JPH04352779A - 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】本発明は、抗アテローム性動脈硬化症フ
ロクロモンの新規製造用中間体を提供する。

【０００２】ケリンおよびその関連化合物は広範な薬理
効果を発揮することが知られている。最近、ケリンは、
有用な抗アテローム性動脈硬化症活性を示すことが報告
されている。さらに、多くのケリンの類似体もまた同様
に有用な抗アテローム性動脈硬化症活性を発揮すること
が知られている。例えば、７−メチルチオメチル−４，
９−ジメトキシフロクロモンが、このような有用な抗ア
テローム性動脈硬化症物質として米国特許第４２８４５
６９号に記載されている。

【０００３】ケリンの全合成法は公知である。例えば、
ピロガロールがケリンのようなフロクロモンの合成用の
出発物質として利用されてきた。例えば、クラーク，ジ
ェイ・アールら（Ｃｌａｒｋｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ　ａｌ
．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３０２（１９４９））、
バクスター，アール・エイら（Ｂａｘｔｅｒ，Ｒ．Ａ．
，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｓ３０（１
９４９））、シューンベルグ，エイら（Ｓｃｈｏｎｂｅ
ｒｇ，Ａ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７３：２９６０（１９５１））、ムルチ，ブイ・
ブイ・エスら（Ｍｕｒｔｉ，Ｖ．Ｖ．Ｓ．，ｅｔ　ａｌ
．，Ｐｒｏｃ．ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎｄｉａｎ　Ａｃａｄ
．ｏｆ　Ｓｃｉ．，３０Ａ：１０７（１９４９））およ
びガイスマン，テイ・エイら（Ｇｅｉｓｓｍａｎ，Ｔ．
Ａ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
７３：１２８０（１９５１））により記載されている。 また、スパス，イーら（Ｓｐａｔｈ，Ｅ．，ｅｔ　ａｌ
．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７１：１０６（１９３８））
、ダン，オーら（Ｄａｎｎ，Ｏ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈ
ｅｍ．Ｂｅｒ．，９３：２８２９（１９６０））、ダン
，オーら（Ｄａｎｎ，Ｏ．，ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｎ．Ｃ
ｈｅｍ．６０５：１４６（１９５７））およびムルチ，
ブイ・ブイ・エスら（Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．（
Ｉｎｄｉａ），８Ｂ：１１２（１９４９））もケリンの
合成を記載している。米国特許第２，６８０，１１９号
もケリンおよびその関連化合物の合成を記載している。

【０００４】さらに、類似体も含め、ケリンの製造にお
ける有用な中間体の合成について、アネージャー，アー
ルら（Ａｎｅｊａ，Ｒ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂ
ｅｒ．，９３：２９７（１９６０））、アネージャー，
アールら（Ａｎｅｊａ，Ｒ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｓｃ
ｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｓ．（Ｉｎｄｉａ），１７Ｂ：３８２
（１９５８））、ガードナー，テイ・エスら（Ｇａｒｄ
ｎｅｒ，Ｔ．Ｓ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，１５：８４１（１９５０））およびローベ，エル
・アールら（Ｒｏｗｅ，Ｌ．Ｒ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎ
ｄｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５：１０５（１９６７））
により記載されている。したがって、これらの参考文献
は１−（６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベ
ンゾフラニル）−エタノンの製造について記載している
。また、関連化合物の６−ヒドロキシ−４，７−ジメト
キシ−５−ベンゾフランカルボン酸のメチルエステルも
ムサンテ，シィー・ガズ（Ｍｕｓａｎｔｅ，Ｃ．，Ｇａ
ｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，８８：９１０（１９５８
）により記載されている。

【０００５】

【先行技術】ケリンの全合成法が知られており、その合
成に有用なある種の化学的中間体も同様である。ケリン
の中間体の合成においては、ピロガロールの利用が知ら
れている。例えば、ピロガロールの、ケリン中間体、１
−（２，３−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−５−ベ
ンゾフラニル）エタノンへの変換が知られている。該中
間体のパラヒドロキシ化もまた知られている。例えば、
該変換およびその後のジメチル化により、公知のケリン
中間体を得る方法がロウ，エル・アールら（Ｒｏｗ，Ｌ
．Ｒ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ．Ｃｈｅｍ．
，５：１０５（１９６７））により記載されている。米
国特許第４２８４５６９号にも、種々の新規な抗アテロ
ーム性動脈硬化症フロクロモンが開示されている。

【０００６】

【発明概要】本発明は、ことに、式Ｖ（後記構造式一覧
表参照、以下同様）（式中、Ｒ６およびＲ７の一方は炭
素数１〜４のアルキルで、他方が炭素数２〜４のアルキ
ル、ただし、Ｒ６およびＲ７は異なる）のベンゾフラン
を提供するものである。

【０００７】また、以下の（ａ）〜（ｆ）に示す新規中
間体、その製造方法及び新規抗アテローム性動脈硬化症
フロクロモンを開示する。（ａ）式ＩＩ（式中、Ｒ２は
炭素数１〜４のアルキルである）のモノアルコキシベン
ゾフランを、式Ｒ３ＯＨ（式中、Ｒ３は炭素数１〜４を
有するアルキルである）で示される炭素数１〜４のアル
カノール溶媒中で、（ｉ）硝酸タリウム（ＩＩＩ）、（
ｉｉ）硝酸第二セリウムアンモニウムおよび（ｉｉｉ）
四酢酸鉛から成る群より選ばれる酸化剤でパラアルコキ
シ化させることからなる式Ｉ（式中、Ｒ２およびＲ３は
前記と同じで、同一でも、異なっていてよい）で示され
るジアルコキシベンゾフランの製造方法、（ｂ）式ＩＩ
Ｉ（式中、Ｒ２は炭素数１〜４を有するアルキルである
）のベンゾフラン、（ｃ）式ＩＶ（式中、Ｒ５は炭素数
２〜４を有するアルキルである）のベンゾフラン、

【０００８】（ｄ）式ＶＩの抗アテローム性動脈硬化症
フロクロモン［式中、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ、Ｒ
１２は、（１）水素、（２）炭素数１〜８を有するアル
キル、（３）炭素数２〜８を有するアルコキシメチル、
（４）炭素数２〜８を有するアルキルチオアルキル、（
５）トリフルオロメチル、（６）所望により、塩素、フ
ッ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３を有するアル
キルまたは炭素数１〜３を有するアルコキシで置換され
たフェノキシメチル、（７）所望により、塩素、フッ素
、トリフルオロメチル、炭素数１〜３を有するアルキル
または炭素数１〜３を有するアルコキシで置換されたフ
ェニルチオメチル、（８）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２
０（式中、ｎは０、１または２、Ｒ２０は炭素数１〜５
を有するアルキルである）、または、（９）−ＣＨ２Ｎ
Ｒ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、水素、炭素数１〜
１２のアルキルまたはＲ８およびＲ９は窒素原子と一緒
になって２〜７個の炭素原子と、さらに、０、１または
２個のヘテロ原子を含む飽和また不飽和の複素環式アミ
ン環を形成する。ただし、該複素環式アミン環は４〜８
個の環原子を有し、ヘテロ原子は酸素、窒素および硫黄
からなる群より選ばれ、また、複素環式アミン環は所望
により、炭素数１〜４を有するアルキル、炭素数２〜８
を有するアルキルチオメチルまたはアルコキシメチル、
炭素数１〜４を有するヒドロキシアルキル、またはフェ
ニルで置換されていてもよい）、および、Ｒ１３は、（
１）水素、（２）塩素、フッ素またはヨウ素、または、
（３）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２０（式中、ｎおよび
Ｒ２０は前記と同じ）、ただし、Ｒ１２がメチルである
場合のみＲ１３は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ２０である
］（ｅ）４−エトキシ−９−メトキシ−７−メチルチオ
メチルフロクロモン、および、（ｆ）４−メトキシ−９
−エトキシ−７−メチルチオメチルフロクロモン。

【０００９】前記の方法に従って、式ＩＩのアルコキシ
ベンゾフランを製造する。Ｒ２がメチルである式ＩＩの
アルコキシベンゾフランは、ケリンおよびその種々の類
似体を含めて広範な種々の抗アテローム性動脈硬化性物
質の製造に有用であることが知られている。例えば、米
国特許第４２８４５６９号参照。

【００１０】同様にして、Ｒ２が炭素数２〜４を有する
アルコキシであるとき、新規な式ＩＩのベンゾフランが
製造される。これらの中間体は、対応する４，９−ジメ
トキシフロクロモンの製造に関して米国特許第４２８４
５６９号に記載された方法により、式ＶＩの新規な抗ア
テローム性動脈硬化症４，９−ジ−（炭素数２〜４）ア
ルコキシ−フロクロモンの製造に有用である。さらに、
アテローム性動脈硬化症の治療および予防における式Ｖ
Ｉの新規な４，９−ジ−（炭素数２〜４）アルコキシ−
フロクロモンの利用法は、米国特許第４２８４５６９号
に記載されている対応する４，９−ジメトキシ化合物の
場合と同様である。したがって、これらの新規な式ＶＩ
の化合物の製造および薬理学的利用の方法については、
米国特許第４２８４５６９号に記載された抗アテローム
性動脈硬化症４，９−ジメトキシフロクロモンの製造お
よび利用法を参照することができる。これらの新規な式
ＶＩの化合物の中では、４，９−ジエトキシフロクロモ
ンが好ましい。

【００１１】前記製造方法は、後記のチャートを参考に
することによってよりよく理解できる。これらのチャー
トにおいて、Ｒ１は水素または炭素数１〜４を有するア
ルコキシである。また、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１
３は前記と同じである。Ｒ１１は、（ａ）水素、（ｂ）
炭素数１〜８を有するアルキル、（ｃ）炭素数２〜８を
有するアルコキシメチル、（ｄ）炭素数２〜８を有する
アルキルチオアルキル、（ｅ）トリフルオロメチル、（
ｆ）フェノキシメチル、（ｇ）フェニルチオメチル、（
ｈ）フェノキシメチルまたはフェニルチオメチル、（い
ずれも、所望により、１つの塩素、フッ素、トリフルオ
ロメチル、炭素数１〜３を有するアルキルまたは炭素数
１〜３を有するアルコキシで置換されていてもよい）、
または、（ｉ）炭素数３〜１０を有するシクロアルキル
、である。

【００１２】本明細書において、炭化水素基に付した「
炭素数ｉ〜ｊ」なる語はその炭化水素基が最小ｉ個から
最大ｊ個までの炭素原子を有していることを示しており
、それらの範囲の炭素数のもの全てを含む意味であり、
例えば、炭素数１〜３のアルキルはメチル、エチル、プ
ロピルおよびイソプロピルを含める意味である。

【００１３】チャートに関して、チャートＡは、公知の
式ＸＸＩの化合物を新規な式ＸＸＶの２，３−ジヒドロ
−ベンゾフランに変換する方法を示しており、これを、
ついで還元し、デスメトキシケリンおよびその他のケリ
ン類似体の製造に用いる公知の式ＸＸＶＩのベンゾフラ
ン中間体を得る。さらにチャートＡに関して、ピロガロ
ールを、まず、ガイスマン，ティ・エイら（Ｇｅｉｓｓ
ｍａｎｎ，Ｔ．Ａ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３：５７〜６５（１９５１））に
より記載された方法によってクロロアセトニトリルで処
理し、式ＸＸＩＩのトリアセテートに変換する。ついで
、水素雰囲気下で金属触媒を用い、式ＸＸＩＩの化合物
より式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。例えば、パラジウム
−炭素触媒のような通常の金属触媒が用いられる。該変
換は、ダン，オーら（Ｄａｎｎ，Ｏ．ａｎｄ　Ｚｅｌｌ
ｅｒ，Ｈ．Ｇ．，Ｂｅｒ．９３：２８〜２９（１９６０
））により記載されている。

【００１４】その後、式ＸＸＩＩＩの化合物にフリース
転位を行ない、式ＸＸＩＶのジヒドロキシケトンを得る
。この方法においては、式ＸＸＩＩＩの化合物を三塩化
アルミニウムおよびニトロベンゼンの混合液で処理する
。ついで、式ＸＸＩＶの化合物をヨウ化アルキルで処理
することにより、選択的に炭素数１〜４を有するアルキ
ル化を行ない、式ＸＸＶの化合物を得る。この反応中に
伴う脱アルコキシル化はいずれも、臭化水素酸で処理す
ることによって逆転できる。ついで、この新規な式ＸＸ
Ｖの化合物を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベン
ゾキノン（ＤＤＱ）を用いて脱水素化する。リン・ワイ
・ワイら（Ｌｉｎｎ，Ｙ．Ｙ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．，７９９（１９７
９））を参照。このようにして製造された式ＸＸＶＩの
化合物は、ケリンの類似体、とりわけ４−デスメトキシ
ケリンの合成において非常に有用な中間体である。例え
ば、Ｒ２がメチルである式ＸＸＶＩの化合物からのかか
る類似体の合成については米国特許第４２８４５６９号
に記載されている。

【００１５】チャートＢはチャートＡにおいて式ＸＸＶ
Ｉの化合物として製造された式ＸＸＸＩの化合物のパラ
−アルコキシル化の方法を示している。このメトキシル
化は、４位の炭素に導入されるアルコキシ基に相当する
炭素数１〜４を有するアルカノール溶媒中で酸化剤の使
用により進行する。Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６また
はＰｂ（ＯＡｃ）４を酸化剤として用いることができる
。ブラザー，エイ・イーら（Ｂｒｏｔｈｅｒ，Ａ．Ｅ．
，ｅｔ　ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，３
５：９〜１０（１９５２））の記載を参照。別法として
、硝酸タリウム（ＩＩＩ）を酸化剤として用いることが
できる。テイラー，イー・シー（Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ
．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ．，４１：２８２（
１９７０））の記載を参照。後者の場合、反応混合液を
約−２５℃で３０分間保持しながら、酸化剤を１５分を
要して加え、ついで、１〜２分加熱することにより、最
大の収率が得られる。

【００１６】チャートＣは、チャートＡの式ＸＸＶＩの
化合物またはチャートＢの式ＸＸＸＩＩの化合物として
得られる式ＸＬＩの化合物をケリン、４−デスメトキシ
ケリンまたはそれらの類似体に変換させる方法を示した
ものである。例えば、チャートＣの方法は米国特許第４
２８４５６９号により公知であり、該特許のチャートＡ
は種々の式ＸＬＩＩおよびＸＬＩＩＩの化合物の式ＸＬ
Ｉの出発物質からの合成を記載している。したがって、
本明細書におけるチャートは前記の新規方法および化合
物の製法および使用を示している。

【００１７】

【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。 例１ ３，６，７−ベンゾフラントリオール三酢酸塩（式ＸＸ
ＩＩ）チャートＡを参照。 乾燥塩化亜鉛３８ｇをピロガロール（式ＸＸＩ）３５ｇ
に加える。これらの固形物に窒素雰囲気下でジエチルエ
ーテルおよびクロロアセトニトリル１８ｍｌを加える。 ついで、得られた混合液を撹拌し、０℃まで冷却させる
。ついで、塩化水素ガスを該反応混合液に３０分間吹き
込み、該混合液を撹拌しながら１２時間かけて徐々に室
温まで昇温させる。その後、二層の該混合液を０℃まで
冷却し、該エーテル層をデカントする。さらにジエチル
エーテル１００ｍｌを加えて撹拌し、デカントする。得
られた残留液に水２５０ｍｌを加え、ついで該混合水溶
液を３０分間還流して均一な溶液を得る。ついで、該溶
液を４℃まで冷却し、濾過し、赤褐色固体のα−クロロ
ガロアセトフェノン２４．５ｇを得る。該固体はそれ以
上は精製をせずに、酢酸ナトリウム２４．５ｇを含有す
るエタノール３００ｍｌ中に溶解する。５時間還流した
のち、得られた混合液を乾燥し、無水酢酸１５０ｍｌお
よびピリジン７５ｍｌで処理する。ついで、得られた混
合液を室温にて１２時間撹拌し、氷水７００ｍｌ中にデ
カントし、ついで１時間撹拌する。ついで得られた沈澱
を濾取し、水洗し、ついで風乾する。その後、濾液を濃
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。ついで、該有
機層を炭酸水素ナトリウムの飽和食塩水でよく洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮させて残渣を得る。シ
リカゲル１．３ｋｇ上でクロマトグラフィーに付し、４
０％酢酸エチル−スケリソルブＢ（Ｓｋｅｌｌｙｓｏｌ
ｖｅＢ）酢酸エチルで溶出させ、精製した白色固体の生
成物２７．７５ｇを得る。融点９９〜１１０℃。

【００１８】例２ ２，３−ジヒドロ−６，７−ベンゾフラジオール二酢酸
塩（式ＸＸＩＩＩ） 酢酸エチル３５０ｍｌ中、例１の標記生成物５０ｇの混
合液を乾燥酢酸カリウム７．５ｇおよび１０％パラジウ
ム−炭素触媒７．５ｇで処理する。ついで、該反応混合
液を６５℃にて２時間水素添加し、室温まで冷却し、ケ
イソウ土に通して濾過する。ついで、得られた濾液を減
圧下で濃縮し、固体を得る。酢酸エチル−スケリソルブ
Ｂ（１：１）２５０ｍｌより再結晶させ、精製した標記
化合物３３．６５ｇを白色固体として得る。融点１１４
〜１１５℃。 ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄
層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値：０．３１。ＩＲ
吸収：１７６５、１６２５、１６１０、１４９０、１４
６５、１３７５、１２２５、１２１０、１１８０および
１０３５ｃｍ−１。ＮＭＲ吸収：７．０５、６．６２、
４．６４、３．２１、２．２５および２．２３δ。

【００１９】例３ １−（２，３−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキシ−５−
ベンゾフラニル）エタノン（式ＸＸＩＶ）チャートＡを
参照。 例２の標記生成物９．５０ｇ、ニトロベンゼン１００ｍ
ｌおよび三塩化アルミニウム６．３６ｇの混合液を６０
℃にて９０分間加熱する。室温まで冷却させたのち、該
反応混合液を氷上に注ぎ、２Ｎ塩酸１００ｍｌを加え、
さらに水３００ｍｌを加える。３時間撹拌したのちに、
酢酸エチルで抽出する。ついで、該有機層を分離して５
％水酸化ナトリウム溶液で洗滌し、ついで該水層を２Ｎ
塩酸５００ｍｌ中に注ぎ、沈澱を得る。ついで、酢酸エ
チルを加え、沈澱を水層より分離する。該有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物６
．３５ｇを褐色固体として得る。酢酸エチルより再結晶
させ、精製した結晶生成物を得る。融点１９０〜１９０
．５℃。トリクロロメタン中５％酢酸エチルを溶媒とし
たシリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値：
０．２５。ＩＲ吸収：３４６０、３２００、１６４５、
１６０５、１４９０、１４４５、１３６５、１３２０、
１２５５および１０５５ｃｍ−１。ＮＭＲ吸収：７．１
５、４．７０、３．１８および２．５２δ。

【００２０】例４ １−（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７−メトキ
シ−５−ベンゾフラニル）−エタノン（式ＸＸＶ：Ｒ２
はメチル）チャートＡを参照。 例３の標記生成物５．９ｇ、炭酸カリウム１２ｇおよび
ヨウ化メチル２５ｍｌの混合液を還流下、アセトンの存
在下で１８時間加熱する。室温まで冷却させ、炭酸カリ
ウムを濾去したのち、得られた混合液を減圧下で濃縮さ
せて黄色油状物を得る。ついで、該油状物をトリクロロ
メタンに溶解し、臭化水素酸で処理し、２時間還流する
。室温まで冷却し、減圧下で濃縮させたのちに、トリク
ロロメタン中５％酢酸エチルを溶出液としてクロマトグ
ラフィーに付し、精製した標記生成物６．０ｇを得る。 融点９５〜９７℃。トリクロロメタン中５％酢酸エチル
を溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけ
るＲｆ値：０．５。ＩＲ吸収：２７００、１６３０、１
６１５、１４３０、１４０５、１３６５、１３３０、１
２９０および１０６０ｃｍ−１。ＮＭＲ吸収：７．３、
６．４８、３．９および３．１５δ。

【００２１】例５ １−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−ベンゾフラ
ニル）−エタノン（式ＸＸＶＩ：Ｒ２はメチル）チャー
トＡを参照。 ジオキサン中、例４の標記生成物１２．１ｇの溶液に２
，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤ
Ｑ）１７．８ｇを加える。ついで、得られた黒色溶液を
還流下で２時間撹拌する。室温まで冷却させると、沈澱
が生成する。ついで、該反応混合液を濾過し、フィルタ
ーケーキをジクロロメタンで洗滌する。ついで、濾液を
濃縮して残渣を得、該残渣をシリカゲル７００ｇ上でク
ロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出させる
。精製した標記生成物が油状物５．５ｇとして得られ、
これは自然に結晶化する。酢酸エチル−ヘキサン（１：
５）より再結晶させて標記精製生成物を得る。融点６１
．２〜６３．５℃。ヘキサン中２５％酢酸エチルを溶媒
としたシリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ
値：０．３１。 ＩＲ吸収：３１４０、３１１０、２７２０、１６３５、
１０２５、１５４５、１３２０、１３００、１２７５お
よび１０５０ｃｍ−１。ＮＭＲ吸収：７．７８、７．６
５、４．２１および２．７１δ。

【００２２】例６ １−（６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベン
ゾフラニル）−エタノン（式ＸＸＸＩＩ：Ｒ２およびＲ
３はいずれもメチル） チャートＢを参照。 Ａ．例５の標記生成物１００ｍｇをメタノール４ｍｌに
加え、−２５℃に冷却する。得られた不均質混合液に、
硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物（Ｔｌ（ＯＮＯ２）３
・３Ｈ２Ｏ）２５０ｍｇのメタノール７ｍｌ溶液を約１
５分かけて滴下する。ついで、得られた混合液を−２５
℃にて３０分間撹拌し、ついで１〜２分間加熱還流させ
る。その後、該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。該エーテル
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色
油状物を得る。ヘキサン中１％酢酸エチルに該油状物を
溶解し、１２時間０℃で冷却させて結晶化させる。得ら
れた結晶を濾取して標記の精製生成物７０ｍｇを得る。 融点９８〜９９℃。 ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶媒としたシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値：０．６。Ｉ
Ｒ吸収：２９５５、２９３０、２９２６、２８６８、１
６２９、１６１９、１５８７、１４７１、１４５２、１
４４４、１４２５、１３８２、１３６４、１３０３、１
２６７、１１５１、１０７９、１０６１および７５５ｃ
ｍ−１。 ＮＭＲ吸収：７．５、６．９、４．１５、４．０５およ
び２．７δ。

【００２３】Ｂ．別法として、メタノール６ｍｌに加え
、０℃に冷却した四酢酸鉛２００ｍｇを用いることによ
っても標記生成物が製造される。得られた溶液に、メタ
ノール５ｍｌ中、例５の標記生成物１００ｍｇを滴下す
る。ついで、得られた混合液を０℃にて８０分間撹拌し
、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぐ。エーテル
で抽出したのちに、該エーテル溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ついで
、該粗製固体をメタノールに溶解し、還流下で１時間加
熱する。室温まで冷却させたのちに、該溶媒を減圧除去
し、ヘキサン中１％酢酸エチルより晶出させて標記の精
製生成物７０ｍｇを得る。融点９８〜１００℃。

【００２４】例７ ７−メチルチオメチル−７−メトキシ−９−エトキシ−
フロクロモン（式ＸＬＩＩＩ：Ｒ１はメチル、Ｒ２はエ
チル、Ｒ１２はメチルチオメチルおよびＲ１３は水素）
チャートＡ、チャートＢおよびチャートＣを参照。 Ａ．例３の標記生成物５．９ｇ、炭酸カリウム１２ｇお
よびヨウ化メチル２８ｍｌの混合液を、還流下、アセト
ンの存在下で加熱する。室温まで冷却させ、炭酸カリウ
ムを濾去したのち、得られた混合液を減圧下で濃縮する
。ついで、残渣をトリクロロメタンに溶解し、臭化水素
酸で処理し、２時間還流させる。室温まで冷却し、減圧
下にて濃縮させたのちに、クロマトグラフィーに付し、
トリクロロメタン中５％酢酸エチルで溶出させて式ＸＸ
Ｖの生成物６．０ｇを得る。 Ｂ．ジオキサン中前記Ａ項の生成物１２ｇの溶液に、２
，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤ
Ｑ）１７．８ｇを加える。ついで、得られた黒色溶液を
還流下で２時間撹拌する。室温まで冷却させると、沈澱
が生成する。該反応混合液を濾過し、フィルターケーキ
をジクロロメタンで洗滌する。ついで、該濾液を濃縮さ
せて残渣を得、該残渣をシリカゲル７００ｇ上でクロマ
トグラフィーに付してジクロロメタンで溶出させ、式Ｘ
ＸＶＩの生成物、１−（６−ヒドロキシ−７−エトキシ
−５−ベンゾフラニル）−エタノンを得る。

【００２５】Ｃ．前記Ｂ項の式ＸＸＶＩの生成物１００
ｍｇをメタノール４ｍｌに加え、−２５℃まで冷却させ
る。得られた混合液に、硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和
物（Ｔｌ（ＯＮＯ２）３・３Ｈ２Ｏ）２５０ｍｇのメタ
ノール７ｍｌ溶液を約１５分間かけて滴下する。ついで
、得られた混合液を−２５℃にて３０分間撹拌し、１〜
２分間加熱還流させる。ついで、該反応液を炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出する。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮させて、式ＸＸＸＩＩの生成物、１−（６−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ−７−エトキシ−５−ベンゾフ
ラニル）−エタノンを得る。 Ｄ．水素化ナトリウム（５０％油中分散）２０．１ｇお
よびテトラヒドロフラン（水素化アルミニウムリチウム
より新たに蒸留されたもの）２０ｍｌを窒素雰囲気下で
合してスラリー状とし、これに前記Ｃ項の生成物５６ｇ
、２−（メチルチオ）−酢酸エチル２６．４ｇおよび乾
燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合液を滴下する。滴
下が完了したのち（１．５時間）、該反応混合液を蒸気
浴上にて１５分間加熱し、その後、室温まで冷却させる
。そこで氷水３００ｍｌを注意して加えることにより、
過剰の水素化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテル
６００ｍｌで洗滌して水層を得、これをメタノール１０
０ｍｌおよび濃塩酸７５ｍｌで希釈する。ついで、該混
合液を４５分間還流させ、室温まで冷却させる。塩化メ
チレン６００ｍｌで抽出し、該有機抽出液を乾燥し、減
圧下で濃縮して標記の精製生成物を得る。

【００２６】例８ ７−メチルチオメチル−４−エトキシ−９−メトキシ−
フロクロモン（式ＸＬＩＩＩ：Ｒ１はエチル、Ｒ２はメ
チル、Ｒ１２はメチルチオメチルおよびＲ１３は水素）
チャートＡ、チャートＢおよびチャートＣを参照。 Ａ．例５の標記生成物１００ｍｇをエタノール４．５ｍ
ｌに加え、−２５℃まで冷却させる。得られた溶液に、
硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物（Ｔｌ（ＯＮＯ２）３
・３Ｈ２Ｏ）２５０ｍｇのエタノール８ｍｌ溶液を、約
１５分間かけて滴下する。ついで、得られた混合液を−
２５℃にて３０分間撹拌し、１〜２分間加熱還流する。 ついで、該反応液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中
に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。該エーテル層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して式ＸＸＸ
ＩＩの生成物、１−（６−ヒドロキシ−４−エトキシ−
７−メトキシ−５−ベンゾフラニル）−エタノンを得る
。 Ｂ．水素化ナトリウム（５０％油中分散）２０．１ｇお
よびテトラヒドロフラン（水素化アルミニウムリチウム
より新たに蒸留されたもの）２０ｍｌを窒素雰囲気下で
合してスラリー状を形成させ、これに、前記Ａ項の生成
物５６ｇ、２−（メチルチオ）−酢酸エチル２６．４ｇ
および乾燥テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合液を滴下
する。滴下が完了したのちに（１．５時間）、反応混合
液を蒸気浴上にて１５分間加熱し、室温まで冷却させる
。氷水３００ｍｌを注意して加えることにより、過剰の
水素化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテル６００
ｍｌで洗滌して水層を得、これをメタノール１００ｍｌ
および濃塩酸７５ｍｌで希釈する。ついで、該混合液を
４５分間還流させ、室温まで冷却させる。塩化メチレン
６００ｍｌで抽出し、該有機抽出液を乾燥して減圧下で
濃縮し、標記の精製生成物を得る。

【００２７】Ｃ．別法として、標記生成物は以下のよう
に製造される。 （１）４，７−ジメトキシ−７−［（メチルチオ）メチ
ル］−フロクロモン１５ｇをトリクロロメタン２５０ｍ
ｌに加える。ついで、得られた混合液に乾燥臭化水素を
暗赤色になるまで吹き込む。ついで、該反応液を４５分
間加熱還流し、室温まで冷却し、その後、水２００ｍｌ
で希釈する。ついで、該有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮して４−ヒドロキシ−７−
［（メチルチオ）メチル］−９−メトキシ−フロクロモ
ン１３．３６ｇを得る。融点１３４〜１３５℃。 （２）前記Ｃ（１）項の生成物４．０ｇをアセトン１０
０ｍｌ、ヨウ化エチル１５ｍｌおよび炭酸カリウム９ｇ
に加える。 ついで、得られた混合液を１８時間加熱還流させ、室温
まで冷却し、その後、減圧下で濃縮する。得られた固体
をトリクロロメタンで洗滌し、濾過により分離する。減
圧下で濃縮して黒色油状物を得、これをシリカゲル３０
０ｇ上で高圧液体クロマトグラフィーに付す。トリクロ
ロメタン中１０％酢酸エチルで溶出させ、標記生成物３
．０ｇを得る。融点１１２〜１１４℃。酢酸エチル中１
％メタノールを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーにおけるＲｆ値：０．７８。ＩＲ吸収：３１２０
、１６５０、１６１０、１３８０、１３４０、１２１０
、１１７０および１０６５ｃｍ−１。ＮＭＲ吸収：７．
６２、６．９７、６．１５、４．２１、４．２０、４．
５７および２．２１δ。

【化２】

【化３】

【化４】

【化５】

【化６】

【化７】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、Ｒ６およびＲ７の一方は炭素数１〜４のアルキ
   ルで、他方は炭素数２〜４のアルキル、ただし、Ｒ６お
   よびＲ７は異なる］で示されるベンゾフラン。