JPH0437801B2

JPH0437801B2 -

Info

Publication number: JPH0437801B2
Application number: JP58110536A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Mizushima; Katsuhiro Uchida; Shozo Masumoto; Masao Tono; Yoshinobu Hashimoto; Kazumasa Yokoyama; Hiroyuki Okamoto; Kiichiro Nabeta; Tadakazu Suyama
Original assignee: KAKEN SEIYAKU KK; MIDORI JUJI KK
Current assignee: KAKEN SEIYAKU KK; MIDORI JUJI KK
Priority date: 1983-06-20
Filing date: 1983-06-20
Publication date: 1992-06-22
Also published as: EP0129435A3; EP0129435A2; US4613505A; DE3475165D1; JPS601122A; EP0129435B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は消炎、鎮痛、解熱活性を有する化合物
の新規製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は一般式（）：〔式中、Ｒは一般式（Ａ）：（式中、R₁は水素原子または１〜３個の炭素原
子を有する低級アルキル基、R₂は１〜15個の炭
素原子を有するアルキル基または２〜８個の炭素
原子を有するアルケニル基、ｍは０または１であ
る）で表わされるアルキルカルボニルオキシアル
キル基またはアルケニルカルボニルオキシアルキ
ル基である〕で表わされるビフエニリルプロピオ
ン酸のアルキルカルボニルオキシアルキルエステ
ル誘導体およびアルケニルカルボニルオキシアル
キルエステル誘導体から選ばれた少なくとも一種
のビフエニリルプロピオン酸誘導体（）、大豆
油、リン脂質および水を含有してなる脂肪乳剤に
関する。ビフエニリルプロピオン酸誘導体（）の一つ
である２−（２−フルオロ−４−ビフエニル）プ
ロピオン酸（一般名：フルルビプロフエン）は優
れた鎮痛、消炎、解熱作用を有し、錠剤として既
に市販されている。ところで、フルルビプロフエンは、その多量を
連続的に投与した場合、他の多くの非ステロイド
性消炎鎮痛剤と同様胃腸障害等を引き起こすの
で、少量の投与量で活性の強い、しかも持続性の
ある製剤が開発されれば上記の如き副作用が著し
く軽減できることになる。本発明者らは、叙上の問題を解決するため鋭意
研究を重ねた結果、無刺激性で、しかも薬効がフ
ルルビプロフエンの数倍あり、かつ副作用の少な
い安全な薬物を含有してなる脂肪乳剤を創製する
と共に、これが叙上の問題点を解決しえた製剤で
あることを見出し、本発明を完成するにいたつ
た。すなわち、フルルビプロフエンをエステル化し
てえられるビフエニリルプロピオン酸誘導体
（）を含有し、かつ特定成分よりなる本発明脂
肪乳剤は刺激性を有さないため、たとえば静脈内
投与剤として臨床適用が可能である。しかも本発
明の製剤は親油性が大きいため、その投与後の生
体内分布および代謝様式は、フルルビプロフエン
の経口投与と著しく異なり、たとえば炎所局所で
の薬物濃度が高まるので、少量の投与で強い薬理
活性を示し、かつ、薬理効果が長時間持続され
る。またビフエニリルプロピオン酸誘導体（）
は、フルルビプロフエンの単純なエステル化合
物、たとえばフルルビプロフエンエチルエステル
と比べて人関節液中での分解率が高いので速やか
な薬効発現がみられる。さらに本発明の製剤は通常のフルルビプロフエ
ン製剤と比較して低毒性であり、たとえば本製剤
の急性毒性値はフルルビプロフエン製剤の２倍以
上である。叙上のことから、本発明の製剤はフルルビプロ
フエン製剤と比較して無刺激性であり、優れた薬
効を有し、持続性および速効性の両方を兼ね備え
た安全域の広い優れたものである。したがつて本発明の目的は、消炎、鎮痛、解熱
作用に優れた、副作用の少ない、経口および非経
口投与可能な、特に静脈内投与が可能な製剤を提
供することにあり、その要旨はビフエニリルプロ
ピオン酸誘導体（）から選ばれた少なくとも一
種の化合物、大豆油、リン脂質および水を含有し
てなる脂肪乳剤である。本発明の脂肪乳剤は、好ましくはビフエニリル
プロピオン酸誘導体（）0.01〜30％（ｗ／ｖ）、
大豆油５〜50％（ｗ／ｖ）、好ましくは８〜30％
（ｗ／ｖ）、大豆油100に対する重量比が１〜50、
好ましくは５〜30の量のリン脂質及び適量の水よ
りなる脂肪乳剤である。もちろん１回投与形態の
製剤中には有効量のビフエニリルプロピオン酸誘
導体（）が配合される。一般式（）において、Ｒで表わされる基とし
ては、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシ
メチル基、イソブチリルオキシメチル基、ピバロ
イルオキシメチル基、パルミトイルオキシメチル
基、クロトノイルオキシメチル基、３，３−ジメ
チルアクリロイルオキシメチル基、１−アセトキ
シエチル基、１−アセトキシプロピル基、１−プ
ロピオニルオキシエチル基、１−イソブチリルオ
キシエチル基、１−ピバロイルオキシエチル基、
１−パルミトイルオキシエチル基、１−クロトノ
イルオキシエチル基、１−（３，３−ジメチルア
クリロイルオキシ）エチル基、１−（ヘキサ−２，
４−ジエノイルオキシ）エチル基、２−アセトキ
シエチル基、２−プロピオニルオキシエチル基、
２−クロトノイルオキシエチル基、２−（３，３
−ジメチルアクリロイルオキシ）エチル基、２−
（２，４−ヘキサジエノイルオキシ）エチル基、
２−（３，７−ジメチル−２，６−オクタジエノ
イルオキシ）エチル基等が代表的なものとしてあ
げられる。前記一般式（）で示されるビフエニリルプロ
ピオン酸誘導体は、たとえば式（）：で表わされるフルルプロフエンまたはその塩と、
一般式（）：（式中、R₁、R₂およびｍは前記と同じ、Ｘはフ
ツ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原
子である）で表わされるアルキルカルボニルオキ
シアルキルハライドまたはアルケニルカルボニル
オキシアルキルハライドとを反応させることによ
つて得られる。かかるエステル化反応は、従来公
知の方法を採用することにより容易に実施でき
る。本発明の製剤に用いる大豆油は一般に高純度の
精製大豆油であり、それは精製大豆油を、例えば
水蒸気蒸留法〔H.J.Lips.，J.Am.Oil Che−
mist，Soc.，27，422〜423（1950）〕により、さら
に精製して得た高純度の精製大豆油（純度：トリ
グリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリド
として99.9％以上含有）であることが好ましい。本発明で使用されるリン脂質も、一般に精製リ
ン脂質であり、常法の有機溶媒による分画法によ
つて調製することができる。すなわち、たとえば
粗卵黄リン脂質130ｇを冷ｎ−ヘキサン200mlおよ
び冷アセトン100mlに溶解後、撹拌下、徐々に冷
アセトン1170mlを添加し、不溶物をろ別回収し、
再び冷ｎ−ヘキサン260mlおよび冷アセトン130ml
に溶解する。撹拌下、再び冷アセトン1170mlを加
え、不溶物をろ別回収したのち、溶媒を留去し、
乾燥物60ｇを得る。このものは、ホスフアチジル
コリンを70〜80％、ホスフアチジルエタノールア
ミンを12〜25％含有し、これ以外のリン脂質とし
て、ホスフアチジルイノシトール、ホスフアチジ
ルセリン、スフインゴミエリンを含有する〔D.J.
Hanahan etal.J.Biol.Chem.，192，623〜628
（1951）〕。本発明の乳剤は、更に0.3％（ｗ／ｖ）までの
量の炭素数６〜22、好ましくは12〜20の脂肪酸又
はその生理的に受入れられる塩を乳化補助剤とし
て含んでいてもよく、また0.5％（ｗ／ｖ）、以下
好ましくは0.1％（ｗ／ｖ）以下の量のコレステ
ロール類又は５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは１
％（ｗ／ｖ）以下の量のホスフアチジン酸を安定
化剤として含んでいてもよい。乳化補助剤としての炭素数６〜20の脂肪酸は医
薬品に添加可能なものであれば使用できる。当該
脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、好
ましくは直鎖状のものが使用できる。また天然脂
肪酸が好都合に使用される。好ましい脂肪酸の具
体例としては、たとえばステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸など
があげられる。上記脂肪酸の塩としては、生理的に受入れられ
る塩、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシ
ウム塩など）などがあげられる。コレステロール及びホスフアチジン酸は医薬用
として使用が可能なものであれば使用できる。また、本発明製剤はアルブミン、デキストラ
ン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラ
チン、ヒドロキシエチル澱粉から選ばれた高分子
物質を安定化剤として配合してもよい。当該安定
化剤の添加量は、ビフエニリルプロピオン酸誘導
体（）１重量部に対して0.5〜５重量部、好ま
しくは0.5〜１重量部である。アルブミンとしては、ヒト用製剤を得ることを
目的とする場合には抗原性の問題からヒト由来の
ものを用いるのが好ましい。ビニル重合体として
は、たとえばポリビニルピロリドンがあげられ
る。また、非イオン性界面活性剤としては、たと
えばポリアルキレングリコール（たとえば平均分
子量1000〜10000、好ましくは4000〜6000のポリ
エチレングリコール）、ポリオキシアルキレン共
重合体（例えば平均分子量1000〜20000、好まし
くは6000〜10000のポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体（たとえば硬化ヒマシ油ポ
リオキシエチレン−（40）−エーテル、同−（20）−
エーテル、同−（100）−エーテルなど）、ヒマシ油
ポリオキシアルキレン誘導体（たとえばヒマシ油
ポリオキシエチレン−（40）−エーテル、同−
（100）−エーテル、同−（20）−エーテルなど）な
どがあげられる。また乳剤を等張化するために、通常用いられる
グリセリンおよびブドウ糖などの等張化剤を添加
することもできる。本発明の脂肪乳剤は、たとえば次の方法によつ
て製造される。すなわち、所定量のビフエニリルプロピオン酸
誘導体（）、リン脂質、および必要により前記
の添加剤等を大豆油と混合し、40−75℃に加熱溶
解して溶液となし、この溶液に必要量の水を加
え、通常のミキサー（例えばホモミキサー）を用
いて20−80℃で乳化を行ない粗乳化液を得る。こ
の段階で安定化剤及び等張化剤を加えてもよい。次いでこの粗乳化液をホモジナイザー（例えば
マントン−ガウリン型ホモジナイザーの如き加圧
噴射型ホモジナイザー、超音波型ホモジナイザー
など）を用いて20−80℃で微粒子化することにに
より均質化された極めて微細なビフエニリルプロ
ピオン酸誘導体（）を含有する脂肪乳剤が得ら
れる。この乳剤の平均粒子径は1.0μ以下であり、
その保存安定性はきわめて良好である。ホモジナイザーとして、例えばマントソーガウ
リン型ホモジナイザーを用いた場合の粗乳化液の
均質化は、例えば粗乳化液を該ホモジナイザーに
100−150Kg／cm²の第一段圧力に０〜２回通し、次
いで400−700Kg／cm²の第二段圧力下に５〜15回通
すことによつて行なわれる。本発明乳剤の投与量は、投与ルート、剤型、症
状などによつて異なり、たとえば成人に対して
は、乳剤を静脈内投与する場合一般に0.1〜500
ml／回である。又、乳剤中に含まれるビフエニリ
ルプロピオン酸誘導体（）としての投与量は、
成人に対して一般に0.5〜200mg／回である。本発明の製剤は少量のビフエニリルプロピオン
酸誘導体（）の投与で高い活性を示し、その活
性は長時間持続するものであり、たとえば慢性関
節リウマチ、変形性脊椎症、腰痛症、痛風発作、
肩胛関節周囲炎、咽喉頭炎、急性中耳炎、神経
痛、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、抜歯後の炎症なら
びに疼痛、手術及び外傷後の炎症、腫脹ならびに
疼痛、変形性関節症、上気道炎等による急性発
熱、頭痛、腱鞘炎、生理痛及び各種癌性疼痛等の
疾患における鎮痛、消炎および解熱に使用され
る。本発明を実施例、実験例及び参考例により更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。実施例１精製大豆油30ｇにリン脂質3.6ｇ、アセトキシ
メチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）
プロピオネート1000μｇ、オレイン酸ナトリウム
0.15ｇおよびホスフアチジン酸0.15ｇを加え、40
〜75℃で加熱溶解させた。これに蒸留水200mlを
加え、次いで、日本薬局方グリセリン7.5ｇを加
え、20〜40℃の注射用蒸留水で全量を300mlとし、
ホモミキサーで粗乳化した。これをマントン−ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤の平
均粒子径は0.2〜0.4μであり、1μ以上の粒子を含
有しなかつた。実施例２実施例１において、アセトキシメチル＝２−
（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネ
ートを用いる代りに、１−アセトキシエチル＝２
−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオ
ネートを用いること以外実施例１をくりかえし
た。その結果、均質化された極めて微細な脂肪乳剤
を得、この乳剤の平均粒子径は0.2〜0.4μであり、
1μ以上の粒子を含有しなかつた。実施例３精製大豆油30ｇにリン脂質3.6ｇ、２−アセト
キシエチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフエニ
リル）プロピオネート1000μｇ、オレイン酸ナト
リウム0.15ｇおよびコレステロール0.15ｇを加
え、40〜75℃で加熱溶解させた。これに蒸留水
200mlを加え、次いで、日本薬局方グリセリン7.5
ｇを加え、20〜40℃の注射用蒸留水で全量を300
mlとし、ホモミキサーで粗乳化した。これをマントン−ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤の平
均粒子径は0.2〜0.4μであり、1μ以上の粒子を含
有しなかつた。実施例４精製大豆油30ｇにリン脂質3.6ｇ、ピバロイル
オキシメチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフエ
ニリル）プロピオネート1000μｇ、オレイン酸ナ
トリウム0.15ｇおよびコレステロール0.15ｇを加
え、40〜75℃で加熱溶解させた。これに蒸留水
200mlを加え、次いで、日本薬局方グリセリン7.5
ｇを加え、20〜40℃の注射用蒸留水で全量を300
mlとし、ホモミキサーで粗乳化した。これをマントン−ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤の平
均粒子径は0.2〜0.4μであり、1μ以上の粒子を含
有しなかつた。実施例５精製大豆油90ｇにリン脂質3.6ｇ、クロトノイ
ルオキシメチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフ
エニリル）プロピオネート1000μｇ、オレイン酸
ナトリウム0.15ｇおよびホスフアチジン酸0.15ｇ
を加え、40〜75℃で加熱溶解させた。これに蒸留
水200mlを加え、次いで、日本薬局方グリセリン
7.5ｇを加え、20〜40℃の注射用蒸留水で全量を
300mlとし、ホモミキサーで粗乳化した。これをマントン−ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤の平
均粒子径は、0.2〜0.4μであり、1μ以上の粒子を
含有しなかつた。実施例６精製大豆油30ｇにリン脂質3.6ｇ、パルミトイ
ルオキシメチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフ
エニリル）プロピオネート10mg、オレイン酸ナト
リウム0.15ｇおよびホスフアチジン酸0.15ｇを加
え、40〜75℃で加熱溶解させた。これに蒸留水
200mlを加え、次いで、日本薬局方グリセリン7.5
ｇを加え、20〜40℃の注射用蒸留水で全量を300
mlとし、ホモミキサーで粗乳化した。これをマントン−ガウリン型ホモジナイザーを
用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加圧
下で10回通過させ乳化した。これにより均質化さ
れた極めて微細な脂肪乳剤を得た。この乳剤の平
均粒子径は0.2〜0.4μであり、1μ以上の粒子を含
有しなかつた。実験例１（急性毒性）雄性ddY系マウス（20−22ｇ、６週令）を用
い、本発明製剤および対照としてフルルビプロフ
エン（ナトリウム塩）の生理食塩液製剤のLD₅₀
値を求めた。LD₅₀値は各々の被検製剤を静脈内
投与あるいは経口投与し、１週間後の死亡率より
求めてその結果を表１に示した。

【表】表１に示すように本発明の脂肪乳剤は対照製剤
に比較して毒性が1/2以下に低減されていること
がわかる。実験例２（抗炎症作用およびその持続性）雄性ウイスター系ラツト（140−160ｇ、７週
令）を使用し、左後肢足蹠皮下に10％カラゲニン
生理食塩液0.1mlを注射し、２時間後に本発明製
剤（ただし、図２の実験ではフルルビプロフエン
として0.5mg／Kg）および対照としてフルルビプ
ロフエン（ナトリウム塩）の生理食塩製剤（ただ
し、図２の実験ではフルルビプロフエンとして
0.5mg／Kg）を尾静脈より投与した。浮腫抑制効
果はカラゲニン注射後２時間時点の浮腫容積を基
準とし、薬物投与２時間後の浮腫容積の抑制率
（％）を求めて評価し、その結果を図１に示した。
また薬物投与後６時間時点まで１時間毎の浮腫容
積の変動量を求めて、活性の持続性を評価し、そ
の結果を図２に示した。図１に示すように本発明
の脂肪乳剤は0.08〜0.1mg／Kg（フルルビプロフ
エンに換算して）でカラゲニン浮腫を50％抑制
し、対照製剤のそれが0.4mg／Kgであるのに比較
して４〜５倍強い抗炎症作用を示すことがわか
る。また図２に示すように本発明の脂肪乳剤は、
対照薬剤に比較して、抗炎症作用の持続性を示す
ことがわかる。実験例３（鎮痛作用）雄性ウイスター系ラツト（120−150ｇ）を使用
し、右後肢足蹠皮下に１％カラゲニン生理食塩液
0.1mlを注射し、２時間後に炎症足蹠と非炎症足
蹠の圧刺激発痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定器
（UGOBASIL）で測定後、本発明製剤および対
照としてフルルビプロフエン（ナトリウム塩）の
生理食塩製剤を尾静脈より投与した。被検製剤投
与後１，２および３時間に同様にして炎症足蹠と
非炎症足蹠の圧刺激発痛閾値を測定した。各時間
の非炎症足蹠の閾値から炎症足蹠の閾値を差し引
いた値の総和を疼痛係数とした。各被検製剤群の疼痛係数を対照群の疼痛係数と
比較して抑制率を求めて鎮痛作用を評価し、その
結果を図３に示した。図３に示すように本発明の脂肪乳剤は、0.16〜
0.19mg／Kg（フルルビプロフエンに換算して）で
圧刺激発痛閾値を50％抑制し、対照薬剤のそれが
0.6mg／Kgであるのに比較して約３〜４倍強い鎮
痛作用を示すことがわかる。実験例４（解熱作用）雄性ウイスター系ラツト（140−160ｇ）を使用
し、実験前日に正常体温を示したラツトの背部皮
下に20％イースト生理食塩水懸濁液を２ml注射
し、18時間後に39℃以上に体温が上昇したラツト
を選んで均等に群分けし、投与前体温を測定後、
本発明製剤および対照としてフルルビプロフエン
（ナトリウム塩）の生理食塩液剤を尾静脈内に投
与した。投与後１，２，３および４時間に体温を
測定し、各投与群で最大効果を示した時間におけ
る下降体温を発熱体温と比較して発熱抑制率を求
めてその結果を図４に示した。図４に示すように本発明の脂肪乳剤は、約0.06
mg／Kg（フルルビプロフエンに換算して）で体温
上昇を50％抑制し、対照薬剤のそれが0.11mg／Kg
であるのに比較して約２倍の強い解熱作用を示す
ことがわかる。実験例５（炎症部位への分布）雄性ウイスター系ラツト（123−147ｇ、７週
令）を使用し、後肢足蹠皮下に１％カラゲニン生
理食塩液0.1mlを注射し、１時間後に本発明製剤
を１mg／Kgの割合で静脈内投与、あるいはフルル
ビプロフエンのアラビアゴム懸濁液を0.74mg／Kg
（当モル）の割合で経口投与した。被検薬剤投与
後0.5および１時間後に動物を麻酔下放血致死せ
しめ、浮腫部を摘出した後浮腫中のフルルビプロ
フエン濃度を高速液体クロマトグラフイーにて測
定し、その結果を表２に示した。

【表】表２に示すように本発明の脂肪乳剤（静脈内）
は、対照製剤（経口）と比較して４〜６倍高い薬
物の局所濃度を示すことがわかる。実験例６（人関節液中での加水分解）リウマチあるいは変形性関節炎患者の関節液１
ml中にエチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフエ
ニリル）プロピオネート（化合物１）およびアセ
トキシメチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフエ
ニリル）プロピオネート（化合物２）のアセトン
溶液10ml（フルルビプロフエン50nｇと等モル含
有）を加え、37℃で60分間インキユベーシヨンし
たのち、加水分解されたフルルビプロフエンの濃
度をガスクロマトグラフイーで測定し、その結果
を表３に示した。

【表】表３に示すように本発明製剤に含有しているア
セトキシメチル＝２−（２−フルオロ−４−ビフ
エニリル）プロピオネート（化合物２）は、人関
節液中で効率よく加水分解されて薬理活性体フル
ルビプロフエンを遊離しているが、一方単純なエ
ステルであるエチル＝２−（２−フルオロ−４−
ビフエニリル）プロピオネート（化合物１）はほ
とんど加水分解されないことがわかる。参考例（ビフエニリルプロピオン酸誘導体の製造法）２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸7.32ｇ（30ｍmo）を無水ジメチルホ
ルムアミド100mlに溶解し、氷冷下に無水炭酸カ
リウム2.1ｇ（15ｍmo）を加えて１時間撹拌し
た。ついで蒸留精製したアセトキシメチルクロラ
イド3.3ｇ（30ｍmo）を０〜５℃で10分間かけ
て滴下し、滴下終了後室温で２時間撹拌した。反
応混合物は氷冷し、無機物を別したのち、溶媒
を減圧留去した。残渣にジエチルエーテル150ml
を加え、水、10％炭酸ソーダ水および飽和食塩水
で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥したのち溶媒を減圧留去することにより油状
の粗生成物8.24ｇ（粗収率：86.9％）をえた。さらにこのものをチツ素雰囲気下で減圧蒸留す
ることにより油状のアセトキシメチル＝２−（２
−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオネート
6.55ｇ（収率：69.1％、bp：196〜197℃／0.4mmＨ
ｇ）をえた。同様にして例えば表４のビフエニリルプロピオ
ン酸誘導体（）を製造することが出来る。

【表】エチル

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：〔式中、Ｒは一般式、（式中、R₁は水素原子または１〜３個の炭素原
子を有する低級アルキル基、R₂は１〜15個の炭
素原子を有するアルキル基または２〜８個の炭素
原子を有するアルケニル基、ｍは０または１であ
る）で表わされるアルキルカルボニルオキシアル
キル基またはアルケニルカルボニルオキシアルキ
ル基である〕で表わされるビフエニリルプロピオ
ン酸のアルキルカルボニルオキシアルキルエステ
ル誘導体およびアルケニリルカルボニルオキシア
ルキルエステル誘導体から選ばれた少なくとも一
種のビフエニリルプロピオン酸誘導体、大豆油、
リン脂質および水を含有してなる脂肪乳剤。２ビフエニリルプロピオン酸誘導体0.01〜30％
（ｗ／ｖ）、大豆油５〜50％（ｗ／ｖ）、大豆油100
に対する重量比が１〜50の量のリン脂質および適
当量の水よりなる特許請求の範囲第１項記載の脂
肪乳剤。３前記Ｒがアセトキシメチル基、プロピオニル
オキシメチル基、イソブチリルオキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基、パルミトイルオキシ
メチル基、クロトノイルオキシメチル基、３，３
−ジメチルアクリロイルオキシメチル基、１−ア
セトキシエチル基、１−アセトキシプロピル基、
１−プロピオニルオキシエチル基、１−イソブチ
リルオキシエチル基、１−ピバロイルオキシエチ
ル基、１−パルミトイルオキシエチル基、１−ク
ロトノイルオキシエチル基、１−（３，３−ジメ
チルアクリロイルオキシ）エチル基、１−（ヘキ
サ−２，４−ジエノイルオキシ）エチル基、２−
アセトキシエチル基、２−プロピオニルオキシエ
チル基、２−クロトノイルオキシエチル基、２−
（３，３−ジメチルアクリロイルオキシ）エチル
基、２−（２，４−ヘキサジエノイルオキシ）エ
チル基および２−（３，７−ジメチル−２，６−
オクタジエノイルオキシ）エチル基からなる群か
ら選ばれた置換基である特許請求の範囲第１項ま
たは第２項記載の脂肪乳剤。４等張化剤が含まれる特許請求の範囲第１〜３
項のいずれか１項に記載の脂肪乳剤。５ 0.3％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜22の
脂肪酸またはその生理的に受入れられる塩を乳化
補助剤または乳化安定剤として含む特許請求の範
囲第１〜４項のいずれか１項に記載の脂肪乳剤。６安定化剤として0.5％（ｗ／ｖ）以下のコレ
ステロールまたは５％（ｗ／ｖ）以下のホスフア
チジン酸を添加してなる特許請求の範囲第１〜５
項のいずれか１項に記載の脂肪乳剤。７安定化剤としてアルブミン、デキストラン、
ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン
およびヒドロキシエチル澱粉より選ばれた少なく
とも一種を添加してなる特許請求の範囲第１〜６
項のいずれか１項に記載の脂肪乳剤。