JPS60239472A

JPS60239472A - ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを有効成分として含有する医薬製剤

Info

Publication number: JPS60239472A
Application number: JP59095725A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; 若林　利生; Keiko Takahashi; 啓子高橋; Hajime Katayama; 肇片山
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1984-05-15
Filing date: 1984-05-15
Publication date: 1985-11-28
Also published as: JPH0434992B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１、発明の背景技術分野本発明は、５−フルオロウラシル誘導体およびこれを有
効成分として含有する医薬製剤に関するものである。

１　本発明によって提供される５−フルオロウラシル誘
導体は新規化合物であって、強力な制癌作用を有する。

また本発明の５−フルオロウラシル誘導体は強力な血小
板凝集抑ｔ：ｊｌ！作用も有する。

先行技術５．８，１１．１４．１７−エイコサペンタエン酸ある
いは４，７．１（１，１３，１６，１９−ドコサヘキサ
エン酸は魚油に含まれる必須脂肪酸であることが知られ
ている。

５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使用されて
いるが、毒性が高く有効血中濃度の幅が狭いという問題
点がある◎ 本発明者等は５−フルオロウラシルの１−ヒドロキシメ
チル体のペンタエン層“高級脂肪酸またはへキサエン高
級脂肪酸のエステルを合成し、それらの薬理活性を一鋏
怠研究した結果、それらが優れた制癌作用および血小板
凝集抑ｆｉｉｌ１作用を有することを見い出し、本発明
を完成するに至った。

■０発明の目的本発明は新規な５−フルオロウラシル誘導体を提供する
ことを目的とする。さらに、該誘導体を有効成分として
含有する制癌剤ならびに血小板凝集抑制剤を提供するこ
とを目的とする。

ｍ１発明の詳細な説明本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。

すなわち、本発明は一般式（式中Ｒはペンタエン高級脂肪酸またはへキサエン高級
脂肪酸から誘導されるアシル基である）で示される５−
フルオロウラシル誘導体である。

また、本発明は一般式（式中Ｒはペンタエン高級ｊ財肪敵またはへキサエン高
級脂肪ひから誘導されるアシル基である）で示される５
−フルオロウラシル誘導体を有効成分として含有する制
癌剤である。

さらに、本発明は一般式（式中Ｒはペンタエン高級脂肪酸またはへキサエン高級
脂肪酸から誘導されるアシル基である）で示される５−
フルオロウラシル誘導体を有効成分として含有するａｎ
小板凝集抑制剤である。

上記一般式中、Ｒは５．８，１１．１４．１７−エイコ
サペンタエン酸あるいは４　、７　、１　＋１　、１３
　、１６　。

１９−ドコサヘキサエン酸から誘導されるアシル基であ
ることが好ましい。

本発明の前記式で示される５−フルオロウラシル誘導体
は、前記高級脂肪酸とクロルギ酸エチル（Ｃ６ＣＯ２Ｃ
２Ｈ５）とを塩基存在下に反応して得られる混合酸無水
物の溶液に、５−フルオロウラシル＜５−ＦＵ）　２ホ
ルマリンと反応して得られる反応混合物を塩基存在下に
反応させることによって得られる。

塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジメチルアミノピリジン等の三級アミンが好ましく用い
られる。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に用いられ
ている５−フルオロウラシルと動物試験において同等以
上の抗腫瘍作用全示し、且つ、５−フルオロウラシルに
比べて低毒性である。また本発明の５−フルオロウラシ
ル誘導体は５−ＦＵには見られない強力な血小板凝集抑
制作用を有するという特徴も持っている。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌剤として、
また、血小板凝集抑制剤として有用に使用される。投与
量は成人１日量約０．１〜３ｆが好ましい。

本発明の５−フルオロウラシル誘導体は通常の方法でカ
プセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤等の形態で経口投
与するとか、注射剤、坐剤等とし１　て非経口投与する
ことが可能である。

次に製造例および試験例′（ｌｌ−挙げて本発明をさら
に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるもので
はない。

実施例−１アルゴン気流中、５，８．１１．１４．１７−エイコサ
ペンタエンｉｌｌ　３．（１２４ｒを無水テトラヒドロ
フラン２００Ｔｎｔに溶解し、水冷下クロルギ酸エチル
１、ｏｓｓｒを加え、１５分後トリエチルアミン１．（
１１２ｆｆ：ｍ下した。更に１時間攪拌して混合酸無水
物の溶液を調製する。該混合酸無水物の溶液に、５−フ
ルオロウラシル１．３１と３７チホルマリン１．３ｄｔ
−５０℃で５時間加温したのちベンゼンで水を共沸させ
て得られる残渣ヲ焦水ジメチルホ−ルムアミド２０ｄに
溶かした溶液を水冷下に加え、つづいてこれにトリエチ
ルアミン２．０２４ｔ’ｆｔ加える。

室温にて２４時間攪拌した。生じる沈殿を濾去して得ら
れる濾液を濃縮した。残渣を水５０−に溶解し、ＩＮ−
修酸でｐＨ４とした後、エーテル抽出し、水洗、芒硝乾
燥後、減圧濃縮し、残渣３．８８５’を得た。これをシ
リカゲルクロマトに付し、塩化メチレン−酢酸エチル（
４：１）ｉ＠出部を更にゲルクロマトに付し、塩化メチ
レン溶出部より目的の１−（５，８，１１，１４，１７
−ニイコサペンタエノイルオキシメチル）　−５−、；
ｙルオロウラシル１．７２ｆを得た。このものの物理化
学的データは下記の通シである。

ＩＲ（ＣＤＣＬ、）シ：＆ｘ　：　１７１５，１６７５
．１２６０，１１２ＯＮＭＲ（ＣＤＣＬ、’）　δ（ｐ
ｐｍ）　二　〇、９７　（３Ｈ、ｔ　、Ｊ＝７．５Ｈｚ
　）　、２．４０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．
６４（２Ｈ，ｓ）、７．６２　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝
５．４Ｈｚ　）１ｉ１ＡＳＳ（ｍ／ｚ）　：　４４４　
（分子イオンビーク）実施例−２アルゴン気流中、４．７．１０，１３，１６．１９−ド
コサヘキサエン酸１．９７１１’に無水テトラヒドロフ
；ｙ　ン１００　ｍｌＫ、溶解し、水冷下にクロルギ酸
エチル６５１　ＩＱを加え、１５分後トリエチルアミン
６０７■を滴下した。更に１時間攪拌して混合酸無水物
のｍ＊を調製する。該混合酸無水物の溶液に、５−フル
オロウラシル７８０ｙＱと３７％ホルブリン１．１１ｎ
ｔを５０℃で５時間加温したのちベンゼンで水を共沸さ
せて得られる残渣を無水ジメチルホルムアミド１５＊４
に溶かした溶ｔＬを水冷下に加え、つづいてトリエチル
アミン１．２１４ｆを加える。室温にて２４時間攪拌し
た。生じた白色沈殿を濾去し、沈殿をテトラヒドロフラ
ンで洗浄して得られた濾液を減圧濃縮した。残渣全水５
０−に溶解し、ＩＮ−イ１ｚ酸でＰＨ４とした後、エー
テル抽出し、水洗、芒硝乾燥後、減圧し縮して残渣２．
８４ｔを得た。これをシリカゲルクロマトに付し、塩化
メチレン−酢酸エチル（４：１）溶出部を更にゲルクロ
マトに付し、塩化メチレン溶出部より目的の１−　（４
，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキセノイルオ
キシメチル）−５−フルオロウラシル１．２１５ｆｔ−
得た。このものの物理化学的データは下記の通シである
。

ＩＲ（ＣＤＣＬ、）シュＸ：　１７１５，１６７０．１
２６５，１１２５ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｍ）　
：　０．９７　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝７．６Ｈｚ）、
２．０７（２Ｈ，ｍ）、５．６５（２Ｈ，ｓ）、７．６
１（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝５．４Ｈｚ　）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４７０　（分子イオンビー
ク）〔試験例〕１．抗腫瘍作用ＣＤＦ、マウス（雄性、５週令）にＰ３８８細胞１×１
０　個／マウスを腹腔内移植する。実施例１で得られた
１　−（５，８，１１，１４，１７−ニイコサインタエ
ノイルオキシメチル）−５−フルオロウラシル、あるい
は実施例２で得られた１　−（４，７゜１０．１３，１
６．１９−ドコサヘキセノイルオキシメチル）−５−フ
ルオロウラシルの０，５チカルデキシメチルセルロース
懸濁液を翌日よ、！１ｌｌ１日１回５日間連続して腹腔
内投与し延命率を測定する。延命率（ＩＬＳ　％　）　
＝−架運暉ト≧卦登月庫炉とヒ界俯−×１００コントロ
ール群の生存日数の中央値 −１００として５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）と比
較した結果を表に示す。

（板子Ｉｉ、ｈ）イ表から明らかな通シ、本発明に係る１−（５゜８．１１
．１４．１７−ニイコサペンタエノイルオキシメチル）
−５−フルオロウラシルおよび１−（４゜７．１０，１
３，１６．１９−ドコサヘキセノイルオキシメチル）−
５−フルオロウラシルは５−ＦＨにくらべて同等以上の
抗腫瘍活性を示している。ま７’Ｃ１５−ＦＵは３０’
ｌｆ／ｋｇ／日では１グ性によりマウスの生存日数が上
記制癌剤を投与しないコントロールよシ短かくなってし
まうのに反し、本発明に係る１　−（５，８，１，１４
，１７−ニイコサペンタエノイルオキシメチル）−５−
フルオロウラシルおよび１−　（４，７，１０，１３，
１６，１９−ドコサヘキセノイルオキシメチル）−５−
フルオロウラシルは７ｏｑ／に９／日でもＩＬＳ（イ）
がそれぞれ３６゜３０であシ、毒性が５−ＦＵよシ低い
ことが明らかとなった。

２、　血小板凝集柳１＋１１作用３．８チクエン酸ナトリウム（１容）を入れた注射器を
用いてウサギ頚動脈よシ９容の血液を採取する。該血液
よシ遠心分離し血小板に富む血漿（ＰＲＰ　：　４０万
個／μｔ）を得る。該ＰＲＰを用い、凝集惹起剤として
アラキドン酸あるいはコラーゲンを用いて本発明化合物
の血小板凝集抑制作用を測定した。アラキドン酸（８０
μｍ）によって誘起される血小板凝集に対する１　−（
５，８，１１，１４゜１７−ニイコサペンタエノイルオ
Φジメチル）−５−フルオロウラシルの５０％抑制濃度
（ＩＣ５，）は１．２Ｘ１０−４Ｍであシ、１−　（４
，７，１０，１３゜１６．１９−ドコサヘキセノイルオ
キシメチル）−５５−フルオロウラシルのＩＣ５ｏＩｔ’Ｊ、　５．４ｘ
ｌＯＭであるのに対し５−　ＦＵｔｊ：１ｘｌｏ−’Ｍ
以上投与しても５０チ抑制することができなかった。

１だコラーゲン（２５μｆ／１ｎｌ）による血小板凝集
に対する１　−（５，８，１１，１４，１７−ニイコサ
ペンタエノイルオキシメチル）−５−フルオロウラシル
のＩＣ５ｏは７．１　ｘ　１０−’　Ｍであり、１−　
（４，７゜１０、］、３．１６．１９−ドコサヘキセノ
イルオキシメチル）−５−フルオロウラシルのＩＣ５ｏ
は９．ＯＸ　１０−５Ｍであるのに対し、５−ＦＵの工
Ｃ５８はｌＸｌ０　Ｍ以上であシ、本発明化合物が強力
な血小板凝集抑制作用を有していることが明らかとなっ
た。

３、　急性毒性１−　（５，８，１１，１４，１７−ニイコサペンタエ
ノイルオキシメチル）−５−フルオロウラシルおよ−び
１−　（４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキ
セノイルオキシメチル）−５−フルオロウラシルの腹腔
内投与による急性毒性についてＩＣＲマウス（雄、７週
令）を用いて調べた結果、５−フルオロウラシルのＬＤ
５゜値は２３５ｔＩｇ／Ｉｇであるのに対し、前記本発
明に係る化合物のしＴ）５ｏ値はいずれも５００岬／に
９よシも大きく、本発明に係る化合物の高い安全性が確
認された。

■０発明の効果本発明によれば、一般式％式％（式中Ｒはペンタエン品数脂肪酸またはへキサエン高級
脂肪酸から誘導されるアシル基である）で示される５、
−フルオロウラシル誘導体が提供される。

本発明に係る前記誘導体は強力な制癌作用および血小板
凝集抑制作用を有する。

また、近年、血小板の凝集が、ガンの転移に関ｌ　与し
ていることを示唆する結果が得られてきている。従って
本発明の５−フルオロウラシル誘導体を用いた血小板凝
集抑制剤はガン転移予防剤としても使用できる。よって
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は制癌作用とガン
転移予防作用が和製的に働き、かつ低毒性であるため癌
治療に有効に使用することもできる。

さらに、本発明の５−フルオロウラシル誘導体を用いた
血小板凝集抑制剤は採取された血液の匍液凝固防止用と
しても有効に使用することができる。

特許出願人　チル七株式会社

Claims

【特許請求の範囲】（１）　一般式（式中Ｒはペンタエン高級脂肪酸またはヘキサエン高級
脂肪酸から誘導されるアシル基である）で示される５−
フルオロウラシル誘導酸から誘導されるアシル基である
特許請求の範囲第１項記載の５−フルオロウラシル誘導
体。（３）Ｒは４，７，１０，１３，１６．１９−ドコサヘ
キサエン酸から誘導されるアシル基である特許請求の範
囲第１項記載の５−フルオロウラシル誘導体。（４）一般式（式中Ｒはペンタエン高級脂肪酸またはへキサエン高級
脂肪酸から誘導されるアシル基である）で示される５−
フルオロウラシル誘導体を有効成分として含有する制Ｗ
Ｊ剤。（５）Ｒは５．８．１１．１４．１７−エイコサペンタ
エン酸から誘導されるアシル基である特許請求の範囲第
４項記載の制癌剤。（６）Ｒは４，７，１０．１３，１６．１９−ドコサヘ
キサエン酸から誘導されるアシル基である特許請求の範
囲第４項記載の制癌剤。（式中Ｒはペンタエン高級脂肪酸またはへΦサエン扁級
脂肪酸から誘導されるアシル基である）で示される５−
フルオロウラシル誘導体を有効成分として含有する血小
板凝集抑制剤。（８）Ｒは５，８，１１，１４．１７−二イコサ（ンタ
エン酸から誘導されるアシル基である特許請求の範囲第
７項記載の血小板凝集抑制剤。（９）Ｒは４，７，１０，１３，１６．１９−ドコサヘ
キサエン酸から誘導されるアシル基である特許請求の範
囲第７項−４己載の血小板凝集抑制剤。