JPH0478635B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0478635B2 JPH0478635B2 JP58084865A JP8486583A JPH0478635B2 JP H0478635 B2 JPH0478635 B2 JP H0478635B2 JP 58084865 A JP58084865 A JP 58084865A JP 8486583 A JP8486583 A JP 8486583A JP H0478635 B2 JPH0478635 B2 JP H0478635B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- ethyl acetate
- chart
- minutes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、フロクロモン製造用中間体の新規製
造方法に関する。特に、本発明は、新規な抗アテ
ローム性動脈硬化症フロクロモン、特にケリン類
似体の製造用中間体の新規製造方法に関する。
造方法に関する。特に、本発明は、新規な抗アテ
ローム性動脈硬化症フロクロモン、特にケリン類
似体の製造用中間体の新規製造方法に関する。
ケリンおよびその関連化合物は広範な薬理効果
を発揮することが知られている。最近、ケリン
は、有用な抗アテローム性動脈硬化症を示すこと
が報告されている。さらに、多くのケリンの類似
体もまた同様に有用な抗アテローム性動脈硬化症
活性を発揮することが知られている。例えば、７
−メチルチオメチル−４，９−ジメトキシフロク
ロモンが、このような有用な抗アテローム性動脈
硬化症物質として米国特許第4284569号に記載さ
れている。
を発揮することが知られている。最近、ケリン
は、有用な抗アテローム性動脈硬化症を示すこと
が報告されている。さらに、多くのケリンの類似
体もまた同様に有用な抗アテローム性動脈硬化症
活性を発揮することが知られている。例えば、７
−メチルチオメチル−４，９−ジメトキシフロク
ロモンが、このような有用な抗アテローム性動脈
硬化症物質として米国特許第4284569号に記載さ
れている。
ケリンの全合成法は公知である。例えば、ピロ
ガロールがケリンのようなフロクロモンの合成用
の出発物質として利用されてきた。例えば、クラ
ーク、ジエイ・アールら（Clark，、J.R.，et al.，
J.Chem.Soc.，302（1949））、バクスター、アー
ル・エイら（Baxter，R.A.，et al.，J.Chem.
Soc.，S30（1949））、シユーンベルグ、エイら
（Schonberg，A.，et al.，J.Am.Chem.Soc.，
73：2960（1951））、ムルチ、ブイ・ブイ・エスら
（Murti，V.V.S.，et al.，Proc.of the Indian
Acad.of Sci.，30A：107（1949））およびガイス
マン、テイ・エイら（Geissman，T.A.，et al.，
J.Am.Chem.Soc.，73：1280（1951））により記載
されている。また、スパス、イーら（Spath，
E.，et al.，Chem.Ber.，71：106（1938））、ダン、
オーら（Dann，O.，et al.，Chem.Ber.，93：
2829（1960））、ダン、オーら（Dann.O.，et al.，
Ann.Chem.，605：146（1957））およびムルチ、
ブイ・ブイ・エスら（J.Sci.Ind.Res.（India），
8B：112（1949））もケリンの合成を記載してい
る。米国特許第2680119号もケリンおよびその関
連化合物の合成を記載している。
ガロールがケリンのようなフロクロモンの合成用
の出発物質として利用されてきた。例えば、クラ
ーク、ジエイ・アールら（Clark，、J.R.，et al.，
J.Chem.Soc.，302（1949））、バクスター、アー
ル・エイら（Baxter，R.A.，et al.，J.Chem.
Soc.，S30（1949））、シユーンベルグ、エイら
（Schonberg，A.，et al.，J.Am.Chem.Soc.，
73：2960（1951））、ムルチ、ブイ・ブイ・エスら
（Murti，V.V.S.，et al.，Proc.of the Indian
Acad.of Sci.，30A：107（1949））およびガイス
マン、テイ・エイら（Geissman，T.A.，et al.，
J.Am.Chem.Soc.，73：1280（1951））により記載
されている。また、スパス、イーら（Spath，
E.，et al.，Chem.Ber.，71：106（1938））、ダン、
オーら（Dann，O.，et al.，Chem.Ber.，93：
2829（1960））、ダン、オーら（Dann.O.，et al.，
Ann.Chem.，605：146（1957））およびムルチ、
ブイ・ブイ・エスら（J.Sci.Ind.Res.（India），
8B：112（1949））もケリンの合成を記載してい
る。米国特許第2680119号もケリンおよびその関
連化合物の合成を記載している。
さらに、類似体も含め、ケリンの製造における
有用な中間体の合成について、アネージヤ、アー
ルら（Aneja，R.，et al.，Chem.Ber.，93：297
（1960））、アネージヤ、アールら（Aneja，R.，
et al.，J.Sci.Ind.Res.（India），17B：382
（1958））、ガードナー、テイ・エスら（Gardner，
T.S.，et al.，J.Org.Chem.，15：841（1950））お
よびローベ、エル・アールら（Rowe，L.R.，et
al.，Indian J.Chem.，５：105（1967））により記
載されている。
有用な中間体の合成について、アネージヤ、アー
ルら（Aneja，R.，et al.，Chem.Ber.，93：297
（1960））、アネージヤ、アールら（Aneja，R.，
et al.，J.Sci.Ind.Res.（India），17B：382
（1958））、ガードナー、テイ・エスら（Gardner，
T.S.，et al.，J.Org.Chem.，15：841（1950））お
よびローベ、エル・アールら（Rowe，L.R.，et
al.，Indian J.Chem.，５：105（1967））により記
載されている。
したがつて、これらの参考文献は１−（６−ヒ
ドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベンゾフラ
ニル）−エタノンの製造について記載している。
また、関連化合物の６−ヒドロキシ−４，７−ジ
メトキシ−５−ベンゾフランカルボン酸のメチル
エステルもムサンテ、シイー・ガズ（Musante，
C.，Gazz.Chim.Ital.，88：910（1958）により記
載されている。
ドロキシ−４，７−ジメトキシ−５−ベンゾフラ
ニル）−エタノンの製造について記載している。
また、関連化合物の６−ヒドロキシ−４，７−ジ
メトキシ−５−ベンゾフランカルボン酸のメチル
エステルもムサンテ、シイー・ガズ（Musante，
C.，Gazz.Chim.Ital.，88：910（1958）により記
載されている。
先行技術
ケリンの全合成法が知られており、その合成に
有用なある種の化学的中間体も同様である。
有用なある種の化学的中間体も同様である。
ケリンの中間体の合成においては、ピロガロー
ルの利用が知られている。例えば、ピロガロール
の、ケリン中間体、１−（２，３−ジヒドロ−６，
７−ジヒドロキシ−５−ベンゾフラニル）エタノ
ンへの変換が知られている。該中間体のパラヒド
ロキシ化もまた知られている。例えば、該変換お
よびその後のジメチル化により、公知のケリン中
間体を得る方法がロウ、エル・アールら（Row，
L.R.，et al.，Indian J.Chem.，５：105（1967））
により記載されている。米国特許第4284569号に
も、種々の新規な抗アテローム性動脈硬化症フロ
クロモンが開示されている。
ルの利用が知られている。例えば、ピロガロール
の、ケリン中間体、１−（２，３−ジヒドロ−６，
７−ジヒドロキシ−５−ベンゾフラニル）エタノ
ンへの変換が知られている。該中間体のパラヒド
ロキシ化もまた知られている。例えば、該変換お
よびその後のジメチル化により、公知のケリン中
間体を得る方法がロウ、エル・アールら（Row，
L.R.，et al.，Indian J.Chem.，５：105（1967））
により記載されている。米国特許第4284569号に
も、種々の新規な抗アテローム性動脈硬化症フロ
クロモンが開示されている。
発明概要
本発明は、ことに、
(a) 式（後記構造式一覧表参照、以下同様）
（式中、R2は炭素数１〜４のアルキルである）
のモノアルコキシベンゾフランを、式R3OH
（式中、R3は炭素数１〜４を有するアルキルで
ある）で示される炭素数１〜４のアルカノール
溶媒中で、（）硝酸タリウム（）、（）硝
酸第二セリウムアンモニウムおよび（）四酢
酸鉛から成る群より選ばれる酸化剤でパラアル
コキシ化させることからなる式（式中、R2
およびR3は前記と同じで、同一でも、異なつ
ていてよい）で示されるジアルコキシベンゾフ
ランの製造方法を提供するものである。
（式中、R2は炭素数１〜４のアルキルである）
のモノアルコキシベンゾフランを、式R3OH
（式中、R3は炭素数１〜４を有するアルキルで
ある）で示される炭素数１〜４のアルカノール
溶媒中で、（）硝酸タリウム（）、（）硝
酸第二セリウムアンモニウムおよび（）四酢
酸鉛から成る群より選ばれる酸化剤でパラアル
コキシ化させることからなる式（式中、R2
およびR3は前記と同じで、同一でも、異なつ
ていてよい）で示されるジアルコキシベンゾフ
ランの製造方法を提供するものである。
また、以下の(b)から(g)の新規中間体および抗ア
テローム性動脈硬化症フロクロモンを開示する。
テローム性動脈硬化症フロクロモンを開示する。
(b) 式（式中、R2は炭素数１〜４を有するア
ルキルである）のベンゾフラン、 (c) 式（式中、R5は炭素数２〜４を有するア
ルキルである）のベンゾフラン、 (d) 式（式中、R6およびR7の一方は炭素数１
〜４のアルキルで、他方が炭素数２〜４のアル
キル、ただし、R6およびR7は異なる）のベン
ゾフラン、 (e) 式の抗アテローム性動脈硬化症フロクロモ
ン 〔式中、R6およびR7は前記と同じ、 R12は、 (1) 水素、 (2) 炭素数１〜８を有するアルキル、 (3) 炭素数２〜８を有するアルコキシメチル、 (4) 炭素数２〜８を有するアルキルチオアルキ
ル、 (5) トリフルオロメチル、 (6) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜３を有するアルキルまた
は炭素数１〜３を有するアルコキシで置換さ
れたフエノキシメチル、 (7) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜３を有するアルキルまた
は炭素数１〜３を有するアルコキシで置換さ
れたフエニルチオメチル、 (8) −CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20（式中、ｎは０、１
または２、R20は炭素数１〜５を有するアル
キルである）、または、 (9) −CH2NR8R9（式中、R8およびR9は水素、
炭素数１〜12を有するアルキルまたはR8お
よびR9は窒素原子と一緒になつて２〜７個
の炭素原子と、さらに、０、１または２個の
ヘテロ原子を含む飽和または不飽和の複素環
式アミン環を形成する。ただし、該複素環式
アミン環は、４〜８個の環原子を有し、ヘテ
ロ原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群
より選ばれ、また、複素環式アミン環は所望
により、炭素数１〜４を有するアルキル、炭
素数２〜８を有するアルキルチオメチルまた
はアルコキシメチル、炭素数１〜４を有する
ヒドロキシアルキル、またはフエニルで置換
されていてもよい）、および、 R13は、 (1) 水素、 (2) 塩素、フツ素またはヨウ素、または、 (3) −CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20（式中、ｎおよびR20
は前記と同じ、ただし、R12がメチルである
場合のみR13は−CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20である〕 (f) ４−エトキシ−９−メトキシ−７−メチルチ
オメチルフロクロモン、および、 (g) ４−メトキシ−９−エトキシ−７−メチルチ
オメチルフロクロモン。
ルキルである）のベンゾフラン、 (c) 式（式中、R5は炭素数２〜４を有するア
ルキルである）のベンゾフラン、 (d) 式（式中、R6およびR7の一方は炭素数１
〜４のアルキルで、他方が炭素数２〜４のアル
キル、ただし、R6およびR7は異なる）のベン
ゾフラン、 (e) 式の抗アテローム性動脈硬化症フロクロモ
ン 〔式中、R6およびR7は前記と同じ、 R12は、 (1) 水素、 (2) 炭素数１〜８を有するアルキル、 (3) 炭素数２〜８を有するアルコキシメチル、 (4) 炭素数２〜８を有するアルキルチオアルキ
ル、 (5) トリフルオロメチル、 (6) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜３を有するアルキルまた
は炭素数１〜３を有するアルコキシで置換さ
れたフエノキシメチル、 (7) 所望により、塩素、フツ素、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜３を有するアルキルまた
は炭素数１〜３を有するアルコキシで置換さ
れたフエニルチオメチル、 (8) −CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20（式中、ｎは０、１
または２、R20は炭素数１〜５を有するアル
キルである）、または、 (9) −CH2NR8R9（式中、R8およびR9は水素、
炭素数１〜12を有するアルキルまたはR8お
よびR9は窒素原子と一緒になつて２〜７個
の炭素原子と、さらに、０、１または２個の
ヘテロ原子を含む飽和または不飽和の複素環
式アミン環を形成する。ただし、該複素環式
アミン環は、４〜８個の環原子を有し、ヘテ
ロ原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群
より選ばれ、また、複素環式アミン環は所望
により、炭素数１〜４を有するアルキル、炭
素数２〜８を有するアルキルチオメチルまた
はアルコキシメチル、炭素数１〜４を有する
ヒドロキシアルキル、またはフエニルで置換
されていてもよい）、および、 R13は、 (1) 水素、 (2) 塩素、フツ素またはヨウ素、または、 (3) −CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20（式中、ｎおよびR20
は前記と同じ、ただし、R12がメチルである
場合のみR13は−CH2−Ｓ（Ｏ）o−R20である〕 (f) ４−エトキシ−９−メトキシ−７−メチルチ
オメチルフロクロモン、および、 (g) ４−メトキシ−９−エトキシ−７−メチルチ
オメチルフロクロモン。
前記の方法に従つて、式のアルコキシベンゾ
フランを製造する。R2がメチルである式のア
ルコキシベンゾフランは、ケリンおよびその種々
の類似体を含めて広範な種々の抗アテローム性動
脈硬化症物質の製造に有用であることが知られて
いる。例えば、米国特許第4284569号参照。
フランを製造する。R2がメチルである式のア
ルコキシベンゾフランは、ケリンおよびその種々
の類似体を含めて広範な種々の抗アテローム性動
脈硬化症物質の製造に有用であることが知られて
いる。例えば、米国特許第4284569号参照。
同様にして、R2が炭素数２〜４を有するアル
コキシであるとき、新規な式のベンゾフランが
製造される。これらの中間体は、対応する４，９
−ジメトキシフロクロモンの製造に関して米国特
許第4284569号に記載された方法により、式の
新規な抗アテローム性動脈硬化症４，９−ジ−
（炭素数２〜４）アルコキシ−フロクロモンの製
造に有用である。さらに、アテローム性動脈硬化
症の治療および予防における式の新規な４，９
−ジ−（炭素数２〜４）アルコキシ−フロクロモ
ンの利用法は、米国特許第4284569号に記載され
ている対応する４，９−ジメトキシ化合物の場合
と同様である。したがつて、これらの新規な式
の化合物の製造および薬理学的利用の方法につい
ては、米国特許第4284569号に記載された抗アテ
ローム性動脈硬化症４，９−ジメトキシフロクロ
モンの製造および利用法を参照することができ
る。これらの新規な式の化合物の中では、４，
９−ジエトキシフロクロモンが好ましい。
コキシであるとき、新規な式のベンゾフランが
製造される。これらの中間体は、対応する４，９
−ジメトキシフロクロモンの製造に関して米国特
許第4284569号に記載された方法により、式の
新規な抗アテローム性動脈硬化症４，９−ジ−
（炭素数２〜４）アルコキシ−フロクロモンの製
造に有用である。さらに、アテローム性動脈硬化
症の治療および予防における式の新規な４，９
−ジ−（炭素数２〜４）アルコキシ−フロクロモ
ンの利用法は、米国特許第4284569号に記載され
ている対応する４，９−ジメトキシ化合物の場合
と同様である。したがつて、これらの新規な式
の化合物の製造および薬理学的利用の方法につい
ては、米国特許第4284569号に記載された抗アテ
ローム性動脈硬化症４，９−ジメトキシフロクロ
モンの製造および利用法を参照することができ
る。これらの新規な式の化合物の中では、４，
９−ジエトキシフロクロモンが好ましい。
本発明の製造方法は、後記のチヤートを参考に
することによつてよりよく理解できる。これらの
チヤートにおいて、R1は水素または炭素数１〜
４を有するアルコキシである。また、R2、R3、
R12およびR13は前記と同じである。R11は、 (a) 水素、 (b) 炭素数１〜８を有するアルキル、 (c) 炭素数２〜８を有するアルコキシメチル、 (d) 炭素数２〜８を有するアルキルチオアルキ
ル、 (e) トリフルオロメチル、 (f) フエノキシメチル、 (g) フエニルチオメチル、 (h) フエノキシメチルまたはフエニルチオメチ
ル、（いずれも、所望により、１つの塩素、フ
ツ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３を有
するアルキルまたは炭素数１〜３を有するアル
コキシで置換されていてもよい）、または、 (i) 炭素数３〜10を有するシクロアルキル、 である。
することによつてよりよく理解できる。これらの
チヤートにおいて、R1は水素または炭素数１〜
４を有するアルコキシである。また、R2、R3、
R12およびR13は前記と同じである。R11は、 (a) 水素、 (b) 炭素数１〜８を有するアルキル、 (c) 炭素数２〜８を有するアルコキシメチル、 (d) 炭素数２〜８を有するアルキルチオアルキ
ル、 (e) トリフルオロメチル、 (f) フエノキシメチル、 (g) フエニルチオメチル、 (h) フエノキシメチルまたはフエニルチオメチ
ル、（いずれも、所望により、１つの塩素、フ
ツ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３を有
するアルキルまたは炭素数１〜３を有するアル
コキシで置換されていてもよい）、または、 (i) 炭素数３〜10を有するシクロアルキル、 である。
本明細書において、炭化水素基に付した「炭素
数ｉ〜ｊ」なる語はその炭化水素基が最小ｉ個か
ら最大ｊ個までの炭素原子を有していることを示
しており、それらの範囲の炭素数のもの全てを含
む意味であり、例えば、炭素数１〜３のアルキル
はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル
を含める意味である。
数ｉ〜ｊ」なる語はその炭化水素基が最小ｉ個か
ら最大ｊ個までの炭素原子を有していることを示
しており、それらの範囲の炭素数のもの全てを含
む意味であり、例えば、炭素数１〜３のアルキル
はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル
を含める意味である。
チヤートに関して、チヤートＡは、公知の式
XIの化合物を新規な式の２，３−ジヒドロ
−ベンゾフランに変換する方法を示しており、こ
れを、ついで還元し、デスメトキシケリンおよび
その他のケリン類似体の製造に用いる公知の式
のベンゾフラン中間体を得る。
XIの化合物を新規な式の２，３−ジヒドロ
−ベンゾフランに変換する方法を示しており、こ
れを、ついで還元し、デスメトキシケリンおよび
その他のケリン類似体の製造に用いる公知の式
のベンゾフラン中間体を得る。
さらにチヤートＡに関して、ピロガロールを、
まず、ガイスマン、テイ・エイら（Geissmann，
T.A.，et al.，J.Amer.Chem.Soc.，73：57〜65
（1951））により記載された方法によつてクロロア
セトニトリルで処理し、式XIIのトリアセテート
に変換する。
まず、ガイスマン、テイ・エイら（Geissmann，
T.A.，et al.，J.Amer.Chem.Soc.，73：57〜65
（1951））により記載された方法によつてクロロア
セトニトリルで処理し、式XIIのトリアセテート
に変換する。
ついで、水素雰囲気下で金属触媒を用い、式
XIIの化合物より式の化合物を得る。例え
ば、パラジウム−炭素触媒のような通常の金属触
媒が用いられる。該変換は、ダン、オーら
（Dann，O.and Zeller，H.G.，Ber.93：28〜29
（1960））により記載されている。
XIIの化合物より式の化合物を得る。例え
ば、パラジウム−炭素触媒のような通常の金属触
媒が用いられる。該変換は、ダン、オーら
（Dann，O.and Zeller，H.G.，Ber.93：28〜29
（1960））により記載されている。
その後、式の化合物にフリース転位を行
ない、式のジヒドロキシケトンを得る。こ
の方法においては、式の化合物を三塩化ア
ルミニウムおよびニトロベンゼンの混合液で処理
する。
ない、式のジヒドロキシケトンを得る。こ
の方法においては、式の化合物を三塩化ア
ルミニウムおよびニトロベンゼンの混合液で処理
する。
ついで、式の化合物をヨウ化アルキルで
処理することにより、選択的に炭素数１〜４を有
するアルキル化を行ない、式の化合物を得
る。この反応中に伴なう脱アルコキシル化はいず
れも、臭化水素酸で処理することによつて逆転で
きる。
処理することにより、選択的に炭素数１〜４を有
するアルキル化を行ない、式の化合物を得
る。この反応中に伴なう脱アルコキシル化はいず
れも、臭化水素酸で処理することによつて逆転で
きる。
ついで、この新規な式の化合物を２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン
（DDQ）を用いて脱水素化する。リン・ワイ・ワ
イら（Linn，Y.Y.，et al.，J.Heterocyclic
Chem.，799（1979））を参照。
−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン
（DDQ）を用いて脱水素化する。リン・ワイ・ワ
イら（Linn，Y.Y.，et al.，J.Heterocyclic
Chem.，799（1979））を参照。
このようにして製造された式の化合物
は、ケリンの類似体、とりわけ４−デスメトキシ
ケリンの合成において非常に有用な中間体であ
る。例えば、R2がメチルである式の化合
物からのかかる類似体の合成については米国特許
第4284569号に記載されている。
は、ケリンの類似体、とりわけ４−デスメトキシ
ケリンの合成において非常に有用な中間体であ
る。例えば、R2がメチルである式の化合
物からのかかる類似体の合成については米国特許
第4284569号に記載されている。
チヤートＢはチヤートＡにおいて式の化
合物として製造された式XIの化合物のパラ−
アルコキシル化の方法を示している。このメトキ
シル化は、４位の炭素に導入されるアルコキシ基
に相当する炭素数１〜４を有するアルカノール溶
媒中で酸化剤の使用により進行する。Ce（NH4）2
（NO3）6またはPb（OAc）4を酸化剤として用いる
ことができる。ブラザー、エイ・イーら
（Brother，A.E.，et al.，Helv.Chim.Acta.，
35：９〜10（1952））の記載を参照。別法として、
硝酸タリウム（）を酸化剤として用いることが
できるテイラー、イー・シー（Taylor，E.C.，J.
Organic Chem.，41：282（1970））の記載を参
照。後者の場合、反応混合液を約−25℃で30分間
保持しながら、酸化剤を15分を要して加え、つい
で、１〜２分加熱することにより、最大の収率が
得られる。
合物として製造された式XIの化合物のパラ−
アルコキシル化の方法を示している。このメトキ
シル化は、４位の炭素に導入されるアルコキシ基
に相当する炭素数１〜４を有するアルカノール溶
媒中で酸化剤の使用により進行する。Ce（NH4）2
（NO3）6またはPb（OAc）4を酸化剤として用いる
ことができる。ブラザー、エイ・イーら
（Brother，A.E.，et al.，Helv.Chim.Acta.，
35：９〜10（1952））の記載を参照。別法として、
硝酸タリウム（）を酸化剤として用いることが
できるテイラー、イー・シー（Taylor，E.C.，J.
Organic Chem.，41：282（1970））の記載を参
照。後者の場合、反応混合液を約−25℃で30分間
保持しながら、酸化剤を15分を要して加え、つい
で、１〜２分加熱することにより、最大の収率が
得られる。
チヤートＣは、チヤートＡの式の化合物
またはチヤートＢの式XIIの化合物として得ら
れる式XLの化合物をケリン、４−デスメトキ
シケリンまたはそれらの類似体に変換させる方法
を示したものである。例えば、チヤートＣの方法
は米国特許第4284569号により公知であり、該特
許のチヤートＡは種々の式XLおよびXLの化
合物の式XLの出発物質からの合成を記載して
いる。したがつて、本明細書におけるチヤートは
本発明の新規方法および化合物の製法および使用
を示している。
またはチヤートＢの式XIIの化合物として得ら
れる式XLの化合物をケリン、４−デスメトキ
シケリンまたはそれらの類似体に変換させる方法
を示したものである。例えば、チヤートＣの方法
は米国特許第4284569号により公知であり、該特
許のチヤートＡは種々の式XLおよびXLの化
合物の式XLの出発物質からの合成を記載して
いる。したがつて、本明細書におけるチヤートは
本発明の新規方法および化合物の製法および使用
を示している。
実施例
つぎに実施例および参考例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明する。
らに詳しく説明する。
実施例 １
３，６，７−ベンゾフラントリオール三酢酸塩
（式XII） チヤートＡを参照。
（式XII） チヤートＡを参照。
乾燥塩化亜鉛38ｇをピロガロール（式XI）35
ｇに加える。これらの固形物に窒素雰囲気下でジ
エチルエーテルおよびクロロアセトニトリル18ml
を加える。ついで、得られた混合液を撹拌し、０
℃まで冷却させる。ついで、塩化水素ガスを該反
応混合液に30分間吹き込み、該混合液を撹拌しな
がら12時間かけて徐々に室温まで昇温させる。そ
の後、二層の該混合液を０℃まで冷却し、該エー
テル層をデカントする。さらにジエチルエーテル
100mlを加えて撹拌し、デカントする。得られた
残留液に水250mlを加え、ついで該混合水溶液を
30分間還流して均一な溶液を得る。ついで、該溶
液を４℃まで冷却し、過し、赤褐色固体のα−
クロロガロアセトフエノン24.5ｇを得る。該固体
はそれ以上は精製をせずに、酢酸ナトリウム24.5
ｇを含有するエタノール300ml中に溶解する。５
時間還流したのち、得られた混合液を乾燥し、無
水酢酸150mlおよびピリジン75mlで処理する。つ
いで、得られた混合液を室温にて12時間撹拌し、
氷水700ml中にデカントし、ついで１時間撹拌す
る。ついで得られた沈殿を取し、水洗し、つい
で風乾する。その後、液を濃塩酸で酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。ついで、該有機層を炭酸
水素ナトリウムの飽和食塩水でよく洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮させて残渣を得る。
シリカゲル1.3Kg上でクロマトグラフイーに付し、
40％酢酸エチル−スケリソルブＢ（SKellysolve
Ｂ）酢酸エチルで溶出させ、精製した白色固体の
生成物27.75ｇを得る。融点99〜110℃。
ｇに加える。これらの固形物に窒素雰囲気下でジ
エチルエーテルおよびクロロアセトニトリル18ml
を加える。ついで、得られた混合液を撹拌し、０
℃まで冷却させる。ついで、塩化水素ガスを該反
応混合液に30分間吹き込み、該混合液を撹拌しな
がら12時間かけて徐々に室温まで昇温させる。そ
の後、二層の該混合液を０℃まで冷却し、該エー
テル層をデカントする。さらにジエチルエーテル
100mlを加えて撹拌し、デカントする。得られた
残留液に水250mlを加え、ついで該混合水溶液を
30分間還流して均一な溶液を得る。ついで、該溶
液を４℃まで冷却し、過し、赤褐色固体のα−
クロロガロアセトフエノン24.5ｇを得る。該固体
はそれ以上は精製をせずに、酢酸ナトリウム24.5
ｇを含有するエタノール300ml中に溶解する。５
時間還流したのち、得られた混合液を乾燥し、無
水酢酸150mlおよびピリジン75mlで処理する。つ
いで、得られた混合液を室温にて12時間撹拌し、
氷水700ml中にデカントし、ついで１時間撹拌す
る。ついで得られた沈殿を取し、水洗し、つい
で風乾する。その後、液を濃塩酸で酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。ついで、該有機層を炭酸
水素ナトリウムの飽和食塩水でよく洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮させて残渣を得る。
シリカゲル1.3Kg上でクロマトグラフイーに付し、
40％酢酸エチル−スケリソルブＢ（SKellysolve
Ｂ）酢酸エチルで溶出させ、精製した白色固体の
生成物27.75ｇを得る。融点99〜110℃。
実施例 ２
２，３−ジヒドロ−６，７−ベンゾフラジオー
ル二酢酸塩（式） 酢酸エチル350ml中実施例１の標記生成物50ｇ
の混合液を乾燥酢酸カリウム7.5ｇおよび10％パ
ラジウム−炭素触媒7.5ｇで処理する。ついで、
該反応混合液を65℃にて２時間水素添加し、室温
まで冷却し、ケイソウ土に通して過する。つい
で、得られた液を減圧下で濃縮し、固体を得
る。酢酸エチル−スケリソルブＢ（１：１）250ml
より再結晶させ、精製した標記化合物33.65ｇを
白色固体として得る。融点114〜115℃。ヘキサン
中25％酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーにおけるRf値：0.31。IR吸
収：1765、1625、1610、1490、1465、1375、
1225、1210、1180および1035cm-1。NMR吸収：
7.05、6.62、4.64、3.21、2.25および2.23δ。
ル二酢酸塩（式） 酢酸エチル350ml中実施例１の標記生成物50ｇ
の混合液を乾燥酢酸カリウム7.5ｇおよび10％パ
ラジウム−炭素触媒7.5ｇで処理する。ついで、
該反応混合液を65℃にて２時間水素添加し、室温
まで冷却し、ケイソウ土に通して過する。つい
で、得られた液を減圧下で濃縮し、固体を得
る。酢酸エチル−スケリソルブＢ（１：１）250ml
より再結晶させ、精製した標記化合物33.65ｇを
白色固体として得る。融点114〜115℃。ヘキサン
中25％酢酸エチルを溶媒としたシリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーにおけるRf値：0.31。IR吸
収：1765、1625、1610、1490、1465、1375、
1225、1210、1180および1035cm-1。NMR吸収：
7.05、6.62、4.64、3.21、2.25および2.23δ。
実施例 ３
１−（２，３−ジヒドロ−６，７−ジヒドロキ
シ−５−ベンゾフラニル）エタノン（式
） チヤートＡを参照。
シ−５−ベンゾフラニル）エタノン（式
） チヤートＡを参照。
実施例２の標記生成物9.50ｇ、ニトロベンゼン
100mlおよび三塩化アルミニウム6.36ｇの混合液
を60℃にて90分間加熱する。室温まで冷却させた
のち、該反応混合液を氷上に注ぎ、2N塩酸100ml
を加え、さらに水300mlを加える。３時間撹拌し
たのちに、酢酸エチルで抽出する。ついで、該有
機層を分離して５％水酸化ナトリウム溶液で洗滌
し、ついで該水層を2N塩酸500ml中に注ぎ、沈殿
を得る。ついで、酢酸エチルを加え、沈殿を水層
より分離する。該有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮して標記化合物6.35ｇを褐色
固体として得る。酢酸エチルより再結晶させ、精
製した結晶生成物を得る。融点190〜190.5℃。ト
リクロロメタン中５％酢酸エチルを溶媒としたシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーにおけるRf
値：0.25。IR吸収：3460、3200、1645、1605、
1490、1445、1365、1320、1255および1055cm-1。
NMR吸収：7.15、4.70、3.18および2.52δ。
100mlおよび三塩化アルミニウム6.36ｇの混合液
を60℃にて90分間加熱する。室温まで冷却させた
のち、該反応混合液を氷上に注ぎ、2N塩酸100ml
を加え、さらに水300mlを加える。３時間撹拌し
たのちに、酢酸エチルで抽出する。ついで、該有
機層を分離して５％水酸化ナトリウム溶液で洗滌
し、ついで該水層を2N塩酸500ml中に注ぎ、沈殿
を得る。ついで、酢酸エチルを加え、沈殿を水層
より分離する。該有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下で濃縮して標記化合物6.35ｇを褐色
固体として得る。酢酸エチルより再結晶させ、精
製した結晶生成物を得る。融点190〜190.5℃。ト
リクロロメタン中５％酢酸エチルを溶媒としたシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーにおけるRf
値：0.25。IR吸収：3460、3200、1645、1605、
1490、1445、1365、1320、1255および1055cm-1。
NMR吸収：7.15、4.70、3.18および2.52δ。
実施例 ４
１−（２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−７
−メトキシ−５−ベンゾフラニル）−エタノン
（式：R2はメチル） チヤートＡを参照。
−メトキシ−５−ベンゾフラニル）−エタノン
（式：R2はメチル） チヤートＡを参照。
実施例３の標記生成物5.9ｇ、炭酸カリウム12
ｇおよびヨウ化メチル25mlの混合液を還流下、ア
セトンの存在下で18時間加熱する。室温まで冷却
させ、炭酸カリウムを去したのち、得られた混
合液を減圧下で濃縮させて黄色油状物を得る。つ
いで、該油状物をトリクロロメタンに溶解し、臭
化水素酸で処理し、２時間還流する。室温まで冷
却し、減圧下で濃縮させたのちに、トリクロロメ
タン中５％酢酸エチルを溶出液としてクロマトグ
ラフイーに付し、精製した標記生成物6.0ｇを得
る。融点95〜97℃。トリクロロメタン中５％酢酸
エチルを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにおけるRf値：0.5。IR吸収：2700、
1630、1615、1430、1405、1365、1330、1290およ
び1060cm-1。NMR吸収：7.3、6.48、3.9および
3.15δ。
ｇおよびヨウ化メチル25mlの混合液を還流下、ア
セトンの存在下で18時間加熱する。室温まで冷却
させ、炭酸カリウムを去したのち、得られた混
合液を減圧下で濃縮させて黄色油状物を得る。つ
いで、該油状物をトリクロロメタンに溶解し、臭
化水素酸で処理し、２時間還流する。室温まで冷
却し、減圧下で濃縮させたのちに、トリクロロメ
タン中５％酢酸エチルを溶出液としてクロマトグ
ラフイーに付し、精製した標記生成物6.0ｇを得
る。融点95〜97℃。トリクロロメタン中５％酢酸
エチルを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにおけるRf値：0.5。IR吸収：2700、
1630、1615、1430、1405、1365、1330、1290およ
び1060cm-1。NMR吸収：7.3、6.48、3.9および
3.15δ。
実施例 ５
１−（６−ヒドロキシ−７−メトキシ−５−ベ
ンゾフラニル）−エタノン（式：R2はメ
チル） チヤートＡを参照。
ンゾフラニル）−エタノン（式：R2はメ
チル） チヤートＡを参照。
ジオキサン中実施例４の標記生成物12.1ｇの溶
液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾ
キノン（DDQ）17.8ｇを加える。ついで、得ら
れた黒色溶液を還流下で２時間撹拌する。室温ま
で冷却させると、沈殿が生成する。ついで、該反
応混合液を過し、フイルターケーキをジクロロ
メタンで洗滌する。ついで、液を濃縮して残渣
を得、該残渣をシリカゲル700ｇ上でクロマトグ
ラフイーに付し、ジクロロメタンで溶出させる。
精製した標記生成物が油状物5.5ｇとして得られ、
これは自然に結晶化する。酢酸エチル−ヘキサン
（１：５）より再結晶させて標記精製生成物を得
る。融点61.2〜63.5℃。ヘキサン中25％酢酸エチ
ルを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーにおけるRf値：0.31。IR吸収：3140、3110、
2720、1635、1025、1545、1320、1300、1275およ
び1050cm-1。NMR吸収：7.78、7.65、4.21および
2.71δ。
液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾ
キノン（DDQ）17.8ｇを加える。ついで、得ら
れた黒色溶液を還流下で２時間撹拌する。室温ま
で冷却させると、沈殿が生成する。ついで、該反
応混合液を過し、フイルターケーキをジクロロ
メタンで洗滌する。ついで、液を濃縮して残渣
を得、該残渣をシリカゲル700ｇ上でクロマトグ
ラフイーに付し、ジクロロメタンで溶出させる。
精製した標記生成物が油状物5.5ｇとして得られ、
これは自然に結晶化する。酢酸エチル−ヘキサン
（１：５）より再結晶させて標記精製生成物を得
る。融点61.2〜63.5℃。ヘキサン中25％酢酸エチ
ルを溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフイ
ーにおけるRf値：0.31。IR吸収：3140、3110、
2720、1635、1025、1545、1320、1300、1275およ
び1050cm-1。NMR吸収：7.78、7.65、4.21および
2.71δ。
実施例 ６
１−（６−ヒドロキシ−４，７−ジメトキシ−
５−ベンゾフラニル）−エタノン（式XII：
R2およびR3はいずれもメチル） チヤートＢを参照。
５−ベンゾフラニル）−エタノン（式XII：
R2およびR3はいずれもメチル） チヤートＢを参照。
Ａ 実施例５の標記生成物100mgをメタノール４
mlに加え、−25℃に冷却する。得られた不均質
混合液に、硝酸タリウム（）三水和物（Tl
（ONO2）3・3H2O）250mgのメタノール７ml溶
液を約15分かけて滴下する。ついで、得られた
混合液を−25℃にて30分間撹拌し、ついで１〜
２分間加熱還流させる。その後、該反応液を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエ
チルエーテルで抽出する。該エーテル層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色
油状物を得る。ヘキサン中１％酢酸エチルに該
油状物を溶解し、12時間０℃で冷却させて結晶
化させる。得られた結晶を取して標記の精製
生成物70mgを得る。融点98〜99℃。ヘキサン−
酢酸エチル（１：１）を溶媒としたシリカゲル
薄層クロマトグラフイーにおけるRf値：0.6。
IR吸収：2955、2930、2926、2868、1629、
1619、1587、1471、1452、1444、1425、1382、
1364、1303、1267、1151、1079、1061および
755cm-1。NMR吸収：7.5、6.9、4.15、4.05お
よび2.7δ。
mlに加え、−25℃に冷却する。得られた不均質
混合液に、硝酸タリウム（）三水和物（Tl
（ONO2）3・3H2O）250mgのメタノール７ml溶
液を約15分かけて滴下する。ついで、得られた
混合液を−25℃にて30分間撹拌し、ついで１〜
２分間加熱還流させる。その後、該反応液を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエ
チルエーテルで抽出する。該エーテル層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色
油状物を得る。ヘキサン中１％酢酸エチルに該
油状物を溶解し、12時間０℃で冷却させて結晶
化させる。得られた結晶を取して標記の精製
生成物70mgを得る。融点98〜99℃。ヘキサン−
酢酸エチル（１：１）を溶媒としたシリカゲル
薄層クロマトグラフイーにおけるRf値：0.6。
IR吸収：2955、2930、2926、2868、1629、
1619、1587、1471、1452、1444、1425、1382、
1364、1303、1267、1151、1079、1061および
755cm-1。NMR吸収：7.5、6.9、4.15、4.05お
よび2.7δ。
Ｂ 別法として、メタノール６mlに加え、０℃に
冷却した四酢酸鉛200mgを用いることによつて
も標記生成物が製造される。得られた溶液に、
メタノール５ml中実施例５の標記生成物100mg
を滴下する。ついで、得られた混合液を０℃に
て80分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶液中に注ぐ。エーテルで抽出したのちに、該
エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ついで、該
粗製固体をメタノールに溶解し、還流下で１時
間加熱する。室温まで冷却させたのちに、該溶
媒を減圧除去し、ヘキサン中１％酢酸エチルよ
り晶出させて標記の精製生成物70mgを得る。融
点98〜100℃。
冷却した四酢酸鉛200mgを用いることによつて
も標記生成物が製造される。得られた溶液に、
メタノール５ml中実施例５の標記生成物100mg
を滴下する。ついで、得られた混合液を０℃に
て80分間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶液中に注ぐ。エーテルで抽出したのちに、該
エーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して黄色油状物を得る。ついで、該
粗製固体をメタノールに溶解し、還流下で１時
間加熱する。室温まで冷却させたのちに、該溶
媒を減圧除去し、ヘキサン中１％酢酸エチルよ
り晶出させて標記の精製生成物70mgを得る。融
点98〜100℃。
参考例 １
７−メチルチオメチル−７−メトキシ−９−エ
トキシ−フロクロモン（式XL：R1はメチ
ル、R2はエチル、R12はメチルチオメチルおよ
びR13は水素） チヤートＡ、チヤートＢおよびチヤートＣを参
照。
トキシ−フロクロモン（式XL：R1はメチ
ル、R2はエチル、R12はメチルチオメチルおよ
びR13は水素） チヤートＡ、チヤートＢおよびチヤートＣを参
照。
Ａ 実施例３の標記生成物5.9ｇ、炭酸カリウム
12ｇおよびヨウ化メチル28mlの混合液を、還流
下、アセトンの存在下で加熱する。室温まで冷
却させ、炭酸カリウムを去したのち、得られ
た混合液を減圧下で濃縮する。ついで、残渣を
トリクロロメタンに溶解し、臭化水素酸で処理
し、２時間還流させる。室温まで冷却し、減圧
下にて濃縮させたのちに、クロマトグラフイー
に付し、トリクロロメタン中５％酢酸エチルで
溶出させて式の生成物6.0ｇを得る。
12ｇおよびヨウ化メチル28mlの混合液を、還流
下、アセトンの存在下で加熱する。室温まで冷
却させ、炭酸カリウムを去したのち、得られ
た混合液を減圧下で濃縮する。ついで、残渣を
トリクロロメタンに溶解し、臭化水素酸で処理
し、２時間還流させる。室温まで冷却し、減圧
下にて濃縮させたのちに、クロマトグラフイー
に付し、トリクロロメタン中５％酢酸エチルで
溶出させて式の生成物6.0ｇを得る。
Ｂ ジオキサン中前記Ａ項の生成物12ｇの溶液
に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベン
ゾキノン（DDQ）17.8ｇを加える。ついで、
得られた黒色溶液を還流下で２時間撹拌する。
室温まで冷却させると、沈殿が生成する。該反
応混合液を過し、フイルターケーキをジクロ
ロメタンで洗滌する。ついで、該液を濃縮さ
せて残渣を得、該残渣をシリカゲル700ｇ上で
クロマトグラフイーに付してジクロロメタンで
溶出させ、式の生成物、１−（６−ヒド
ロキシ−７−エトキシ−５−ベンゾフラニル）
−エタノンを得る。
に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベン
ゾキノン（DDQ）17.8ｇを加える。ついで、
得られた黒色溶液を還流下で２時間撹拌する。
室温まで冷却させると、沈殿が生成する。該反
応混合液を過し、フイルターケーキをジクロ
ロメタンで洗滌する。ついで、該液を濃縮さ
せて残渣を得、該残渣をシリカゲル700ｇ上で
クロマトグラフイーに付してジクロロメタンで
溶出させ、式の生成物、１−（６−ヒド
ロキシ−７−エトキシ−５−ベンゾフラニル）
−エタノンを得る。
Ｃ 前記Ｂ項の式の生成物100mgをメタノ
ール４mlに加え、−25℃まで冷却させる。得ら
れた混合液に、硝酸タリウム（）三水和物
（Tl（ONO2）3・3H2O）250mgのメタノール７ml
溶液を約15分間かけて滴下する。ついで、得ら
れた混合液を−25℃にて30分間撹拌し、１〜２
分間加熱還流させる。ついで、該反応液を炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出する。エーテル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて、式
XIIの生成物、１−（６−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−７−エトキシ−５−ベンゾフラニル）
−エタノンを得る。
ール４mlに加え、−25℃まで冷却させる。得ら
れた混合液に、硝酸タリウム（）三水和物
（Tl（ONO2）3・3H2O）250mgのメタノール７ml
溶液を約15分間かけて滴下する。ついで、得ら
れた混合液を−25℃にて30分間撹拌し、１〜２
分間加熱還流させる。ついで、該反応液を炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出する。エーテル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて、式
XIIの生成物、１−（６−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−７−エトキシ−５−ベンゾフラニル）
−エタノンを得る。
Ｄ 水素化ナトリウム（50％油中分散）20.1ｇお
よびテトラヒドロフラン（水素化アルミニウム
リチウムより新たに蒸留されたもの）20mlを窒
素雰囲気下で合してスラリー状とし、これに前
記Ｃ項の生成物56ｇ、２−（メチルチオ）−酢酸
エチル26.4ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン50
mlの混合液を滴下する。滴下が完了したのち
（1.5時間）、該反応混合液を蒸気浴上にて15分
間加熱し、その後、室温まで冷却させる。そこ
で氷水300mlを注意して加えることにより、過
剰の水素化ナトリウムを分解する。ジエチルエ
ーテル600mlで洗滌して水層を得、これをメタ
ノール100mlおよび濃塩酸75mlで希釈する。つ
いで、該混合液を45分間還流させ、室温まで冷
却させる。塩化メチレン600mlで抽出し、該有
機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮して標記の精
製生成物を得る。
よびテトラヒドロフラン（水素化アルミニウム
リチウムより新たに蒸留されたもの）20mlを窒
素雰囲気下で合してスラリー状とし、これに前
記Ｃ項の生成物56ｇ、２−（メチルチオ）−酢酸
エチル26.4ｇおよび乾燥テトラヒドロフラン50
mlの混合液を滴下する。滴下が完了したのち
（1.5時間）、該反応混合液を蒸気浴上にて15分
間加熱し、その後、室温まで冷却させる。そこ
で氷水300mlを注意して加えることにより、過
剰の水素化ナトリウムを分解する。ジエチルエ
ーテル600mlで洗滌して水層を得、これをメタ
ノール100mlおよび濃塩酸75mlで希釈する。つ
いで、該混合液を45分間還流させ、室温まで冷
却させる。塩化メチレン600mlで抽出し、該有
機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮して標記の精
製生成物を得る。
参考例 ２
７−メチルチオメチル−４−エトキシ−９−メ
トキシ−フロクロモン（式XL：R1はエチ
ル、R2はメチル、R12はメチルチオメチルおよ
びR13は水素） チヤートＡ、チヤートＢおよびチヤートＣを参
照。
トキシ−フロクロモン（式XL：R1はエチ
ル、R2はメチル、R12はメチルチオメチルおよ
びR13は水素） チヤートＡ、チヤートＢおよびチヤートＣを参
照。
Ａ 実施例５の標記生成物100mgをエタノール4.5
mlに加え、−25℃まで冷却させる。得られた溶
液に、硝酸タリウム（）三水和物（Tl
（ONO2）3・3H2O）250mgのエタノール８ml溶
液を、約15分間かけて滴下する。ついで、得ら
れた混合液を−25℃にて30分間撹拌し、１〜２
分間加熱還流する。ついで、該反応液を炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチル
エーテルで抽出する。該エーテル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して式XII
の生成物、１−（６−ヒドロキシ−４−エトキ
シ−７−メトキシ−５−ベンゾフラニル）−エ
タノンを得る。
mlに加え、−25℃まで冷却させる。得られた溶
液に、硝酸タリウム（）三水和物（Tl
（ONO2）3・3H2O）250mgのエタノール８ml溶
液を、約15分間かけて滴下する。ついで、得ら
れた混合液を−25℃にて30分間撹拌し、１〜２
分間加熱還流する。ついで、該反応液を炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ、ジエチル
エーテルで抽出する。該エーテル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して式XII
の生成物、１−（６−ヒドロキシ−４−エトキ
シ−７−メトキシ−５−ベンゾフラニル）−エ
タノンを得る。
Ｂ 水素化ナトリウム（50％油中分散）20.1ｇお
よびテトラヒドロフラン（水素化アルミニウム
リチウムより新たに蒸留されたもの）20mlを窒
素雰囲気下で合してスラリー状を形成させ、こ
れに前記Ａ項の生成物56ｇ、２−（メチルチオ）
−酢酸エチル26.4ｇおよび乾燥テトラヒドロフ
ラン50mlの混合液を滴下する。滴下が完了した
のちに（1.5時間）、該反応混合液を蒸気浴上に
て15分間加熱し、室温まで冷却させる。氷水
300mlを注意して加えることにより、過剰の水
素化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテル
600mlで洗滌して水層を得、これをメタノール
100mlおよび濃塩酸75mlで希釈する。ついで、
該混合液を45分間還流させ、室温まで冷却させ
る。塩化メチレン600mlで抽出し、該有機抽出
液を乾燥して減圧下で濃縮し、標記の精製生成
物を得る。
よびテトラヒドロフラン（水素化アルミニウム
リチウムより新たに蒸留されたもの）20mlを窒
素雰囲気下で合してスラリー状を形成させ、こ
れに前記Ａ項の生成物56ｇ、２−（メチルチオ）
−酢酸エチル26.4ｇおよび乾燥テトラヒドロフ
ラン50mlの混合液を滴下する。滴下が完了した
のちに（1.5時間）、該反応混合液を蒸気浴上に
て15分間加熱し、室温まで冷却させる。氷水
300mlを注意して加えることにより、過剰の水
素化ナトリウムを分解する。ジエチルエーテル
600mlで洗滌して水層を得、これをメタノール
100mlおよび濃塩酸75mlで希釈する。ついで、
該混合液を45分間還流させ、室温まで冷却させ
る。塩化メチレン600mlで抽出し、該有機抽出
液を乾燥して減圧下で濃縮し、標記の精製生成
物を得る。
Ｃ 別法として、標記生成物は以下のように製造
される。
される。
(1) ４，７−ジメトキシ−７−〔（メチルチオ）
メチル〕−フロクロモン15ｇをトリクロロメ
タン250mlに加える。ついで、得られた混合
液に乾燥臭化水素を暗赤色になるまで吹き込
む。ついで、該反応液を45分間加熱還流し、
室温まで冷却し、その後、水200mlで希釈す
る。ついで、該有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で濃縮して４−ヒド
ロキシ−７−〔（メチルチオ）メチル〕−９−
メトキシ−フロクロモン13.36ｇを得る。融
点134〜135℃。
メチル〕−フロクロモン15ｇをトリクロロメ
タン250mlに加える。ついで、得られた混合
液に乾燥臭化水素を暗赤色になるまで吹き込
む。ついで、該反応液を45分間加熱還流し、
室温まで冷却し、その後、水200mlで希釈す
る。ついで、該有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で濃縮して４−ヒド
ロキシ−７−〔（メチルチオ）メチル〕−９−
メトキシ−フロクロモン13.36ｇを得る。融
点134〜135℃。
(2) 前記Ｃ(1)項の生成物4.0ｇをアセトン100
ml、ヨウ化エチル15mlおよび炭酸カリウム９
ｇに加える。ついで、得られた混合液を18時
間加熱還流させ、室温まで冷却し、その後、
減圧下で濃縮する。得られた固体をトリクロ
ロメタンで洗滌し、過により分離する。減
圧下で濃縮して黒色油状物を得、これをシリ
カゲル300ｇ上で高圧液体クロマトグラフイ
ーに付す。トリクロロメタン中10％酢酸エチ
ルで溶出させ、標記生成物3.0ｇを得る。融
点112〜114℃。酢酸エチル中１％メタノール
を溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフ
イーにおけるRf値：0.78。IR吸収：3120、
1650、1610、1380、1340、1210、1170および
1065cm-1。NMR吸収：7.62、6.97、6.15、
4.21、4.20、4.57および2.21δ。
ml、ヨウ化エチル15mlおよび炭酸カリウム９
ｇに加える。ついで、得られた混合液を18時
間加熱還流させ、室温まで冷却し、その後、
減圧下で濃縮する。得られた固体をトリクロ
ロメタンで洗滌し、過により分離する。減
圧下で濃縮して黒色油状物を得、これをシリ
カゲル300ｇ上で高圧液体クロマトグラフイ
ーに付す。トリクロロメタン中10％酢酸エチ
ルで溶出させ、標記生成物3.0ｇを得る。融
点112〜114℃。酢酸エチル中１％メタノール
を溶媒としたシリカゲル薄層クロマトグラフ
イーにおけるRf値：0.78。IR吸収：3120、
1650、1610、1380、1340、1210、1170および
1065cm-1。NMR吸収：7.62、6.97、6.15、
4.21、4.20、4.57および2.21δ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R2は後記と同じである］ で示されるモノアルコキシベンゾフランを、式： R3OH ［式中、R3は後記と同じである］ で示されるアルカノール溶媒中、 (a) 硝酸タリウム（） (b) 硝酸第二セリウムアンモニウムおよび (c) 四酢酸鉛 からなる群から選ばれる酸化剤でパラアルコキシ
化することを特徴とする式： ［式中、R2およびR3は、同一または異なつて、
各々、炭素数１〜４のアルキルを意味する］ で示されるジアルコキシベンゾフランの製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US378686 | 1982-05-17 | ||
| US06/378,686 US4459420A (en) | 1982-05-17 | 1982-05-17 | Pyrogallol synthesis of anti-atherogenic furochromones |
Related Child Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3210798A Division JPH04352779A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210797A Division JPH04352778A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210796A Division JPH04352777A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210800A Division JPH051071A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58213772A JPS58213772A (ja) | 1983-12-12 |
| JPH0478635B2 true JPH0478635B2 (ja) | 1992-12-11 |
Family
ID=23494127
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58084865A Granted JPS58213772A (ja) | 1982-05-17 | 1983-05-13 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体の製造方法 |
| JP3210800A Pending JPH051071A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン |
| JP3210796A Granted JPH04352777A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210797A Pending JPH04352778A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210798A Pending JPH04352779A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3210800A Pending JPH051071A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン |
| JP3210796A Granted JPH04352777A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210797A Pending JPH04352778A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
| JP3210798A Pending JPH04352779A (ja) | 1982-05-17 | 1991-08-22 | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン製造用中間体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4459420A (ja) |
| EP (1) | EP0094769B1 (ja) |
| JP (5) | JPS58213772A (ja) |
| DE (1) | DE3367915D1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1281325C (en) * | 1984-06-20 | 1991-03-12 | Patrice C. Belanger | Benzofuran derivatives |
| US4609739A (en) * | 1984-11-06 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Synthetic routes to benzofurans and benzothiophenes and intermediates therefor |
| US4758676A (en) * | 1984-12-07 | 1988-07-19 | The Upjohn Company | Intermediates for antiatherosclerotic furochromones |
| US4623737A (en) | 1984-12-07 | 1986-11-18 | The Upjohn Company | Synthesis of precursors of anti-atherosclerotic furochromones |
| JP4664597B2 (ja) | 2002-04-17 | 2011-04-06 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
| US8217189B2 (en) | 2006-10-04 | 2012-07-10 | Bionomics Limited | Chromenone potassium channel blockers and uses thereof |
| WO2008040057A1 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Bionomics Limited | Novel benzofuran potassium channel blockers and uses thereof |
| CA2727780A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Bionomics Limited | Novel potassium channel blockers and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2680119A (en) * | 1949-08-20 | 1954-06-01 | Smith Kline French Lab | Method for the production of khellin and related compounds |
| FR2387227A1 (fr) * | 1977-04-12 | 1978-11-10 | Delalande Sa | Nouveaux aminoalcoxy-6 benzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4284569A (en) * | 1979-02-13 | 1981-08-18 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic furochromones |
-
1982
- 1982-05-17 US US06/378,686 patent/US4459420A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-05-05 DE DE8383302551T patent/DE3367915D1/de not_active Expired
- 1983-05-05 EP EP83302551A patent/EP0094769B1/en not_active Expired
- 1983-05-13 JP JP58084865A patent/JPS58213772A/ja active Granted
-
1991
- 1991-08-22 JP JP3210800A patent/JPH051071A/ja active Pending
- 1991-08-22 JP JP3210796A patent/JPH04352777A/ja active Granted
- 1991-08-22 JP JP3210797A patent/JPH04352778A/ja active Pending
- 1991-08-22 JP JP3210798A patent/JPH04352779A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4459420A (en) | 1984-07-10 |
| JPH04352777A (ja) | 1992-12-07 |
| JPH04352778A (ja) | 1992-12-07 |
| JPH0543703B2 (ja) | 1993-07-02 |
| JPS58213772A (ja) | 1983-12-12 |
| EP0094769B1 (en) | 1986-11-26 |
| JPH04352779A (ja) | 1992-12-07 |
| JPH051071A (ja) | 1993-01-08 |
| EP0094769A1 (en) | 1983-11-23 |
| DE3367915D1 (en) | 1987-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Guindon et al. | Regiocontrolled opening of cyclic ethers using dimethylboron bromide | |
| JPS6215555B2 (ja) | ||
| Ichikawa et al. | Synthesis of a marine polyether toxin, okadaic acid (3)—synthesis of segment c | |
| JPH0543703B2 (ja) | ||
| Nieman et al. | An improved synthesis and resolution of (±)-cis, cis-2, 2′-spirobiindane-1, 1′-diol | |
| Kozikowski et al. | Synthesis of the thiazolone analogue of the acetylcholinesterase inhibitor, huperzine A | |
| JP6368351B2 (ja) | ジフルオロラクタムアナログを合成する方法 | |
| Kido et al. | Regioselective total synthesis of furoventalene, a marine natural benzofuran, via the. beta.-vinylbutenolide annulation | |
| WO2020148641A1 (en) | Process for preparation of 2-amino-5-hydroxy propiophenone | |
| JPH047346B2 (ja) | ||
| JPS6317077B2 (ja) | ||
| EP0041661B1 (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Carbacyclin-Zwischenprodukten | |
| Fétizon et al. | Synthetic Studies on Taxane Diterpenes. II1Preparation of a Key Intermediate: 7-exo-Benzoyloxy-9, 9-Dimethyl Bicyclo [3.3. 1] nonan-2, 4-Dione | |
| Schneider et al. | Reaction of β-nitroenones with thiophenol synthesis of 5-hydroxy-4-(phenylthio)-2-isoxazoline 2-oxides | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| Ugurchieva et al. | Synthesis of (±)-4-alkanolides from pent-4-enoic acid | |
| JPH07278151A (ja) | エピバチジンの製法 | |
| JPH05221947A (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| KR900004909B1 (ko) | 디히드로-3-메틸-1,4-옥사티인 유도체의 제조방법 | |
| EP1597263B1 (en) | Preparation of a trans-calanolide ketone intermediate and chiral separation of calanolide alcohols to give racemic calanolide a | |
| JPH06239850A (ja) | ２−オキシテトラヒドロフラン誘導体およびそれから誘導されるデカリン誘導体 | |
| JPH0214348B2 (ja) | ||
| JPS6159307B2 (ja) | ||
| JPH0637431B2 (ja) | ビシクロ（３．３．０）オクタン類の製法 | |
| CH671763A5 (ja) |