JPH0138767B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は消炎、鎮痛、解熱活性を有する化合物
の製剤に関する。 さらに詳しくは、本発明は一般式 （式中、Ｒは水素原子または炭素数２〜８のアル
キル基を表わす）で表わされるプロピオン酸誘導
体から選ばれた少なくとも一種の化合物、大豆
油、リン脂質および水を含有してなる脂肪乳剤に
関する。 プロピオン酸誘導体（）の一つである２−
（２−フルオロ−４−ビフエニル）プロピオン酸
（一般名：フルルビプロフエン）は優れた鎮痛、
消炎、解熱作用を有し、錠剤として既に市販され
ている。 ところで、フルルビプロフエンは、その多量を
連続的に投与した場合、胃腸障害等を引き起こす
ので、少量の投与量で活性の強い、しかも持続性
のある製剤が開発されればフルルビプロフエンに
よる上記の如き副作用が著しく軽減できることに
なる。 従つて、かかる製剤を得ることが当面の課題で
ある。 本発明の目的は少量の投与で炎症局所において
高い活性を示すフルルビプロフエンをはじめとす
るプロピオン酸誘導体（）の新規製剤を提供す
るにある。 本発明の第２の目的は、炎症局所におけるプロ
ピオン酸誘導体（）の活性の持続化された新規
製剤を提供するにある。 本発明の他の目的は以下の記載から明らかとな
るであろう。 本発明は、プロピオン酸誘導体から選ばれた少
なくとも一種の化合物、大豆油、リン脂質および
水を含有してなる脂肪乳剤である。 本発明の脂肪乳剤は、好ましくは、プロピオン
酸誘導体（）0.01〜30％（ｗ／ｖ）、大豆油５
〜50％（ｗ／ｖ）、好ましくは８〜30％（ｗ／
ｖ）、大豆油100に対する重量比が１〜50、好まし
くは５〜30の量のリン脂質及び適量の水よりなる
脂肪乳剤である。もちろん１回投与形態の製剤中
には有効量のプロピオン酸誘導体（）が配合さ
れる。 前記一般式（）においてＲで表わされるアル
キル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどの炭
素数１〜18個のアルキル基があげられる。とくに
Ｒとして水素原子（フルルビプロフエン）、エチ
ル基（フルルビプロフエンエチル）等を代表的な
ものとして例示するが何等これらにかぎられるも
のではない。 本発明の製剤に用いる大豆油は一般に高純度の
精製大豆油であり、それは精製大豆油を例えば水
蒸気蒸留法〔H.J.Lips、J.Am.Oil Chemist、
Soc.、27、422〜423（1950）〕により、さらに精製
して得た高純度の精製大豆油（純度：トリグリセ
リド、ジグリセリドおよびモノグリセリドとして
99.9％以上含有）であることが好ましい。 本発明で使用されるリン脂質も、一般に精製リ
ン脂質であり、常法の有機溶媒による分画法によ
つて調整することができる。すなわち、たとえば
粗卵黄リン脂質130ｇを冷ｎ−ヘキサン200mlおよ
び冷アセトン100mlに溶解後、撹拌下、徐々に冷
アセトン1170mlを添加し、不溶物をろ別回収し、
再び冷ｎ−ヘキサン260mlおよび冷アセトン130ml
に溶解する。撹拌下、再び冷アセトン1170mlを加
え、不溶物をろ別回収したのち、溶媒を留去し、
乾燥物60ｇを得る。このものは、ホスフアチジル
コリンを70〜80％、ホスフアチジルエタノールア
ミンを12〜25％含有し、これ以外のリン脂質とし
て、ホスフアチジルイノシトール、ホスフアチジ
ルセリン、スフインゴミエリンを含有する。〔D.
J.Hanahanet al.J.Biol.Chem.、192、623〜628
（1951）〕。 本発明の乳剤は、更に0.3％（ｗ／ｖ）までの
量の炭素数６〜22、好ましくは12〜20の脂肪酸又
はその生理的に受入れられる塩、を乳化補助剤と
して含んでいてもよく、また0.5％（ｗ／ｖ）以
下、好ましくは0.1％（ｗ／ｖ）以下の量のコレ
ステロール類又は５％（ｗ／ｖ）以下、好ましく
は１％（ｗ／ｖ）以下の量のホスフアチジン酸を
安定化剤として含んでいてもよい。 乳化補助剤としての炭素数６〜20の脂肪酸は医
薬品に添加可能なものであれば使用できる。当該
脂肪酸は直鎖状、分枝状のいずれでもよいが、好
ましくは直鎖状のものが使用される。また天然脂
肪酸が好都合に使用される。好ましい脂肪酸の具
体例としては、たとえばステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、パルミチン酸、リノレン酸など
があげられる。 上記脂肪酸の塩としては、生理的に受入れられ
る塩、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシ
ウム塩など）などがあげられる。 コレステロール及びホスフアチジン酸は医薬用
として使用が可能なものであれば使用できる。 また、本発明製剤はアルブミン、デキストラ
ン、ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラ
チン、ヒドロキシエチル澱粉から選ばれた高分子
物質を安定化剤として配合してもよい。当該安定
化剤の添加量は、プロピオン酸誘導体（）１重
量部に対して0.1〜５重量部、好ましくは0.5〜１
重量部である。 アルブミンとしては、ヒト用製剤を得ることを
目的とする場合には抗原性の問題からヒト由来の
ものを用いるのが好ましい。ビニル重合体として
は、たとえばポリビニルピロリドンがあげられ
る。また、非イオン性界面活性剤としては、たと
えばポリアルキレングリコール（たとえば平均分
子量1000〜10000、好ましくは4000〜6000のポリ
エチレングリコール）、ポリオキシアルキレン共
重合体（例えば平均分子量1000〜20000、好まし
くは6000〜10000のポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオ
キシアルキレン誘導体（たとえば硬化ヒマシ油ポ
リオキシエチレン−（40）−エーテル、同−（20）−
エーテル、同−（100）−エーテルなど）、ヒマシ油
ポリオキシアルキレン誘導体（たとえばヒマシ油
ポリオキシエチレン−（40）−エーテル、同−
（100）−エーテル、同−（20）−エーテルなど）な
どがあげられる。 また乳剤を等張化するために、通常用いられる
グリセリンおよびブドウ糖などの等張化剤を添加
することもできる。 本発明の乳剤は、通常のホモジナイザー、例え
ば、加圧噴射型ホモジナイザー又は超音波ホモジ
ナイザーを用いることにより製造される。それ
は、先ず各々所要量の大豆油、リン脂質、プロピ
オン酸誘導体（）及び要すればその他の添加剤
（たとえば、コレステロール、ホスフアチジン酸
など）を混合、加熱して溶液とし、均質化処理す
ることにより油中水型分散液を作り、次いでこれ
に所要量の水を加え再び均質化を行ない、分散液
を水中油型乳剤に変換することにより容易に製造
される。（参照：R.P.Geyere ta ｌ、J.Am.Oil
Chem.Soc.、32、365〜370（1950））。 安定剤及び等張化剤は生成乳剤に加えてもよ
い。 かくして提供されたプロピオン酸誘導体（）
の脂肪乳剤は、新規製剤であり、その平均粒子径
は1.0μ以下（粒子径分布0.1〜1.0μ）であることが
好ましい。 本製剤は、液状製剤としてそのまま、又は凍結
乾燥することによつて乾燥製剤としても提供され
得る。凍結乾燥は自体既知の手段によつて行われ
る。投与は、非経口、経口のどちらでもよく、非
経口の場合は粒子径等の管理が必要である。その
投与量は、投与ルート、剤型、症状などによつて
異なるが、成人に対しては、乳剤の場合一般に10
〜1000ml／回、凍結乾燥剤の場合は一般に１〜
500mg／回である。 本発明の製剤は、使用時に生理的に供用される
水溶液によつて稀釈又は分散して用いられるのが
一般的である。 又、乳剤中に含まれるプロピオン酸誘導体
（）としての投与量は、成人に対して一般に２
〜300mg／回である。 本発明の製剤は少量プロピオン酸誘導体（）
の投与で高い活性を示し、その活性は長時間持続
するものであり、たとえば慢性関節リウマチ、変
形性脊椎症、腰痛症、痛風発作、肩胛関節周囲
炎、咽喉頭炎、急性中耳炎、神経痛、膀胱炎、前
立腺炎、歯痛、抜歯後の炎症ならびに疼痛、手術
及び外傷後の炎症、腫脹ならびに疼痛、変形性関
節症、上気道炎等による急性発熱、頭痛、腱鞘
炎、生理痛及び各種癌性疼痛等の疾患における鎮
痛、消炎および解熱に使用される。 本発明を製造例及び実験例により更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実験例 １ 本発明製剤のラツトにおける静脈内投与におけ
るLD₅₀値は10％脂肪乳剤として200ml／Kg体重以
上、20％脂肪乳剤として150ml／Kg体重以上であ
り、通常の速度で点滴注入すれば溶血現象は全く
認められなかつた。 実験例 ２ 実験動物としてdd系マウス（♀〓、14〜17ｇ）
を用い、フルルビプロフエン、フルルビプロフエ
ンエチルの各々の脂肪乳剤（実施例１に準じて調
製）および対照としてフルルビプロフエンナトリ
ウムの水溶液製剤のLD₅₀値を求めた。各々の製
剤を静脈内投与した場合のLD₅₀をフルルビプロ
フエン、フルルビプロフエンエチル、フルルビプ
ロフエンナトリウムの重量として表示した（mg／
Kg）。 その結果、フルルビプロフエンが〓650、♀
800、フルルビプロフエンエチルが〓800、♀800
であるのに対して、対照は〓400、♀420であり、
プロピオン酸誘導体（）の脂肪乳剤がきわめて
安全性の高いものであることが証明された。 実験例 ３ 本製剤の生体内活性の持続性に関する比較実験
をおこなつた。投与薬剤としては、後記の製造例
４と同様の方法にてフルルビプロフエン
（7.13μCi／mg）、又はフルルビプロフエンエチル
エステル（6.53μCi／mg）として１mg／10ml（製
剤を10倍希釈）になるように混入させた脂肪乳化
剤を得、これを使用した。 投与の方法は、本発明製剤及び対照として市販
フルルビプロフエン錠を経口投与した。実験は、
アジユバント関節炎をラツトに発症せしめ供試品
を炎症発症後、フルルビプロフエン量又はフルル
ビプロフエンエチルエステル量として１mg投与後
３時間、10時間、30時間目における炎症部での放
射活性を測定し、その投与量に対する残存活性の
比率を計算した。 アジユバンドとして流動パラフインにヒト型結
核死菌H₃₇Rvを10mg／mlの濃度に懸濁したものを
使用する。 関節炎は９週令の雄性CD系ラツトの右後肢足
蹠皮内に上記アジユバンドを0.06ml１匹宛１回注
射することにより発症せしめる。 アジユバンド投与後３日毎に後肢の腫脹をVol
−ume differential meterを用いて測定し、15日
目に関節炎を発症した動物を選ぶ。 結果は、表１に示される。この結果から、本発
明製剤の経口投与により生体内活性のより高い持
続性及び炎症部への局所集中性が示された。

【表】 実験例 ４ 抗炎症作用（カラゲニン浮腫抑制作用） 体重150〜170ｇのWistar系雄性ラツトを１群
６匹として使用した。静脈内投与実験では、１％
入−カラゲニン生理食塩液0.1mlを足蹠皮下に注
射し、２時間後に尾静脈より脂肪乳剤を注射し
た。比較例としてフルルビプロフエンNa塩を生
理食塩液に溶解して同様に投与した。浮腫抑制効
果はカラゲニン注射後２時間時点の浮腫容積を基
準とし、薬物投与１時間後の浮腫容積の変動量を
求めて評価し、その結果を表２に示した。

【表】

【表】 経口投与実験では、動物を１晩絶食させ脂肪乳
剤を経口投与し、比較剤として、フルルビプロフ
エンン錠を乳鉢ですりつぶして10％アラビアゴム
で懸濁液として経口投与した。経口投与後１時間
に１％入−カラゲニン生理食塩液0.1mlを足蹠皮
下に注射し、注射３時間後の浮腫容積から浮腫抑
制率を算出してその結果を表３に示した。

【表】 実験例 ５ 鎮痛作用（ランダル・セリツト法） 体重120〜150ｇのWistar系雄性ラツトを１群
８匹として使用した。１％入−カラゲニン生理食
塩液を0.1mlずつ右後肢足蹠皮下に注射してカラ
ゲニン注射後２時間に炎症足蹠と非炎症足蹠の圧
刺激鎮痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定器（UGO
BASIL）で測定後被検製剤を尾静脈内に注射し
た。被検製剤投与後１、２および３時間に同様に
して炎症足蹠と非炎症足蹠の圧刺激鎮痛閾値を測
定した。各時間の非炎症足蹠の閾値から炎症足蹠
の閾値を差し引いた値の総和を疼痛係数とした。 各被検製剤群の疼痛係数を対照群の疼痛係数と
比較して抑制率を算出して鎮痛作用とした。 第１図に各被検製剤における各活性成分の容量
作用曲線を示した。 なお、被検製剤としては、フルルビプロフエン
脂肪乳剤（第１図中の三角印）、フルルビプロフ
エン・エチルエステル（第１図中の白丸印）及び
対照としてのフルルビプロフエン・ナトリウム塩
の生理食塩溶液（第１図中の黒丸印）を使用し
た。 第１図に示した結果から明らかなように本発明
の脂肪乳剤は対照に比較して２〜３倍の強力な鎮
痛作用を示した。 実験例 ６ 解熱作用（イースト発熱法） 体重140〜160ｇのWistar系雄性ラツトを１群
６匹として使用した。実験前日に正常体温を測定
したラツトの背部皮下に、20％イースト生理食塩
水懸濁液を２mlずつ注射した。18時間後に39℃以
上に体温が上昇したラツトを選んで群分けし、投
与前値を測定後被検製剤を尾静脈内に投与した。
投与後１、２、３および４時間に体温を測定し、
各投与群で最大効果を示した時間における発熱抑
制率を発熱体温から算出した。 第２図に各被検製剤における各活性成分の容量
作用曲線を示した。 なお、被検製剤としては、フルルビプロフエン
脂肪乳剤（第１図中の三角印）、フルルビプロフ
エン・エチルエステル（第１図中の白丸印）及び
対照としてのフルルビプロフエン・ナトリウム塩
の生理食塩液（第１図中の黒丸印）を使用した。 第２図に示した結果から明らかなように本発明
脂肪乳剤は対照に比較して約２倍の強力な鎮痛作
用を示した。 製造例 １ 精製大豆油200.0ｇに精製卵黄リン脂質24.0ｇ、
フルルビプロフエン２ｇ、オレイン酸ナトリウム
0.5ｇおよびホスフアチジン酸0.5ｇを加え、40〜
75℃に加温溶解せしめる。これに1000mlの蒸留水
を加え、マントン−ガウリン型ホモジナイザーを
用いて、１段目100Kg／cm²、合計圧450Kg／cm²の加
圧下で10回通加させ乳化する。次いで、この乳化
液に44.2ｇのグリセリンを加え、20〜40℃の注射
用蒸留水730mlを加えホモミキサーで粗乳化する。
これを再びマントン−ガウリン型ホモジナイザー
を用い、１段目120Kg／cm²、合計圧500Kg／cm²の加
圧下で10回通過させ乳化する。これによりフルル
ビプロフエンを含有する均質化された極めて微細
な脂肪乳剤が得られた。 製造例 ２ オレイン酸ナトリウムを配合しないという点を
除き、製造例１と同様の処理をし、フルルビプロ
フエンを含有する脂肪乳剤を得た。 製造例 ３ 製造例１でホスフアチジン酸のかわりにコレス
テロール0.5ｇを加え、同様な処理をし、フルル
ビプロフエンを含有する脂肪乳剤を得た。 製造例 ４ 精製大豆油200ｇに精製卵黄リン脂質24ｇ、オ
レイン酸ナトリウム0.25ｇ、ホスフアチジン酸
0.25ｇおよびフルルビプロフエン・エチルエステ
ル20ｇを混合し、以下製造例１と同様な操作によ
り、フルルビプロフエン・エチルエステルを含有
する脂肪乳剤を得る。 製造例 ５ 製造例１においてフルルビプロフエンの代りに
フルルビプロフエン・ブチルエステルを添加する
以外製造例１をくりかえし、フルルビプロフエ
ン・ブチルエステルを含有する脂肪乳剤を得る。 製造例 ６ 精製大豆油20ｇにフルルビプロフエン・セチル
エステル４ｇ加え、80℃で溶解する。ついで精製
卵黄リン脂質５ｇを加え、80℃で激しく撹拌しな
がら溶解後、蒸留水200mlを加えてホモミキサー
で撹拌し粗乳化液とする。粗乳化液をマントン−
ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化させ極
めて微細なフルルビフロフエン・セチルエステル
を含有する脂肪乳剤を得た。 製造例 ７ 製造例１で得られた脂肪乳剤にアルブミン50ｇ
を加え、その後凍結乾燥処理をおこないフルルビ
プロフエンを含有する乾燥製剤を得た。 製造例 ８ 製造例６で得られた脂肪乳剤にアルブミン10ｇ
を添加し、凍結乾燥処理を行ないフルルビプロフ
エン・セチルエステルを含有する乾燥製剤を得
る。 製造例 ９ 製造例１で得られた脂肪乳剤にアルブミン又
は、ゼラチン又は、ポリビニルピロリドン又は、
デキストラン又はプルロニツクF68又は、
PEG4000等を20ｇ添加し、凍結乾燥処理を行な
いフルルビプロフエンを含有する乾燥製剤を得
る。 製造例 10 精製大豆油20ｇにフルルビプロフエン４ｇを加
え、80℃で溶解する。ついで精製卵黄リン脂質５
ｇを加え、80℃で激しく撹拌しながら溶解後、蒸
留水200mlを加えてホモミキサーで撹拌し粗乳化
液とする。粗乳化液をマントン−ガウリン型ホモ
ジナイザーにより高圧乳化させ極めて微細なフル
ルビプロフエンを含有する脂肪乳剤を得た。 製造例 11 製造大豆油20ｇにフルルビプロフエン・プロピ
ルエステル４ｇを加え、80℃で溶解する。ついで
精製卵黄リン脂質５ｇを加え、80℃で激しく撹拌
しながら溶解後、蒸留水200mlを加えてホモミキ
サーで撹拌し粗乳化液とする。粗乳化液をマント
ン−ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化さ
せ極めて微細なフルルビプロフエン・プロピルエ
ステルを含有する脂肪乳剤を得た。 製造例 12 精製大豆油20ｇにフルルビプロフエン・ペンチ
ルエステルを４ｇ加え、80℃で溶解する。ついで
精製卵黄リン脂質５ｇを加え、80℃で激しく撹拌
しながら溶解後、蒸留水200mlを加えてホモミキ
サーで撹拌し粗乳化液とする。粗乳化液をマント
ン−ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化さ
せ極めて微細なフルルビプロフエン・ペンチルエ
ステルを含有する脂肪乳剤を得た。 製造例 13 精製大豆油20ｇにフルルビプロフエン・ヘキシ
ルエステル４ｇを加え、80℃で溶解する。ついで
精製卵黄リン脂質５ｇを加え、80℃で激しく撹拌
しながら溶解後、蒸留水200mlを加えてホモミキ
サーで撹拌し粗乳化液とする。粗乳化液をマント
ン−ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化さ
せ極めて微細なフルルビプロフエン・ヘキシルエ
ステルを含有する脂肪乳剤を得た。 製造例 14 精製大豆油20ｇにフルルビプロフエン・オクチ
ルエステルを４ｇ加え、80℃で溶解する。ついで
精製卵黄リン脂質５ｇを加え、80℃で激しく撹拌
しながら溶解後、蒸留水200mlを加えてホモミキ
サーで撹拌し粗乳化液とする。粗乳化液をマント
ン−ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化さ
せ極めて微細なフルルビプロフエン・オクチルエ
ステルを含有する脂肪乳剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図はランダル・セリツト方による本発明製
剤の鎮痛作用を示すグラフであり、第２図はラツ
トイースト発熱方法による本発明製剤の解熱作用
を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素原子または炭素数２〜８のアル
   キル基を表わす）で表わされるプロピオン酸誘導
   体から選ばれた少なくとも一種の化合物、大豆
   油、リン脂質および水を含有してなる脂肪乳剤。 ２ プロピオン酸誘導体0.01〜30％（ｗ／ｖ）、
   大豆油５〜50％（ｗ／ｖ）、大豆油100に対する重
   量比が１〜50の量のリン脂質および適当量の水よ
   りなる特許請求の範囲第１項記載の脂肪乳剤。 ３ プロピオン酸誘導体が２−（２−フルオロ−
   ４−ビフエニル）プロピオン酸である特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の脂肪乳剤。 ４ プロピオン酸誘導体が２−（２−フルオロ−
   ４−ビフエニル）プロピオン酸エチルである特許
   請求の範囲第１項または第２項記載の脂肪乳剤。 ５ 等張化剤が含まれる特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載の脂肪乳剤。 ６ 0.3％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜22の
   脂肪酸またはその生理的に受入れられる塩を乳化
   補助剤または乳化安定剤として含む特許請求の範
   囲第１項または第２項記載の脂肪乳剤。 ７ 安定化剤として0.5％（ｗ／ｖ）以下のコレ
   ステロールまたは５％（ｗ／ｖ）以下のホスフア
   チジン酸を添加してなる特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項記載の脂肪乳剤。 ８ 安定化剤としてアルブミン、デキストラン、
   ビニル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン
   およびヒドロキシエチル澱粉より選ばれた少なく
   とも一種を添加してなる特許請求の範囲第１項、
   第２項または第７項記載の脂肪乳剤。