JPH0435477B2 - - Google Patents

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JPH0435477B2
JPH0435477B2 JP58092210A JP9221083A JPH0435477B2 JP H0435477 B2 JPH0435477 B2 JP H0435477B2 JP 58092210 A JP58092210 A JP 58092210A JP 9221083 A JP9221083 A JP 9221083A JP H0435477 B2 JPH0435477 B2 JP H0435477B2
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JP
Japan
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formula
nitrobenzyl
acid
disilacyclopent
aza
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JP58092210A
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JPS58216193A (ja
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Roisuton Koofuiirudo Jon
Suteiibun Miraa Andoryuu
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Lilly Industries Ltd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0435477B2 publication Critical patent/JPH0435477B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/10—Modification of an amino radical directly attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はペニシリン化合物およびセフアロスポ
リン化合物の製造方法に有用な新規中間体に関す
る。 あるペニシリンα−スルホキシドがセフアロス
ポリン化合物の製造における中間体として重要な
ことは、英国特許第2003475号に記載され、α−
スルホキシド誘導体がより高い収率を与え、また
より穏やかな条件の使用を含む点でβ−スルホキ
シド形態より好ましいことが示されている。 また、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters、vol.22、No.19、pp1787
−1790、1981）中の論文に、ジユリツク（S.
Djurlc）らが６−アミノペニシラン酸の環式ジシ
ラジン誘導体の製造を開示しているが、この化合
物は次のそれ以上の化合物の合成に用いられてい
ない。 発明者らは、今回あるペニシリンまたはセフア
ロスポリン型環のシリル化が高収率でα−スルホ
キシドを製造するのに役立つことを見出した。 従つて本発明は式： （式中R1、R2、R3およびR4は同一かまたは異
なつていてアルキルであり、Ｘはアルキレンであ
り、R5はカルボン酸保護基、すなわちニトロベ
ンジル、ベンツヒドリル、ｐ−メトキシベンジ
ル、または２，２，２−トリクロロエチルであ
り、Ｙは１、
【式】または
【式】 を通してペナム環またはセフエム環を形成する連
鎖基である。） のスルホキシドを製造する方法を提供し、その方
法には式： の化合物を酸化剤と反応させることが含まれる。
好ましくは基Ｙは式：
【式】または
【式】の基である。 上記のように酸化反応は大部分または全くα−
スルホキシド形態を生じ、一般に生成物中に存在
するβ−スルホキシドは10％未満であり、従つて
その方法は式（）のα−スルホキシドを製造す
る方法とみなすことができる。 式（）の化合物は新規であり、本発明の一部
として包含される。それらは酸の作用により脱シ
リル化して相応する遊離アミノ化合物を与えるの
で、塩基の存在下に好ましくは過酸酸化剤の作用
により製造される。これを行なうことができる容
易さは本発明の一層の利点を表わすことができ、
その遊離アミノ化合物は次の活性化合物を与える
ためのアシル化に、またはペニシリン型誘導体の
場合にセフアロスポリン化合物を与えるための環
拡張反応に必須の出発物質である。 本発明の中間体（）は、 (a) 式： の化合物と式： のシリル化剤（Ｘはアルキレンであり、Ｚはハロ
ゲンである。）のシリル化剤と反応させうること
ができる。式（）の化合物は次いで任意に、例
えば式：R8COZまたはR8COOHの無水物誘導体
（式中Ｚはハロゲン、好ましくは塩素、であり、
R8は結合したカルボニル基と合せてカルボン酸
誘導アシル基である。）のアシル化剤を用いるこ
とによりそのアシル化生成物に転化することがで
きる。あるいは上記のように式（）の化合物を
式： および式：R8COZ（式中Ｚはハロゲン、好まし
くは塩素、である。）のアシル化剤と反応させ、
次いで水またはアルコールで処理することにより
そのアシル化生成物： に直接転化することができる。 式（）の化合物の式（）の化合物への転化
は酸化剤の存在下に進行する。酸化剤は好ましく
は過酸、殊に過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸また
はモノ過フタル酸である。シリル保護基は酸によ
つて容易に除去される事実を顧慮し、反応は側鎖
の喪失を防ぐのに十分な塩基の存在下に行なわ
れ、７ないし13、殊に８ないし11の範囲のPHで行
なうことが好ましい。そのような酸酸化剤ととも
に使用できる便利な塩基はアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および重炭酸
塩のような無機塩基、殊に水酸化ナトリウム、炭
酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム、あるいは
商業的に入手できる緩衝溶液、あるいは例えばト
リエチルアミン、ジメチルアニリンおよびピリジ
ンのような有機窒素塩基である。反応はまた、式
（）の化合物に対する有機溶媒の存在下に行な
うのが好ましく、また０℃ないし５℃のような−
10℃ないし30℃の温度で行なうのが最も適当であ
る。 上記式（）において、R1、R2、R3およびR4
はアルキルであることができ、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎブチルま
たはｔ−ブチルのようなC1-4アルキルであること
ができ、好ましいものはメチルであり、あるい
は、これらの基の１個またはより多くがアルコキ
シ、好ましくはメトキシまたはエトキシのような
C1-4アルコキシ、あるいは、例えばフエニルある
いは例えばC1-4アルキル、ニトロ、ハロ、C1-4ア
ルコキシから選んだ１ないし３のような１以上の
置換基で置換されたフエニルのようなアリールで
あることができる。基Ｘは好ましくは１ないし５
個の炭素原子を含むアルキレン鎖であり、それは
例えば−（CH2）o−（式中ｎは１ないし５の整数で
ある。）であることができる。Ｙの好ましいもの
は、＞Ｃ（CH3）2または−CH2−Ｃ（Cl）＝ である。 基R5はカルボン酸保護基である。この語は、
カルボン酸官能を封鎖または保護するが一方化合
物の他の官能性部位を含む反応が行なわれるため
に用いる。本発明に於ては、ニトロベンジル、ベ
ンツヒドリル、ｐ−メトキシベンジル、または
２，２，２−トリクロロエチルを用いる。 式（）の化合物の製造に用いるシリル化剤は
式： （式中R1、R2、R3およびR4は同一かまたは異
なつていてC1-4アルキルであり、好ましくはメチ
ルである。） を有するものである。基Ｘは好ましくは式：−
（CH2）o−（式中ｎは１ないし５の整数であり、最
も好ましくは２であるがしかし上記の他の値をと
ることができる。） のアルキレンである。基Ｚはハロゲン、好ましく
は塩素であり、そのようなシリル化剤の例は： Cl（CH3）2Si−（CH2）2−Si（CH3）2Cl Cl（CH3）2Si−（CH2）3−Si（CH3）2Cl Cl（CH3）2Si−（CH2）4−Si（CH3）2Cl Cl（CH3）（Ph）Si−（CH2）2−Si（CH3）（Ph）
Cl Cl（CH3）（tBu）Si−（CH2）2−Si（CH3）（tBu）
Cl Cl（CH3）（OMe）Si−（CH2）2−Si（CH3）
（OMe）Cl Cl（CH3）（OEt）Si−（CH2）2−Si（CH3）
（OEt）Cl である。最も好ましい化合物は である。 本発明による好ましい方法の一例は式： （式中R5は既に定義した通りである。） の化合物を製造する方法であり、その方法には
式： の化合物と過酸酸化剤とを塩基の存在下に反応さ
せることが含まれる。 本発明による好ましい方法の他の例は式： （式中R5は既に定義した通りであり、R7はク
ロロである。） の化合物を製造する方法であり、その方法には
式： の化合物と過酸酸化剤とを塩基の存在下に反応さ
せることが含まれる。 シリル基の除去により式（） の化合物を式（）の化合物に転化するため、慣
用の酸剤、好ましくは、例えば塩酸またはｐ−ト
ルエンスルホン酸のような酸を、例えば酢酸エチ
ルまたは塩化メチレンのような反応物に対する有
機溶媒中で用いることができ、用いる温度は通常
−10ないし50℃の範囲である。次後の式（）の
化合物のアシル化は慣用のアシル化剤を、好まし
くはテトラヒドロフラン、エーテル、アセトニト
リルまたはジクロロメタンのような塩素化炭化水
素のような有機溶媒中で、例えば−10ないし50℃
の温度で用いる慣用方法で行なうことができる。 直接アシル化の径路（式（）の化合物と
R8COZとの反応）の場合には、アシル化工程の
第一段階で形成された中間体は単離されず、初期
反応に続いてその場で水または、例えばエタノー
ルのようなアルコールと−10ないし50℃の温度で
反応させ、アシル化生成物を遊離させる。 カルボン酸誘導アシル基R8COはβ−ラクタム
技術に通常利用される任意の基であることがで
き、それらの基の性質は化学のこの分野の当業者
に容易に明らかであろう。従つて、例えばR8残
基は、 (a) 水素、C1-3アルキル、ハロメチル、シアノメ
チルまたは３−（２−クロロフエニル）−５−メ
チルイソオキサゾール−４−イル； (b) ベンジルオキシ、４−ニトロベンジルオキ
シ、２，２，２−トリクロロエトキシ、tert−
ブトキシまたは４−メトキシベンジルオキシ； (c) 基R″、式中R″はフエニルあるいはハロ、保
護したヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、C1-3アルキルおよびC1-4アルコキ
シからなる群から独立に選んだ１または２個の
置換基で置換されたフエニルである、； (d) 式：R0−（Ｑ）ｍ−CH2− （式中R0は上記R″、２−チエニル、３−チ
エニルまたは１，４−シクロヘキシルジエニル
であり、ｍは０または１であり、ＱはＯまたは
Ｓである、但しｍが１であるときR0はR″であ
る。）のアリールアルキル基； (e) 式：
【式】 （式中R0は前記のとおりであり、Ｗはヒド
ロキシ、保護したアミノ、または保護したカル
ボキシである。）の置換アリールアルキル基；
あるいは、 (f) 式：R4CH2− （式中R4は２−フリル、３−フリル、２−
チアゾリル、５−イソオキサゾリルまたは５−
テトラゾリルである。）のヘテロアリールメチ
ル基、 であることができる。 残基R8は好ましくはベンジルまたはフエノキ
シメチル（（PhOCH2−）である。 式（）の化合物の有用性は文献によく情報が
提供され既に言及されている。ペナム誘導体の６
−アミノ基のアシル化は、例えば６−アシルアミ
ド−２，２−ジメチルペナム−３−カルボン酸エ
ステルα−スルホキシドを与え、それは例えば英
国特許第2003375号に記載されたアルキレンオキ
シドの存在FN−クロロハロゲン化剤との反応で
一般式： の３−メチル−２−（２−クロロスルフイニル−
４−オキソ−３−アシルアミド−１−アゼチジニ
ル）−３−ブテノン酸の相応するエステルを与え、
それは７−アシルアミド−３−エキソメチレンセ
フアム−４−カルボン酸エステルスルホキシドの
製造に有用な中間体である。 周知手法による式（）のペナムおよびセフエ
ム化合物のアシル化は、有用な抗生特性を有する
と述べられている式： の、英国特許第1594271号に開示されたようなジ
アシル化α−スルホキシド化合物の製造に導くこ
とができる。 本発明は以下の実施例により例示される。 実施例 １ ６−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）
ペニシラン酸ｐ−ニトロベンジル 塩化メチレン（80ml）中の６−アミノペニシラ
ン酸ｐ−ニトロベンジルのｐ−トルエンスルホン
酸塩（20.88ｇ）の溶液を飽和水性重炭酸ナトリ
ウム（100ml）で２回、次いでプライン（100ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、容積を
減圧下の蒸発により40mlに減少させた。トリエチ
ルアミン（13.92ml）および塩化メチレン（80ml）
中の１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタ
ン（9.48ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を窒素
雰囲気下に15時間還流させた。反応混合物を室温
に冷却させ、次いで８％水性リン酸水素ナトリウ
ム溶液（100ml）で洗浄した。有機層を分離し、
減圧下に約30mlに濃縮し、次いでイソプロパノー
ル（200ml）で希釈した。残留塩化メチレンを減
圧下に蒸発させて生成物を結晶化させた。反応混
合物を０℃に２時間冷却し、次いで生成物を過
により単離し、冷イソプロパノールで洗浄し、真
空中室温で一夜乾燥し表題化合物を白色結晶とし
て得た、nmr（CDCl3）δ0.15（ｓ，12H）、0.72
（ｓ、4H）、1.40（ｓ、3H）、1.64（ｓ、3H）、4.27
（ｓ、1H）、4.72（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、5.15（ｄ、
Ｊ＝４Hz、1H）、5.16（ｓ、2H）、7.3−8.2（ｍ、
4H）。 次の化合物が同様に製造された： ６−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）ペ
ニシラン酸ベンズヒドリル、フオーム、nmr
（CDCl3）δ0.14（ｓ、6H）、0.17（ｓ、6H）、0.71
（ｓ、4H）、1.22（ｓ、3H）、1.62（ｓ、3H）、4.37
（ｓ、1H）、4.78（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、6.86（ｓ、
1H）、7.20（ｓ、10H）。 実施例 ２ ６−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）
ペニシラン酸ｐ−ニトロベンジル1α−オキシ
ド 塩化メチレン（50ml）中の６−（２，２，５，
５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシ
クロペント−１−イル）ペニシラン酸ｐ−ニトロ
ベンジル（2.61ｇ）のかきまぜた溶液に0.5M水
性重炭酸ナトリウム（15ml）を加え次いでｍ−ク
ロロ過安息香酸（1.11ｇ）を20間にわたり添加し
た。30分後ｍ−クロロ過安息香酸の第２量（0.1
ｇ）を添加した後、反応混合物をさらに20分間か
きまぜ、それから層を分離した。有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し減圧下に濃縮した。残留物
にジイソプロピルエーテルを徐々に加えて生成物
を結晶化させた。残留塩化メチレンを減圧下に蒸
発させ、次いで反応を０℃に一夜保つて結晶化を
終らせた。生成物を過し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄し、真空中室温で一夜乾燥し表題化合
物を乳白色結晶として得た、nmr（CDCl3）δ0.17
（ｓ、6H）、0.22（ｓ、6H）、0.78（ｓ、4H）、1.20
（ｓ、3H）、1.63（ｓ、3H）、4.23（ｓ、1H）、4.40
（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、4.85（ｄ、Ｊ＝４Hz、
1H）、5.21（ｓ、2H）、7.40（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）、
8.07（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）。 次の化合物が同様に製造された： ６−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）ペ
ニシラン酸ベンズヒドリル1α−オキシド、フオ
ームとして、nmr（CDCl3）δ0.15（ｓ、6H）、0.20
（ｓ、6H）、0.77（ｓ、4H）、1.0（ｓ、3H）、1.62
（ｓ、3H）、4.27（ｓ、1H）、4.41（ｄ、Ｊ＝４Hz、
1H）、4.85（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、6.85（ｓ、1H）、
7.20（ｓ、10H）。 実施例 ３ ６−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）
ペニシラン酸ｐ−ニトロベンジル1α−オキシ
ド 塩化メテレン（50ml）中の６−（２，２，５，
５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシ
クロペント−１−イル）ペニシラン酸ｐ−ニトロ
ベンジル（6.9ｇ）および0.5M水性重炭酸ナトリ
ウムの０〜５℃で急速にかきまぜた混合物に過酢
酸（36％、2.65ml）を５分間にわたり滴加した。
反応混合物を０〜５℃で45分間かきまぜた。有機
層を分離し、水で洗浄し、減圧下に濃縮した。ジ
イソプロピルエーテル（約120ml）を残留物に
徐々に加え生成物を結晶化させた。残留塩化メチ
レンを減圧下に蒸発させ、次いで反応を０℃に一
夜保つて結晶化を終らせた。生成物を過し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、真空中40℃で一
夜乾燥し表題化合物を青乳色結晶として得た。 実施例 ４ ６−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）
ペニシラン酸ｐ−ニトロベンジル1α−オキシ
ド ジエチルエーテル（12ml）中のモノ過フタル酸
（0.51ｇ）の溶液を、５％水性重炭酸ナトリウム
（30ml）および塩化メチレン（10ml）中の６−
（２，２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，
５−ジシラシクロペント−１−イル）ペニシラン
酸ｐ−ニトロベンジル（1.24ｇ）の溶液の０〜５
℃で急速にかきまぜた混合物に５分間にわたり滴
加した。混合物を０〜５℃で30分間かきまぜた。
有機層を分離し、プラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下の蒸発により濃縮した。
ジイソプロピルエーテルを加え、残留塩化メチレ
ンを真空で蒸発させることにより除き生成物を結
晶化させた。生成物を過し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、真空で乾燥し表題の化合物を青
乳色結晶として得た。 実施例 ５ ６−アミノペニシラン酸ｐ−ニトロベンジル
1α−オキシド 酢酸エチル（10ml）中の６−（２，２，５，５
−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシク
ロペント−１−イル）ペニシラン酸ｐ−ニトロベ
ンジル1α−オキシド（1.35ｇ）のかきまぜた溶液
に酢酸エチル（20ml）中のｐ−トルエンスルホン
酸−水和物（1.9ｇ）を添加した。30分後に溶媒
を真空で除いてガムを得、それからエーテルで砕
くことにより表題化合物をそのシトレート塩とし
て得た。1H nmr（d6DMSOδ値）1.22（ｓ、3H）、
1.60（ｓ、3H）、3.30（ｓ、3H）、4.67（ｓ、1H）、
4.78（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、5.17（ｄ、Ｊ＝４Hz、
1H）、5.35（ｓ、2H）、7.07（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H）、
7.53（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H）、7.67（ｄ、Ｊ＝８Hz、
2H）、8.17（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H）。 実施例 ６ ６−フエノキシアセトアミドペニシラン酸ｐ−
ニトロベンジル1α−オキシド 塩化メチレン（50ml）中の６−アミノペニシラ
ン酸ｐ−ニトロベンジル−1α−オキシド（1.85
ｇ）のかきまぜた溶液に0.5M水性重炭酸ナトリ
ウム溶液（20ml）を、次に塩化フエノキシアセチ
ル（0.83ml）を加え60分間かきまぜを続けた。有
機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空で溶媒をストリツプし表題化合物を得た。1H
nmr（CDCl3）δ1.25（ｓ、3H）、1.63（ｓ、3H）、
4.5（ｓ、3H）、4.73（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、5.27
（ｓ、2H）、5.37（ｄ、Ｊ＝４Hzおよび８Hz）、6.7
−7.3（ｍ、5H）、7.47（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H）、8.13
（ｄ、Ｊ＝８Hz、2H）。 実施例 ７ ６−フエノキシアセトアミドペニシラン酸ｐ−
ニトロベンジル1α−オキシド テトラヒドロフラン（75ml）中の６−（２，２，
５，５−テトラメチル−１−アザ−２，４−ジシ
ラシクロペント−１−イル）ペニシラン酸ｐ−ニ
トロベンジル1α−オキシド（5.0ｇ）のかきまぜ
た溶液に室温で塩化フエノキシアセチル（1.49
ml）を滴加した。室温で１時間かきまぜた後反応
混合物を水性炭化水素ナトリウム、次いで水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発さ
せた。生成物をイソプロパノールから結晶化さ
せ、過により集めイソパロパノールで洗浄し、
真空で乾燥して表題化合物を得た。nmr（CDCl3）
δ1.20（ｓ、3H）、1.56（ｓ、3H）、3.64（ｓ、2H）、
4.45（ｓ、1H）、4.63（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、5.0−
5.3（ｍ、3H）、7.18（ｓ、5H）、7.3−8.2（ｍ、
4H）。 実施例 ８ ６−（フエノキシアセトアミド）ペニシラン酸
ベンズヒドリル1α−オキシド 酢酸エチル（25ml）中のｐ−トルエンスルホン
酸−水和物（1.34ｇ）および６−（２，２，５，
５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシ
クロペント−１−イル）ペニシラン酸ベンズヒド
リン1α−オキシド（3.60ｇ）の混合物を室温で
1.5時間かきまぜた。溶媒を減圧下に蒸発させ、
残留物をジエチルエーテルから結晶化させ６−ア
ミノペニシラン酸ベンズヒドリル1α−オキシド
のｐ−トルエンスルホン酸塩（2.03ｇ）の黄色結
晶を得た。このトシレートの塩化メチレン（25
ml）中の溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム（25
ml）で２回、次いでブライン（25ml）で洗浄し、
次いで塩化フエノキシアセチル（0.46ml）および
飽和水性重炭酸ナトリウム（25ml）とともに室温
で３時間急速にかきまぜた。有機層を分離し、飽
和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ表題化合物をフ
オームとして得た。nmr（CDCl3）δ1.03（ｓ、
3H）、1.60（ｓ、3H）、4.46（ｓ、1H）、4.64（ｄ、
Ｊ＝４Hz、1H）、5.42（dd、Ｊ＝４および８Hz、
1H）、6.78（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、6.84（ｓ、1H）、
7.16（ｓ、10H）。 実施例 ９ ６−（２，５−ジブチル−２，５−ジメチル−
１−アザ−２，４−ジシラシクロペント−１−
イル）ペニシラン酸ｐ−ニトロベンジル CH2Cl2（50ml）中の６−アミノペニシラン酸ｐ
−ニトロベンジルのｐ−トルエンスルホン酸塩
（2.61ｇ）の溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで
２回、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空で蒸発させた。残留アミンのアセ
トニトリル（50ml）中の溶液に１，２−ビス（ク
ロロジメチルシリルエタン（1.65ｇ）およびトリ
エチルアミン（1.55ml）を加え混合物を3.5時間
還流で加熱し、室温に冷却させ、次いで水性８％
リン酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機溶液
を蒸発させ残留物を塩化メチレン−酢酸エチル
３：１を溶離剤としてアルミナ上でクロマトグラ
フにかけ表題化合物をフオームとして得た、nmr
（CDCl3）δ0.10（ｓ、6H）、0.22（ｓ、6H）、0.6−
1.5（ｍ、22H）、1.73（ｓ、3H）、4.33（ｓ、1H）、
4.83（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H）、5.22（ｄ、Ｊ＝４Hz、
1H）、5.24（ｓ、2H）7.27−8.16（ｍ、4H）。 実施例 10 ６−（フエノキシアセトアミド）ペニシラン酸
ｐ−ニトロベンジル1α−オキシド ６−（２，５−ジブチル−２，５−ジメチル−
１−アザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イ
ル）ペニシラン酸ｐ−ニトロベンジル（0.5ミリ
モル）の０℃でかきまぜた溶液に0.5M水性重炭
酸ナトリウム（1.5ml）を添加し、次いでｍ−ク
ロロ過安息香酸（0.11ｇ）を５分間にわたり滴加
した。反応混合物をかきまぜ２時間にわたり室温
に温まらせた。有機溶液を分離し減圧下に蒸発さ
せた。残留1α−スルホキシド誘導体をアセトン
（５ml）中に溶解し、次いで1N塩酸（0.55ml）と
ともに30分間かきまぜた。生じた混合物を塩化メ
チレンで希釈し、次いで有機層を分離し、水、次
いで飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ６−アミノ
ペニシラン酸ｐ−ニトロベンジル1α−オキシド
を得た。 このアミノの塩化メチレン（５ml）中の溶液を
飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（５ml）および塩
化フエノキシアセチル（0.07ml）とともに一夜か
きまぜた。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ表題化合
物を得た。 実施例 11 ７−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）
−デスアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニト
ロベンジル 塩化メチレン（15ml）中の７−アミノデスアセ
トキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジル
（3.5ｇ）の窒素下にかきまぜた溶液にトリエチル
アミン（3.2ml）、次いで塩化メチレン（20ml）中
の１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン
（2.37ｇ）の溶液を添加した。生じた混合物を16
時間還流でかきまぜ、室温に冷却させ次いで水性
８％リン酸水素ナトリウム溶液（30ml）で一回洗
浄した。有機溶液を真空で約10mlに濃縮し、イソ
プロパノール（30ml）を添加した。残留塩化メチ
レンを真空で除去し反応混合物を０℃に２時間冷
却した。生成物を過し、冷イソプロパノールで
洗浄し、真空で一夜乾燥し表題化合物を得た、
nmr（CDCl3）δ0.19（ｓ、12H）、0.75（ｓ、4H）、
2.10（ｓ、3H）、3.15＋3.60（ABq，Ｊ＝18Hz、
2H）、4.73（ｄ，Ｊ＝４Hz、1H）、4.93（ｄ，Ｊ＝
４Hz、1H）、5.30（ｓ，2H）、7.53（ｄ，Ｊ＝８Hz，
2H）、8.15（ｄ，Ｊ＝８Hz，2H）。 次の化合物が同様に製造された； ７−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）−
デスアセトキシセフアロスポラン酸ベンズヒドリ
ル、青黄色フオーム、nmr（CDCl3）δ0.16（ｓ、
12H）、0.73（ｓ、4H）、1.69（ｓ）＋1.86（ｓ）
（3H）、2.90＋3.33（ABq，Ｊ＝18Hz，2H）、4.5−
5.0（ｍ，2H）、6.73（ｓ）＋6.80（ｓ）（1H）、7.12
（ｓ，10H）。 ７−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）デ
スアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−メトキシベ
ンジル、ガム、nmr（CDCl3）δ0.16（ｓ、12H）、
0.73（ｓ、4H）、1.73（ｓ）＋2.0（ｓ）（3H）、2.98
＋
3.43（ABq，Ｊ＝18Hz，2H）、3.36（ｓ，3H）、4.5
−5.3（ｍ，4H）、6.5−7.3（ｍ，4H）。７−（２，
２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５−
ジシラシクロペント−１−イル）デスアセトキシ
カフアロスポラン酸２，２，２−トリクロロエチ
ル、ガム、nmr（CDCl3）δ0.17（ｓ，12H）、0.75
（ｓ，4H）、1.92（ｓ）＋2.11（ｓ）（3H）、3.12＋
3.55（ABq，Ｊ＝18Hz，2H）、4.5−5.2（ｍ，4H）。 実施例 12 ７−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）デ
スアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベン
ジル1α−オキシド塩化メチレン（10ml）中の７
−（２，２，５，５−テトラメチル−１−アザ−
２，５−ジシラシクロペント−１−イル）デスア
セトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジル
（2.4ｇ）および0.5M水性重炭酸ナトリウム（20
ml）の０−５℃で急速にかきまぜた混合物に過酢
酸（36％、0.88ml）を５分間にわたり適加した。
反応混合物を０−５℃で45分間かきまぜた。有機
層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空で蒸発させ表題化合物を白色フオーム
として得た、nmr（CDCl3）0.18（ｓ，6H）、0.25
（ｓ，6H）、0.78（ｓ，4H）、2.10（ｓ，3H）、3.35
＋3.93（ABq，Ｊ＝18Hz，2H）、4.35（ｄ，Ｊ＝４
Hz，1H）、5.05（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H）、5.05（ｄ，
Ｊ＝４Hz，1H）、5.25（ｓ，2H）、7.43（ｄ，Ｊ＝
８Hz，2H）、8.07（ｄ，Ｊ＝４Hz，2H）。 下記化合物が同様に製造された； ７−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）デ
スアセトキシセフアロスポラン酸ベンズヒドリル
1α−オキシド、白色固体、nmr（CDCl3）δ0.13
（ｓ，6H）、0.23（ｓ，6H）、0.78（ｓ，4H）、1.75
（ｓ）＋1.93（ｓ）（3H）、3.23＋3.78（ABq，Ｊ＝17
Hz，2H）、4.27−5.04（ｍ，2H）、6.80（ｓ）＋6.83
（ｓ）（1H）、7.17（ｓ，10H）。 ７−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）デ
スアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−メトキシベ
ンジル1α−オキシド、黄色フオーム、nmr
（CDCl3）δ0.2（ｓ，12H）、0.78（ｓ，4H）、1.82
（ｓ）＋1.99（ｓ）（3H）、3.22＋3.80（ABq，Ｊ＝18
Hz，2H）、3.68（ｓ，3H）、4.33−4.48（ｍ，1H）、
4.8−5.2（ｍ，3H）、6.5−7.3（ｍ，4H）。 ７−（２，２，５，５−テトラメチル−１−ア
ザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）デ
スアセトキシセフアロスポラン酸２，２，２−ト
リクロロエチル1α−オキシド、黄色フオーム、
nmr（CDCl3）δ0.18（ｓ，6H）、0.26（ｓ，6H）、
0.81（ｓ，4H）、2.02（ｓ）＋2.15（ｓ）（3H）、3.35
＋3.92（ABq，Ｊ＝18Hz，2H）、4.3−5.2（ｍ，
4H）。 実施例 13 ７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸
ｐ−ニトロベンジル1α−オキシド 塩化メチレン（15ml）中の７−（２，２，５，
５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシ
クロペント−１−イル）デスアセトキシセフアロ
スポラン酸ｐ−ニトロベンジル1α−オキシド
（2.0ｇ）を５％塩酸（15ml）とともに30分間かき
まぜた。生じた沈殿を過し、真空中40℃で一夜
乾燥し表題化合物の塩酸塩を得た、nmr（d6−
DMSO）δ2.23（ｓ，3H）、3.82＋4.44（ABq，Ｊ＝
24Hz，2H）、4.67（ｄ，Ｊ＝６Hz，2H）、5.28（ｄ，
Ｊ＝６Hz，2H）、5.33（ｓ，2H）、7.53（ｄ，Ｊ＝
12Hz，2H）、8.03（ｄ，Ｊ＝12Hz，2H）。 次の化合物が同様に製造された： ７−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸
ベンズヒドリル1α−オキシド、青黄色結晶、nmr
（d6−DMSO）δ1.98（ｓ，3H）、2.97（br.s，2H）、
3.55＋4.07（ABq，Ｊ＝17Hz，2H）、4.58（ｄ，Ｊ
＝４Hz，1H）、4.87（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H）、6.77
（ｓ，1H）、7.22（ｓ，10H）。７−アミノデスア
セトキシセフアロスポラン酸ｐ−メトキシベンジ
ル1α−オキシド、青黄色固体、nmr（CDCl3）
δ2.01（ｓ，3H）、2.50（br.s，2H）、3.36＋3.83
（ABq，Ｊ＝18Hz，2H）、4.42（ｄ，Ｊ＝３Hz，
1H）、4.80（ｄ，Ｊ＝３Hz，1H）、5.1（ｓ，2H）、
6.6−7.3（ｍ，4H）。 実施例 14 ７−フエノキシアセトアミドデスアセトキシセ
フアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジル1α−オ
キシド テトラヒドロフラン（30ml）中の７−（２，２，
５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシ
ラシクロペント−１−イル）デスアセトキシセフ
アロスポラン酸ｐ−ニトロベンジル1α−オキシ
ド（1.0ｇ）の室温でかきまぜた溶液に塩化フエ
ノキシアセチル（0.3ml）を滴加した。室温で１
時間かきまぜた後、反応混合物を水性炭酸水素ナ
トリウム、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空で蒸発させた。生成物をイソプロ
パノールから結晶化させ、過により集め、イソ
プロパノールで洗浄し、真空で乾燥し表題化合物
を得た、nmr（CDCl3）δ2.21（ｓ，3H）、3.37＋4.0
（ABq，Ｊ＝16Hz，2H）、4.47（ｓ，2H）、4.52
（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H）、5.23（ｓ，2H）、5.35（dd，
Ｊ＝４および８Hz，1H）、6.6−8.2（ｍ，10H）。 実施例 15 ７−（フエノキシアセトアミド）デスアセトキ
シセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジル1α
−オキシド 塩化メチレン（25ml）中の７−アミノデスアセ
トキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジル
1α−オキシド塩酸塩（1.0ｇ）の０℃でかきまぜ
た懸濁液に水（10ml）中の重炭酸ナトリウム
（0.462ｇ）の溶液を加え、次いで塩化フエノキシ
アセチル（0.38ml）を滴加した。反応混合物を０
−5゜で１時間かきまぜた後有機層を分離し、水、
次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させて黄色フオームを得、そ
れをジエチルエーテルで砕き表題化合物を白色結
晶として得た。 次の化合物が同様に製造された： ７−（フエノキシアセトアミド）デスアセトキ
シセフアロスポラン酸ベンズヒドリル1α−オキ
シド、白色結晶、nmr（CDCl3）δ2.13（ｓ，3H）、
3.17＋3.79（ABq，Ｊ＝16Hz，2H）、4.3−4.5（ｍ，
3H）、5.28（dd，Ｊ＝４および7.5Hz，1H）、6.6−
7.4（ｍ，16H）、7.69（ｄ，Ｊ＝7.5Hz，1H）。 ７−（フエノキシアセトアミド）デスアセトキ
シセフアロスポラン酸ｐ−メトキシベンジル1α
−オキシド、nmr（CDCl3）δ2.0（ｓ，3H），3.17
＋3.77（ABq，Ｊ＝17Hz，2H）、3.58（ｓ，3H）、
4.32（ｍ，3H）、4.97（ｓ，2H）、5.24（dd，Ｊ＝４
および８Hz，2H）、6.5−7.2（ｍ，9H）、7.87（ｄ，
Ｊ＝８Hz，1H）。 実施例 16 ３−クロロ−７−（２，２，５，５−テトラメ
チル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペント
−１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル 塩化メチレン（20ml）中の１，２−ビス（クロ
ロジメチルシリル）エタン（3.2ｇ）の溶液を塩
化メチレン（25ml）中の７−アミノ−３−クロロ
−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジル（5.0ｇ）およびトリエチルアミン（4.9ml）
の窒素雰囲気下にかきまぜた混合物に添加した。
混合物を16時間還流でかきまぜ、次いで室温に冷
却させ、８％水性リン酸水素ナトリウム溶液で洗
浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させ表題化合物をガムとして
得た、nmr（CDCl3）δ0.17（ｓ，12H）、0.78（ｓ，
4H）、3.38＋3.82（ABq，Ｊ＝18Hz，2H）、4.76
（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H）、4.93（ｄ，Ｊ＝４Hz，
1H）、5.28（ｓ，2H）、7.3−8.1（ｍ，4H）。 実施例 17 ３−クロロ−７−（２，２，５，５−テトラメ
チル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペント
−１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル1α−オキシド 飽和水性重炭酸ナトリウム（60ml）と塩化メチ
レン（30ml）中の３−クロロ−７−（２，２，５，
５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシ
クロペント−１−イル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジル（6.57ｇ）の溶液の
０−５℃で急速にかきまぜた混合物に36％過酢酸
（2.25ml）を滴加した。混合物を０−５℃で30分
間かきまぜ、次いで有機層を分離し、水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ表題化
合物を黄色フオームとして得た、nmr（CDCl3）
δ0.15（ｓ，6H）、0.24（ｓ，6H）、0.80（ｓ，4H）、
3.56＋4.22（ABq，Ｊ＝18Hz，2H）、4.43（ｄ，Ｊ
＝４Hz，1H）、5.10（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H）、5.30
（ｓ，3H）、7.3−8.1（ｍ，4H）。 実施例 18 ３−クロロ−７−（フエノキシアセトアミド））
−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジル1α−オキシド テトラヒドロフラン（85ml）中の３−クロロ−
７−（２，２，５，５−テトラメチル−１−アザ
−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）−３
−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
1α−オキシド（2.80ｇ）の室温でかきまぜた溶液
に塩化フエノキシアセチル（0.81ml）を添加し
た。混合物を室温で１時間かきまぜ、飽和水性重
炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に蒸発させガムを得、そ
れをイソプロパノールから結晶化させた。生成物
を過により単離し、イソプロパノールで洗浄し
次いで真空で乾燥し表題化合物を白色結晶として
得た、nmr（CDCl3）δ3.75＋4.45（ABq，Ｊ＝18
Hz，2H）、4.5（ｓ，2H）、4.74（ｄ，Ｊ＝４Hz，
1H）、5.25（dd，Ｊ＝４および８Hz，1H）、6.6−
8.2（ｍ，10H）。 実施例 19 ７−（フエノキシアセトアミド）デスアセトキ
シセフアロスポラン酸２，２，２−トリクロロ
エチル1α−オキシド テトラヒドロフラン（15ml）中の塩化フエノキ
シアセチル（0.15ml）および７−（２，２，５，
５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシ
クロペント−１−イル）デスアセトキシセフアロ
スポラン酸２，２，２−トリクロロエチル1α−
オキシド（0.5ｇ）の溶液を室温で１時間かきま
ぜ、飽和水性炭酸水素ナトリウム、次いで水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油
を得、それをジイソプロピルエーテルから結晶化
し表題化合物を白色結晶として得た、nmr
（CDCl3）δ2.26（ｓ，3H）、3.36＋4.01（ABq，Ｊ
＝18Hz，2H）、4.3−4.5（ｍ，3H）、4.78（ｓ，
2H）、5.25（dd，Ｊ＝４および８Hz，1H）、6.4−
7.3（ｍ，5H）、7.60（ｄ，Ｊ＝８Hz，1H）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R1、R2、R3およびR4は同一かまたは異
    なつていて、アルキル基であり、Ｘはアルキレン
    基であり、R5はニトロベンジル、ベンツヒドリ
    ル、ｐ−メトキシベンジルまたは２，２，２−ト
    リクロロエチルであり、Ｙは、＞Ｃ（CH3）2または
    【式】である。〕 の化合物を、酸化剤と反応させることを含む、式 のスルホキシドを製造する方法。 ２ 酸化剤が過酸であり、酸化が塩基の存在下で
    行われる、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 式 〔式中R1、R2、R3およびR4は同一かまたは異
    なつていて、アルキル基であり、Ｘはアルキレン
    基であり、R5はニトロベンジル、ベンツヒドリ
    ル、ｐ−メトキシベンジルまたは２，２，２−ト
    リクロロエチルであり、Ｙは、＞Ｃ（CH3）2または
    【式】である。〕 のα−スルホキシド化合物。 ４ Ｘが式−（CH2）2−を有する、特許請求の範
    囲第３項記載の方法。 ５ R1、R2、R3およびR4がC1-4アルキル基であ
    る特許請求の範囲第３項記載の方法。
JP58092210A 1982-05-26 1983-05-25 ペニシリンおよびセファロスポリン化合物の製造に有用な新規中間体 Granted JPS58216193A (ja)

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