JPH0434992B2

JPH0434992B2 -

Info

Publication number: JPH0434992B2
Application number: JP59095725A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; Keiko Takahashi; Hajime Katayama
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1984-05-15
Filing date: 1984-05-15
Publication date: 1992-06-09
Also published as: JPS60239472A

Description

【発明の詳細な説明】

１発明の背景技術分野本発明は、５−フルオロウラシル誘導体および
これを有効成分として含有する医薬製剤に関する
ものである。本発明によつて提供される５−フルオロウラシ
ル誘導体は新規化合物であつて、強力な制癌作用
を有する。また本発明の５−フルオロウラシル誘
導体は強力な血小板凝集抑制作用も有する。先行技術５，８，11，14，17−エイコサペンタエン酸あ
るいは４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエ
ン酸は魚油に含まれる必須脂肪酸であることが知
られている。５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使
用されているが、毒性が高く有効血中濃度の幅が
狭いという問題点がある。本発明者等は５−フルオロウラシルの１−ヒド
ロキシメチル体のペンタエン高級脂肪酸またはヘ
キサエン高級脂肪酸のエステルを合成し、それら
の薬理活性を鋭意研究した結果、それらが優れた
制癌作用および血小板凝集抑制作用を有すること
を見い出し、本発明を完成するに至つた。発明の目的本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体を
提供することを目的とする。さらに、該誘導体を
有効成分として含有する制癌剤ならびに血小板凝
集抑制剤を提供することを目的とする。発明の具体的説明本願の目的は以下に示す構成によつて達成され
る。すたわち、本発明は一般式（式中Ｒは５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸または４，７，10，13，16，19−ドコサ
ヘキサエン酸から誘導されるアシル基である）で
示される５−フルオロウラシル誘導体である。また、本発明は一般式（式中Ｒは５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸または４，７，10，13，16，19−ドコサ
ヘキサエン酸から誘導されるアシル基である）で
示される５−フルオロウラシル誘導体を有効成分
として含有する制癌剤である。また、本発明は一般式（式中Ｒは５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸または４，７，10，13，16，19−ドコサ
ヘキサエン酸から誘導されるアシル基である）で
示される５−フルオロウラシル誘導体を有効成分
として含有する血小板凝集抑制剤である。本発明の前記式で示される５−フルオロウラシ
ル誘導体は、前記高級脂肪酸とクロルギ酸エチル
（ClCO₂C₂H₅）とを塩基存在下に反応して得られ
る混合酸無水物の溶液に、５−フルオロウラシル
（５−FU）をホルマリンと反応して得られる反応
混合物を塩基存在下に反応させることによつて得
られる。塩基としては、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ジメチルアミノピリジン等の三級アミン
が好ましく用いられる。本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に
用いられている５−フルオロウラシルと動物試験
において同等以上の抗腫瘍作用を示し、且つ、５
−フルオロウラシルに比べて低毒性である。また
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は５−FU
には見られない強力な血小板凝集抑制作用を有す
るという特徴も持つている。本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌剤
として、また、血小板凝集抑制剤として有用に使
用される。投与量は成人１日量約0.1〜3gが好ま
しい。本発明の５−フルオロウラシル誘導体は通常の
方法でカプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロツプ剤等
の形態で経口投与するとか、注射剤、坐剤等とし
て非経口投与することが可能である。次に実施例および試験例を挙げて本発明をさら
に詳細に説明するが本発明はこれらに限定される
ものではない。実施例１アルゴン気流中、５，８，11，14，17−エイコ
サペンタエン酸3.024gを無水テトラヒドロフラン
200mlに溶解し、氷冷下クロルギ酸エチル1.085g
を加え、15分後トリエチルアミン1.012gを滴下し
た。更に１時間攪拌して混合酸無水物の溶液を調
製する。該混合酸無水物の溶液に、５−フルオロ
ウラシル1.3gと37％ホルマリン1.3mlを50℃で５
時間加温したのちベンゼンで水を共沸させて得ら
れる残渣を無水ジメチルホルムアミド20mlに溶か
した溶液を氷冷下に加え、つづいてこれにトリエ
チルアミン2.024gを加える。室温にて24時間攪拌
した。生じる沈殿を濾去して得られる濾液を濃縮
した。残渣を水50mlに溶解し、1N−修酸でpH4
とした後、エーテル抽出し、水洗、芒硝乾燥後、
減圧濃縮し、残渣3.88gを得た。これをシリカゲ
ルクロマトの付し、塩化メチレン−酢酸エチル
（４：１）溶出部を更にゲルクロマトに付し、塩
化メチレン溶出部より目的の１−（５，８，11，
14，17−エイコサペンタエノイルオキシメチル）
−５−フルオロウラシル1.72gを得た。このもの
の物理化学的データは下記の通りである。 IR（CHCl₃）cm−１max：1715，1675，1260，
1120NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.97（3H，ｔ，Ｊ
＝7.5Hz）、 2.40（2H，ｔ，Ｊ＝7.6Hz）、5.64（2H，ｓ）、
7.62（1H，ｄ，Ｊ＝5.4Hz） MASS（ｍ／ｚ）：444（分子イオンピーク）実施例２アルゴン気流中、４，７，10，13，16，19−ド
コサヘキサエン酸1.971gを無水テトラヒドロフラ
ン100mlに溶解し、氷冷下にクロルギ酸エチル651
mgを加え、15分後トリエチルアミン607mgを滴下
した。更に１時間攪拌して混合酸無水物の溶液を
調製する。該混合酸無水物の溶液に、５−フルオ
ロウラシル780mgと37％ホルマリン1.1mlを50℃で
５時間加温したのちベンゼンで水を共沸させて得
られる残渣を無水ジメチルホルムアミド15mlに溶
かした溶液を氷冷下に加え、つづいてトリエチル
アミン1.214gを加える。室温にて24時間攪拌し
た。生じた白色沈殿を濾去し、沈殿をテトラヒド
ロフランで洗浄して得られた濾液を減圧濃縮し
た。残渣を水50mlに溶解し、1N−修酸でpH4と
した後、エーテル抽出し、水洗、芒硝乾燥後、減
圧濃縮して残渣2.84gを得た。これをシリカゲル
クロマトに付し、塩化メチレン−酢酸エチル
（４：１）溶出部を更にゲルクロマトに付し、塩
化メチレン溶出部より目的の１−（４，７，10，
13，16，19−ドコサヘキセノイルオキシメチル）
−５−フルオロウラシル1.215gを得た。このもの
の物理化学的データは下記の通りである。 IR（CHCl₃）cm−１max：1715，1670，1265，
1125NMR（CDCl₃）δ（ppm）：0.97（3H，ｔ，Ｊ
＝7.6Hz）， 2.07（2H，ｍ），5.65（2H，ｓ），7.61（1H，ｄ，
Ｊ＝5.4Hz） MASS（ｍ／ｚ）：470（分子イオンピーク）〔試験例〕１抗腫瘍作用 CDF₁、マウス（雄性、５週令）にP388細胞１
×10⁶個／マウスを腹腔内移植する。実施例１で
得られた１−（５，８，11，14，17−エイコサペ
ンタエノイルオキシメチル）−５−フルオロウラ
シル、あるいは実施例２で得られた１−（４，７，
10，13，16，19−ドコサヘキセノイルオキシメチ
ル）−５−フルオロウラシルの0.5％カルボキシメ
チルセルロース懸濁液を翌日より１日１回５日間
連続して腹腔内投与し延命率を測定する。延命率
（ILS％）＝処置群の生存日数の中央値／コントロール
群の生存日数の中央値 ×100−100として５−フルオロウラシル（５−
FU）と比較した結果を表に示す。

【表】表から明らかな通り、本発明に係る１−（５，
８，11，14，17−エイコサペンタエノイルオキシ
メチル）−５−フルオロウラシルおよび１−（４，
７，10，13，16，19−ドコサヘキセノイルオキシ
メチル）−５−フルオロウラシルは５−FUにくら
べて同等以上の抗腫瘍活性を示している。また、
５−FUは30mg／Kg／日では毒性によりマウスの
生存日数が上記制癌剤を投与しないコントロール
より短かくなつてしまうのに反し、本発明に係る
１−（５，８，11，14，17−エイコサペンタエノ
イルオキシメチル）−５−フルオロウラシルおよ
び１−（４，７，10，13，16，19−ドコサヘキセ
ノイルオキシメチル）−５−フルオロウラシルは
70mg／Kg／日でもILS％がそれぞれ36，30であ
り、毒性が５−FUより低いことが明らかとなつ
た。２血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム（１溶）を入れた注
射器を用いてウサギ頸動脈より９容の血液を採取
する。該血液より遠心分離し血小板に富む血漿
（PRP：40万個／μl）を得る。該PRPを用い、凝
集惹起剤としてアラキドン酸あるいはコラーゲン
を用いて本発明化合物の血小板凝集抑制作用を測
定した。アラキドン酸（80μM）によつて誘起さ
れる血小板凝集に対する１−（５，８，11，14，
17−エイコサペンタエノイルオキシメチル）−５
−フルオロウラシルの50％抑制濃度（IC₅₀）は
1.2×10^-4Ｍであり、１−（４，７，10，13，16，
19−ドコサヘキセノイルオキシメチル）−５−フ
ルオロウラシルのIC₅₀は5.4×10^-5Ｍであるのに対
し５−FUは１×10^-3Ｍ以上投与しても50％抑制
することができなかつた。また、コラーゲン（25μg／ml）による血小板
凝集に対する１−（５，８，11，14，17−エイコ
サペンタエノイルオキシメチル）−５−フルオロ
ウラシルのIC₅₀は7.1×10^-4Ｍであり、１−（４，
７，10，13，16，19−ドコサヘキセノイルオキシ
メチル）−５−フルオロウラシルのIC₅₀は9.0×
10^-5Ｍであるのに対し、５−FUのIC₅₀は１×
10^-3Ｍ以上であり、本発明化合物が強力な血小板
凝集抑制作用を有していることが明らかとなつ
た。３急性毒性１−（５，８，11，14，17−エイコサペンタエ
ノイルオキシメチル）−５−フルオロウラシルお
よび１−（４，７，10，13，16，19−ドコサヘキ
セノイルオキシメチル）−５−フルオロウラシル
の腹腔内投与による急性毒性についてICRマウス
（雄、７週令）を用じて調べた結果、５−フルオ
ロウラシルのLD₅₀値は235mg／Kgであるのに対
し、前記本発明に係る化合物のLD₅₀値はいずれ
も500mg／Kgよりも大きく、本発明に係る化合物
の高い安全性が確認された。発明の効果本発明によれば、一般式（式中Ｒは５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸または４，７，10，13，16，19−ドコサ
ヘキサエン酸から誘導されるアシル基である）で
示される５−フルオロウラシル誘導体が提供され
る。本発明に係る前記誘導体は強力な制癌作用およ
び血小板凝集抑制作用を有する。また、近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関
与していることを示唆する結果が得られてきてい
る。従つて本発明の５−フルオロウラシル誘導体
を用いた血小板凝集抑制剤はガン転移予防剤とし
ても使用できる。よつて本発明の５−フルオロウ
ラシル誘導体は制癌作用とガン転移予防作用が相
乗的に働き、かつ低毒性であるため癌治療に有効
に使用することもできる。さらに、本発明の５−フルオロウラシル誘導体
を用いた血小板凝集抑制剤は採取された血液の血
液凝固防止用としても有効に使用することができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは５，８，11，14，17，−エイコサペ
ンタエン酸または４，７，10，13，16，19−ドコ
サヘキサエン酸から誘導されるアシル基である）
で示される５−フルオロウラシル誘導体。２一般式（式中Ｒは５，８，11，14，17−エイコサペン
タエン酸または４，７，10，13，16，19−ドコサ
ヘキサエン酸から誘導されるアシル基である）で
示される５−フルオロウラシル誘導体を有効成分
として含有する制癌剤。３一般式（式中Ｒは５，８，11，14，17，−エイコサペ
ンタエン酸または４，７，10，13，16，19−ドコ
サヘキサエン酸から誘導されるアシル基である）
で示される５−フルオロウラシル誘導体を有効成
分として含有する血小板凝集抑制剤。