JPS59204175A - ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 - Google Patents

５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤

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JPS59204175A
JPS59204175A JP58075427A JP7542783A JPS59204175A JP S59204175 A JPS59204175 A JP S59204175A JP 58075427 A JP58075427 A JP 58075427A JP 7542783 A JP7542783 A JP 7542783A JP S59204175 A JPS59204175 A JP S59204175A
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fluorouracil
fatty acid
higher fatty
platelet aggregation
cancer metastasis
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若林　利生
Junichiro Arai
潤一郎 新井
Hajime Katayama
肇 片山
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Terumo Corp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １、う１ψＪの背景 技術分野 本発明は、５−フルオロウラシル品導体、それをＨ」い
た血／」・板凝集阻止剤およびカン転移予防剤に関する
ものである０ 本発明によって提供される５−フルオロウラシル誘導体
は新規化合物でおって、強力な血小板δｂ　Ｍｉ　１ｍ
止作用を鳴し、ガン転移予防剤として吻用でおる。また
制ガン剤としても不用なものである。
先行技術 ５−フルオロウラシルは俊れた制ガン作用をイヨするこ
とが知られている。他方、４，７，１０１３　、１６　
、１９−トコ１ヘキサエン酸は、魚油甲に多く含まれて
いることが報告されている。
本発明者等は５−フルオロウラシルのへキサ二ン高級脂
肪酸アミドを合成し、その薬理活性を鋭意研究１した綬
呆、優れた血小板凝集抑制作用およびガン転移破割作用
を有することを知った。
■０発明の目的 本発明は血小板凝集阻止剤およびガン転移予防剤とし２
て有用な新規な５−フルオロウラシル誘導体を提供する
ことを目的とする。
本発明は殊にガン転移予防剤として有用な５−フルオロ
ウラシル誘導体を提供することを目的とする。、また、
本発明は制カン剤として有用な５−フルオロウラシル誘
導体を提供することを目的とする。
■１発明の詳細な説明 本発明の目的は以下に示す構成によって達成される。
すなわち、本発明は一般式 （式中Ｒはへキサエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基である）で示される５〜フルオロウラシル誘導体であ
る。
Ｒは４　、７．１０，１３，１６．１９−　）コツ−ヘ
キサエン酸から誘導されたアシル基であること妙（望ま
しい。
１／辷、本発明は、一般式 （式中Ｒはヘキ”シーエン高級脂肪酸力・ら誘導される
アシル基である）で示される５−フルレオロウラシル誌
橋体を用いた血小板凝集阻止剤１」である。
さらに、本発明は、一般式 （式中Ｒはへキサエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
基である）で示される５−フルオロウラシル誘導体を用
いたガン転移予防剤である。
本発明によって提供される前記一般式で示される５−フ
ルオロウラシルｂ導体において、Ｒの定義としてのへキ
サエン高級脂肪酸から誘導されるアシル基とは、炭素釦
中に６個のシス配置二重結合を有する高級脂肪酸から水
酸基を除いた基を意味する。高級脂肪酸としては２２〜
２４個の炭素原子を有するものが好適である。
前記式で示される５−フルオロウラシル誘導体として最
も好ましい化合物は、１．−（４，７゜１０　、１３　
、１６　、１９−ドコサヘキセノイル）−５−フルオロ
ウラシルである。
本発明の前記式で示される化合物（り１、ヘキサエン高
級力旨肪酸と５−フルオロウラシルとを縮合剤の存在下
で反応させるか、あるいはへキサエン高級脂肪酸の反応
訪導体こ５−フルオロウラシルとを反応させることによ
って得られる。
縮合剤の例としては、２−クロロ−１−メチルピリジニ
ウムｐ−）ルエンスルホン酸塩および２−ブロモ−１−
メチルピリジニウムアイオダイド箔゛が挙けられる。ヘ
キサエン敞高級月ｉ肪酸の反応性誘導体として１１−ｉ
酸塩化物、Ｎ−ヒドロキシスインンイニドのエステル体
等が皐げられる。
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は血小板凝集阻止
作用を有するという特徴を有する。
１だ、本発明の５−フルオロウラシル誘導体はガン転位
予防剤あるいは制ガン剤として使用でき、投与量は症状
により異なるが成人１日景約０１〜５１であシ、必要に
よ９１〜３回投与する。
投与方法は経口投与あるいは静注、皮下性のいずれかの
投与方法から適宜選択される。
本発明の化合物は通算の方法で製剤担体りるい（ｒＪ、
賦形剤と混合され、錠剤、数錠、カプセル爪、顆粒剤に
製剤化され、担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、馬
鈴薯でんぷん。
砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン赦マグネシウム
、アラビアゴム等があげられる。錠剤は常法に従ってコ
ーティングしてもよい。本発明の化合物は、上記の固形
剤の他に、油性懸濁剤、シロップのような液剤とするこ
ともできる。
本発明の化合物は、分子中に６個の二重結合を有するの
で、安定化剤としてα−トコフェロール、α−トコトリ
エノール等を配合させることもできる。あるいは本発明
の化合物をサイロテキストリンで包接して安定化させる
ことができる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明する。
実施例 アルゴン気流下、無水１．２−ジクロロエタン（５−）
に４　、７．１０，１３，１６．１９−ドコサヘキサエ
ン酸（３６１■）を溶解し、２−クロロ−１−メチルピ
リジニウムｐ−）ルエンスルホン酸塩（３６３ｑ）、５
−フルオロウラシル（１４３ｔＩＩｇ）　、　）リエチ
ルアミン（２４５ｍｇ）を順番に加え、室温にて２４時
間攪拌する。
反応液を濃縮した後、ｎ−ペンタン（ｉｏｉ）。
水（５ｍｅ　）を加えて攪拌する。ついで、０．５　Ｎ
−蓚酸でｐＨを約４とし、ｎ−ペンタンで抽出する。ｎ
−ペンタン層を飽和食塩水で洗浄し２、芒硝乾燥する。
抽出液を減圧乾固して得られる残渣をセファテックス（
５ｅｐｈａｄｅｘ　）　ＬＨ−２０（３ｏｒ）を用いた
カラムクロマトグラフィーに句し、塩化メチレン溶出部
から、１−（４゜７　、１０　、１３　、１６　、１９
−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシル（２８
７■、５９％）がイ（＃られた。このものの物理化学的
データは下記の通シである。
ＩＲ（ＣＨＣｔ３）　ｖ−、ｘｃｍ　”　　：　１７２
５　、’　１６８０　、１３２５゜２６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）δ（ｐｐｍ）：　０．９７（３Ｈ
，ｔ　、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ、ｔ　、Ｊ
＝７．ＩＲ７）。
５．３８Ｃ１２Ｈ、ｍ　、オｌ／フィンプロトン）試験
例 血小板凝集抑制作用 ３．８％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈よシ９容の血液を採取する。該
血液よυ遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＩＲｐ　：
　５０万個／μｔ）を得る。
２５０μｔの該ＰＲＰをキュベツトに入れ、３７℃恒温
槽で２分間加温し、１−（４、７，１０，１３゜１６　
、１９−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシル
の溶液（Ｊ、４Ｘ１０”Ｍエタノール溶液をトリス緩衝
等張食塩水溶液−生理食塩水（１：３）で希釈〕２０μ
ｔを加えて３分間インキュベートとした後、凝集惹起剤
であるアラキドン酸（１００μＭ）１０μｔを加え、血
小板凝集を測定した。アラキドン酸によって誘起される
血小板凝集に対する１−（４、７，１０゜１３　、１６
　、１９−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシ
ルの５０係抑制濃度は９Ｘ１０’Ｍであった。
癌転移防止効果試験 ルイス肺癌糺胞１０’個を生理食塩水で希釈し、生後５
週令のＢＤＦｔマウス皮下に接種する対照群、実験群と
して６〜８匹のマウスを用いる。移植２４時間後よシ１
００〜／Ｋｇの１−（４゜７　、１０　、１３　、１６
　、１９−ドコサヘキサノイル）−５−フルオロウラシ
ルの０．５％ＣＭＣＩＩＷ濁液を５口述わ°Ｃ経口投与
する。効果の判定は対照群に対する生命延長率で行った
。結果は、６４％延長であった。
生命延長率（ＩＬＳ％） ×１００ ■１発り」の作用効果 本発明によれば、ガン転移予防効果および制カン効果を
有する５−フルオロウラシル誘場２体が仇供される。
本発明の上記化合物は、アラキドン醒によってｎｊｉ起
される垂小板凝集作用を老防に抑制する了だガン細胞を
移植したマウスに上記化合物を投与し／ヒとこるカンの
転移が抑制されておシ、かつカン細胞が萎縮していた。
これには血小板の凝集作用が関与しているものと考えら
れる。
さらに、本発明の化合物は５−フルオロウラシルのパイ
オアベイフビリイテづ、特に腸管吸収率を向上させるの
で、優れた制ガン剤として使用される。
さらに本発明により、上記５−フルオロウラシル誘導体
の製造方法が提供される。
また、本発明の化合物の上記試験例において、特に毒性
によるとみられる異常は観察されなかった。
出願人　　テルモ株式会社

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 （式中Ｒはへキサエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
    基である）で示される５−フルオロウラシル＠導体。
  2. （２）　Ｒ７ｄ４　、７．１０，１３，１６．１９−ド
    コサヘキサエン酸から誘導されたアシル基である特許請
    求のｆｌ・６曲第１項記載の５−フルオロウラシル島導
    体。
  3. （３）一般式 （式中Ｒはへキサエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
    基であるうで示される５−フルオロウラシル誘導体を用
    いた血小板凝集阻止剤。
  4. （４）Ｒは４　、７．１０，１３，１６．１９−ドコサ
    ヘキサエン酸から誘導されたアシル基である特許請求の
    範囲第３項記載の５−フルオロウラシル誘導体を用いた
    血小板凝集阻止剤。
  5. （５）一般式 （式中Ｒはへキサエン高級脂肪酸から誘導されるアシル
    基である）で示される５−フルオロウラシル誘導体を用
    いたガン転移予防剤。
  6. （６）Ｒは４　、７．１０，１３，１６．１９−ドコサ
    ヘキサエン酸から誘導されたアシル基である特許請求の
    範囲第５項記載の５−フルオロウラシル誘導体を用いた
    カン転移予防剤０
JP58075427A 1983-04-28 1983-04-28 ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 Granted JPS59204175A (ja)

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