JPH0425264B2 - - Google Patents
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- JPH0425264B2 JPH0425264B2 JP58073470A JP7347083A JPH0425264B2 JP H0425264 B2 JPH0425264 B2 JP H0425264B2 JP 58073470 A JP58073470 A JP 58073470A JP 7347083 A JP7347083 A JP 7347083A JP H0425264 B2 JPH0425264 B2 JP H0425264B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description
技術分野
本発明は、４−置換−２−アゼチジノン誘導体
の光学活性体の合成に有利な中間体であり、抗菌
作用及びβ−ラクタマーゼ阻害作用を有している
ものもある新規な４−シアノ−２−アゼチジノン
誘導体の製造法に関するものである。 背景技術 最近、、１位にスルホ基を有する新しい型のβ
−ラクタム系抗生物質が天然から発見され報告さ
れている（ネイチヤー（Nature），289巻，590頁
（1981），291巻，489頁（1981））。また、類縁体の
合成も報告されている（たとえば特開昭55−
164672号，特開昭56−125362号等）。後者の報告
中に、４位に置換基のある２−アゼチジノン−１
−スルホン酸類の合成法が記載されているが、反
応工程数が長く煩雑であり、簡便な製造法は未だ
知られていない。 発明の開示 本発明は新規な式 〔式中、R1はアシル化されまたは保護されて
いてもよいアミノ基を、Ｘは水素またはメトキシ
基を、Ｗは水素またはスルホ基を示す〕で表わさ
れる４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体および
その製造法に関する。 本発明者等は、種々研究した結果、式 〔式中、R2はアシル化されまたは保護された
アミノ基を、Ｙはハロゲンまたは式−OCOR3、−
SCOR3または
の光学活性体の合成に有利な中間体であり、抗菌
作用及びβ−ラクタマーゼ阻害作用を有している
ものもある新規な４−シアノ−２−アゼチジノン
誘導体の製造法に関するものである。 背景技術 最近、、１位にスルホ基を有する新しい型のβ
−ラクタム系抗生物質が天然から発見され報告さ
れている（ネイチヤー（Nature），289巻，590頁
（1981），291巻，489頁（1981））。また、類縁体の
合成も報告されている（たとえば特開昭55−
164672号，特開昭56−125362号等）。後者の報告
中に、４位に置換基のある２−アゼチジノン−１
−スルホン酸類の合成法が記載されているが、反
応工程数が長く煩雑であり、簡便な製造法は未だ
知られていない。 発明の開示 本発明は新規な式 〔式中、R1はアシル化されまたは保護されて
いてもよいアミノ基を、Ｘは水素またはメトキシ
基を、Ｗは水素またはスルホ基を示す〕で表わさ
れる４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体および
その製造法に関する。 本発明者等は、種々研究した結果、式 〔式中、R2はアシル化されまたは保護された
アミノ基を、Ｙはハロゲンまたは式−OCOR3、−
SCOR3または
【式】（R3は炭化水素基を、
ｎは１または２を示す）で表わされる基を、Ｘお
よびＷは前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物とシアノ化合物を相間移動触媒の存在下に反応
させ、必要に応じて保護基を除去すると、４−シ
アノ−２−アゼチジノン誘導体〔〕が得られる
こと、得られた化合物〔〕が４−置換−２−ア
ゼチジノン誘導体の合成特に光学活性体の合成に
有利な中間体であり、たとえば化合物〔〕を水
和反応に付し、必要に応じて保護基を除去する
と、式 〔式中、R4はアシル化されまたは保護されて
いてもよいアミノ基を、ＸおよびＷは前記と同意
義を示す〕で表わされる４−カルバモイル−２−
アゼチジノン誘導体が得られることを見出し、こ
れらに基づいて本発明を完成した。 即ち、本発明は、 化合物［］とシアノ化合物を相間移動触媒の
存在下に反応させ、必要に応じて保護基を除去す
ることを特徴とする、４−シアノ−２−アゼチジ
ノン誘導体［］の製造法に関するものである。 前記式中、R1，R2およびR4で表わされるアシ
ル化されたアミノ基におけるアシル基としては、
たとえば従来知られているペニシリン誘導体の６
位アミノ基に置換しているアシル基，セフアロス
ポリン誘導体の７位アミノ基に置換しているアシ
ル基等が用いられる。このようなアシル基の例と
しては、たとえば(1)式 R5−CO− 〔A〕 〔式中、R5は低級アルキル、置換基を有して
いてもよいフエニルまたは置換基を有していても
よい複素環基を示す〕で表わされる基，(2)式 ｛式中、R6は水素，置換基を有していてもよ
いアミノ酸残基，アミノ基の保護基，式 R8−（CH2）n−CO−〔式中、R8はアミノ基，置換
基を有していてもよい複素環基，置換基を有して
いてもよいフエニル，置換基を有していてもよい
低級アルキル基を、ｍは０ないし３の整数を、そ
れぞれ示す〕で表わされる基を、R7は水素，置
換基を有していてもよい低級アルキル，置換基を
有していてもよいフエニル，置換基を有していて
もよい複素環基または置換基を有していてもよい
シクロアルケニル基をそれぞれ示す｝で表わされ
る基、(3)式 R9−R10−CO− 〔C〕 〔式中、R9は式
よびＷは前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物とシアノ化合物を相間移動触媒の存在下に反応
させ、必要に応じて保護基を除去すると、４−シ
アノ−２−アゼチジノン誘導体〔〕が得られる
こと、得られた化合物〔〕が４−置換−２−ア
ゼチジノン誘導体の合成特に光学活性体の合成に
有利な中間体であり、たとえば化合物〔〕を水
和反応に付し、必要に応じて保護基を除去する
と、式 〔式中、R4はアシル化されまたは保護されて
いてもよいアミノ基を、ＸおよびＷは前記と同意
義を示す〕で表わされる４−カルバモイル−２−
アゼチジノン誘導体が得られることを見出し、こ
れらに基づいて本発明を完成した。 即ち、本発明は、 化合物［］とシアノ化合物を相間移動触媒の
存在下に反応させ、必要に応じて保護基を除去す
ることを特徴とする、４−シアノ−２−アゼチジ
ノン誘導体［］の製造法に関するものである。 前記式中、R1，R2およびR4で表わされるアシ
ル化されたアミノ基におけるアシル基としては、
たとえば従来知られているペニシリン誘導体の６
位アミノ基に置換しているアシル基，セフアロス
ポリン誘導体の７位アミノ基に置換しているアシ
ル基等が用いられる。このようなアシル基の例と
しては、たとえば(1)式 R5−CO− 〔A〕 〔式中、R5は低級アルキル、置換基を有して
いてもよいフエニルまたは置換基を有していても
よい複素環基を示す〕で表わされる基，(2)式 ｛式中、R6は水素，置換基を有していてもよ
いアミノ酸残基，アミノ基の保護基，式 R8−（CH2）n−CO−〔式中、R8はアミノ基，置換
基を有していてもよい複素環基，置換基を有して
いてもよいフエニル，置換基を有していてもよい
低級アルキル基を、ｍは０ないし３の整数を、そ
れぞれ示す〕で表わされる基を、R7は水素，置
換基を有していてもよい低級アルキル，置換基を
有していてもよいフエニル，置換基を有していて
もよい複素環基または置換基を有していてもよい
シクロアルケニル基をそれぞれ示す｝で表わされ
る基、(3)式 R9−R10−CO− 〔C〕 〔式中、R9は式
【式】｛式中、
R11は置換基を有していてもよい複素環基または
置換基を有していてもよいフエニル基を、R12は
水素，置換基を有していてもよいフエニル，低級
アシル，低級アルキルまたは式−R13−R14（式
中、R13は低級アルキレンまたは低級アルケニレ
ンを、R14はカルボキシル基またはそのエステル
を、それぞれ示す）で表わされる基を、それぞれ
示す｝で表わされる基を、R10は単なる結合手ま
たは式
置換基を有していてもよいフエニル基を、R12は
水素，置換基を有していてもよいフエニル，低級
アシル，低級アルキルまたは式−R13−R14（式
中、R13は低級アルキレンまたは低級アルケニレ
ンを、R14はカルボキシル基またはそのエステル
を、それぞれ示す）で表わされる基を、それぞれ
示す｝で表わされる基を、R10は単なる結合手ま
たは式
【式】（式中、R15は低級アルキ
ル，置換基を有していてもよい複素環基を示す）
で表わされる基を、それぞれ示す〕で表わされる
基、(4)式 〔式中、R16はヒドロキシル，カルボキシル，
スルホ，ホルミルオキシ，ハロゲンまたはアジド
基を、R17は水素，低級アルキル，低級アルコキ
シ，ハロゲンまたはヒドロキシル基を、それぞれ
示す〕で表わされる基、(5)式 R18−R19−CH2−CO− 〔E〕 〔式中、R18はシアノ，置換基を有していても
よいフエニル，置換基を有していてもよいフエノ
キシ，置換基を有していてもよい低級アルキル，
置換基を有していてもよいアルケニルまたは置換
基を有していてもよい複素環基を、R19は単なる
結合手または−Ｓ−を、それぞれ示す〕で表わさ
れる基などが用いられる。 上記式〔Ａ〕〜〔Ｅ〕中のR5〜R19において、
低級アルキルとしては、たとえばメチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，
イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペン
チル，イソペンチル，ヘキシル，イソヘキシルな
どの炭素数１〜６のアルキルが用いられる。 低級アルコキシとしては、たとえばメトキシ，
エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ
−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，
tert−ブトキシ，ペントキシ，イソペントキシ，
ヘキシルオキシ，イソヘキシルオキシなどの炭素
数１〜６のアルコキシが用いられる。アルケニル
としては、たとえばビニル，アリル，イソプロペ
ニル，２−メタリル，２−ブテニル，３−ブテニ
ルなどが用いられる。シクロアルケニルとしては
５〜６員環のものが好ましく、たとえばシクロヘ
キセニル，シクロヘキサジエニルなどが用いられ
る。低級アルキレンとしては、炭素数１〜３のも
のが好ましく、その例としてはたとえばメチレ
ン，ジメチルメチレン，エチレン，メチルエチレ
ン，トリメチレンなどが用いられる。低級アルケ
ニレンとしては炭素数１〜３のものが好ましく、
その例としてはたとえばビニレン，プロペニレン
などが用いられる。ハロゲンの具体例としては、
塩素，臭素，ヨウ素，フツ素が用いられる。複素
環基としては、たとえば窒素原子（オキシド化さ
れていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘ
テロ原子を１〜数個含む５〜８員環またはその縮
合環などで炭素原子に結合手を有するものが用い
られ、たとえば２−または３−ピロリル、２−ま
たは３−フリル、２−または３−チエニル、２−
または３−ピロリジニル、２−，３−または４−
ピリジル、Ｎ−オキシド−２−，３−または４−
ピリジル、２−，３−または４−ピペリジニル、
２−，３−または４−ピラニル、２−，３−また
は４−チオピラニル、ピラジニル、２−，４−ま
たは５−チアゾリル、２−，４−または５−オキ
サゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリ
ル，３−，４−または５−イソキサゾリル、２
−，４−または５−イミダゾリル、イミダゾリジ
ニル、３−，４−または５−ピラゾリル、ピラゾ
リジニル、３−または４−ピリダジニル、Ｎ−オ
キシド−３−または４−ピリダジニル、２−，４
−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２
−，４−または５−ピリミジニル、ピペラジニ
ル、４−または５−（１，２，３−チアジアゾリ
ル），３−または５−（１，２，４−チアジアゾリ
ル）、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５
−チアジアゾリル、４−または５−（１，２，３
−オキサジアゾリル）、３−または５−（１，２，
４−オキサジアゾリル）、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，
２，３−または１，２，４−トリアゾリル、1H
または2H−テトラゾリル、ピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジル、ベンゾピラニル、１，８−，１，５
−，１，６−，１，７−，２，７−または２，６
−ナフチリジル、キノリル、チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジルなどが繁用される。アミノ酸残基と
しては、たとえばグリシル，アラニル，バリル，
ロイシル，イソロイシル，セリル，スレオニル，
システイニル，シスチル，メチオニル，α−また
はβ−アスパルチル，α−またはγ−グルタミ
ル，リジル，アルギニル，フエニルアラニル，フ
エニルグリシル，チロシル，ヒスチジル，トリプ
トフイル，プロリルなどが用いられる。アミノ基
の保護基としては、後述のアミノ基の保護基と同
様のものが用いられる。低級アシル基としては、
炭素数２〜４のものが好ましく、たとえばアセチ
ル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリルなど
が用いられる。また、置換基を有していてもよい
低級アルキル、置換基を有していてもよいアルケ
ニルの置換基としては、たとえばフエニル，カル
バモイル，メチルカルバモイル，カルボキシル，
シアノ，ハロゲン，ヒドロキシルなどが用いられ
る。置換基を有していてもよいフエニル、置換基
を有していてもよいフエノキシ、置換基を有して
いてもよいシクロアルケニルの置換基としては、
たとえば炭素数１〜３の低級アルキル、炭素数１
〜３の低級アルコキシ，ハロゲン，アミノ，ベン
ジルオキシ，ヒドロキシル，炭素数２〜10のアシ
ルオキシ，アミノメチル，カルバモイルアミノ基
メチル，３−アミノ−３−カルボキシプロポキシ
などが用いられる。置換基を有していてもよい複
素環基の置換基としては、たとえば置換基を有し
ていてもよい炭素数１〜８のアルキル，炭素数１
〜３の低級アルコキシ，ヒドロキシル，カルボキ
シル，オキソ，モノクロロアセトアミド，アルデ
ヒド，トリフルオロメチル，アミノ，ハロゲン，
上記のごとき置換基を有していてもよいフエニル
（例えば２，６−ジクロロフエニルなど），クマリ
ン−３−カルボニル，４−ホルミル−１−ピペラ
ジニル，ピロールアルドイミノ，フランアルドイ
ミノ，チオフエンアルドイミノ，メシル，メシル
アミノ，アミノ基の保護基，ハロゲンで置換され
ていてもよい炭素数２〜４のアシルアミノなどが
用いられる。該アミノ基の保護基としては、後述
のアミノ基の保護基と同様のものが用いられる。
置換基を有していてもよいアミノ酸残基の置換基
としては、たとえばアミノ，アミノ基の保護基，
カルバモイル，メチルカルバモイル，ベンジルな
どが用いられる。該アミノ基の保護基としては、
後述のアミノ基の保護基と同様のものが用いられ
る。R14で表わされるカルボキシのエステルとし
ては、たとえばメチルエステル，エチルエステ
ル，プロピルエステル，ｔ−ブチルエステル，パ
ラニトロベンジルエステル，２−トリメチルシリ
ルエチルエステルなどが用いられる。 前記R5〜R19で示される置換基中にアミノ基，
カルボキシル基，ヒドロキシル基がある場合には
保護されていてもよい。アミノ基の保護基として
は、たとえば後記R1における「アミノ基の保護
基」などが用いられる。カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタムおよび有機化学の分野で
通常カルボキシル基の保護基として使用し得るも
のはすべて利用でき、たとえばメチル，エチル，
ｎ−プロピル，イソプロピル，tert−ブチル，
tert−アミル，ベンジル，Ｐ−ニトロベンジル，
Ｐ−メトキシベンジル，ベンツヒドリール，フエ
ナシル，フエニル，Ｐ−ニトロフエニル，メトキ
シメチル，エトキシメチル，ベンジルオキシメチ
ル，アセトキシメチル，ピバロイルオキシメチ
ル，β−メチルスルホニルエチル，メチルチオメ
チル，トリチル，β、β、β−トリクロロエチ
ル，β−ヨードエチル，２−トリメチルシリルエ
チル，トリメチルシリル，ジメチルシリル，アセ
チルメチル，Ｐ−ニトロベンゾイルメチル，Ｐ−
メシルベンゾイルメチル，フタルイミドメチル，
プロピオニルオキシメチル，メシルメチル，ベン
ゼンスルホニルメチル，フエニルチオメチル，ジ
メチルアミノエチル等のエステル残基，シリル基
などが用いられる。なかでも、β、β、β−トリ
クロロエチル，Ｐ−ニトロベンジル，第三級ブチ
ル，２−トリメチルシリルエチル，Ｐ−メトキシ
ベンジルが好ましい。ヒドロキシル基の保護基と
しては、β−ラクタムおよび有機化学の分野で通
常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るもの
はすべて利用でき、たとえばアセチル，クロロア
セチルなどのエステル残基，β、β、β−トリク
ロロエトキシカルボニル，２−トリメチルシリル
エトキシカルボニルなどのエステル化されたカル
ボキシル基，tert−ブチル，ベンジル，Ｐ−ニト
ロベンジル，トリチル，メチルチオメチル，β−
メトキシエトキシメチルなどのエーテル残基，ト
リメチルシリル，tert−ブチルジメチルシリルな
どのシリルエーテル残基，２−テトラヒドロピラ
ニル，４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル
などのアセタール残基などが用いられる。前記保
護基の選択は、本発明においてはアミノ基，カル
ボキシル基の保護基と同様、特に限定されるもの
ではない。 上記のアシル基において、式R5−CO−〔Ａ〕
で表わされるアシル基の具体例としては、たとえ
ば３−（２，６−ジクロロフエニル）−５−メチル
イソキサゾール−４−イル−カルボニルなどが用
いられる。式
で表わされる基を、それぞれ示す〕で表わされる
基、(4)式 〔式中、R16はヒドロキシル，カルボキシル，
スルホ，ホルミルオキシ，ハロゲンまたはアジド
基を、R17は水素，低級アルキル，低級アルコキ
シ，ハロゲンまたはヒドロキシル基を、それぞれ
示す〕で表わされる基、(5)式 R18−R19−CH2−CO− 〔E〕 〔式中、R18はシアノ，置換基を有していても
よいフエニル，置換基を有していてもよいフエノ
キシ，置換基を有していてもよい低級アルキル，
置換基を有していてもよいアルケニルまたは置換
基を有していてもよい複素環基を、R19は単なる
結合手または−Ｓ−を、それぞれ示す〕で表わさ
れる基などが用いられる。 上記式〔Ａ〕〜〔Ｅ〕中のR5〜R19において、
低級アルキルとしては、たとえばメチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，
イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ペン
チル，イソペンチル，ヘキシル，イソヘキシルな
どの炭素数１〜６のアルキルが用いられる。 低級アルコキシとしては、たとえばメトキシ，
エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ
−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，
tert−ブトキシ，ペントキシ，イソペントキシ，
ヘキシルオキシ，イソヘキシルオキシなどの炭素
数１〜６のアルコキシが用いられる。アルケニル
としては、たとえばビニル，アリル，イソプロペ
ニル，２−メタリル，２−ブテニル，３−ブテニ
ルなどが用いられる。シクロアルケニルとしては
５〜６員環のものが好ましく、たとえばシクロヘ
キセニル，シクロヘキサジエニルなどが用いられ
る。低級アルキレンとしては、炭素数１〜３のも
のが好ましく、その例としてはたとえばメチレ
ン，ジメチルメチレン，エチレン，メチルエチレ
ン，トリメチレンなどが用いられる。低級アルケ
ニレンとしては炭素数１〜３のものが好ましく、
その例としてはたとえばビニレン，プロペニレン
などが用いられる。ハロゲンの具体例としては、
塩素，臭素，ヨウ素，フツ素が用いられる。複素
環基としては、たとえば窒素原子（オキシド化さ
れていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘ
テロ原子を１〜数個含む５〜８員環またはその縮
合環などで炭素原子に結合手を有するものが用い
られ、たとえば２−または３−ピロリル、２−ま
たは３−フリル、２−または３−チエニル、２−
または３−ピロリジニル、２−，３−または４−
ピリジル、Ｎ−オキシド−２−，３−または４−
ピリジル、２−，３−または４−ピペリジニル、
２−，３−または４−ピラニル、２−，３−また
は４−チオピラニル、ピラジニル、２−，４−ま
たは５−チアゾリル、２−，４−または５−オキ
サゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリ
ル，３−，４−または５−イソキサゾリル、２
−，４−または５−イミダゾリル、イミダゾリジ
ニル、３−，４−または５−ピラゾリル、ピラゾ
リジニル、３−または４−ピリダジニル、Ｎ−オ
キシド−３−または４−ピリダジニル、２−，４
−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２
−，４−または５−ピリミジニル、ピペラジニ
ル、４−または５−（１，２，３−チアジアゾリ
ル），３−または５−（１，２，４−チアジアゾリ
ル）、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５
−チアジアゾリル、４−または５−（１，２，３
−オキサジアゾリル）、３−または５−（１，２，
４−オキサジアゾリル）、１，３，４−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，
２，３−または１，２，４−トリアゾリル、1H
または2H−テトラゾリル、ピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジル、ベンゾピラニル、１，８−，１，５
−，１，６−，１，７−，２，７−または２，６
−ナフチリジル、キノリル、チエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジルなどが繁用される。アミノ酸残基と
しては、たとえばグリシル，アラニル，バリル，
ロイシル，イソロイシル，セリル，スレオニル，
システイニル，シスチル，メチオニル，α−また
はβ−アスパルチル，α−またはγ−グルタミ
ル，リジル，アルギニル，フエニルアラニル，フ
エニルグリシル，チロシル，ヒスチジル，トリプ
トフイル，プロリルなどが用いられる。アミノ基
の保護基としては、後述のアミノ基の保護基と同
様のものが用いられる。低級アシル基としては、
炭素数２〜４のものが好ましく、たとえばアセチ
ル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリルなど
が用いられる。また、置換基を有していてもよい
低級アルキル、置換基を有していてもよいアルケ
ニルの置換基としては、たとえばフエニル，カル
バモイル，メチルカルバモイル，カルボキシル，
シアノ，ハロゲン，ヒドロキシルなどが用いられ
る。置換基を有していてもよいフエニル、置換基
を有していてもよいフエノキシ、置換基を有して
いてもよいシクロアルケニルの置換基としては、
たとえば炭素数１〜３の低級アルキル、炭素数１
〜３の低級アルコキシ，ハロゲン，アミノ，ベン
ジルオキシ，ヒドロキシル，炭素数２〜10のアシ
ルオキシ，アミノメチル，カルバモイルアミノ基
メチル，３−アミノ−３−カルボキシプロポキシ
などが用いられる。置換基を有していてもよい複
素環基の置換基としては、たとえば置換基を有し
ていてもよい炭素数１〜８のアルキル，炭素数１
〜３の低級アルコキシ，ヒドロキシル，カルボキ
シル，オキソ，モノクロロアセトアミド，アルデ
ヒド，トリフルオロメチル，アミノ，ハロゲン，
上記のごとき置換基を有していてもよいフエニル
（例えば２，６−ジクロロフエニルなど），クマリ
ン−３−カルボニル，４−ホルミル−１−ピペラ
ジニル，ピロールアルドイミノ，フランアルドイ
ミノ，チオフエンアルドイミノ，メシル，メシル
アミノ，アミノ基の保護基，ハロゲンで置換され
ていてもよい炭素数２〜４のアシルアミノなどが
用いられる。該アミノ基の保護基としては、後述
のアミノ基の保護基と同様のものが用いられる。
置換基を有していてもよいアミノ酸残基の置換基
としては、たとえばアミノ，アミノ基の保護基，
カルバモイル，メチルカルバモイル，ベンジルな
どが用いられる。該アミノ基の保護基としては、
後述のアミノ基の保護基と同様のものが用いられ
る。R14で表わされるカルボキシのエステルとし
ては、たとえばメチルエステル，エチルエステ
ル，プロピルエステル，ｔ−ブチルエステル，パ
ラニトロベンジルエステル，２−トリメチルシリ
ルエチルエステルなどが用いられる。 前記R5〜R19で示される置換基中にアミノ基，
カルボキシル基，ヒドロキシル基がある場合には
保護されていてもよい。アミノ基の保護基として
は、たとえば後記R1における「アミノ基の保護
基」などが用いられる。カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタムおよび有機化学の分野で
通常カルボキシル基の保護基として使用し得るも
のはすべて利用でき、たとえばメチル，エチル，
ｎ−プロピル，イソプロピル，tert−ブチル，
tert−アミル，ベンジル，Ｐ−ニトロベンジル，
Ｐ−メトキシベンジル，ベンツヒドリール，フエ
ナシル，フエニル，Ｐ−ニトロフエニル，メトキ
シメチル，エトキシメチル，ベンジルオキシメチ
ル，アセトキシメチル，ピバロイルオキシメチ
ル，β−メチルスルホニルエチル，メチルチオメ
チル，トリチル，β、β、β−トリクロロエチ
ル，β−ヨードエチル，２−トリメチルシリルエ
チル，トリメチルシリル，ジメチルシリル，アセ
チルメチル，Ｐ−ニトロベンゾイルメチル，Ｐ−
メシルベンゾイルメチル，フタルイミドメチル，
プロピオニルオキシメチル，メシルメチル，ベン
ゼンスルホニルメチル，フエニルチオメチル，ジ
メチルアミノエチル等のエステル残基，シリル基
などが用いられる。なかでも、β、β、β−トリ
クロロエチル，Ｐ−ニトロベンジル，第三級ブチ
ル，２−トリメチルシリルエチル，Ｐ−メトキシ
ベンジルが好ましい。ヒドロキシル基の保護基と
しては、β−ラクタムおよび有機化学の分野で通
常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るもの
はすべて利用でき、たとえばアセチル，クロロア
セチルなどのエステル残基，β、β、β−トリク
ロロエトキシカルボニル，２−トリメチルシリル
エトキシカルボニルなどのエステル化されたカル
ボキシル基，tert−ブチル，ベンジル，Ｐ−ニト
ロベンジル，トリチル，メチルチオメチル，β−
メトキシエトキシメチルなどのエーテル残基，ト
リメチルシリル，tert−ブチルジメチルシリルな
どのシリルエーテル残基，２−テトラヒドロピラ
ニル，４−メトキシ−４−テトラヒドロピラニル
などのアセタール残基などが用いられる。前記保
護基の選択は、本発明においてはアミノ基，カル
ボキシル基の保護基と同様、特に限定されるもの
ではない。 上記のアシル基において、式R5−CO−〔Ａ〕
で表わされるアシル基の具体例としては、たとえ
ば３−（２，６−ジクロロフエニル）−５−メチル
イソキサゾール−４−イル−カルボニルなどが用
いられる。式
【式】〔Ｂ〕で表
わされるアシル基の具体例としては、たとえばＤ
−アラニル，Ｄ−フエニルアラニル，α−ベンジ
ル−Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｄ−グルタミル
−Ｄ−アラニル，Ｄ−フエニルグリシル−Ｄ−ア
ラニル，Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フエニルグ
リシル，Ｄ−アラニル−Ｄ−フエニルグリシル，
γ−Ｄ−グルタミル−Ｄ−アラニル，Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−Ｄ−アラニル−Ｄ−フエニルグリシ
ル，Ｄ−カルバモイルトリプトフイル−Ｄ−フエ
ニルグリシル，Ｎ−〔２−アミノ−３−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｄ−フエニル
グリシル，Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フエニル
グリシル−Ｄ−フエニルグリシル，Ｄ−アラニル
−Ｄ−アラニル，２−〔２−アミノ−３−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）プロピオンアミド〕アセチ
ル，Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−メト
キシフエニル）アセチル，Ｄ−２−〔２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）アセトアミド〕−２−フエニルアセチ
ル，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボキサミド）アセチル，Ｄ−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボキサミド）−２−チエニルアセチル，Ｄ−２−
（４−ｎ−ドデシル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）−２−フエニルアセチ
ル，Ｄ−２−（４，６−ジエニル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−フ
エニルアセチル，Ｄ−２−（４−シクロヘキシル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサ
ミド）−２−チエニルアセチル，Ｄ−２−（４−ｎ
−アミル−６（Ｓ）−メチル−２，Ｄ−３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−チエ
ニルアセチル，Ｄ−２−（４−エチル−５−メチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキ
サミド）−２−チエニルアセチル，Ｄ−２−（８−
ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−７−カルボ
キサミド）−２−フエニルアセチル，Ｄ−２−（４
−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボキサミド）−２−フエニルアセチル，
２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジノカルボキサミド）−２−（４−クロロフエニ
ル）アセチル，α−Ｎ−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）グルタミ
ニル，Ｄ−Ｎ−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジノカルボニル）フエニルアラニ
ル，Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）アセチル，２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド）−２−（１−シクロヘキセン−１−イル）アセ
チル，Ｄ−２−（４−ｎ−オクチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−
チエニルアセチル，２−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２
−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセチル，
２−（４−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジノカルボキサミド）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセチル，２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）−２−フリルアセチル，Ｄ−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボキサミド）−２−（２−ピロリル）アセチル，Ｄ
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）−３−クロロプロピオ
ニル，Ｄ−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド〕−２−フエニルアセチル，Ｄ−２−〔４−（２
−クロロエチル）−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジノカルボキサミド〕−２−フエニルアセチル，
Ｄ−２−〔（３−フルフリリデンアミノ−２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）カルボキサミド〕
−２−フエニルアセチル，Ｄ−２−〔（３−フルフ
リリデンアミノ−２−オキサイミダゾリジン−１
−イル）カルボキサミド〕−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）アセチル，Ｄ−２−〔〔２−オキソ−３
−（チオフエン−２−アルドイミノ）イミダゾリ
ジン−１−イル〕カルボキサミド〕−２−フエニ
ルアセチル，Ｄ−２−〔（３−フルフリリデンアミ
ノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カル
ボキサミド〕−２−チエニルアセチル，Ｄ−２−
〔（３−メチルスルホニル−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）カルボキサミド〕−２−フエニ
ルアセチル，２−〔（３−フルフリリデンアミノ−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボキ
サミド〕−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセチル，Ｄ−２−〔〔２−オキソ−３−（チ
オフエン−２−アルドイミノ）イミダゾリジン−
１−イル〕カルボキサミド〕−２−チエニルアセ
チル，Ｄ−２−（４−ヒドロキシ−６−メチルニ
コチンアミド）−２−（４−ヒドロキシフエニル）
アセチル，Ｄ−２−〔５，８−ジヒドロ−２−（４
−ホルミル−１−ピペラジニル）−５−オキソピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキサ
ミド〕−２−フエニルアセチル，Ｄ−２−（３，５
−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カル
ボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフエニル）ア
セチル，Ｄ−２−（クマリン−３−カルボキサミ
ド）−２−フエニルアセチル，２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド）−２−（２−クロロ−１−シクロヘキセン−１
−イル）アセチル，２−（４−ヒドロキシ−７−
トリフルオロメチルキノリン−３−カルボキサミ
ド）−２−フエニルアセチル，Ｎ−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセチル〕−Ｄ−フ
エニルグリシル，Ｄ−２−〔〔３−（２，６−ジク
ロロフエニル）−５−メチルイソキサゾール−４
−イル〕カルボキサミド〕−２−チエニルアセチ
ル，Ｄ−２−（カルバモイル）アミノ−２−チエ
ニルアセチル，Ｎ−カルバモイル−Ｄ−フエニル
グリシルなどが用いられる。式R9−R10−CO−
〔Ｃ〕で表わされるアシル基の具体例としては、
たとえばＮ〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセチル〕−Ｄ−アラニ
ル，２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセチル，２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−イソプ
ロポキシイミノアセチル，２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチ
ル，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−オキシイミノアセチル，２−チエニル−２−メ
トキシイミノアセチル，２−フリル−２−メトキ
シイミノアセチル，２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−２−メトキシイミノアセチル，２−フエニ
ル−２−メトキシイミノアセチル，２−チエニル
−２−オキシイミノアセチル，２−チエニル−２
−ジクロロアセチルオキシイミノアセチル，２−
〔４−（３−アミノ−３−カルボキシプロポキシ）
フエニル〕−２−オキシイミノアセチル，２−（５
−クロロ−２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセチル，２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシメ
トキシイミノ）アセチル，２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエトキ
シイミノ）アセチル，２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセチル，２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカル
ボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセチル，
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−カルボキシ−１−シクロプロピルメトキシ
イミノ）アセチル，２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロ
ブチルメトキシイミノ）アセチル，２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルバモ
イル−１−メチルエトキシイミノ）アセチルなど
が用いられる。式
−アラニル，Ｄ−フエニルアラニル，α−ベンジ
ル−Ｎ−カルボベンゾキシ−γ−Ｄ−グルタミル
−Ｄ−アラニル，Ｄ−フエニルグリシル−Ｄ−ア
ラニル，Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フエニルグ
リシル，Ｄ−アラニル−Ｄ−フエニルグリシル，
γ−Ｄ−グルタミル−Ｄ−アラニル，Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−Ｄ−アラニル−Ｄ−フエニルグリシ
ル，Ｄ−カルバモイルトリプトフイル−Ｄ−フエ
ニルグリシル，Ｎ−〔２−アミノ−３−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｄ−フエニル
グリシル，Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フエニル
グリシル−Ｄ−フエニルグリシル，Ｄ−アラニル
−Ｄ−アラニル，２−〔２−アミノ−３−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）プロピオンアミド〕アセチ
ル，Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−メト
キシフエニル）アセチル，Ｄ−２−〔２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）アセトアミド〕−２−フエニルアセチ
ル，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボキサミド）アセチル，Ｄ−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボキサミド）−２−チエニルアセチル，Ｄ−２−
（４−ｎ−ドデシル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）−２−フエニルアセチ
ル，Ｄ−２−（４，６−ジエニル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−フ
エニルアセチル，Ｄ−２−（４−シクロヘキシル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサ
ミド）−２−チエニルアセチル，Ｄ−２−（４−ｎ
−アミル−６（Ｓ）−メチル−２，Ｄ−３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−チエ
ニルアセチル，Ｄ−２−（４−エチル−５−メチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキ
サミド）−２−チエニルアセチル，Ｄ−２−（８−
ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−７−カルボ
キサミド）−２−フエニルアセチル，Ｄ−２−（４
−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボキサミド）−２−フエニルアセチル，
２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジノカルボキサミド）−２−（４−クロロフエニ
ル）アセチル，α−Ｎ−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）グルタミ
ニル，Ｄ−Ｎ−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジノカルボニル）フエニルアラニ
ル，Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）アセチル，２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド）−２−（１−シクロヘキセン−１−イル）アセ
チル，Ｄ−２−（４−ｎ−オクチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−
チエニルアセチル，２−（４−エチル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２
−（２−メチルチアゾール−４−イル）アセチル，
２−（４−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジノカルボキサミド）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセチル，２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）−２−フリルアセチル，Ｄ−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボキサミド）−２−（２−ピロリル）アセチル，Ｄ
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）−３−クロロプロピオ
ニル，Ｄ−２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド〕−２−フエニルアセチル，Ｄ−２−〔４−（２
−クロロエチル）−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジノカルボキサミド〕−２−フエニルアセチル，
Ｄ−２−〔（３−フルフリリデンアミノ−２−オキ
ソイミダゾリジン−１−イル）カルボキサミド〕
−２−フエニルアセチル，Ｄ−２−〔（３−フルフ
リリデンアミノ−２−オキサイミダゾリジン−１
−イル）カルボキサミド〕−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）アセチル，Ｄ−２−〔〔２−オキソ−３
−（チオフエン−２−アルドイミノ）イミダゾリ
ジン−１−イル〕カルボキサミド〕−２−フエニ
ルアセチル，Ｄ−２−〔（３−フルフリリデンアミ
ノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カル
ボキサミド〕−２−チエニルアセチル，Ｄ−２−
〔（３−メチルスルホニル−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）カルボキサミド〕−２−フエニ
ルアセチル，２−〔（３−フルフリリデンアミノ−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル）カルボキ
サミド〕−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセチル，Ｄ−２−〔〔２−オキソ−３−（チ
オフエン−２−アルドイミノ）イミダゾリジン−
１−イル〕カルボキサミド〕−２−チエニルアセ
チル，Ｄ−２−（４−ヒドロキシ−６−メチルニ
コチンアミド）−２−（４−ヒドロキシフエニル）
アセチル，Ｄ−２−〔５，８−ジヒドロ−２−（４
−ホルミル−１−ピペラジニル）−５−オキソピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボキサ
ミド〕−２−フエニルアセチル，Ｄ−２−（３，５
−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−６−カル
ボキサミド）−２−（４−ヒドロキシフエニル）ア
セチル，Ｄ−２−（クマリン−３−カルボキサミ
ド）−２−フエニルアセチル，２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド）−２−（２−クロロ−１−シクロヘキセン−１
−イル）アセチル，２−（４−ヒドロキシ−７−
トリフルオロメチルキノリン−３−カルボキサミ
ド）−２−フエニルアセチル，Ｎ−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセチル〕−Ｄ−フ
エニルグリシル，Ｄ−２−〔〔３−（２，６−ジク
ロロフエニル）−５−メチルイソキサゾール−４
−イル〕カルボキサミド〕−２−チエニルアセチ
ル，Ｄ−２−（カルバモイル）アミノ−２−チエ
ニルアセチル，Ｎ−カルバモイル−Ｄ−フエニル
グリシルなどが用いられる。式R9−R10−CO−
〔Ｃ〕で表わされるアシル基の具体例としては、
たとえばＮ〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセチル〕−Ｄ−アラニ
ル，２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセチル，２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−イソプ
ロポキシイミノアセチル，２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチ
ル，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−オキシイミノアセチル，２−チエニル−２−メ
トキシイミノアセチル，２−フリル−２−メトキ
シイミノアセチル，２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−２−メトキシイミノアセチル，２−フエニ
ル−２−メトキシイミノアセチル，２−チエニル
−２−オキシイミノアセチル，２−チエニル−２
−ジクロロアセチルオキシイミノアセチル，２−
〔４−（３−アミノ−３−カルボキシプロポキシ）
フエニル〕−２−オキシイミノアセチル，２−（５
−クロロ−２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセチル，２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシメ
トキシイミノ）アセチル，２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエトキ
シイミノ）アセチル，２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセチル，２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−メトキシカル
ボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセチル，
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−カルボキシ−１−シクロプロピルメトキシ
イミノ）アセチル，２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロ
ブチルメトキシイミノ）アセチル，２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルバモ
イル−１−メチルエトキシイミノ）アセチルなど
が用いられる。式
【式】〔Ｄ〕で表わされるアシ
ル基の具体例としては、たとえば、α−スルホフ
エニルアセチル，α−ヒドロキシフエニルアセチ
ル，α−ホルミルオキシフエニルアセチル，α−
カルボキシフエニルアセチル，２−ブロモ−２−
フエニルアセチル，２−アジド−２−フエニルア
セチルなどが用いられる。式R18−R19−CH2−
CO−〔Ｅ〕で表わされるアシル基の具体例として
は、たとえば、シアノアセチル，フエニルアセチ
ル，フエノキシアセチル，トリフルオロメチルチ
オアセチル，シアノメチルチオアセチル，1H−
テトラゾイル−１−アセチル，２−チエニルアセ
チル，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセチル，２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）アセチル，４−ピリジルチオア
セチル，３，５−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソピリジン−１−アセチル，β−カルボ
キシビニルチオアセチル，２−（２−Ｎ−カルボ
ベンゾキシアミノメチルフエニル）アセチル，２
−（２−ウレイドメチルフエニル）アセチルなど
が用いられる。 R1，R2およびR4で表わされる保護されたアミ
ノ基の保護基としては、β−ラクタムおよびペプ
チド合成の分野でこの目的に用いられるものが便
宜に採用される。たとえばフタロイル，Ｐ−ニト
ロベンゾイル，Ｐ−tert−ブチルベンゾイル，Ｐ
−tert−ブチルベンゼンスルホニル，ベンゼンス
ルホニル，トルエンスルホニル等の芳香族アシル
基、たとえばホルミル，アセチル，プロピオニ
ル，モノクロロアセチル，ジクロロアセチル，ト
リクロロアセチル，メタンスルホニル，エタンス
ルホニル，トリフルオロアセチル，フエニルアセ
チル，マロイル，スクシニル等の脂肪族アシル
基、たとえばベンジルオキシカルボニル，Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル，Ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル，２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル，メトキシカルボニル基等の
エステル化されたカルボキシル基、さらに、例え
ばトリチル，２−ニトロフエニルチオ，ベンジリ
デン，４−ニトロベンジリデン，ジもしくはトリ
アルキルシリル，ｔ−ブチルジメチルシリル，ｔ
−ブチルジフエニルシリル，ベンジル，Ｐ−ニト
ロベンジル等のアシル基以外のアミノ基の保護基
が用いられる。該保護基の選択は本発明において
は、カルボキシの保護基と同様、特に限定するも
のではないが、特にモノクロロアセチル，トリチ
ル，ベンジルオキシカルボニル，Ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル，２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル，Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルが好ましい。 Ｙは、ハロゲンまたは式−OCOR3，−SCOR3
または
エニルアセチル，α−ヒドロキシフエニルアセチ
ル，α−ホルミルオキシフエニルアセチル，α−
カルボキシフエニルアセチル，２−ブロモ−２−
フエニルアセチル，２−アジド−２−フエニルア
セチルなどが用いられる。式R18−R19−CH2−
CO−〔Ｅ〕で表わされるアシル基の具体例として
は、たとえば、シアノアセチル，フエニルアセチ
ル，フエノキシアセチル，トリフルオロメチルチ
オアセチル，シアノメチルチオアセチル，1H−
テトラゾイル−１−アセチル，２−チエニルアセ
チル，２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセチル，２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）アセチル，４−ピリジルチオア
セチル，３，５−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソピリジン−１−アセチル，β−カルボ
キシビニルチオアセチル，２−（２−Ｎ−カルボ
ベンゾキシアミノメチルフエニル）アセチル，２
−（２−ウレイドメチルフエニル）アセチルなど
が用いられる。 R1，R2およびR4で表わされる保護されたアミ
ノ基の保護基としては、β−ラクタムおよびペプ
チド合成の分野でこの目的に用いられるものが便
宜に採用される。たとえばフタロイル，Ｐ−ニト
ロベンゾイル，Ｐ−tert−ブチルベンゾイル，Ｐ
−tert−ブチルベンゼンスルホニル，ベンゼンス
ルホニル，トルエンスルホニル等の芳香族アシル
基、たとえばホルミル，アセチル，プロピオニ
ル，モノクロロアセチル，ジクロロアセチル，ト
リクロロアセチル，メタンスルホニル，エタンス
ルホニル，トリフルオロアセチル，フエニルアセ
チル，マロイル，スクシニル等の脂肪族アシル
基、たとえばベンジルオキシカルボニル，Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル，Ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル，２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル，メトキシカルボニル基等の
エステル化されたカルボキシル基、さらに、例え
ばトリチル，２−ニトロフエニルチオ，ベンジリ
デン，４−ニトロベンジリデン，ジもしくはトリ
アルキルシリル，ｔ−ブチルジメチルシリル，ｔ
−ブチルジフエニルシリル，ベンジル，Ｐ−ニト
ロベンジル等のアシル基以外のアミノ基の保護基
が用いられる。該保護基の選択は本発明において
は、カルボキシの保護基と同様、特に限定するも
のではないが、特にモノクロロアセチル，トリチ
ル，ベンジルオキシカルボニル，Ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル，２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル，Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルが好ましい。 Ｙは、ハロゲンまたは式−OCOR3，−SCOR3
または
【式】（R3は炭化水素基を、ｎは１ま
たは２を示す）で表わされる基を示す。ここにお
いてハロゲンとしては塩素，フツ素，ヨウ素，臭
素が用いられる。炭化水素基としては、たとえば
R5〜R19で述べたごとき置換基を有していてもよ
い低級アルキル，アルケニル，シクロアルケニル
などのほか、たとえばシクロプロピル，シクロブ
チル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロ
ヘプチル，アダマンチルなどの炭素数３〜10のシ
クロアルキル基、たとえばフエニル，トリル，キ
シリル，ビフエニル，ナフチル，アントリル，フ
エナントリルなどのアリール基、たとえばベンジ
ル，フエネチル，フエニルプロピル，ナフチルメ
チルなどのアラルキル基などが用いられる。これ
らのシクロアルキル，アリール，アラルキル基は
置換基を有していてもよく、このような置換基と
してはたとえばR5〜R19に関して述べたフエニル
またはフエノキシの置換基と同じものが用いられ
る。特に、Ｙがたとえば低級アシルオキシ（例え
ばアセトキシ，プロピオニルオキシなど）、低級
アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル，
エチルスルホニルなど）などを示す時、好結果が
得られる。Ｘは水素またはメトキシ基を示す。Ｗ
は水素またはスルホ基を示す。 本発明においては、化合物〔〕とシアノ化合
物を相間移動触媒の存在下に反応させ、必要に応
じて保護基を除去することにより化合物〔〕が
得られる。 化合物〔〕は遊離のままであるいは種々の酸
または塩基との塩、エステル、シリル誘導体（Ｗ
＝Ｈの場合）等の形で本反応の原理として使用で
きる。また、化合物〔〕は、３位と４位に置換
基を有するので、シス−トランス異性体が存在
し、さらに３位と４位の炭素が不斉炭素であるた
め理論上少くとも合計４種類の立体異性体が存在
するが、これら立体異性体を単独であるいは混合
物のいずれの状態でも使用することができる。
R2で示される基に不斉炭素を有する場合も同様
であり、その結果生ずる立体異性体は単独である
いは混合物のいずれの状態でも使用することがで
きる。 化合物〔〕の塩としては、１位にスルホ基、
R2にカルボキシル基が存在する場合には、たと
えばナトリウム，カリウム等の無毒性カチオン，
アルギニン，オルニチン，リジン，ヒスチジン等
の塩基性アミノ酸，Ｎ−メチルグルタミン，ジエ
タノールアミン，トリエタノールアミン，トリス
ヒドロキシメチルアミノメタンなどのポリヒドロ
キシアルキルアミン等との塩が用いられる。ま
た、R2に塩基性基が含まれている場合には、た
とえば酢酸，酒石酸，メタンスルホン酸などの有
機酸との塩、たとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸，
リン酸など無機酸との塩、たとえばアルギニン，
アスパラギン酸，グルタミン酸などの酸性アミノ
酸との塩などが用いられる。さらに、R2がカル
ボキシル基を含む場合には、エステル誘導体に変
換して用いることもでき、その場合のエステル基
としては、たとえばメトキシメチル，エトキシメ
チル，イソプロポキシメチル，α−メトキシエチ
ル，α−エトキシエチル等のアルコキシメチル，
α−アルコキシエチル等のα−アルコキシ−α−
置換メチル基，メチルチオメチル，エチルチオメ
チル，イソプロピルチオメチル等のアルキルチオ
メチル基、またピバロイルオキシメチル，α−ア
セトキシブチル等のアシルオキシメチル基または
α−アシルオキシ−α−置換メチル基，エトキシ
カルボニルオキシメチル，α−エトキシカルボニ
ルオキシエチル等のα−アルコキシ炭酸−α−置
換メチル基等が用いられる。そして、化合物
〔〕はシリル化剤でシリル化されたものも原料
として用いられる。シリル化剤としては、たとえ
ば式P1・P2・P3・Si・Hal〔式中、P1，P2，P3は
それぞれたとえば炭素数１ないし４の低級アルキ
ル（たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ
−プロピル，ｎ−ブチルなど）、アリール（たと
えばフエニル，トリルなど）などの炭化水素基
を、Halはハロゲン好ましくはクロル，ブロムを
示し、そしてP1，P2，P3のうち１つまたは２つ
はハロゲン好ましくはクロル，ブロムを、P1，
P2，P3のうち１つは水素原子であつてもよい〕
で表わされる化合物などが用いられる。さらに、
たとえばヘキサアルキル（C1-4）シクロトリシラ
ザン，オクタアルキル（C1-4）シクロテトラシラ
ザン，トリアルキル（C1-4）シリルアセタミド，
ビス−トリアルキル（C1-4）シリルアセタミドな
どもシリル化剤として用いられる。シリル化剤の
好ましいものとしては、たとえば式 〔式中、Y1およびY2はそれぞれ低級アルキル，
フエニル，ベンジルまたは低級アルコキシ基を、
Y3はｔ−ブチルまたはイソプロピル基を、Y4は
シリル化剤から脱離する反応性の基をそれぞれ意
味する〕で示されるシリル化合物がある。上記の
一般式で示されるシリル化剤においてY1，Y2で
示される低級アルキル基としては、たとえばメチ
ル，クロロメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソ
プロピル，ｎ−ブチル，tert−ブチル等が、低級
アルコキシ基としてはたとえばメトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブト
キシ，ｔ−ブトキシ等が用いられる。またシリル
化剤から脱離する反応性の基Y4としては、ハロ
ゲン（たとえばクロル，ブロム等）の他たとえば
Ｎ−（トリアルキルシリル）トリフルオロアセト
イミドイルオキシ基；Ｎ−（トリアルキルシリル）
アセトイミドイルオキシ基；ホルミルアミノ，ア
セチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルア
ミノ，トリフルオロアセチルアミノ等のアシルア
ミノ基；（トリ−ｔ−ブチルジメチルシリル）ア
ミノ，イソプロピルジメチルシリルアミノ，クロ
ロメチルジメチルシリル）アミノ等の（トリアル
キルシリル）アミノ基；アミノ；メチルアミノ，
エチルアミノ，プロピルアミノ等のアルキルアミ
ノ基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ，Ｎ−クロロメチ
ル−Ｎ−メチルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ，Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ，Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルアミノ，Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ，Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ等のＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノ基；イミダゾイル等の複素環
式基が用いられる。これらY4で表わされる反応
性の基におけるアルキル基としては、炭素数１な
いし４のものがよく、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチルな
どが用いられる。 このようなシリル化合物の具体的な例として
は、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド，Ｎ，Ｏ−ビス（イソ
プロピルジメチルシリル）アセトアミド，ビス
（ジメチルイソプロピルシリル）アセトアミド，
イソプロピルジメチルシリルアセトアミド，ビス
（ジメチル第３級ブチルシリル）アセトアミド，
Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルアセ
トアミド，Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルジメチ
ルシリルトリフルオロアセトアミド，Ｎ−ｔ−ブ
チルジメチルシリルジエチルアミン，１，３−ビ
ス（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラ−
ｔ−ブチルジメチルジシラザン，Ｎ−イソプロピ
ルジメチルシリルイミダゾール，ｔ−ブチルジフ
エニルクロロシラン，イソプロピルジエチルジク
ロロシラン，イソプロピルメチルジクロロシラ
ン，tert−ブチルジメチルクロロシラン，イソプ
ロピルジメチルクロロシラン，ｔ−ブチルジエチ
ルクロロシラン等が用いられ、このうちtert−ブ
チルジメチルクロロシラン，イソプロピルジメチ
ルクロロシラン等を用いた場合にはシリル誘導体
を安定に単離しうる。シリル化反応の温度は０〜
50℃の温度、好ましくは38℃までの温度、通常室
温（約20℃）で行われ、反応時間は数分（約10
分）ないし24時間である。反応は例えば、酢酸エ
チル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，ジクロロメタン，クロロホルム，ベン
ゼン，トルエン，アセトン，メチルエチルケト
ン，アセトニトリル等、またはこれらの混合溶
媒、その他この反応に関与しない溶媒中で行なう
のが便宜である。またこの反応は、例えば水酸化
ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の無機塩基
或いはたとえばトリエチルアミン，トリブチルア
ミン等のトリアルキルアミン、たとえばトリベン
ジルアミン等のトリアラルキルアミン，Ｎ−メチ
ルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ，Ｎ−
ジアルキルアニリン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルベンジ
ルアミン，ピリジン，ピコリン，ルチジン等の有
機三級アミン，或いは１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノン−５−エン，１，４−ジアザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタン，１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，４〕ウンデセン−７等の有
機塩基の存在下に行なうことができ、塩基が液体
のものは溶媒を兼ねて使用することができる。か
くして得られる化合物〔〕のシリル誘導体は、
反応混合物のままあるいは下記のごとき公知の手
段による単離、精製後に、シアノ化合物との反応
の原料として用いられる。 このようにして得られる化合物〔〕の１−シ
リル誘導体において、上記R2が保護されている
アミノ基の場合、保護基を脱離してから、さらに
アシル化反応に付し、所望の化合物〔〕の１−
シリル誘導体を製造することもできる。この３位
のアシル変換反応は収率良く進行し操作も簡便な
ため容易に行うことができ、所望のアシル基で置
換された種々の２−オキソアゼチジン誘導体の合
成にとつて極めて有用であり、さらにシアノ化合
物との反応を連続して行なうこともできる。 また、シアノ化合物としては、たとえば式 Ｚ−CN 〔式中、Ｚはアルカリ金属，アルカリ土類金属
を示す〕で表わされる化合物を用いることができ
る。具体的にはたとえばシアン化カリウム，シア
ン化ナトリウム，シアン化カルシウムなどを用い
ることができる。 本反応では、化合物〔〕１モルに対してシア
ノ化合物約１〜３モル好ましくは１〜1.1モル反
応させる。通常、溶媒中で行なわれる。使用され
る溶媒としては、水またはジオキサン，テトラヒ
ドロフラン，ジエチルエーテルなどのエーテル
類，酢酸エチル，ギ酸エチルなどのエステル類，
四塩化炭素，クロロホルム，ジクロルメタンなど
のハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，トルエン，
ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類，ジメチルホルム
アミド，ジメチルアセトアミドなどのアミド類，
メタノール，エタノール，イソプロパノール，ｔ
−ブタノールなどのアルコール類，ジメチルスル
ホキシド，スルホラン，ヘキサメチルホスホルア
ミドなど通常の有機溶媒が、単独または混合して
用いられる。なかでも、たとえば水，ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン，四塩化炭素，ジクロル
メタン，クロロホルム，ベンゼン，ジメチルホル
ムアミド，ジメチルアセトアミド，メタノール，
イソプロパノール，ジメチルスルホキシドなどの
溶媒が好ましい。また、本反応は、相間移動触媒
の存在下に行なうと、化合物〔〕においてR1
とシス配位にCN基が導入された化合物の製造が
促進されより好ましい結果が得られる。ここに言
う、相間移動触媒とは、液一液の二相のそれぞれ
に分離して存在する反応基質の一方を、イオン対
の型で他の液相に可溶化させることにより、反応
を促進する物質を意味する。このような相間移動
触媒としては、たとえば窒素原子または燐原子に
アルキル基，アリール基，アラルキル基から選ば
れた同一または相異なる４個の基が結合した陽イ
オン（アンモニウムイオンまたはホスホニウムイ
オン）と酸基（陰イオン、たとえばCl-，Br-，
I-，F-，ClO- 4，BF- 4，BH- 4，HSO- 4，OH-，
H2PO- 4など）からなるものなどであつて、本反
応の目的が達成されるものが用いられる。 具体的には、たとえば塩化テトラメチルアンモ
ニウム，塩化テトラエチルアンモニウム，塩化テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム，塩化トリ−ｎ−
オクチルメチルアンモニウム，塩化トリメチルス
テアリルルアンモニウム，臭化テトラ−ｎ−アミ
ルアンモニウム，臭化ｎ−ヘキシルトリメチルア
ンモニウムなどのハロゲン化テトラアルキル（炭
素数合計４〜50）アンモニウム，臭化フエニルト
リメチルアンモニウムなどのハロゲン化アリール
トリアルキル（炭素数合計９〜50）アンモニウ
ム，塩化ベンジルジメチルデシルアンモニウム，
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム，塩化セシ
ルベンジルジメチルアンモニウムなどのハロゲン
化アラルキルトリアルキル（炭素数合計13〜50）
アンモニウムなどのアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基から選ばれた同一または相異なる４個
の基が置換したアンモニウムイオンとハロゲンイ
オンからなるもの、たとえば硫酸水素テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラメチルア
ンモニウムなどの硫酸水素テトラアルキル（炭素
数合計４〜50）アンモニウムなどのアルキル基、
アリール基、アラルキル基から選ばれた同一また
は相異なる４個の基が置換したアンモニウムイオ
ンとHSO- 4（硫酸水素イオン）からなるもの、水
酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどの水酸
化テトラアルキル（炭素数合計16〜50）アンモニ
ウムなどのアルキル基、アリール基、アラルキル
基から選ばれた同一または相異なる４個の基が置
換したアンモニウムイオンとOH-（水酸基イオ
ン）からなるもの、たとえば臭化テトラ−ｎ−ブ
チルホスホニウムなどのハロゲン化テトラアルキ
ル（炭素数合計４〜50）ホスホニウム、塩化ベン
ジルトリフエニルホスホニウムなどのハロゲン化
アラルキルトリアリール（炭素数合計９〜50）ホ
スホニウム、臭化ｎ−ブチルトリフエニルホスホ
ニウムなどのハロゲン化アルキルトリアリール
（炭素数合計19〜50）ホスホニウムなどのアルキ
ル基、アリール基、アラルキル基から選ばれた同
一または相異なる４個の基が置換したホスホニウ
ムイオンとハロゲンイオンからなるものなどが用
いられる。とりわけ、たとえば塩化トリ−ｎ−オ
クチルメチルアンモニウム，硫酸水素テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム，臭化テトラ−ｎ−アミル
アンモニウム，塩化ベンジルトリエチルアンモニ
ウム，臭化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムなど
が用いられる。これら相間移動触媒は、化合物
〔〕１モルに対して、約0.01〜１モル、好まし
くは0.05〜0.2モル反応に用いられる。相間移動
触媒を用いる場合の溶媒としては、水と上記のご
とき有機溶媒の混合物がよく、混合割合として水
１部に対して有機溶媒0.5〜５部好ましくは0.5〜
１部混ぜたものが用いられる。反応温度は、通常
０〜20℃の範囲で行なわれるが、とくにこの条件
に限定されるものではなく必要に応じ、適宜加
温，冷却を行なつてもよい。また、反応時間は用
いられる溶媒，温度などにより適宜決定される
が、通常短時間で終了する。 反応終了後、生成した化合物〔）はたとえば
溶媒抽出，再結晶，クロマトグラフイー等、それ
自体公知の分離精製手段により任意純度のものと
して得ることができるが、反応混合物のまま次の
反応の原料として用いてもよい。 かくして得られる化合物〔〕において、保護
基を有する場合には、必要に応じて保護基を除去
することもできる。保護基を脱離する方法として
は、その保護基の種類に応じて、酸による方法，
塩基による方法，還元による方法，チオ尿素また
はＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムによ
る方法等の常用の方法を適宜選択して行うことが
できる。ここで酸による方法の場合には、保護基
の種類その他の条件によつて異なるが、酸として
例えば塩酸，硫酸，リン酸等の無機酸，ギ酸，酢
酸，トリフルオロ酢酸，プロピオン酸，ベンゼン
スルホン酸，Ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
の他、酸性イオン交換樹脂等が使用される。塩基
による方法の場合には、保護基の種類その他の条
件によつて異なるが、塩基として例えばナトリウ
ム，カリウム等のアルカリ金属もしくはカルシウ
ム，マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化
物，炭酸塩等の無機塩基，金属アルコキサイド
類，有機アミン類，第四級アンモニウム塩等の有
機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用され
る。上記酸または塩基による方法の場合において
溶媒を使用する場合には親水性有機溶媒、水また
は混合溶媒が使用されることが多い。還元による
方法による場合には、保護基の種類その他の条件
により異なるが、例えばすず、亜鉛等の金属ある
いは２塩化クロム，酢酸クロム等の金属化合物
と、酢酸，プロピオン酸，塩酸等の有機および無
機酸等の酸を使用する方法，接触還元用金属触媒
の存在下に還元する方法等が用いられ、ここで接
触還元による方法で使用される触媒としては、例
えば白金線，白金海綿，白金黒，酸化白金，コロ
イド白金等の白金触媒，パラジウム海綿，パラジ
ウム黒，酸化パラジウム，パラジウム硫酸バリウ
ム，パラジウム炭酸バリウム，パラジウム炭素，
パラジウムシリカゲル，コロイドパラジウム等の
パラジウム触媒，還元ニツケル，酸化ニツケル，
ラネ−ニツケル，漆原ニツケル等が用いられる。
また金属と酸による還元方法の場合においては
鉄，クロム等の金属化合物と塩酸等の有機酸およ
びギ酸，酢酸，プロピオン酸等の有機酸が使用さ
れる。還元による方法は通常溶媒中で行われ、例
えば接触還元による方法においてはメタノール，
エタノール，プロピルアルコール，イソプロピル
アルコール等のアルコール類、酢酸エチル等が繁
用される。また金属と酸による方法においては
水，アセトン等が繁用されるが酸が液体のときは
酸自身を溶媒として使用することもできる。反応
温度は通常冷却下ないし加温程度で行われる。得
られる化合物〔〕は、上記のごとき公知の手段
により単離精製することもできるが、反応混合物
のまま次の反応の原料として用いることもでき
る。 また、得られた化合物〔〕において、R2が
アミノ基である場合には式 R0COOH 〔〕 〔式中、R0COはR1，R2およびR4に関して述べ
たごときアシル基を示す〕で表わされるカルボン
酸またはその反応性誘導体と反応させて、適宜ア
シル化することもできる。 R2がアミノ基である化合物〔〕は、遊離の
ままであるいは化合物〔〕で述べたごとき塩，
エステル，シリル誘導体の形で用いられてもよ
い。カルボン酸〔〕の反応性誘導体としては、
例えば酸ハロゲン化物，酸無水物，活性アミド，
活性エステル等が用いられ、このような有機酸の
反応性誘導体を具体的に述べると次のとおりであ
る。 (1) 酸無水物： ここで酸無水物としては、例えばハロゲン化水
素酸（例えば塩酸，臭化水素酸等）混合酸無水
物，モノアルキル炭酸混合酸無水物，脂肪族カル
ボン酸（例えば酢酸，ピバル酸，吉草酸，イソペ
ンタン酸，トリクロル酢酸等）混合酸無水物，芳
香族カルボン酸（例えば安息香酸等）混合酸無水
物，対称型酸無水物等が用いられる。 (2) 活性アミド： ここで活性アミドとしては例えば、イミダゾー
ル，４−置換イミダゾール，ジメチルピラゾー
ル，ベンゾトリアゾール等とのアミドが用いられ
る。 (3) 活性エステル： ここで活性エステルとしては、例えばメチルエ
ステル，エチルエステル，メトキシメチルエステ
ル，プロパルギルエステル，４−ニトロフエニル
エステル，２，４−ジニトロフエニルエステル，
トリクロロフエニルエステル，ペンタクロロフエ
ニルエステル，メシルフエニルエステル等のエス
テルの他、１−ヒドロキシ−1H−２−ピリドン，
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等と前記カルボ
ン酸等の酸とのエステル等が用いられる。 このような有機酸の反応性誘導体は使用する酸
の種類によつて適宜選択され、さらにアシル化剤
として遊離の酸を使用する場合には縮合剤の存在
下に反応を行なうのが好ましく、そのような縮合
剤としては例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシルN′−モル
ホリノエチルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシ
ル−N′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド，Ｎ−エチルN′−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド等が用いられ
る。 該アシル化反応は、通常溶媒中で行なわれる。
溶媒としては水，アセトン，ジオキサン，アセト
ニトリル，塩化メチレン，クロロホルム，ジクロ
ロエタン，テトラヒドロフラン，酢酸エチル，ジ
メチルホルムアミド，ピリジンまたはその他の反
応に関与しない一般有機溶媒が用いられ、これら
のうち親水性の溶媒は水と混合して使用すること
もできる。 またアシル化反応はたとえば、水酸化ナトリウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナ
トリウムなどの無機塩基，トリメチルアミン，ト
リエチルアミン，トリブチルアミン，Ｎ−メチル
モルホリン，Ｎ−メチルピペリジン等のトリアル
キルアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン，Ｎ，
Ｎ−ジアルキルベンジルアミン，ピリジン，ピコ
リン，ルチジン，有機三級アミン，１，５−ジア
ザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン，１，
４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン，
１，８−ジアザビシクロ〔５，４，４〕ウンデセ
ン−７等の有機塩基の存在下に行なうことがで
き、塩基もしくは前述の縮合剤のうち液体のもの
は溶媒を兼ねて使用することができる。反応温度
は特に限定されないが、通常冷却下ないしは室温
で行なわれることが多い。 また、アシル化反応において、化合物〔〕お
よびアシル化剤〔〕においてそれらの化合物中
に不斉炭素を有する場合には、立体異性体を単独
であるいは混合物のいずれの状態でも使用するこ
とができる。また、この反応でこれらの異性体が
混在して生成する場合には必要に応じて夫々をカ
ラムクロマトグラフイ，再結晶等の常法により単
離することができる。かくして得られる化合物
〔〕（R2≠NH2）に保護基がある場合は必要に
応じて前記と同様にして除去することも可能であ
る。さらに、上記方法で得られる化合物〔〕に
おいて、Ｗが水素を示す場合には、スルホン化を
行なうことも可能である。 本反応のスルホン化とは、化合物〔〕（Ｗ＝
Ｈ）の１位にスルホ基を導入することをいい、化
合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）とたとえば無水硫酸、ある
いは無水硫酸の反応性誘導体などとを反応させる
ことにより行なう。化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）は、
遊離のままであるいは化合物〔〕に関して述べ
たごとき塩，エステル，シリル誘導体の形で用い
られ、さらに理論上存在し得る立体異性体単独あ
るいは混合物の形で反応に供することもできる。
無水硫酸の反応性誘導体としては、たとえば無水
硫酸−塩基コンプレツクス（たとえば無水硫酸−
ピリジン，無水硫酸−トリメチルアミン，無水硫
酸−ピコリン，無水硫酸−ルチジン，無水硫酸−
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、無水硫酸
−ジオキサン，無水硫酸−クロロスルホン酸など
の付加体などが用いられる。 上記スルホン化反応は、化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）
１モルに対し、無水硫酸またはその反応性誘導体
を約１〜10モル、好ましくは約１〜５モル使用す
る。反応温度は、約−78〜約80℃、好ましくは約
−20〜約60℃である。上記反応にあたつては、溶
媒を使用してもよく、該溶媒としては、水、また
はジオキサン，テトラヒドロフラン，ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類，酢酸エチル，ギ酸エチ
ルなどのエステル類，クロロホルム，ジクロルメ
タンなどのハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，ト
ルエン，ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類，Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類など通常の有機溶媒が単
独または混合して用いられる。用いられる原料
〔〕（Ｗ＝Ｈ）、スルホン化剤、反応温度、溶媒
の種類により異なるが、通常数十分から数十時間
で反応は終了するが、ときに数十日間を要するこ
ともある。反応終了後、反応混合物を溶媒抽出、
再結晶、クロマトグラフイー等それ自体公知の精
製分離手段に付すことにより、化合物〔〕（Ｗ
＝SO3H）を任意純度のものとして得ることがで
きる。また、保護基が存在する場合には、前記の
ごとき方法により除去することも可能である。 かくして得られる化合物〔〕が、遊離形であ
る場合には、常法により化合物〔〕で述べたご
とき塩またはエステルに導いてもよく、逆に塩、
エステルの形で得られる場合には、常法により遊
離形に導いてもよい。 このようにして得られた４−シアノ−２−アゼ
チジノン誘導体〔〕は新規な化合物であり、
種々の４−置換−２−アゼチジノン誘導体の有利
な合成中間体として広範囲な用途があるほか、Ｗ
＝SO3Hのものは抗菌作用及びβ−ラクタマーゼ
阻害作用を有している。 たとえば、化合物〔〕を水和反応に付し、必
要に応じて保護基を除去することにより化合物
〔〕が製造される。本反応においては、化合物
〔〕のシアノ基がカルバモイル基に変換される。
原料として用いられる化合物〔〕は、遊離形で
もよく、また化合物〔〕で述べたごとき塩、エ
ステル、シリル誘導体に導いたものでもよい。ま
た、化合物〔〕は、３位と４位に置換基を有す
るので、シス−トランス異性体が存在し、さらに
３位と４位の炭素が不斉炭素であるため理論上少
くとも合計４種類の立体異性体が存在するが、こ
れら立体異性体を単独であるいは混合物のいずれ
の状態でも使用することができる。R1で示され
る基に不斉炭素を有する場合も同様であり、その
結果生ずる立体異性体は単独であるいは混合物の
いずれの状態でも使用することができる。 本水和反応は、化合物〔〕の４位シアノ基を
カルバモイル基に変換しうるものであれば、いか
なる方法であつてもよく、たとえば化合物〔〕
に酸または塩基を作用させる方法、化合物〔〕
と過酸化水素を塩基の存在下に反応させる方法な
どが用いられる。このような塩基としては、例え
ば、リチウム，カリウム，ナトリウム等のアルカ
リ金属または例えばカルシウム，マグネシウム等
のアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化カ
リウム，水酸化ナトリウム，水酸化リチウム，水
酸化カルシウム水酸化マグネシウム等）又は炭酸
塩（例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸
カルシウム等）等の無機塩基，金属アルコキサイ
ド類（例えばナトリウムメチラート，ナトリウム
エチラート等），有機アミン類（例えばトリエチ
ルアミン，Ｎ−ジメチルアニリン，ジイソプロピ
ルアミン等），第４級アンモニウム塩（例えばテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド等）
等の有機塩基，塩基性イオン交換樹脂等が用いら
れる。なかでも、好ましい塩基としては、たとえ
ばアルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリ
ウムなど）などが繁用される。また、酸として
は、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、
塩化第２鉄，塩化亜鉛，二酸化マンガン，三フツ
化ホウ素，塩化パラジウム，四塩化チタン等の無
機酸もしくはその塩，ギ酸，酢酸，ｐ−トルエン
スルホン酸，トリフルオロ酢酸等の有機酸，シリ
カゲル，酸性イオン交換樹脂等が用いられる。特
に、たとえば、塩酸，硫酸，二酸化マンガン，塩
化パラジウム，四塩化チタンなどの酸が好まし
い。このような塩基または酸の使用量は、通常化
合物〔〕１モルに対して0.1〜4.0モル好ましく
は0.1〜1.0モルである。また、過酸化水素を用い
る場合には化合物〔〕１モルに対して塩基を
0.05〜4.0モル好ましくは0.05〜1.0モル使用する。
過酸化水素の使用量は、通常化合物〔〕１モル
に対し1.0〜10モル好ましくは1.0〜４モルであ
る。本反応は、通常溶媒中で行なわれ、このよう
な溶媒としては、たとえば水，エーテル（たとえ
ばテトラヒドロフラン，ジオキサンなど）、酸ア
ミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、炭化水素
類たとえばベンゼンなど）、ケトン（たとえばア
セトンなど）、アルコール（たとえばメタノール，
エタノール，プロパノール，ブタノールなど）、
ハロゲン化炭化水素（たとえばクロロホルム，ジ
クロロメタンなど）、脂肪酸（たとえばギ酸，酢
酸など）、エステル（たとえば酢酸エチルなど）、
ジメチルスルホキシド，スルホラン，ヘキサメチ
ルホスホルアミドあるいはこれらの混合物などが
用いられ、なかでも、水，イソプロパノール，テ
トラヒドロフラン，ジクロロメタン，ジメチルス
ルホキシドなどが繁用される。また、溶媒として
水と有機溶媒とを混合して用いる場合、相間移動
触媒の存在下、反応を行なうこともできる。相間
移動触媒としては、前述の、化合物〔〕とシア
ノ化合物との反応におけると同様のものが用いら
れる。これら相間移動触媒は、化合物〔〕１モ
ルに対して、約0.1〜２モル、好ましくは0.5〜１
モル反応に用いられる。反応温度は、通常０〜80
℃の範囲で行なわれるが、とくにこの条件に限定
されるものではなく、必要に応じ、適宜加温，冷
却を行なつてもよい。反応時間は通常短時間で終
了する。 反応終了後、反応混合物をたとえば溶媒抽出，
再結晶，クロマトグラフイー等それ自体公知の精
製分離手段に付すことにより、化合物〔〕を任
意純度のものとし得ることができるが、反応混合
物のまま次の反応の原料として用いることもでき
る。また、この反応で異性体が混在して生成する
場合には必要に応じて公知の手段により単離して
もよく、化合物〔〕の置換基に保護基が存在す
る場合には必要に応じて前記と同様にして除去す
ることもできる。 このようにして得られる化合物〔〕のＷが水
素の場合には、化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）のスルホ
ン化と同様にしてスルホン化することにより、Ｗ
がスルホ基である化合物〔〕に導くことができ
るのは自明である。 かくして得られる化合物〔〕が遊離形の場合
は、常法により前記のごとき塩，エステルに変え
てもよく、化合物〔〕が塩またはエステルとし
て得られる場合には常法により遊離形に導いても
よい。 得られる化合物〔〕の中でＷ＝SO3Hのもの
は新規化合物であつて優れた抗菌力およびβ−ラ
クタマーゼ阻害作用を有している（ドイツ出願
P3148021.7号）。 また、化合物〔〕と硫化水素を反応させる
と、化合物〔〕の４位シアノ基の代わりに−
CSNH2を有する化合物が製造される。この反応
は化合物〔〕またはその塩，エステルまたはシ
リル誘導体１モルに対して硫化水素を1.0〜３モ
ル程度反応させるのがよい。反応は室温またはそ
れ以下で進行させるのが有利である。反応はたと
えば、クロロホルム，ジクロルメタン，ベンゼ
ン，酢酸エチル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，酢
酸，水などの溶媒中で行なうのが好ましい。反応
は通常短時間で完了する。 また、化合物〔〕とたとえばメタノール，エ
タノールなどのアルコール類を反応させると、化
合物〔〕の４位にシアノ基の代わりにアルコキ
シカルボニル基を有する化合物が製造される。化
合物〔〕と当モル以上のアルコール類を反応さ
せて行なうが、アルコール類それ自体を溶媒とし
て用いる場合が多い。溶媒を使用する場合は、た
とえば、クロロホルム，ジクロロメタン，ベンゼ
ン，テトラヒドロフラン，ジオキサン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中で行な
うのが好ましい。反応温度は、通常０〜80℃の範
囲で行なわれるが、とくにこの条件に限定される
ものではなく、必要に応じ適宜加温，冷却を行な
つてもよい。反応時間，その他の条件は、用いら
れる溶媒，温度などにより適宜決定されるが、た
とえば、硫酸，塩酸，リン酸などの無機酸，酢
酸，Ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸，たと
えば、塩化アルミニウム，塩化亜鉛，三フツ化ホ
ウ素などのルイス酸を共存させることにより反応
時間を短縮することができる。 なお、本発明の原料化合物〔〕は、たとえば
以下に示す方法によつて製造することができる。
本発明の原料化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）は、Ｙがア
シルオキシ基の場合、たとえば、テトラヘドロン
レターズ（Tetrahedron Letters），4059（1978），
あるいは特開昭54−76570に記載されている方法、
またはそれに準ずる方法により、あるいはたとえ
ばアナーレン・デア・ヘミー（Annalen der
Chemie）1974，539記載の方法に従つて次の１），
２）の経路により合成しうる。 上記各工程において、R2，Ｙ，Ｘは前記と同
意義を、R20は保護されたアミノ基を、R21はア
シル化されたアミノ基をそれぞれ示す。 また、Ｗ＝SO3Hである原料化合物〔〕は、
上記のごとくして得られたＷ＝Ｈの化合物〔〕
をスルホン化することにより合成できる。このス
ルホン化は、化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）のスルホン
化と同様にして行なうことができる。 次に実施例および参考例をあげて本発明を具体
的に説明する。なお、NMRスペクトルはバリア
ンHA100型（100MHz）で測定し、テトラメチル
シランを基準とし、δ値をppmで表わす。またｓ
はシングレツト，br，ｓは幅広いシングレツト，
ｄはダブレツト，ddはダブルダブレツト，ｔは
トリプレツト，ｑはカルテツト，ｍはマルチプレ
ツト，ABqはAB型のカルテツト，Ｊは結合定
数，THFはテトラヒドロフラン，DMFはジメチ
ルホルムアミド，DMSOはジメチルスルホキシ
ド，br.あるいはbroadはブロード，aromは芳香
族を意味する。 以下の参考例、実施例において、特記しない場
合はシリカゲルカラムクロマトグラフイーは
Art.9385，230〜400メツシユ，キーゼル・ゲル
（Kiesel Gel）60（メルク社製）を用い、クロマト
精製される前の粗生成物のTLC分析で、TLCプ
レートに新らしく出現したメインスポツトのRf
−値と同一の値を示すフラクシヨンを集める。
TLCは、特記しない場合はArt.5642，HPTLCキ
ーゼル・ゲル（Kiesel Gel）60F254（メルク社製）
のプレート及びクロマトグラフイーで使用した溶
媒と同一の展開溶媒を用い、UV検出器で検出す
る。また、XAD−（100〜200メツシユ）カラ
ムクロマトグラフイーは、展開溶媒として水〜20
％エタノール水を用いて、254nmの吸収（LKB
UVI CORD2，（スウエーデン製）使用）のある
フラクシヨンをそれぞれ集める。集めたフラクシ
ヨンは凍結乾燥して精製品とする。 発明を実施するための最良の形態 参考例 １ （3S，4S）−４−シアノ−３−〔Ｄ−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボキサミド）−２−（チオフエン−２−イル）〕ア
セトアミド−２−アゼチジノン0.488ｇをジメチ
ルホルムアミド２mlに溶解し、これに無水硫酸−
ジメチルホルムアミドコンプレツクス0.536ｇを
含むジメチルホルムアミド3.5mlを−70℃で加え、
０℃で２日間反応させた。反応液にピリジン0.5
mlを加えたのち、減圧下に濃縮した。残留物に水
を加え、不溶物を去し、液をDowex50W樹
脂（ダウケミカル社製）ナトリウム型カラムを通
したのち、アンバーライトXAD−樹脂（ロー
ム・アンド・ハース社製）カラムで精製すると
（3S，4S）−４−シアノ−３−〔Ｄ−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−２−（チオフエン−２−イル）〕−アセ
トアミド−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナ
トリウム0.350ｇを得た。 IRνKBr naxcm-1：1780，1710，1675，1510，1280，
1260，1050 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.10（ｔ，Ｊ＝５Hz，
CH3），3.41（ｑ，Ｊ＝５Hz，−CH2−），3.60
（ｍ，−CH2−），3.93（ｍ，−CH2−），4.90（ｄ，
Ｊ＝４Hz，C4−Ｈ），5.30（dd，Ｊ＝４，８Hz，
C3−Ｈ），5.83（ｄ，Ｊ＝４Hz，
いてハロゲンとしては塩素，フツ素，ヨウ素，臭
素が用いられる。炭化水素基としては、たとえば
R5〜R19で述べたごとき置換基を有していてもよ
い低級アルキル，アルケニル，シクロアルケニル
などのほか、たとえばシクロプロピル，シクロブ
チル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロ
ヘプチル，アダマンチルなどの炭素数３〜10のシ
クロアルキル基、たとえばフエニル，トリル，キ
シリル，ビフエニル，ナフチル，アントリル，フ
エナントリルなどのアリール基、たとえばベンジ
ル，フエネチル，フエニルプロピル，ナフチルメ
チルなどのアラルキル基などが用いられる。これ
らのシクロアルキル，アリール，アラルキル基は
置換基を有していてもよく、このような置換基と
してはたとえばR5〜R19に関して述べたフエニル
またはフエノキシの置換基と同じものが用いられ
る。特に、Ｙがたとえば低級アシルオキシ（例え
ばアセトキシ，プロピオニルオキシなど）、低級
アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル，
エチルスルホニルなど）などを示す時、好結果が
得られる。Ｘは水素またはメトキシ基を示す。Ｗ
は水素またはスルホ基を示す。 本発明においては、化合物〔〕とシアノ化合
物を相間移動触媒の存在下に反応させ、必要に応
じて保護基を除去することにより化合物〔〕が
得られる。 化合物〔〕は遊離のままであるいは種々の酸
または塩基との塩、エステル、シリル誘導体（Ｗ
＝Ｈの場合）等の形で本反応の原理として使用で
きる。また、化合物〔〕は、３位と４位に置換
基を有するので、シス−トランス異性体が存在
し、さらに３位と４位の炭素が不斉炭素であるた
め理論上少くとも合計４種類の立体異性体が存在
するが、これら立体異性体を単独であるいは混合
物のいずれの状態でも使用することができる。
R2で示される基に不斉炭素を有する場合も同様
であり、その結果生ずる立体異性体は単独である
いは混合物のいずれの状態でも使用することがで
きる。 化合物〔〕の塩としては、１位にスルホ基、
R2にカルボキシル基が存在する場合には、たと
えばナトリウム，カリウム等の無毒性カチオン，
アルギニン，オルニチン，リジン，ヒスチジン等
の塩基性アミノ酸，Ｎ−メチルグルタミン，ジエ
タノールアミン，トリエタノールアミン，トリス
ヒドロキシメチルアミノメタンなどのポリヒドロ
キシアルキルアミン等との塩が用いられる。ま
た、R2に塩基性基が含まれている場合には、た
とえば酢酸，酒石酸，メタンスルホン酸などの有
機酸との塩、たとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸，
リン酸など無機酸との塩、たとえばアルギニン，
アスパラギン酸，グルタミン酸などの酸性アミノ
酸との塩などが用いられる。さらに、R2がカル
ボキシル基を含む場合には、エステル誘導体に変
換して用いることもでき、その場合のエステル基
としては、たとえばメトキシメチル，エトキシメ
チル，イソプロポキシメチル，α−メトキシエチ
ル，α−エトキシエチル等のアルコキシメチル，
α−アルコキシエチル等のα−アルコキシ−α−
置換メチル基，メチルチオメチル，エチルチオメ
チル，イソプロピルチオメチル等のアルキルチオ
メチル基、またピバロイルオキシメチル，α−ア
セトキシブチル等のアシルオキシメチル基または
α−アシルオキシ−α−置換メチル基，エトキシ
カルボニルオキシメチル，α−エトキシカルボニ
ルオキシエチル等のα−アルコキシ炭酸−α−置
換メチル基等が用いられる。そして、化合物
〔〕はシリル化剤でシリル化されたものも原料
として用いられる。シリル化剤としては、たとえ
ば式P1・P2・P3・Si・Hal〔式中、P1，P2，P3は
それぞれたとえば炭素数１ないし４の低級アルキ
ル（たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ
−プロピル，ｎ−ブチルなど）、アリール（たと
えばフエニル，トリルなど）などの炭化水素基
を、Halはハロゲン好ましくはクロル，ブロムを
示し、そしてP1，P2，P3のうち１つまたは２つ
はハロゲン好ましくはクロル，ブロムを、P1，
P2，P3のうち１つは水素原子であつてもよい〕
で表わされる化合物などが用いられる。さらに、
たとえばヘキサアルキル（C1-4）シクロトリシラ
ザン，オクタアルキル（C1-4）シクロテトラシラ
ザン，トリアルキル（C1-4）シリルアセタミド，
ビス−トリアルキル（C1-4）シリルアセタミドな
どもシリル化剤として用いられる。シリル化剤の
好ましいものとしては、たとえば式 〔式中、Y1およびY2はそれぞれ低級アルキル，
フエニル，ベンジルまたは低級アルコキシ基を、
Y3はｔ−ブチルまたはイソプロピル基を、Y4は
シリル化剤から脱離する反応性の基をそれぞれ意
味する〕で示されるシリル化合物がある。上記の
一般式で示されるシリル化剤においてY1，Y2で
示される低級アルキル基としては、たとえばメチ
ル，クロロメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソ
プロピル，ｎ−ブチル，tert−ブチル等が、低級
アルコキシ基としてはたとえばメトキシ，エトキ
シ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブト
キシ，ｔ−ブトキシ等が用いられる。またシリル
化剤から脱離する反応性の基Y4としては、ハロ
ゲン（たとえばクロル，ブロム等）の他たとえば
Ｎ−（トリアルキルシリル）トリフルオロアセト
イミドイルオキシ基；Ｎ−（トリアルキルシリル）
アセトイミドイルオキシ基；ホルミルアミノ，ア
セチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルア
ミノ，トリフルオロアセチルアミノ等のアシルア
ミノ基；（トリ−ｔ−ブチルジメチルシリル）ア
ミノ，イソプロピルジメチルシリルアミノ，クロ
ロメチルジメチルシリル）アミノ等の（トリアル
キルシリル）アミノ基；アミノ；メチルアミノ，
エチルアミノ，プロピルアミノ等のアルキルアミ
ノ基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ，Ｎ−クロロメチ
ル−Ｎ−メチルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ，Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ，Ｎ−メチル−Ｎ
−エチルアミノ，Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミ
ノ，Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ等のＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノ基；イミダゾイル等の複素環
式基が用いられる。これらY4で表わされる反応
性の基におけるアルキル基としては、炭素数１な
いし４のものがよく、メチル，エチル，ｎ−プロ
ピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチルな
どが用いられる。 このようなシリル化合物の具体的な例として
は、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド，Ｎ，Ｏ−ビス（イソ
プロピルジメチルシリル）アセトアミド，ビス
（ジメチルイソプロピルシリル）アセトアミド，
イソプロピルジメチルシリルアセトアミド，ビス
（ジメチル第３級ブチルシリル）アセトアミド，
Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルアセ
トアミド，Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルジメチ
ルシリルトリフルオロアセトアミド，Ｎ−ｔ−ブ
チルジメチルシリルジエチルアミン，１，３−ビ
ス（クロロメチル）−１，１，３，３−テトラ−
ｔ−ブチルジメチルジシラザン，Ｎ−イソプロピ
ルジメチルシリルイミダゾール，ｔ−ブチルジフ
エニルクロロシラン，イソプロピルジエチルジク
ロロシラン，イソプロピルメチルジクロロシラ
ン，tert−ブチルジメチルクロロシラン，イソプ
ロピルジメチルクロロシラン，ｔ−ブチルジエチ
ルクロロシラン等が用いられ、このうちtert−ブ
チルジメチルクロロシラン，イソプロピルジメチ
ルクロロシラン等を用いた場合にはシリル誘導体
を安定に単離しうる。シリル化反応の温度は０〜
50℃の温度、好ましくは38℃までの温度、通常室
温（約20℃）で行われ、反応時間は数分（約10
分）ないし24時間である。反応は例えば、酢酸エ
チル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，ジクロロメタン，クロロホルム，ベン
ゼン，トルエン，アセトン，メチルエチルケト
ン，アセトニトリル等、またはこれらの混合溶
媒、その他この反応に関与しない溶媒中で行なう
のが便宜である。またこの反応は、例えば水酸化
ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸水素ナトリウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の無機塩基
或いはたとえばトリエチルアミン，トリブチルア
ミン等のトリアルキルアミン、たとえばトリベン
ジルアミン等のトリアラルキルアミン，Ｎ−メチ
ルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ，Ｎ−
ジアルキルアニリン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルベンジ
ルアミン，ピリジン，ピコリン，ルチジン等の有
機三級アミン，或いは１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノン−５−エン，１，４−ジアザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタン，１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，４〕ウンデセン−７等の有
機塩基の存在下に行なうことができ、塩基が液体
のものは溶媒を兼ねて使用することができる。か
くして得られる化合物〔〕のシリル誘導体は、
反応混合物のままあるいは下記のごとき公知の手
段による単離、精製後に、シアノ化合物との反応
の原料として用いられる。 このようにして得られる化合物〔〕の１−シ
リル誘導体において、上記R2が保護されている
アミノ基の場合、保護基を脱離してから、さらに
アシル化反応に付し、所望の化合物〔〕の１−
シリル誘導体を製造することもできる。この３位
のアシル変換反応は収率良く進行し操作も簡便な
ため容易に行うことができ、所望のアシル基で置
換された種々の２−オキソアゼチジン誘導体の合
成にとつて極めて有用であり、さらにシアノ化合
物との反応を連続して行なうこともできる。 また、シアノ化合物としては、たとえば式 Ｚ−CN 〔式中、Ｚはアルカリ金属，アルカリ土類金属
を示す〕で表わされる化合物を用いることができ
る。具体的にはたとえばシアン化カリウム，シア
ン化ナトリウム，シアン化カルシウムなどを用い
ることができる。 本反応では、化合物〔〕１モルに対してシア
ノ化合物約１〜３モル好ましくは１〜1.1モル反
応させる。通常、溶媒中で行なわれる。使用され
る溶媒としては、水またはジオキサン，テトラヒ
ドロフラン，ジエチルエーテルなどのエーテル
類，酢酸エチル，ギ酸エチルなどのエステル類，
四塩化炭素，クロロホルム，ジクロルメタンなど
のハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，トルエン，
ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類，ジメチルホルム
アミド，ジメチルアセトアミドなどのアミド類，
メタノール，エタノール，イソプロパノール，ｔ
−ブタノールなどのアルコール類，ジメチルスル
ホキシド，スルホラン，ヘキサメチルホスホルア
ミドなど通常の有機溶媒が、単独または混合して
用いられる。なかでも、たとえば水，ジオキサ
ン，テトラヒドロフラン，四塩化炭素，ジクロル
メタン，クロロホルム，ベンゼン，ジメチルホル
ムアミド，ジメチルアセトアミド，メタノール，
イソプロパノール，ジメチルスルホキシドなどの
溶媒が好ましい。また、本反応は、相間移動触媒
の存在下に行なうと、化合物〔〕においてR1
とシス配位にCN基が導入された化合物の製造が
促進されより好ましい結果が得られる。ここに言
う、相間移動触媒とは、液一液の二相のそれぞれ
に分離して存在する反応基質の一方を、イオン対
の型で他の液相に可溶化させることにより、反応
を促進する物質を意味する。このような相間移動
触媒としては、たとえば窒素原子または燐原子に
アルキル基，アリール基，アラルキル基から選ば
れた同一または相異なる４個の基が結合した陽イ
オン（アンモニウムイオンまたはホスホニウムイ
オン）と酸基（陰イオン、たとえばCl-，Br-，
I-，F-，ClO- 4，BF- 4，BH- 4，HSO- 4，OH-，
H2PO- 4など）からなるものなどであつて、本反
応の目的が達成されるものが用いられる。 具体的には、たとえば塩化テトラメチルアンモ
ニウム，塩化テトラエチルアンモニウム，塩化テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム，塩化トリ−ｎ−
オクチルメチルアンモニウム，塩化トリメチルス
テアリルルアンモニウム，臭化テトラ−ｎ−アミ
ルアンモニウム，臭化ｎ−ヘキシルトリメチルア
ンモニウムなどのハロゲン化テトラアルキル（炭
素数合計４〜50）アンモニウム，臭化フエニルト
リメチルアンモニウムなどのハロゲン化アリール
トリアルキル（炭素数合計９〜50）アンモニウ
ム，塩化ベンジルジメチルデシルアンモニウム，
塩化ベンジルトリエチルアンモニウム，塩化セシ
ルベンジルジメチルアンモニウムなどのハロゲン
化アラルキルトリアルキル（炭素数合計13〜50）
アンモニウムなどのアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基から選ばれた同一または相異なる４個
の基が置換したアンモニウムイオンとハロゲンイ
オンからなるもの、たとえば硫酸水素テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラメチルア
ンモニウムなどの硫酸水素テトラアルキル（炭素
数合計４〜50）アンモニウムなどのアルキル基、
アリール基、アラルキル基から選ばれた同一また
は相異なる４個の基が置換したアンモニウムイオ
ンとHSO- 4（硫酸水素イオン）からなるもの、水
酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどの水酸
化テトラアルキル（炭素数合計16〜50）アンモニ
ウムなどのアルキル基、アリール基、アラルキル
基から選ばれた同一または相異なる４個の基が置
換したアンモニウムイオンとOH-（水酸基イオ
ン）からなるもの、たとえば臭化テトラ−ｎ−ブ
チルホスホニウムなどのハロゲン化テトラアルキ
ル（炭素数合計４〜50）ホスホニウム、塩化ベン
ジルトリフエニルホスホニウムなどのハロゲン化
アラルキルトリアリール（炭素数合計９〜50）ホ
スホニウム、臭化ｎ−ブチルトリフエニルホスホ
ニウムなどのハロゲン化アルキルトリアリール
（炭素数合計19〜50）ホスホニウムなどのアルキ
ル基、アリール基、アラルキル基から選ばれた同
一または相異なる４個の基が置換したホスホニウ
ムイオンとハロゲンイオンからなるものなどが用
いられる。とりわけ、たとえば塩化トリ−ｎ−オ
クチルメチルアンモニウム，硫酸水素テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム，臭化テトラ−ｎ−アミル
アンモニウム，塩化ベンジルトリエチルアンモニ
ウム，臭化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムなど
が用いられる。これら相間移動触媒は、化合物
〔〕１モルに対して、約0.01〜１モル、好まし
くは0.05〜0.2モル反応に用いられる。相間移動
触媒を用いる場合の溶媒としては、水と上記のご
とき有機溶媒の混合物がよく、混合割合として水
１部に対して有機溶媒0.5〜５部好ましくは0.5〜
１部混ぜたものが用いられる。反応温度は、通常
０〜20℃の範囲で行なわれるが、とくにこの条件
に限定されるものではなく必要に応じ、適宜加
温，冷却を行なつてもよい。また、反応時間は用
いられる溶媒，温度などにより適宜決定される
が、通常短時間で終了する。 反応終了後、生成した化合物〔）はたとえば
溶媒抽出，再結晶，クロマトグラフイー等、それ
自体公知の分離精製手段により任意純度のものと
して得ることができるが、反応混合物のまま次の
反応の原料として用いてもよい。 かくして得られる化合物〔〕において、保護
基を有する場合には、必要に応じて保護基を除去
することもできる。保護基を脱離する方法として
は、その保護基の種類に応じて、酸による方法，
塩基による方法，還元による方法，チオ尿素また
はＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムによ
る方法等の常用の方法を適宜選択して行うことが
できる。ここで酸による方法の場合には、保護基
の種類その他の条件によつて異なるが、酸として
例えば塩酸，硫酸，リン酸等の無機酸，ギ酸，酢
酸，トリフルオロ酢酸，プロピオン酸，ベンゼン
スルホン酸，Ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
の他、酸性イオン交換樹脂等が使用される。塩基
による方法の場合には、保護基の種類その他の条
件によつて異なるが、塩基として例えばナトリウ
ム，カリウム等のアルカリ金属もしくはカルシウ
ム，マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化
物，炭酸塩等の無機塩基，金属アルコキサイド
類，有機アミン類，第四級アンモニウム塩等の有
機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用され
る。上記酸または塩基による方法の場合において
溶媒を使用する場合には親水性有機溶媒、水また
は混合溶媒が使用されることが多い。還元による
方法による場合には、保護基の種類その他の条件
により異なるが、例えばすず、亜鉛等の金属ある
いは２塩化クロム，酢酸クロム等の金属化合物
と、酢酸，プロピオン酸，塩酸等の有機および無
機酸等の酸を使用する方法，接触還元用金属触媒
の存在下に還元する方法等が用いられ、ここで接
触還元による方法で使用される触媒としては、例
えば白金線，白金海綿，白金黒，酸化白金，コロ
イド白金等の白金触媒，パラジウム海綿，パラジ
ウム黒，酸化パラジウム，パラジウム硫酸バリウ
ム，パラジウム炭酸バリウム，パラジウム炭素，
パラジウムシリカゲル，コロイドパラジウム等の
パラジウム触媒，還元ニツケル，酸化ニツケル，
ラネ−ニツケル，漆原ニツケル等が用いられる。
また金属と酸による還元方法の場合においては
鉄，クロム等の金属化合物と塩酸等の有機酸およ
びギ酸，酢酸，プロピオン酸等の有機酸が使用さ
れる。還元による方法は通常溶媒中で行われ、例
えば接触還元による方法においてはメタノール，
エタノール，プロピルアルコール，イソプロピル
アルコール等のアルコール類、酢酸エチル等が繁
用される。また金属と酸による方法においては
水，アセトン等が繁用されるが酸が液体のときは
酸自身を溶媒として使用することもできる。反応
温度は通常冷却下ないし加温程度で行われる。得
られる化合物〔〕は、上記のごとき公知の手段
により単離精製することもできるが、反応混合物
のまま次の反応の原料として用いることもでき
る。 また、得られた化合物〔〕において、R2が
アミノ基である場合には式 R0COOH 〔〕 〔式中、R0COはR1，R2およびR4に関して述べ
たごときアシル基を示す〕で表わされるカルボン
酸またはその反応性誘導体と反応させて、適宜ア
シル化することもできる。 R2がアミノ基である化合物〔〕は、遊離の
ままであるいは化合物〔〕で述べたごとき塩，
エステル，シリル誘導体の形で用いられてもよ
い。カルボン酸〔〕の反応性誘導体としては、
例えば酸ハロゲン化物，酸無水物，活性アミド，
活性エステル等が用いられ、このような有機酸の
反応性誘導体を具体的に述べると次のとおりであ
る。 (1) 酸無水物： ここで酸無水物としては、例えばハロゲン化水
素酸（例えば塩酸，臭化水素酸等）混合酸無水
物，モノアルキル炭酸混合酸無水物，脂肪族カル
ボン酸（例えば酢酸，ピバル酸，吉草酸，イソペ
ンタン酸，トリクロル酢酸等）混合酸無水物，芳
香族カルボン酸（例えば安息香酸等）混合酸無水
物，対称型酸無水物等が用いられる。 (2) 活性アミド： ここで活性アミドとしては例えば、イミダゾー
ル，４−置換イミダゾール，ジメチルピラゾー
ル，ベンゾトリアゾール等とのアミドが用いられ
る。 (3) 活性エステル： ここで活性エステルとしては、例えばメチルエ
ステル，エチルエステル，メトキシメチルエステ
ル，プロパルギルエステル，４−ニトロフエニル
エステル，２，４−ジニトロフエニルエステル，
トリクロロフエニルエステル，ペンタクロロフエ
ニルエステル，メシルフエニルエステル等のエス
テルの他、１−ヒドロキシ−1H−２−ピリドン，
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ド，Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等と前記カルボ
ン酸等の酸とのエステル等が用いられる。 このような有機酸の反応性誘導体は使用する酸
の種類によつて適宜選択され、さらにアシル化剤
として遊離の酸を使用する場合には縮合剤の存在
下に反応を行なうのが好ましく、そのような縮合
剤としては例えば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシルN′−モル
ホリノエチルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘキシ
ル−N′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド，Ｎ−エチルN′−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド等が用いられ
る。 該アシル化反応は、通常溶媒中で行なわれる。
溶媒としては水，アセトン，ジオキサン，アセト
ニトリル，塩化メチレン，クロロホルム，ジクロ
ロエタン，テトラヒドロフラン，酢酸エチル，ジ
メチルホルムアミド，ピリジンまたはその他の反
応に関与しない一般有機溶媒が用いられ、これら
のうち親水性の溶媒は水と混合して使用すること
もできる。 またアシル化反応はたとえば、水酸化ナトリウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナ
トリウムなどの無機塩基，トリメチルアミン，ト
リエチルアミン，トリブチルアミン，Ｎ−メチル
モルホリン，Ｎ−メチルピペリジン等のトリアル
キルアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン，Ｎ，
Ｎ−ジアルキルベンジルアミン，ピリジン，ピコ
リン，ルチジン，有機三級アミン，１，５−ジア
ザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン，１，
４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン，
１，８−ジアザビシクロ〔５，４，４〕ウンデセ
ン−７等の有機塩基の存在下に行なうことがで
き、塩基もしくは前述の縮合剤のうち液体のもの
は溶媒を兼ねて使用することができる。反応温度
は特に限定されないが、通常冷却下ないしは室温
で行なわれることが多い。 また、アシル化反応において、化合物〔〕お
よびアシル化剤〔〕においてそれらの化合物中
に不斉炭素を有する場合には、立体異性体を単独
であるいは混合物のいずれの状態でも使用するこ
とができる。また、この反応でこれらの異性体が
混在して生成する場合には必要に応じて夫々をカ
ラムクロマトグラフイ，再結晶等の常法により単
離することができる。かくして得られる化合物
〔〕（R2≠NH2）に保護基がある場合は必要に
応じて前記と同様にして除去することも可能であ
る。さらに、上記方法で得られる化合物〔〕に
おいて、Ｗが水素を示す場合には、スルホン化を
行なうことも可能である。 本反応のスルホン化とは、化合物〔〕（Ｗ＝
Ｈ）の１位にスルホ基を導入することをいい、化
合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）とたとえば無水硫酸、ある
いは無水硫酸の反応性誘導体などとを反応させる
ことにより行なう。化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）は、
遊離のままであるいは化合物〔〕に関して述べ
たごとき塩，エステル，シリル誘導体の形で用い
られ、さらに理論上存在し得る立体異性体単独あ
るいは混合物の形で反応に供することもできる。
無水硫酸の反応性誘導体としては、たとえば無水
硫酸−塩基コンプレツクス（たとえば無水硫酸−
ピリジン，無水硫酸−トリメチルアミン，無水硫
酸−ピコリン，無水硫酸−ルチジン，無水硫酸−
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、無水硫酸
−ジオキサン，無水硫酸−クロロスルホン酸など
の付加体などが用いられる。 上記スルホン化反応は、化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）
１モルに対し、無水硫酸またはその反応性誘導体
を約１〜10モル、好ましくは約１〜５モル使用す
る。反応温度は、約−78〜約80℃、好ましくは約
−20〜約60℃である。上記反応にあたつては、溶
媒を使用してもよく、該溶媒としては、水、また
はジオキサン，テトラヒドロフラン，ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類，酢酸エチル，ギ酸エチ
ルなどのエステル類，クロロホルム，ジクロルメ
タンなどのハロゲン化炭化水素類，ベンゼン，ト
ルエン，ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類，Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類など通常の有機溶媒が単
独または混合して用いられる。用いられる原料
〔〕（Ｗ＝Ｈ）、スルホン化剤、反応温度、溶媒
の種類により異なるが、通常数十分から数十時間
で反応は終了するが、ときに数十日間を要するこ
ともある。反応終了後、反応混合物を溶媒抽出、
再結晶、クロマトグラフイー等それ自体公知の精
製分離手段に付すことにより、化合物〔〕（Ｗ
＝SO3H）を任意純度のものとして得ることがで
きる。また、保護基が存在する場合には、前記の
ごとき方法により除去することも可能である。 かくして得られる化合物〔〕が、遊離形であ
る場合には、常法により化合物〔〕で述べたご
とき塩またはエステルに導いてもよく、逆に塩、
エステルの形で得られる場合には、常法により遊
離形に導いてもよい。 このようにして得られた４−シアノ−２−アゼ
チジノン誘導体〔〕は新規な化合物であり、
種々の４−置換−２−アゼチジノン誘導体の有利
な合成中間体として広範囲な用途があるほか、Ｗ
＝SO3Hのものは抗菌作用及びβ−ラクタマーゼ
阻害作用を有している。 たとえば、化合物〔〕を水和反応に付し、必
要に応じて保護基を除去することにより化合物
〔〕が製造される。本反応においては、化合物
〔〕のシアノ基がカルバモイル基に変換される。
原料として用いられる化合物〔〕は、遊離形で
もよく、また化合物〔〕で述べたごとき塩、エ
ステル、シリル誘導体に導いたものでもよい。ま
た、化合物〔〕は、３位と４位に置換基を有す
るので、シス−トランス異性体が存在し、さらに
３位と４位の炭素が不斉炭素であるため理論上少
くとも合計４種類の立体異性体が存在するが、こ
れら立体異性体を単独であるいは混合物のいずれ
の状態でも使用することができる。R1で示され
る基に不斉炭素を有する場合も同様であり、その
結果生ずる立体異性体は単独であるいは混合物の
いずれの状態でも使用することができる。 本水和反応は、化合物〔〕の４位シアノ基を
カルバモイル基に変換しうるものであれば、いか
なる方法であつてもよく、たとえば化合物〔〕
に酸または塩基を作用させる方法、化合物〔〕
と過酸化水素を塩基の存在下に反応させる方法な
どが用いられる。このような塩基としては、例え
ば、リチウム，カリウム，ナトリウム等のアルカ
リ金属または例えばカルシウム，マグネシウム等
のアルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化カ
リウム，水酸化ナトリウム，水酸化リチウム，水
酸化カルシウム水酸化マグネシウム等）又は炭酸
塩（例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸
カルシウム等）等の無機塩基，金属アルコキサイ
ド類（例えばナトリウムメチラート，ナトリウム
エチラート等），有機アミン類（例えばトリエチ
ルアミン，Ｎ−ジメチルアニリン，ジイソプロピ
ルアミン等），第４級アンモニウム塩（例えばテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド等）
等の有機塩基，塩基性イオン交換樹脂等が用いら
れる。なかでも、好ましい塩基としては、たとえ
ばアルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化ナトリ
ウムなど）などが繁用される。また、酸として
は、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、
塩化第２鉄，塩化亜鉛，二酸化マンガン，三フツ
化ホウ素，塩化パラジウム，四塩化チタン等の無
機酸もしくはその塩，ギ酸，酢酸，ｐ−トルエン
スルホン酸，トリフルオロ酢酸等の有機酸，シリ
カゲル，酸性イオン交換樹脂等が用いられる。特
に、たとえば、塩酸，硫酸，二酸化マンガン，塩
化パラジウム，四塩化チタンなどの酸が好まし
い。このような塩基または酸の使用量は、通常化
合物〔〕１モルに対して0.1〜4.0モル好ましく
は0.1〜1.0モルである。また、過酸化水素を用い
る場合には化合物〔〕１モルに対して塩基を
0.05〜4.0モル好ましくは0.05〜1.0モル使用する。
過酸化水素の使用量は、通常化合物〔〕１モル
に対し1.0〜10モル好ましくは1.0〜４モルであ
る。本反応は、通常溶媒中で行なわれ、このよう
な溶媒としては、たとえば水，エーテル（たとえ
ばテトラヒドロフラン，ジオキサンなど）、酸ア
ミド（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、炭化水素
類たとえばベンゼンなど）、ケトン（たとえばア
セトンなど）、アルコール（たとえばメタノール，
エタノール，プロパノール，ブタノールなど）、
ハロゲン化炭化水素（たとえばクロロホルム，ジ
クロロメタンなど）、脂肪酸（たとえばギ酸，酢
酸など）、エステル（たとえば酢酸エチルなど）、
ジメチルスルホキシド，スルホラン，ヘキサメチ
ルホスホルアミドあるいはこれらの混合物などが
用いられ、なかでも、水，イソプロパノール，テ
トラヒドロフラン，ジクロロメタン，ジメチルス
ルホキシドなどが繁用される。また、溶媒として
水と有機溶媒とを混合して用いる場合、相間移動
触媒の存在下、反応を行なうこともできる。相間
移動触媒としては、前述の、化合物〔〕とシア
ノ化合物との反応におけると同様のものが用いら
れる。これら相間移動触媒は、化合物〔〕１モ
ルに対して、約0.1〜２モル、好ましくは0.5〜１
モル反応に用いられる。反応温度は、通常０〜80
℃の範囲で行なわれるが、とくにこの条件に限定
されるものではなく、必要に応じ、適宜加温，冷
却を行なつてもよい。反応時間は通常短時間で終
了する。 反応終了後、反応混合物をたとえば溶媒抽出，
再結晶，クロマトグラフイー等それ自体公知の精
製分離手段に付すことにより、化合物〔〕を任
意純度のものとし得ることができるが、反応混合
物のまま次の反応の原料として用いることもでき
る。また、この反応で異性体が混在して生成する
場合には必要に応じて公知の手段により単離して
もよく、化合物〔〕の置換基に保護基が存在す
る場合には必要に応じて前記と同様にして除去す
ることもできる。 このようにして得られる化合物〔〕のＷが水
素の場合には、化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）のスルホ
ン化と同様にしてスルホン化することにより、Ｗ
がスルホ基である化合物〔〕に導くことができ
るのは自明である。 かくして得られる化合物〔〕が遊離形の場合
は、常法により前記のごとき塩，エステルに変え
てもよく、化合物〔〕が塩またはエステルとし
て得られる場合には常法により遊離形に導いても
よい。 得られる化合物〔〕の中でＷ＝SO3Hのもの
は新規化合物であつて優れた抗菌力およびβ−ラ
クタマーゼ阻害作用を有している（ドイツ出願
P3148021.7号）。 また、化合物〔〕と硫化水素を反応させる
と、化合物〔〕の４位シアノ基の代わりに−
CSNH2を有する化合物が製造される。この反応
は化合物〔〕またはその塩，エステルまたはシ
リル誘導体１モルに対して硫化水素を1.0〜３モ
ル程度反応させるのがよい。反応は室温またはそ
れ以下で進行させるのが有利である。反応はたと
えば、クロロホルム，ジクロルメタン，ベンゼ
ン，酢酸エチル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド，ジメチルスルホキシド，酢
酸，水などの溶媒中で行なうのが好ましい。反応
は通常短時間で完了する。 また、化合物〔〕とたとえばメタノール，エ
タノールなどのアルコール類を反応させると、化
合物〔〕の４位にシアノ基の代わりにアルコキ
シカルボニル基を有する化合物が製造される。化
合物〔〕と当モル以上のアルコール類を反応さ
せて行なうが、アルコール類それ自体を溶媒とし
て用いる場合が多い。溶媒を使用する場合は、た
とえば、クロロホルム，ジクロロメタン，ベンゼ
ン，テトラヒドロフラン，ジオキサン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド，ジメチルスルホキシド等の溶媒中で行な
うのが好ましい。反応温度は、通常０〜80℃の範
囲で行なわれるが、とくにこの条件に限定される
ものではなく、必要に応じ適宜加温，冷却を行な
つてもよい。反応時間，その他の条件は、用いら
れる溶媒，温度などにより適宜決定されるが、た
とえば、硫酸，塩酸，リン酸などの無機酸，酢
酸，Ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸，たと
えば、塩化アルミニウム，塩化亜鉛，三フツ化ホ
ウ素などのルイス酸を共存させることにより反応
時間を短縮することができる。 なお、本発明の原料化合物〔〕は、たとえば
以下に示す方法によつて製造することができる。
本発明の原料化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）は、Ｙがア
シルオキシ基の場合、たとえば、テトラヘドロン
レターズ（Tetrahedron Letters），4059（1978），
あるいは特開昭54−76570に記載されている方法、
またはそれに準ずる方法により、あるいはたとえ
ばアナーレン・デア・ヘミー（Annalen der
Chemie）1974，539記載の方法に従つて次の１），
２）の経路により合成しうる。 上記各工程において、R2，Ｙ，Ｘは前記と同
意義を、R20は保護されたアミノ基を、R21はア
シル化されたアミノ基をそれぞれ示す。 また、Ｗ＝SO3Hである原料化合物〔〕は、
上記のごとくして得られたＷ＝Ｈの化合物〔〕
をスルホン化することにより合成できる。このス
ルホン化は、化合物〔〕（Ｗ＝Ｈ）のスルホン
化と同様にして行なうことができる。 次に実施例および参考例をあげて本発明を具体
的に説明する。なお、NMRスペクトルはバリア
ンHA100型（100MHz）で測定し、テトラメチル
シランを基準とし、δ値をppmで表わす。またｓ
はシングレツト，br，ｓは幅広いシングレツト，
ｄはダブレツト，ddはダブルダブレツト，ｔは
トリプレツト，ｑはカルテツト，ｍはマルチプレ
ツト，ABqはAB型のカルテツト，Ｊは結合定
数，THFはテトラヒドロフラン，DMFはジメチ
ルホルムアミド，DMSOはジメチルスルホキシ
ド，br.あるいはbroadはブロード，aromは芳香
族を意味する。 以下の参考例、実施例において、特記しない場
合はシリカゲルカラムクロマトグラフイーは
Art.9385，230〜400メツシユ，キーゼル・ゲル
（Kiesel Gel）60（メルク社製）を用い、クロマト
精製される前の粗生成物のTLC分析で、TLCプ
レートに新らしく出現したメインスポツトのRf
−値と同一の値を示すフラクシヨンを集める。
TLCは、特記しない場合はArt.5642，HPTLCキ
ーゼル・ゲル（Kiesel Gel）60F254（メルク社製）
のプレート及びクロマトグラフイーで使用した溶
媒と同一の展開溶媒を用い、UV検出器で検出す
る。また、XAD−（100〜200メツシユ）カラ
ムクロマトグラフイーは、展開溶媒として水〜20
％エタノール水を用いて、254nmの吸収（LKB
UVI CORD2，（スウエーデン製）使用）のある
フラクシヨンをそれぞれ集める。集めたフラクシ
ヨンは凍結乾燥して精製品とする。 発明を実施するための最良の形態 参考例 １ （3S，4S）−４−シアノ−３−〔Ｄ−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカル
ボキサミド）−２−（チオフエン−２−イル）〕ア
セトアミド−２−アゼチジノン0.488ｇをジメチ
ルホルムアミド２mlに溶解し、これに無水硫酸−
ジメチルホルムアミドコンプレツクス0.536ｇを
含むジメチルホルムアミド3.5mlを−70℃で加え、
０℃で２日間反応させた。反応液にピリジン0.5
mlを加えたのち、減圧下に濃縮した。残留物に水
を加え、不溶物を去し、液をDowex50W樹
脂（ダウケミカル社製）ナトリウム型カラムを通
したのち、アンバーライトXAD−樹脂（ロー
ム・アンド・ハース社製）カラムで精製すると
（3S，4S）−４−シアノ−３−〔Ｄ−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−２−（チオフエン−２−イル）〕−アセ
トアミド−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナ
トリウム0.350ｇを得た。 IRνKBr naxcm-1：1780，1710，1675，1510，1280，
1260，1050 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.10（ｔ，Ｊ＝５Hz，
CH3），3.41（ｑ，Ｊ＝５Hz，−CH2−），3.60
（ｍ，−CH2−），3.93（ｍ，−CH2−），4.90（ｄ，
Ｊ＝４Hz，C4−Ｈ），5.30（dd，Ｊ＝４，８Hz，
C3−Ｈ），5.83（ｄ，Ｊ＝４Hz，
【式】
），6.90〜7.60（ｍ，arom Ｈ），9.76（ｄ，Ｊ＝
４Hz，NH），9.83（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH） 参考例 ２ (1) （3S，4S）−３−〔２−（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−シアノ−２−アゼチ
ジノン0.220ｇをDMF2mlに溶解し、これに無
水硫酸−DMFコンプレツクス0.275ｇを含む
DMF1.8ml溶液を−70℃で加え、０℃で３日間
反応させた。反応液にピリジン0.5mlを加え、
参考例１と同様に処理すると、（3S，4S）−３
−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド−４−シアノ−２−アゼチジノン−１−スル
ホン酸ナトリウム0.170ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1780，1670，1540，1260，1055 NMR（D2O，外部基準，ppm）：4.04（ｓ，
OCH3），4.44（ｓ，−CH2−），5.26（ｄ，Ｊ＝
５Hz，C4−Ｈ），5.46（ｄ，Ｊ＝５Hz，C3−
Ｈ），7.50（ｓ，
４Hz，NH），9.83（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH） 参考例 ２ (1) （3S，4S）−３−〔２−（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−シアノ−２−アゼチ
ジノン0.220ｇをDMF2mlに溶解し、これに無
水硫酸−DMFコンプレツクス0.275ｇを含む
DMF1.8ml溶液を−70℃で加え、０℃で３日間
反応させた。反応液にピリジン0.5mlを加え、
参考例１と同様に処理すると、（3S，4S）−３
−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド−４−シアノ−２−アゼチジノン−１−スル
ホン酸ナトリウム0.170ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1780，1670，1540，1260，1055 NMR（D2O，外部基準，ppm）：4.04（ｓ，
OCH3），4.44（ｓ，−CH2−），5.26（ｄ，Ｊ＝
５Hz，C4−Ｈ），5.46（ｄ，Ｊ＝５Hz，C3−
Ｈ），7.50（ｓ，
【式】）
(2) 上記(1)で得たクロロアセトアミド誘導体
0.150ｇを水６mlに溶解し、ナトリウムモノメ
チルジチオカーバメート0.050ｇを氷冷下に加
え、室温（約25℃）で３時間かきまぜた。反応
液をXAD−カラムで精製すると、（3S，4S）
−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル〕−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−４
−シアノ−２−アゼチジノン−１−スルホン酸
ナトリウム0.067ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1780，1665，1610，1520，1260，
1050 NMR（D2O，外部基準，ppm）：4.00（ｓ，
OCH3），5.24（（ｄ，Ｊ＝５Hz，C4−Ｈ），
5.45（ｄ，Ｊ＝５Hz，C3−Ｈ），7.06（ｓ，
0.150ｇを水６mlに溶解し、ナトリウムモノメ
チルジチオカーバメート0.050ｇを氷冷下に加
え、室温（約25℃）で３時間かきまぜた。反応
液をXAD−カラムで精製すると、（3S，4S）
−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル〕−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−４
−シアノ−２−アゼチジノン−１−スルホン酸
ナトリウム0.067ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1780，1665，1610，1520，1260，
1050 NMR（D2O，外部基準，ppm）：4.00（ｓ，
OCH3），5.24（（ｄ，Ｊ＝５Hz，C4−Ｈ），
5.45（ｄ，Ｊ＝５Hz，C3−Ｈ），7.06（ｓ，
【式】）
参考例 ３
(1) （3S，4R）−３−〔２−（２−クロロアセトア
ミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−シアノ−２−アゼチ
ジノン0.482ｇをDMF2mlに溶解し、これに無
水硫酸−DMFコンプレツクス0.597ｇを含む
DMF3.9ml溶液を−70℃で加え、０℃で２日間
反応させた。反応液にピリジン0.5mlを加え、
参考例１と同様に処理すると、（3S，4R）−３
−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド−４−シアノ−２−アゼチジノン−１−スル
ホン酸ナトリウム0.390ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1785，1670，1550，1260，1055 NMR（D2O，外部基準，ppm）：4.06（ｓ，
OCH3），4.44（ｓ，−CH2−），5.14（ｄ，Ｊ＝
２Hz，C4−Ｈ），5.40（ｄ，Ｊ＝２Hz，C3−
Ｈ），7.43（ｓ，
ミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ〕アセトアミド−４−シアノ−２−アゼチ
ジノン0.482ｇをDMF2mlに溶解し、これに無
水硫酸−DMFコンプレツクス0.597ｇを含む
DMF3.9ml溶液を−70℃で加え、０℃で２日間
反応させた。反応液にピリジン0.5mlを加え、
参考例１と同様に処理すると、（3S，4R）−３
−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド−４−シアノ−２−アゼチジノン−１−スル
ホン酸ナトリウム0.390ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1785，1670，1550，1260，1055 NMR（D2O，外部基準，ppm）：4.06（ｓ，
OCH3），4.44（ｓ，−CH2−），5.14（ｄ，Ｊ＝
２Hz，C4−Ｈ），5.40（ｄ，Ｊ＝２Hz，C3−
Ｈ），7.43（ｓ，
【式】）
(2) 上記(1)で得たクロロアセトアミド誘導体
0.190ｇを６mlの水に溶解し、ナトリウムモノ
メチルジチオカーバメートの0.052ｇを用い参
考例２の(2)と同様に処理すると、（3S，4R）−
３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−２−ア
ゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム0.074
ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1780，1660，1615，1520，1280，
1250，1050 NMR（D2O，外部基準，ppm）：4.02（ｓ，
OCH3），5.12（ｄ，Ｊ＝３Hz，C4−Ｈ），5.37
（ｄ，Ｊ＝３Hz，C3−Ｈ），6.96（ｓ，
0.190ｇを６mlの水に溶解し、ナトリウムモノ
メチルジチオカーバメートの0.052ｇを用い参
考例２の(2)と同様に処理すると、（3S，4R）−
３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−２−ア
ゼチジノン−１−スルホン酸ナトリウム0.074
ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1780，1660，1615，1520，1280，
1250，1050 NMR（D2O，外部基準，ppm）：4.02（ｓ，
OCH3），5.12（ｄ，Ｊ＝３Hz，C4−Ｈ），5.37
（ｄ，Ｊ＝３Hz，C3−Ｈ），6.96（ｓ，
【式】）
参考例 ４
Ｄ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジノカルボキサミド）−２−（チオフエン
−２−イル）酢酸1.196ｇ、塩化メチレン20ml、
トリエチルアミン0.530ｇの混合物を氷冷下、か
きまぜながら粉末化した五塩化リン0.775ｇを加
えた。氷冷下に１時間かきまぜたのち、減圧下に
濃縮し、残留物にｎ−ヘキサンを加え、数回デカ
ンテーシヨンして洗浄した。残留物に乾燥テトラ
ヒドロフランを加え不溶物を去した。 一方、（3S，4S）−３−アミノ−４−シアノ−
２−アゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩
0.992ｇを乾燥テトラヒドロフラン15mlに溶解し、
これに氷冷下1.060ｇのトリエチルアミンを加え
たのち、上記で調整した酸クロリドのテトラヒド
ロフラン溶液を加えた。室温（約25℃）で40分間
かきまぜたのち減圧下に濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔酢酸エチル：ク
ロロホルム：メタノール（３：３：１）で展開〕
に付すと（3S，4S）−４−シアノ−３−〔Ｄ−２
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（チオフエノン−２−
イル）〕アセトアミド−２−アゼチジノンの0.560
ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1785，1710，1670，1500 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.09（ｔ，Ｊ＝５Hz，
CH3），3.40（ｑ，Ｊ＝５Hz，−CH2−），3.56
（ｍ，−CH2−），3.90（ｍ，−CH2−），4.76（ｄ，
Ｊ＝４Hz，C4−Ｈ），5.30（dd，Ｊ＝８，４Hz，
C3−Ｈ），5.83（ｄ，Ｊ＝４Hz，
−ピペラジノカルボキサミド）−２−（チオフエン
−２−イル）酢酸1.196ｇ、塩化メチレン20ml、
トリエチルアミン0.530ｇの混合物を氷冷下、か
きまぜながら粉末化した五塩化リン0.775ｇを加
えた。氷冷下に１時間かきまぜたのち、減圧下に
濃縮し、残留物にｎ−ヘキサンを加え、数回デカ
ンテーシヨンして洗浄した。残留物に乾燥テトラ
ヒドロフランを加え不溶物を去した。 一方、（3S，4S）−３−アミノ−４−シアノ−
２−アゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩
0.992ｇを乾燥テトラヒドロフラン15mlに溶解し、
これに氷冷下1.060ｇのトリエチルアミンを加え
たのち、上記で調整した酸クロリドのテトラヒド
ロフラン溶液を加えた。室温（約25℃）で40分間
かきまぜたのち減圧下に濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔酢酸エチル：ク
ロロホルム：メタノール（３：３：１）で展開〕
に付すと（3S，4S）−４−シアノ−３−〔Ｄ−２
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−２−（チオフエノン−２−
イル）〕アセトアミド−２−アゼチジノンの0.560
ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1785，1710，1670，1500 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.09（ｔ，Ｊ＝５Hz，
CH3），3.40（ｑ，Ｊ＝５Hz，−CH2−），3.56
（ｍ，−CH2−），3.90（ｍ，−CH2−），4.76（ｄ，
Ｊ＝４Hz，C4−Ｈ），5.30（dd，Ｊ＝８，４Hz，
C3−Ｈ），5.83（ｄ，Ｊ＝４Hz，
【式】
），6.90〜7.60（ｍ，aromH），9.03（br.s，
NH），9.70（ｄ，Ｊ＝４Hz，NH），9.80（ｄ，
Ｊ＝８Hz，NH） 参考例 ５ （3S，4S）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩の0.960
ｇを乾燥テトラヒドロフラン15mlに懸濁し、氷冷
下にトリエチルアミン1.400ｇ、ついで２−（２−
クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩1.040ｇを
乾燥テトラヒドロフラン10mlに溶解した溶液を加
えた。室温（約25℃）で30分間かきまぜたのち、
減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー〔酢酸エチル：クロロホルム：メ
タノール（３：３：１）で展開〕に付すと（3S，
4S）−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ〕アセト
アミド−４−シアノ−２−アゼチジノン、0.910
ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1790，1675，1540，1050 NMR（DMSO＋D2O，ppm）：3.93（ｓ，OCH3），
4.33（ｓ，−CH2−），4.83（ｄ，Ｊ＝４Hz，C4−
Ｈ），5.40（ｄ，Ｊ＝４Hz，C3−Ｈ），7.46（ｓ，
NH），9.70（ｄ，Ｊ＝４Hz，NH），9.80（ｄ，
Ｊ＝８Hz，NH） 参考例 ５ （3S，4S）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩の0.960
ｇを乾燥テトラヒドロフラン15mlに懸濁し、氷冷
下にトリエチルアミン1.400ｇ、ついで２−（２−
クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩1.040ｇを
乾燥テトラヒドロフラン10mlに溶解した溶液を加
えた。室温（約25℃）で30分間かきまぜたのち、
減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー〔酢酸エチル：クロロホルム：メ
タノール（３：３：１）で展開〕に付すと（3S，
4S）−３−〔２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ〕アセト
アミド−４−シアノ−２−アゼチジノン、0.910
ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1790，1675，1540，1050 NMR（DMSO＋D2O，ppm）：3.93（ｓ，OCH3），
4.33（ｓ，−CH2−），4.83（ｄ，Ｊ＝４Hz，C4−
Ｈ），5.40（ｄ，Ｊ＝４Hz，C3−Ｈ），7.46（ｓ，
【式】）
参考例 ６
（3S，4S）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩0.540ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン10mlに懸濁し、これに
氷冷下トリエチルアミン0.787ｇ、ついで２−（２
−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸クロリド・塩酸塩0.600
ｇを乾燥テトラヒドロフラン５mlに溶解した溶液
を加えた。室温（約25℃）で30分間かきまぜたの
ち、反応液を過し、液は減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔酢酸エチル：クロロホルム：メタノール（３：
３：１）で展開〕に付すと（3S，4R）−３−〔２
−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−２−
アゼチジノン，0.525ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1780，1670，1540，1040 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.92（ｓ，OCH3），
4.36（ｓ，−CH2−），4.53（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−
Ｈ），5.23（dd，Ｊ＝２，５Hz，C3−Ｈ），7.50
（ｓ，
ゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩0.540ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン10mlに懸濁し、これに
氷冷下トリエチルアミン0.787ｇ、ついで２−（２
−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸クロリド・塩酸塩0.600
ｇを乾燥テトラヒドロフラン５mlに溶解した溶液
を加えた。室温（約25℃）で30分間かきまぜたの
ち、反応液を過し、液は減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔酢酸エチル：クロロホルム：メタノール（３：
３：１）で展開〕に付すと（3S，4R）−３−〔２
−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ〕アセトアミド−２−
アゼチジノン，0.525ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1780，1670，1540，1040 NMR（DMSO−d6、ppm）：3.92（ｓ，OCH3），
4.36（ｓ，−CH2−），4.53（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−
Ｈ），5.23（dd，Ｊ＝２，５Hz，C3−Ｈ），7.50
（ｓ，
【式】
），9.10（ｓ，NH），9.56（ｄ，Ｊ＝５Hz，NH）
参考例 ７
（3S，4RS）−３−アミノ−４−シアノ−２−
アゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩５ｇ、
ピリジン4.2ｇ，塩化メチレン100mlの氷冷かくは
ん溶液にフエニル酢酸クロリド３ｇを加えた。室
温約（25℃）で10分間かきまぜたのち、水と振り
混ぜ、有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムで精製〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：
１）〕すると、（3S，4S）−４−シアノ−３−フエ
ニルアセトアミド−２−アゼチジノン(A)1.16ｇ、
ついで対応する（3S，4R）−誘導体(B)0.84ｇが得
られた。 (A) IR νKBr naxcm-1：2250，1770，1665，1530，1350 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.60（ｓ，−CH2−），
4.20（ｄ，Ｊ＝４Hz，C4−Ｈ），4.86（dd，Ｊ＝
４，８Hz，C3−Ｈ），6.56（ｄ，Ｊ＝８Hz，
NH），7.26（ｓ，arom Ｈ） (B) IR νKBr naxcm-1：2250，1780，1660，1520，1350 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.60（ｓ，−CH2−），
4.10（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−Ｈ），4.80（dd，Ｊ＝
２，８Hz，C3−Ｈ），6.60（ｄ，Ｊ＝８Hz，
NH），7.20（ｓ，arom Ｈ） 参考例 ８ （3S，4R）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩1.66ｇ，
ピリジン0.5ｇ，塩化メチレン５mlの混合物を室
温（約25℃）で15分間かきまぜた。これを、氷冷
下にかきまぜながら、プロピレンオキシド10ml、
ついで２−トリメチルシリル−エトキシカルボニ
ルクロリド1.1ｇを加えた。室温で30分間かきま
ぜたのち、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー〔酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン（１：１）で展開〕に付すと、（3S，4R）
−４−シアノ−３−（２−トリメチルシリル）エ
トキシカルボキサミド−２−アゼチジノンの1.0
ｇが得られた。 IR νfilm naxcm-1：2950，1885，1710，1510，1250，
860，840 NMR（CDCl3，ppm）：0.03（ｓ，CH3），1.00（ｔ，
Ｊ＝８Hz，−CH2−），4.20（ｔ，Ｊ＝８Hz，−
CH2−），4.60（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−Ｈ），5.33
（dd，Ｊ＝２，８Hz，C3−Ｈ），5.70（ｄ，Ｊ＝
８Hz，NH），6.80（br.s，NH） 参考例 ９ （3S，4RS）−３−アミノ−４−シアノ−２−
アゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩11.2ｇ
を50mlのテトラヒドロフランに懸濁し、氷冷下に
５ｇのトリエチルアミンを加え30分間かきまぜた
のち、減圧下に濃縮した。残留物に塩化メチレン
20ml、プロピレンオキシド80mlを加えて溶解し、
この溶液に6.8ｇのカルボベンゾキシクロリドを
氷冷下に加えた。25℃で30分間かきまぜたのち、
減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチルと水を加
えて振りまぜ、有機層をとり水洗，無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を
150ｇのシリカゲルを用いたカラムで精製〔酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）で展開〕すると
（3S，4R）−３−ベンジルオキシカルボキサミド
−４−シアノ−２−アゼチジノンの2.1ｇを油状
物として、さらに（3S，4S）−４−シアノ−３−
ベンジルオキシカルボキサミド−２−アゼチジノ
ンの3.21ｇを結晶として得た。 （3S，4S）一体 mp 167〜170℃（dec.） IR νKBr naxcm-1：3380，3260，2245，1805，1765，
1675，1525 NMR（DMSO−d6，ppm）：4.50（ｄ，Ｊ＝５Hz，
C4−Ｈ），5.10（ｓ，−CH2−），5.16（dd，Ｊ＝
５，８Hz，C3−Ｈ），7.26（ｓ，arom Ｈ），
8.16（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH），8.56（broad ｓ，
NH） 参考例 10 (1) （3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボキ
サミド−４−メチルスルホニル−２−アゼチジ
ノン0.298ｇをTHF15mlに溶かし、これにパラ
ジウム黒0.25ｇを加え、水素気流中２時間かき
まぜた。触媒を去し、液を約３mlになるま
で減圧下に濃縮した。 一方、２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（シン異性体）0.555ｇを10mlの塩化メチレンに
加え、これに氷冷下、トリエチルアミン0.25ｇ
ついで、五塩化リン0.42ｇを加え５分間かきま
ぜた。室温で30分間かきまぜた後、減圧下に濃
縮し、残留物をｎ−ヘキサンで洗い、これに
THF5mlを加えて不溶物を去した。この液
を、氷冷下、先に調製した溶液とプロピレンオ
キシド１mlの混合溶液に加えた。減圧下に溶媒
を留去後、残渣の酢酸エチル溶液を水洗し、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで
精製〔ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）〕
すると、（3R，4R）−３−〔２−（２−クロロア
セトアミドチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−４−メチルスルホ
ニル−２−アゼチジノン0.13ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：3370，3270，1790，1680，1540 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.00（ｓ，CH3），
3.93（ｓ，CH3），4.33（ｓ，−CH2−），4.93
（ｄ，Ｊ＝５Hz，C4−Ｈ），5.57（dd，Ｊ＝５，
９Hz，C3−Ｈ），7.53（ｓ，
アゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩５ｇ、
ピリジン4.2ｇ，塩化メチレン100mlの氷冷かくは
ん溶液にフエニル酢酸クロリド３ｇを加えた。室
温約（25℃）で10分間かきまぜたのち、水と振り
混ぜ、有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムで精製〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：
１）〕すると、（3S，4S）−４−シアノ−３−フエ
ニルアセトアミド−２−アゼチジノン(A)1.16ｇ、
ついで対応する（3S，4R）−誘導体(B)0.84ｇが得
られた。 (A) IR νKBr naxcm-1：2250，1770，1665，1530，1350 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.60（ｓ，−CH2−），
4.20（ｄ，Ｊ＝４Hz，C4−Ｈ），4.86（dd，Ｊ＝
４，８Hz，C3−Ｈ），6.56（ｄ，Ｊ＝８Hz，
NH），7.26（ｓ，arom Ｈ） (B) IR νKBr naxcm-1：2250，1780，1660，1520，1350 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.60（ｓ，−CH2−），
4.10（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−Ｈ），4.80（dd，Ｊ＝
２，８Hz，C3−Ｈ），6.60（ｄ，Ｊ＝８Hz，
NH），7.20（ｓ，arom Ｈ） 参考例 ８ （3S，4R）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩1.66ｇ，
ピリジン0.5ｇ，塩化メチレン５mlの混合物を室
温（約25℃）で15分間かきまぜた。これを、氷冷
下にかきまぜながら、プロピレンオキシド10ml、
ついで２−トリメチルシリル−エトキシカルボニ
ルクロリド1.1ｇを加えた。室温で30分間かきま
ぜたのち、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー〔酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン（１：１）で展開〕に付すと、（3S，4R）
−４−シアノ−３−（２−トリメチルシリル）エ
トキシカルボキサミド−２−アゼチジノンの1.0
ｇが得られた。 IR νfilm naxcm-1：2950，1885，1710，1510，1250，
860，840 NMR（CDCl3，ppm）：0.03（ｓ，CH3），1.00（ｔ，
Ｊ＝８Hz，−CH2−），4.20（ｔ，Ｊ＝８Hz，−
CH2−），4.60（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−Ｈ），5.33
（dd，Ｊ＝２，８Hz，C3−Ｈ），5.70（ｄ，Ｊ＝
８Hz，NH），6.80（br.s，NH） 参考例 ９ （3S，4RS）−３−アミノ−４−シアノ−２−
アゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩11.2ｇ
を50mlのテトラヒドロフランに懸濁し、氷冷下に
５ｇのトリエチルアミンを加え30分間かきまぜた
のち、減圧下に濃縮した。残留物に塩化メチレン
20ml、プロピレンオキシド80mlを加えて溶解し、
この溶液に6.8ｇのカルボベンゾキシクロリドを
氷冷下に加えた。25℃で30分間かきまぜたのち、
減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチルと水を加
えて振りまぜ、有機層をとり水洗，無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残留物を
150ｇのシリカゲルを用いたカラムで精製〔酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）で展開〕すると
（3S，4R）−３−ベンジルオキシカルボキサミド
−４−シアノ−２−アゼチジノンの2.1ｇを油状
物として、さらに（3S，4S）−４−シアノ−３−
ベンジルオキシカルボキサミド−２−アゼチジノ
ンの3.21ｇを結晶として得た。 （3S，4S）一体 mp 167〜170℃（dec.） IR νKBr naxcm-1：3380，3260，2245，1805，1765，
1675，1525 NMR（DMSO−d6，ppm）：4.50（ｄ，Ｊ＝５Hz，
C4−Ｈ），5.10（ｓ，−CH2−），5.16（dd，Ｊ＝
５，８Hz，C3−Ｈ），7.26（ｓ，arom Ｈ），
8.16（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH），8.56（broad ｓ，
NH） 参考例 10 (1) （3R，4R）−３−ベンジルオキシカルボキ
サミド−４−メチルスルホニル−２−アゼチジ
ノン0.298ｇをTHF15mlに溶かし、これにパラ
ジウム黒0.25ｇを加え、水素気流中２時間かき
まぜた。触媒を去し、液を約３mlになるま
で減圧下に濃縮した。 一方、２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（シン異性体）0.555ｇを10mlの塩化メチレンに
加え、これに氷冷下、トリエチルアミン0.25ｇ
ついで、五塩化リン0.42ｇを加え５分間かきま
ぜた。室温で30分間かきまぜた後、減圧下に濃
縮し、残留物をｎ−ヘキサンで洗い、これに
THF5mlを加えて不溶物を去した。この液
を、氷冷下、先に調製した溶液とプロピレンオ
キシド１mlの混合溶液に加えた。減圧下に溶媒
を留去後、残渣の酢酸エチル溶液を水洗し、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで
精製〔ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）〕
すると、（3R，4R）−３−〔２−（２−クロロア
セトアミドチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−４−メチルスルホ
ニル−２−アゼチジノン0.13ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：3370，3270，1790，1680，1540 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.00（ｓ，CH3），
3.93（ｓ，CH3），4.33（ｓ，−CH2−），4.93
（ｄ，Ｊ＝５Hz，C4−Ｈ），5.57（dd，Ｊ＝５，
９Hz，C3−Ｈ），7.53（ｓ，
【式】
），8.30（ｄ，Ｊ＝９Hz，NH），9.40（ｓ，
NH），12.73（ｓ，NH） (2) 上記(1)で得られた（3R，4R）−３−〔２−
（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−４−
メチルスルホニル−２−アゼチジノン0.46ｇを
DMF3mlに溶かし、これに無水硫酸−ピリジン
コンプレツクス0.36ｇを加え12日間反応させ
た。エーテルを加えて分離する油状物をエーテ
ルで洗つた。油状物を水に溶かし、
Dowex50W樹脂（ダウケミカル社製）ナトリ
ウム型10mlを加え、30分間かきまぜた。樹脂を
去し、液をXAD−樹脂（ローム・アン
ド・ハース社製）を充てんしたカラムで精製す
ると（3R，4R）−３−〔２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−４−メチルスルホニ
ル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリ
ウム0.023ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：3450〜3400，1785，1685，1672，
1280，1260，1052 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.84（ｓ，CH3），
4.33（ｓ，−CH2−），5.15（ｄ，Ｊ＝５Hz，C4
−Ｈ），5.71（dd，Ｊ＝５，９Hz，C3−Ｈ），
7.53（ｓ，
NH），12.73（ｓ，NH） (2) 上記(1)で得られた（3R，4R）−３−〔２−
（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−４−
メチルスルホニル−２−アゼチジノン0.46ｇを
DMF3mlに溶かし、これに無水硫酸−ピリジン
コンプレツクス0.36ｇを加え12日間反応させ
た。エーテルを加えて分離する油状物をエーテ
ルで洗つた。油状物を水に溶かし、
Dowex50W樹脂（ダウケミカル社製）ナトリ
ウム型10mlを加え、30分間かきまぜた。樹脂を
去し、液をXAD−樹脂（ローム・アン
ド・ハース社製）を充てんしたカラムで精製す
ると（3R，4R）−３−〔２−（２−クロロアセ
トアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド〕−４−メチルスルホニ
ル−２−アゼチジノン−１−スルホン酸ナトリ
ウム0.023ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：3450〜3400，1785，1685，1672，
1280，1260，1052 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.84（ｓ，CH3），
4.33（ｓ，−CH2−），5.15（ｄ，Ｊ＝５Hz，C4
−Ｈ），5.71（dd，Ｊ＝５，９Hz，C3−Ｈ），
7.53（ｓ，
【式】
），9.45（ｄ，Ｊ＝９Hz，NH），12.88（ｓ，
NH） 参考例 11 （3R，4R）−３−アミノ−４−シアノ−２−
アゼチジノン・Ｐ−トルエンスルホン酸塩0.30ｇ
をテトラヒドロフラン12mlに溶かし、これに氷冷
下0.12ｇのトリエチルアミン、ついで２−（２−
クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）酢酸クロリド・塩酸
塩0.60ｇを加えた。室温で40分間かきまぜ、減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製〔酢
酸エチル−クロロホルム−メタノール（３：３：
１）〕すると、（3S，4S）−３−〔２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−２−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド〕−４−シアノ
−２−アゼチジノン0.27ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1785，1740，1675，1530 参考例 12 （3S，4S）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩100ｇを、
テトラヒドロフラン−水（１：１）溶液850mlに
溶かし、かきまぜながら、10℃以下で炭酸水素ナ
トリウム74.1ｇを徐々に加えた。ついで、３〜５
℃で、カルボベンゾキシクロリドを40分間で加
え、さらに同温度で30分間かきまぜた。反応液に
酢酸エチル300mlを加えて振り混ぜ、酢酸エチル
層を分取した。水層は、酢酸エチルで抽出し、有
機層を合わせ、水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶を取す
ると（3S，4S）−４−シアノ−３−ベンジルオキ
シカルボキサミド−２−アゼチジノン34ｇが得ら
れた。 本化合物のIR，NMRスペクトルは参考例９で
得られた化合物のそれらと一致した。 参考例 13 (1) （3R，4R）−４−メチルスルホニル−３−
トリチルアミノ−２−アゼチジノン12.3ｇを
DMF150mlに溶解した溶液に、シアン化カリウ
ム1.6ｇを水24mlに溶かした溶液を氷冷下に加
えたのち、室温（約25℃）で30分間かきまぜ
た。反応液に氷水，酢酸エチルを加え、酢酸エ
チル層をとり、水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシ
リカゲルカラムで精製〔酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（１：１）で展開〕すると、（3S，4RS）−
４−シアノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチ
ジノン（4R：4S＝１：１）の6.7ｇが得られ
た。 IR νKBr naxcm-1：2230，1770 (2) 上記(1)で得た（3S，4RS）−４−シアノ−３
−トリチルアミノ−２−アゼチジノン10.6ｇを
アセトン20mlに溶解した溶液に、ｐ−トルエン
スルホン酸モノハイドレート6.3ｇを加えて均
一溶液としたのち、析出する結晶を取、少量
のアセトンついでエーテルで洗浄した。液は
減圧下に濃縮し、残留物にアセトンを加え析出
する結晶を取した。液を濃縮し、上記と同
様な操作を行ない結晶として合計3.4ｇの（3S，
4R）−３−アミノ−４−シアノ−２−アゼチジ
ノン・ｐ−トルエンスルホン酸塩(A)を得た。
液は減圧下に濃縮後残留物にエーテルを加え、
得られる不溶物を取しエーテルで洗浄すると
（3S，4S）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノン・ｐ−トルエンスルホン酸塩(B)4.1
ｇが得られた。このものは（3S，4R）一体を
約10％含有していた。 (A) IR νKBr naxcm-1：1770，1200 NMR（DMSO−d6，ppm）：2.30（ｓ，CH3），
4.55（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−Ｈ），4.95（ｄ，Ｊ＝
２Hz，C3−Ｈ），7.03（ｄ，Ｊ＝８Hz，arom
Ｈ），7.46（ｄ，Ｊ＝８Hz，aromH），8.30〜
9.00（broad，NH2），9.46（broad ｓ，NH） 勉 IR νKBr naxcm-1：1800，1180 参考例 14 (1) （3S，4RS）−４−シアノ−３−トリチルア
ミノ−２−アゼチジノン1.10ｇ，トリエチルア
ミン0.50ｇ，塩化メチレン20mlの混合物に、氷
冷下、かきまぜながらtert−ブチルジメチルシ
リルクロリド0.56ｇを加えた。室温（約25℃）
で30分間かきまぜたのち、反応液を減圧下に濃
縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）で
展開〕に付すと（3S，4RS）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリル−４−シアノ−３−トリチル
アミノ−２−アゼチジノン，0.64ｇが得られ
た。 IR νKBr naxcm-1：2950，2240，1760，1260 NMR（CDCl3，ppm）：0.13（ｓ，CH3），0.80
（ｓ，ｔ−Bu），3.03（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−
Ｈ），3.10（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH），3.43（ｄ，
Ｊ＝５Hz，C4−Ｈ），4.46（dd，Ｊ＝２，８
Hz，C3−Ｈ），4.50（dd，Ｊ＝５，８Hz，C3−
Ｈ），7.00〜7.50（ｍ，aromH） (2) 上記(1)で得られた４−シアノ化合物0.469ｇ，
メタノール５ml，30％過酸化水素水0.33mlおよ
び1N−水酸化ナトリウム溶液１mlの混合物を
室温（約25℃）で４時間かきまぜた。反応液を
減圧下に濃縮後、残留物に酢酸エチルおよび飽
和食塩水を加え、有機層を分離し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸
エチルで展開）に付すと（3S，4RS）−４−カ
ルバモイル−３−トリチルアミノ−２−アゼチ
ジノン（4R：4S＝１：１の混合物）0.557ｇが
得られた。 IR νKBr naxcm-1：1750，1670 NMR（DMSO−d6＋D2O，ppm）：3.46（ｄ，Ｊ
＝４Hz，C4−Ｈ），3.56（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−
Ｈ），4.03（ｄ，Ｊ＝２Hz，C3−Ｈ），4.26
（ｄ，Ｊ＝４Hz，C3−Ｈ），7.2〜7.7（ｍ，
aromH） 参考例 15 (1) （3S，4S）−４−アセトキシ−３−ベンジル
オキシカルボキサミド−２−アゼチジノン６ｇ
をジメチルホルムアミド30mlに溶解した溶液
に、シアン化カリウム1.5ｇを水５mlに溶解し
た溶液を氷冷下加え、室温（約25℃）で30分間
かきまぜた。氷水にあけ酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち減圧下に濃縮した。残留物を塩
化メチレン30mlに溶解し、トリエチルアミン
2.2ｇを加え、氷冷下にtert−ブチルシリルクロ
リド3.2ｇを加えた。室温で30分間かきまぜた
のち、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（１：１）で展開〕に付すと、（3S，4R）
−３−ベンジルオキシカルボキサミド−１−
tert−ブチルジメチルシリル−４−シアノ−２
−アゼチジノン，0.300ｇが得られた。 IR νfilm naxcm-1：2950，2920，2140，1745，1720，
1250 NMR（CDCl3，ppm）：0.06（ｓ，CH3），0.90
（ｓ，ｔ−Bu），4.36（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−
Ｈ），4.70（dd，Ｊ＝２，８Hz，C3−Ｈ），
5.02（ｓ，−CH2−），5.46（ｄ，Ｊ＝８Hz，
NH），7.23（ｓ，arom Ｈ） (2) 上記(1)で得られた４−シアノ化合物0.300ｇ
をエタノール５mlに溶解し、氷冷下に30％過酸
化水素水0.3ml，1N−水酸化ナトリウム水溶液
0.15mlを加え室温（約25℃）で１時間かきまぜ
た。減圧下に濃縮後、残留物に酢酸エチル，水
を加えて振り混ぜ、酢酸エチル層を分離し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エ
チルで展開）に付すと（3S，4R）−３−ベンジ
ルオキシカルボキサミド−４−カルバモイル−
２−アゼチジノン0.04ｇが得られた。 mp 153〜155℃（dec.） IR νKBr naxcm-1：1770，1705，1690，1665，1520，
1250 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.91（ｄ，Ｊ＝２
Hz，C4−Ｈ），4.42（dd，Ｊ＝２，８Hz，C3−
Ｈ），5.06（ｓ，−CH2−），7.18，7.60（各々br
ｓ，CONH2），7.36（ｓ，arom Ｈ），8.04
（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH），8.30（br，ｓ，NH） 参考例 16 （3S，4S）−３−ベンジルオキシカルボキサミ
ド−４−シアノ−２−アゼチジノン122mgをジメ
チルスルホキシド１mlに溶かし、20℃でかきまぜ
ながら30％過酸化水素水0.1ml、ついで1N−水酸
化ナトリウム溶液0.1mlを加えた。10分後析出し
た結晶を取し、少量の99％エタノールで洗浄，
乾燥して（3S，4S）−３−ベンジルオキシカルボ
キサミド−４−カルバモイル−２−アゼチジノン
42mgを得た。液はXAD−カラムクロマトグ
ラフイーに付し（30％エタノール水で展開）さら
に、（3S，4S）−３−ベンジルオキシカルボキサ
ミド−４−カルバモイル−２−アゼチジノン37mg
を得た。 mp 236〜240℃（dec.） 〔α〕20 D＋10.43（DMSO，ｅ＝１） IR νKBr naxcm-1：3400，3310，1775，1740，1675，
1545 NMR（DMSO，ppm）：4.14（ｄ，Ｊ＝５Hz，C4
−Ｈ），5.06（ｓ，−CH2−），5.08（dd，Ｊ＝５，
８Hz，C3−Ｈ），7.30（broad Ｓ，NH2），7.35
（ｓ，arom Ｈ），7.52（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH），
8.33（broad ｓ，NH） 実施例 １ （3S−4R、Ｓ）−４−シアノ−３−トリフエニ
ルメチルアミノ−２−アゼチジノン1.06ｇをジク
ロロメタン12mlに溶かし、硫酸水素テトラ−ｎ−
ブテルアンモニウム1.02ｇを加え氷冷かきまぜな
がら30％過酸化水素水0.68mlと１規定水酸化ナト
リウム水溶液4.5mlを加え、50分間激しくかきま
ぜた。１規定塩酸1.3mlを含む氷水中に反応液を
注入し、分液後水層をクロロホルムで２回抽出す
る。有機層を合わせてチオ硫酸ナトリウムと食塩
を溶かした水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製する〔クロロホル
ム：酢酸エチル：メタノール（50：50：５）で溶
出〕と、（3S，4S）−４−カルバモイル−３−ト
リフエニルメチルアミノ−２−アゼチジノン
0.223ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：3370，1750，1675，705 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.44（ｄ，Ｊ＝５Hz，
C4−Ｈ），3.55（ｄ，Ｊ＝10Hz，NH），4.10（dd，
Ｊ＝５，10Hz，C3−Ｈ），6.90（broad ｓ，
NH2），7.0−7.6（ｍ，arom Ｈ），7.89（ｓ，
NH） 参考例 17 （3S，4S）−３−〔２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕−４−シアノ−２−アゼ
チジノン0.38ｇをジメチルスルホキシド２mlに溶
かし、これに30％過酸化水素水0.1mlと1N−水酸
化ナトリウム水溶液0.1mlを加え、約25℃で30分
間かきまぜる。反応液をXAD−カラムに付加
し、精製〔30％エタノールで溶出〕すると（3S，
4S）−４−カルバモイル−３〔２−（２−クロロア
セトアミドチアゾール−４−イル）−２−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド〕−２−アゼチジ
ノン0.12ｇが得られる。 IR νKBr naxcm-1：1760，1750，1680，1520，1350 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.52（ｓ，CH3），
4.27（ｄ，Ｊ＝６Hz，C4−Ｈ），4.34（ｓ，
ClCH2−），5.32（ｓ，−CH2−），5.46（dd，Ｊ
＝６，９Hz，C3−Ｈ），7.41（ｓ，
NH） 参考例 11 （3R，4R）−３−アミノ−４−シアノ−２−
アゼチジノン・Ｐ−トルエンスルホン酸塩0.30ｇ
をテトラヒドロフラン12mlに溶かし、これに氷冷
下0.12ｇのトリエチルアミン、ついで２−（２−
クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）−２
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）酢酸クロリド・塩酸
塩0.60ｇを加えた。室温で40分間かきまぜ、減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製〔酢
酸エチル−クロロホルム−メタノール（３：３：
１）〕すると、（3S，4S）−３−〔２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−２−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド〕−４−シアノ
−２−アゼチジノン0.27ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：1785，1740，1675，1530 参考例 12 （3S，4S）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノンのＰ−トルエンスルホン酸塩100ｇを、
テトラヒドロフラン−水（１：１）溶液850mlに
溶かし、かきまぜながら、10℃以下で炭酸水素ナ
トリウム74.1ｇを徐々に加えた。ついで、３〜５
℃で、カルボベンゾキシクロリドを40分間で加
え、さらに同温度で30分間かきまぜた。反応液に
酢酸エチル300mlを加えて振り混ぜ、酢酸エチル
層を分取した。水層は、酢酸エチルで抽出し、有
機層を合わせ、水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮し、析出した結晶を取す
ると（3S，4S）−４−シアノ−３−ベンジルオキ
シカルボキサミド−２−アゼチジノン34ｇが得ら
れた。 本化合物のIR，NMRスペクトルは参考例９で
得られた化合物のそれらと一致した。 参考例 13 (1) （3R，4R）−４−メチルスルホニル−３−
トリチルアミノ−２−アゼチジノン12.3ｇを
DMF150mlに溶解した溶液に、シアン化カリウ
ム1.6ｇを水24mlに溶かした溶液を氷冷下に加
えたのち、室温（約25℃）で30分間かきまぜ
た。反応液に氷水，酢酸エチルを加え、酢酸エ
チル層をとり、水洗後無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシ
リカゲルカラムで精製〔酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（１：１）で展開〕すると、（3S，4RS）−
４−シアノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチ
ジノン（4R：4S＝１：１）の6.7ｇが得られ
た。 IR νKBr naxcm-1：2230，1770 (2) 上記(1)で得た（3S，4RS）−４−シアノ−３
−トリチルアミノ−２−アゼチジノン10.6ｇを
アセトン20mlに溶解した溶液に、ｐ−トルエン
スルホン酸モノハイドレート6.3ｇを加えて均
一溶液としたのち、析出する結晶を取、少量
のアセトンついでエーテルで洗浄した。液は
減圧下に濃縮し、残留物にアセトンを加え析出
する結晶を取した。液を濃縮し、上記と同
様な操作を行ない結晶として合計3.4ｇの（3S，
4R）−３−アミノ−４−シアノ−２−アゼチジ
ノン・ｐ−トルエンスルホン酸塩(A)を得た。
液は減圧下に濃縮後残留物にエーテルを加え、
得られる不溶物を取しエーテルで洗浄すると
（3S，4S）−３−アミノ−４−シアノ−２−ア
ゼチジノン・ｐ−トルエンスルホン酸塩(B)4.1
ｇが得られた。このものは（3S，4R）一体を
約10％含有していた。 (A) IR νKBr naxcm-1：1770，1200 NMR（DMSO−d6，ppm）：2.30（ｓ，CH3），
4.55（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−Ｈ），4.95（ｄ，Ｊ＝
２Hz，C3−Ｈ），7.03（ｄ，Ｊ＝８Hz，arom
Ｈ），7.46（ｄ，Ｊ＝８Hz，aromH），8.30〜
9.00（broad，NH2），9.46（broad ｓ，NH） 勉 IR νKBr naxcm-1：1800，1180 参考例 14 (1) （3S，4RS）−４−シアノ−３−トリチルア
ミノ−２−アゼチジノン1.10ｇ，トリエチルア
ミン0.50ｇ，塩化メチレン20mlの混合物に、氷
冷下、かきまぜながらtert−ブチルジメチルシ
リルクロリド0.56ｇを加えた。室温（約25℃）
で30分間かきまぜたのち、反応液を減圧下に濃
縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）で
展開〕に付すと（3S，4RS）−１−tert−ブチ
ルジメチルシリル−４−シアノ−３−トリチル
アミノ−２−アゼチジノン，0.64ｇが得られ
た。 IR νKBr naxcm-1：2950，2240，1760，1260 NMR（CDCl3，ppm）：0.13（ｓ，CH3），0.80
（ｓ，ｔ−Bu），3.03（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−
Ｈ），3.10（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH），3.43（ｄ，
Ｊ＝５Hz，C4−Ｈ），4.46（dd，Ｊ＝２，８
Hz，C3−Ｈ），4.50（dd，Ｊ＝５，８Hz，C3−
Ｈ），7.00〜7.50（ｍ，aromH） (2) 上記(1)で得られた４−シアノ化合物0.469ｇ，
メタノール５ml，30％過酸化水素水0.33mlおよ
び1N−水酸化ナトリウム溶液１mlの混合物を
室温（約25℃）で４時間かきまぜた。反応液を
減圧下に濃縮後、残留物に酢酸エチルおよび飽
和食塩水を加え、有機層を分離し無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸
エチルで展開）に付すと（3S，4RS）−４−カ
ルバモイル−３−トリチルアミノ−２−アゼチ
ジノン（4R：4S＝１：１の混合物）0.557ｇが
得られた。 IR νKBr naxcm-1：1750，1670 NMR（DMSO−d6＋D2O，ppm）：3.46（ｄ，Ｊ
＝４Hz，C4−Ｈ），3.56（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−
Ｈ），4.03（ｄ，Ｊ＝２Hz，C3−Ｈ），4.26
（ｄ，Ｊ＝４Hz，C3−Ｈ），7.2〜7.7（ｍ，
aromH） 参考例 15 (1) （3S，4S）−４−アセトキシ−３−ベンジル
オキシカルボキサミド−２−アゼチジノン６ｇ
をジメチルホルムアミド30mlに溶解した溶液
に、シアン化カリウム1.5ｇを水５mlに溶解し
た溶液を氷冷下加え、室温（約25℃）で30分間
かきまぜた。氷水にあけ酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち減圧下に濃縮した。残留物を塩
化メチレン30mlに溶解し、トリエチルアミン
2.2ｇを加え、氷冷下にtert−ブチルシリルクロ
リド3.2ｇを加えた。室温で30分間かきまぜた
のち、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（１：１）で展開〕に付すと、（3S，4R）
−３−ベンジルオキシカルボキサミド−１−
tert−ブチルジメチルシリル−４−シアノ−２
−アゼチジノン，0.300ｇが得られた。 IR νfilm naxcm-1：2950，2920，2140，1745，1720，
1250 NMR（CDCl3，ppm）：0.06（ｓ，CH3），0.90
（ｓ，ｔ−Bu），4.36（ｄ，Ｊ＝２Hz，C4−
Ｈ），4.70（dd，Ｊ＝２，８Hz，C3−Ｈ），
5.02（ｓ，−CH2−），5.46（ｄ，Ｊ＝８Hz，
NH），7.23（ｓ，arom Ｈ） (2) 上記(1)で得られた４−シアノ化合物0.300ｇ
をエタノール５mlに溶解し、氷冷下に30％過酸
化水素水0.3ml，1N−水酸化ナトリウム水溶液
0.15mlを加え室温（約25℃）で１時間かきまぜ
た。減圧下に濃縮後、残留物に酢酸エチル，水
を加えて振り混ぜ、酢酸エチル層を分離し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮し
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エ
チルで展開）に付すと（3S，4R）−３−ベンジ
ルオキシカルボキサミド−４−カルバモイル−
２−アゼチジノン0.04ｇが得られた。 mp 153〜155℃（dec.） IR νKBr naxcm-1：1770，1705，1690，1665，1520，
1250 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.91（ｄ，Ｊ＝２
Hz，C4−Ｈ），4.42（dd，Ｊ＝２，８Hz，C3−
Ｈ），5.06（ｓ，−CH2−），7.18，7.60（各々br
ｓ，CONH2），7.36（ｓ，arom Ｈ），8.04
（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH），8.30（br，ｓ，NH） 参考例 16 （3S，4S）−３−ベンジルオキシカルボキサミ
ド−４−シアノ−２−アゼチジノン122mgをジメ
チルスルホキシド１mlに溶かし、20℃でかきまぜ
ながら30％過酸化水素水0.1ml、ついで1N−水酸
化ナトリウム溶液0.1mlを加えた。10分後析出し
た結晶を取し、少量の99％エタノールで洗浄，
乾燥して（3S，4S）−３−ベンジルオキシカルボ
キサミド−４−カルバモイル−２−アゼチジノン
42mgを得た。液はXAD−カラムクロマトグ
ラフイーに付し（30％エタノール水で展開）さら
に、（3S，4S）−３−ベンジルオキシカルボキサ
ミド−４−カルバモイル−２−アゼチジノン37mg
を得た。 mp 236〜240℃（dec.） 〔α〕20 D＋10.43（DMSO，ｅ＝１） IR νKBr naxcm-1：3400，3310，1775，1740，1675，
1545 NMR（DMSO，ppm）：4.14（ｄ，Ｊ＝５Hz，C4
−Ｈ），5.06（ｓ，−CH2−），5.08（dd，Ｊ＝５，
８Hz，C3−Ｈ），7.30（broad Ｓ，NH2），7.35
（ｓ，arom Ｈ），7.52（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH），
8.33（broad ｓ，NH） 実施例 １ （3S−4R、Ｓ）−４−シアノ−３−トリフエニ
ルメチルアミノ−２−アゼチジノン1.06ｇをジク
ロロメタン12mlに溶かし、硫酸水素テトラ−ｎ−
ブテルアンモニウム1.02ｇを加え氷冷かきまぜな
がら30％過酸化水素水0.68mlと１規定水酸化ナト
リウム水溶液4.5mlを加え、50分間激しくかきま
ぜた。１規定塩酸1.3mlを含む氷水中に反応液を
注入し、分液後水層をクロロホルムで２回抽出す
る。有機層を合わせてチオ硫酸ナトリウムと食塩
を溶かした水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製する〔クロロホル
ム：酢酸エチル：メタノール（50：50：５）で溶
出〕と、（3S，4S）−４−カルバモイル−３−ト
リフエニルメチルアミノ−２−アゼチジノン
0.223ｇが得られた。 IR νKBr naxcm-1：3370，1750，1675，705 NMR（DMSO−d6，ppm）：3.44（ｄ，Ｊ＝５Hz，
C4−Ｈ），3.55（ｄ，Ｊ＝10Hz，NH），4.10（dd，
Ｊ＝５，10Hz，C3−Ｈ），6.90（broad ｓ，
NH2），7.0−7.6（ｍ，arom Ｈ），7.89（ｓ，
NH） 参考例 17 （3S，4S）−３−〔２−（２−クロロアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕−４−シアノ−２−アゼ
チジノン0.38ｇをジメチルスルホキシド２mlに溶
かし、これに30％過酸化水素水0.1mlと1N−水酸
化ナトリウム水溶液0.1mlを加え、約25℃で30分
間かきまぜる。反応液をXAD−カラムに付加
し、精製〔30％エタノールで溶出〕すると（3S，
4S）−４−カルバモイル−３〔２−（２−クロロア
セトアミドチアゾール−４−イル）−２−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド〕−２−アゼチジ
ノン0.12ｇが得られる。 IR νKBr naxcm-1：1760，1750，1680，1520，1350 NMR（DMSO−d6，ppm）：1.52（ｓ，CH3），
4.27（ｄ，Ｊ＝６Hz，C4−Ｈ），4.34（ｓ，
ClCH2−），5.32（ｓ，−CH2−），5.46（dd，Ｊ
＝６，９Hz，C3−Ｈ），7.41（ｓ，
【式】
），7.60，8.08（各々ｄ，Ｊ＝９Hz，arom Ｈ），
8.47（ｓ，NH），8.86（ｄ，Ｊ＝９Hz，NH） 実施例 ２ （3S，4S）−４−シアノ−３−トリフエニルメ
チルアミノ−２−アゼチジノン160mgをジクロロ
メタン２mlに溶かし、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム154mgを加え、氷冷下かきまぜな
がら30％過酸化水素水0.103mlと１規定水酸化ナ
トリウム水溶液0.68mlを加え、30分間激しくかき
まぜた。１規定塩酸0.22mlを含む氷水中に反応液
を注入し、分液後水層をクロロホルムで２回抽出
した。有機層を合わせて、食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
〔クロロホルム：酢酸エチル：メタノール（50：
50：５）で溶出〕と、（3S，4S）−４−カルバモ
イル−３−トリフエニルメチルアミノ−２−アゼ
チジノン75mgが得られた。本化合物のIR，NMR
スペクトルは実施例１で得られた化合物のそれら
と一致した。 実施例 ３ （3R，4R）−４−メチルスルホニル−３−ト
リチルアミノ−２−アゼチジノン12.2ｇ，塩化ト
リ−ｎ−オクチルメチルアンモニウム2.44ｇを四
塩化炭素120mlに溶かし、かきまぜながら、シア
ン化カリウム2.15ｇを水30mlに溶かした溶液を氷
冷下に加えた。15分間同温度で激しくかきまぜた
後、有機層を分取し、水層はクロロホルムで抽出
した。有機層を合わせ、水洗後参考例13の１）と
同様に処理すると、（3S，4RS）−４−シアノ−３
−トリチルアミノ−２−アゼチジノン7.66ｇが得
られた。 本化合物は、（3S，4R）：（3S，4S）＝１：５の
混合物であつた。 Γ（3S，4R）体 NMR（CDCl3，ppm）：2.94（ｄ，Ｊ＝11Hz，Tr
（トリチル）ＮＨ−），3.00（ｄ，Ｊ＝２Hz，
C4−Ｈ），4.64（dd，Ｊ＝２，11Hz，C3−Ｈ），
6.40（ｓ，NH），7.1〜7.7（ｍ，arom Ｈ） Γ（3S，4S）体 NMR（CDCl3，ppm）：3.17（ｄ，Ｊ＝11Hz，
TrNＨ−），3.56（ｄ，Ｊ＝５Hz，C4−Ｈ），
4.64（dd，Ｊ＝５，11Hz，C3−Ｈ），6.30（ｓ，
NH），7.1−7.7（ｍ，arom Ｈ） 参考例 18 実施例３で得られた、（3R，4RS）−４−シア
ノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチジノン3.54
ｇをクロロホルム40mlに溶かし、硫酸水素テトラ
−ｎ・ブチルアンモニウム3.4ｇを加え、氷冷下
かきまぜながら30％過酸化水素2.3ｇと１規定水
酸化ナトリウム水溶液15mlを加え、30分間激しく
かきまぜた。有機層を分取し、水層をクロロホル
ムで２回抽出した。有機層を合わせ、水洗後、実
施例２と同様に処理すると（3S，4S）−４−カル
バモイル−３−トリチルアミノ−２−アゼチジノ
ン0.76ｇが得られた。本化合物のIR，NMRスペ
クトルは実施例１で得られた化合物のそれらと一
致した。 実施例 ４ （3R，4R）−４−メチルスルホニル−３−ト
リチルアミノ−２−アゼチジノン0.5mmol，臭化
テトラ−ｎ−アミルアンモニウム0.1mmolをベン
ゼン２mlに溶かし、これにシアン化カリウム
0.55mmolを水0.55mlに溶かした溶液を、15℃で
加えた。15分間激しくかきまぜた後、実施例３と
同様に処理すると、（3S，4RS）−４−シアノ−３
−トリチルアミノ−２−アゼチジノンの（3S，
4R）：（3S，4S）＝１：４混合物が得られた。 実施例 ５ 実施例４において、臭化テトラ−ｎ−アミルア
ンモニウムの代りに、塩化ベンジルトリエチルア
ンモニウムを用い反応を行なうと、（3S，4RS）−
４−シアノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチジ
ノン（4R：4S＝１：3.5）が得られた。 実施例 ６ 実施例４において、臭化テトラ−ｎ−アミルア
ンモニウムの代りに、臭化テトラ−ｎ−ブチルホ
スホニウムを用い反応を行なうと、（3S，4RS）−
４−シアノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチジ
ノン（4R：3S＝１：3.5）が得られた。 産業上の利用可能性 ４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体〔〕
は、優れた抗菌活性およびβ−ラクタマーゼ阻害
作用を有している４−置換−２−アゼチジノン誘
導体の光学活性体を合成するにあたり、有利な合
成中間体として利用され、かつＷがスルホ基であ
る〔〕はそれ自体抗菌活性およびβ−ラクタマ
ーゼ阻害作用を有しており、人および犬，猫，
牛，馬，マウス，モルモツト等を含む哺乳動物の
グラム−陽性または陰性細菌によつて引起される
感染症の治療剤として、動物用飼料、工業用水の
防腐剤としてあるいは衛生用具の消毒剤として、
さらにβ−ラクタム系抗生物質と併用することに
より該抗生物質の分解防止剤として利用される。
8.47（ｓ，NH），8.86（ｄ，Ｊ＝９Hz，NH） 実施例 ２ （3S，4S）−４−シアノ−３−トリフエニルメ
チルアミノ−２−アゼチジノン160mgをジクロロ
メタン２mlに溶かし、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム154mgを加え、氷冷下かきまぜな
がら30％過酸化水素水0.103mlと１規定水酸化ナ
トリウム水溶液0.68mlを加え、30分間激しくかき
まぜた。１規定塩酸0.22mlを含む氷水中に反応液
を注入し、分液後水層をクロロホルムで２回抽出
した。有機層を合わせて、食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
〔クロロホルム：酢酸エチル：メタノール（50：
50：５）で溶出〕と、（3S，4S）−４−カルバモ
イル−３−トリフエニルメチルアミノ−２−アゼ
チジノン75mgが得られた。本化合物のIR，NMR
スペクトルは実施例１で得られた化合物のそれら
と一致した。 実施例 ３ （3R，4R）−４−メチルスルホニル−３−ト
リチルアミノ−２−アゼチジノン12.2ｇ，塩化ト
リ−ｎ−オクチルメチルアンモニウム2.44ｇを四
塩化炭素120mlに溶かし、かきまぜながら、シア
ン化カリウム2.15ｇを水30mlに溶かした溶液を氷
冷下に加えた。15分間同温度で激しくかきまぜた
後、有機層を分取し、水層はクロロホルムで抽出
した。有機層を合わせ、水洗後参考例13の１）と
同様に処理すると、（3S，4RS）−４−シアノ−３
−トリチルアミノ−２−アゼチジノン7.66ｇが得
られた。 本化合物は、（3S，4R）：（3S，4S）＝１：５の
混合物であつた。 Γ（3S，4R）体 NMR（CDCl3，ppm）：2.94（ｄ，Ｊ＝11Hz，Tr
（トリチル）ＮＨ−），3.00（ｄ，Ｊ＝２Hz，
C4−Ｈ），4.64（dd，Ｊ＝２，11Hz，C3−Ｈ），
6.40（ｓ，NH），7.1〜7.7（ｍ，arom Ｈ） Γ（3S，4S）体 NMR（CDCl3，ppm）：3.17（ｄ，Ｊ＝11Hz，
TrNＨ−），3.56（ｄ，Ｊ＝５Hz，C4−Ｈ），
4.64（dd，Ｊ＝５，11Hz，C3−Ｈ），6.30（ｓ，
NH），7.1−7.7（ｍ，arom Ｈ） 参考例 18 実施例３で得られた、（3R，4RS）−４−シア
ノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチジノン3.54
ｇをクロロホルム40mlに溶かし、硫酸水素テトラ
−ｎ・ブチルアンモニウム3.4ｇを加え、氷冷下
かきまぜながら30％過酸化水素2.3ｇと１規定水
酸化ナトリウム水溶液15mlを加え、30分間激しく
かきまぜた。有機層を分取し、水層をクロロホル
ムで２回抽出した。有機層を合わせ、水洗後、実
施例２と同様に処理すると（3S，4S）−４−カル
バモイル−３−トリチルアミノ−２−アゼチジノ
ン0.76ｇが得られた。本化合物のIR，NMRスペ
クトルは実施例１で得られた化合物のそれらと一
致した。 実施例 ４ （3R，4R）−４−メチルスルホニル−３−ト
リチルアミノ−２−アゼチジノン0.5mmol，臭化
テトラ−ｎ−アミルアンモニウム0.1mmolをベン
ゼン２mlに溶かし、これにシアン化カリウム
0.55mmolを水0.55mlに溶かした溶液を、15℃で
加えた。15分間激しくかきまぜた後、実施例３と
同様に処理すると、（3S，4RS）−４−シアノ−３
−トリチルアミノ−２−アゼチジノンの（3S，
4R）：（3S，4S）＝１：４混合物が得られた。 実施例 ５ 実施例４において、臭化テトラ−ｎ−アミルア
ンモニウムの代りに、塩化ベンジルトリエチルア
ンモニウムを用い反応を行なうと、（3S，4RS）−
４−シアノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチジ
ノン（4R：4S＝１：3.5）が得られた。 実施例 ６ 実施例４において、臭化テトラ−ｎ−アミルア
ンモニウムの代りに、臭化テトラ−ｎ−ブチルホ
スホニウムを用い反応を行なうと、（3S，4RS）−
４−シアノ−３−トリチルアミノ−２−アゼチジ
ノン（4R：3S＝１：3.5）が得られた。 産業上の利用可能性 ４−シアノ−２−アゼチジノン誘導体〔〕
は、優れた抗菌活性およびβ−ラクタマーゼ阻害
作用を有している４−置換−２−アゼチジノン誘
導体の光学活性体を合成するにあたり、有利な合
成中間体として利用され、かつＷがスルホ基であ
る〔〕はそれ自体抗菌活性およびβ−ラクタマ
ーゼ阻害作用を有しており、人および犬，猫，
牛，馬，マウス，モルモツト等を含む哺乳動物の
グラム−陽性または陰性細菌によつて引起される
感染症の治療剤として、動物用飼料、工業用水の
防腐剤としてあるいは衛生用具の消毒剤として、
さらにβ−ラクタム系抗生物質と併用することに
より該抗生物質の分解防止剤として利用される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R2はアシル化されまたは保護された
アミノ基を、Ｘは水素またはメトキシ基を、Ｗは
水素またはスルホ基を、Ｙはハロゲンまたは式 −OCOR3、−SCOR3または【式】（R3は炭 化水素基を、ｎは１または２を示す）で表わされ
る基を示す］で表わされる化合物とシアノ化合物
を相間移動触媒の存在下に反応させ、必要に応じ
て保護基を除去することを特徴とする、式 ［式中、R1はアシル化されまたは保護基され
ていてもよいアミノ基を、ＸおよびＷは前記と同
意義を示す］で表わされる４−シアノ−２−アゼ
チジノン誘導体の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MC82/00141 | 1982-04-27 | ||
| PCT/JP1982/000141 WO1983003827A1 (fr) | 1982-04-27 | 1982-04-27 | Derives de 4-cyano-2-azetidinone et leur procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS591465A JPS591465A (ja) | 1984-01-06 |
| JPH0425264B2 true JPH0425264B2 (ja) | 1992-04-30 |
Family
ID=13762237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58073470A Granted JPS591465A (ja) | 1982-04-27 | 1983-04-25 | ４―シアノ―２―アゼチジノン誘導体の製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS591465A (ja) |
| NZ (1) | NZ202907A (ja) |
| WO (1) | WO1983003827A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA826089B (en) * | 1981-08-27 | 1983-07-27 | Hoffmann La Roche | Beta-lactams |
-
1982
- 1982-04-27 WO PCT/JP1982/000141 patent/WO1983003827A1/ja not_active Ceased
- 1982-12-23 NZ NZ202907A patent/NZ202907A/en unknown
-
1983
- 1983-04-25 JP JP58073470A patent/JPS591465A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1983003827A1 (fr) | 1983-11-10 |
| JPS591465A (ja) | 1984-01-06 |
| NZ202907A (en) | 1986-01-24 |
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