JPS6410511B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコーヒーワツクスからセロトニンを分
解する方法に関する。

セロトニン（化学名は５−ヒドロキシトリプタ
ミン）はインドールアルカロイドであり次式で表
わされる： このアルカロイドは脳の代謝において重要な役
割を果たし、血管収縮、拡高血圧及び抗アレルギ
ー的性質を有し、精神病や偏頭痛の治療そして過
剰の喫煙を抑制するのに使用することができる。

セロトニンの誘導体はまた以下のような薬理学
的性質を有する。

Ｎ−アセチルセロトニン（化学名はＮ−アセチ
ル−５−ヒドロキシトリプタミン）は抗高血圧作
用を有する。

メラトニン（化学名はＮ−アセチル−５−メト
キシトリプタミン）は松果体より分泌され、日周
期サイクルを調節する活性を有する。さらにメラ
トニンは１−２mg／日の使用によりヒツジで排卵
を誘発する作用があり、これは経済上の面から重
要である。さらにメラトニンはヒトにおいて１−
３mg／Kg体重の量で睡眠を誘発できることが知ら
れている。

メキサミン（化学名は５−メトキシトリプタミ
ン塩酸塩）は鎮静及び放射線防護作用があるとい
われている。

フランス特許明細書第2333793号及び第2371429
号にコーヒーワツクスからのセロトニンの分離方
法が記載してあり、そこではコーヒーワツクスの
アルコール溶液を不活性雰囲気中で強塩基を用い
てアルカリ加水分解した後、セロトニンを含有す
る反応液を回収している。この特許明細書第
2333793号では、使用するアルコールは水に不溶
性又は部分的に水溶性であり４から８個の炭素原
子を有するものであり、たとえばイソブタノー
ル、ペンタノール又はヘキサノールである。しか
し加水分解が約50％しか起きないため、収率が比
較的低い（ワツクス１Kg当たりセロトニン8.6
ｇ）。特許明細書第2371429号では、使用するアル
コールはベンジルアルコール又はその同族体のひ
とつである。しかしこのアルコール対応する第一
アミンを生成し、これはセロトニンとの分離が困
難であり、さらにセロトニンからβ−カルボリン
が生成して収率を下げるため、収率はやはり高く
ならない。驚くべきことに前記のフランスの特許
明細書に記載の方法と類似の方法において、溶媒
としてある種のグリコール又はグリコールエーテ
ルを用いることにより、アミンやβ−カルボリン
の生成を引き起こすことなく、はるかに完全な加
水分解が達成され、収率は約3.5倍に上昇するこ
とを見出した。

従つて本発明は、コーヒーワツクス用の溶媒が
一般式 Ｒ−（OC₂H₄）_x−Ｏ−C_oH_2oOH （式中、Ｒは水素又は１から４個の炭素原子を有
するアルキル基であり、ｘは０又は１であり、ｎ
は２から４の整数であるが、ｎが３又は４のとき
ｘは１の値をとることはできない）を有する化合
物であることを特徴とする不活性な雰囲気中水の
存在下でコーヒーワツクスの溶液を強塩基を用い
てアルカリ加水分解した後、セロトニンを含有す
る反応液を回収することより成る、コーヒーワツ
クスからのセロトニンの分離方法を供する。

一般式の中には以下の溶媒が含まれる。

(a) エチレングリコールとそのエーテル誘導体、 (b) プロピレングリコール類とそのエーテル誘導
体、 (c) ジエチレングリコールとそのエーテル誘導
体。

好適な溶媒はエチレングリコールモノブチルエ
ーテルとジエチレングリコールモノメチルエーテ
ルである。

好ましくは溶媒の沸点は少なくとも120℃であ
り、融点は30℃を超えない。溶媒は得られる新し
い化合物と実質的に反応してはならず、反応の後
の段階を実質的に妨害してはならず、さらに過激
な条件下で実質的に化学的に安定でなければなら
ない。溶媒は水と強塩基が脂質層に取込まれるこ
とを可能にする。

使用する溶媒の量はたとえばコーヒーワツクス
の重量の20から75重量％であり、好ましくは30か
ら50重量％である。

前記のフランス特許に記載されているように、
セロトニンはコーヒーワツクス中アミドの形で存
在している。アルカリ加水分解はアミド結合を切
断し、セロトニンと対応する脂肪酸を遊離させ
る。加水分解に使用する強塩基はたとえば水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムでよい。しかし水
酸化カリウムの方が遊離する脂肪酸と固形セツケ
ンを形成しないという点で好適である。コーヒー
ワツクスのアルカリ加水分解すなわちケン化を支
配する種々のパラメーターは通常のケン化に使用
するようなものと同じであり、たとえばPHは12か
ら14の範囲であり、使用するアルカリの量はコー
ヒーワツクスの重量の10から50重量％であり好ま
しくは20から40重量％である。さらに低温ではア
ルカリ加水分解の速度は非常におそく、120゜から
160℃の温度で実施するのが好適であり、特に
130゜から150℃の温度で３から６時間実施するこ
とが好ましい。又160゜から180℃の温度で１から
３時間反応させてもよい。加水分解は大気圧でコ
ーヒーワツクスの重量の３から10重量％、好まし
くは４から7.5重量％の水を使用して実施するこ
とが好ましい。10％以上の水を用いてもよいがそ
の場合は圧力が上がり、又約25％以上の水を用い
ることも可能であるが有効ではない。セロトニン
はアルカリ媒体中では非常に酸素の影響を受け易
いので、アルカリ加水分解は不活性な雰囲気（た
とえば窒素）中で行なわなければならない。反応
媒体は激しく撹拌することが好ましい。

一般に得られるコーヒーワツクスはグリーンコ
ーヒーの脱カフエイン処理の副産物であるため、
カフエインが多量に含まれている。本発明の方法
では通常のコーヒーワツクスを用いることも可能
であるが、アルカリ加水分解の間にカフエインは
カフエイジンに変換され易くこれがセロトニンの
収率を下げるため、脱カフエイン処理をしたコー
ヒーワツクスを用いることが好ましい。

セロトニンは塩基性の特性を有し、従つてPHが
約10.8（等電点）において溶解度が最低になると
いう事実を利用して、セロトニンはそれを含む媒
体から通常の方法で単離することができる。

本発明は又セロトニンをセアチル化してＮ，Ｏ
−ジアセチルセロトニンを生成させ、次にこれを
水と低級アルコールのアルカリ混合液で処理して
Ｎ，Ｏ−ジアセチルセロトニンのＯ−アセチル基
を選択的に加水分解させてＮ−アセチルセロトニ
ンを得ることを特徴とする、Ｎ−アセチルセロト
ニンの製造方法を供する。

この方法に用いるセロトニンはいかなる方法で
も得られるが、コーヒーワツクスから得るのが便
利であり、本発明の方法により得ることが好まし
い。アセチル化は通常の方法、たとえば過剰のア
セチル化剤（好ましくは無水酢酸）の添加により
行なうことができる。アセチル化により多量の
Ｎ，Ｏ−ジアセチルセロトニンと少量の所期のＮ
−アセチルセロトニンを含有する混合液が生成す
る。これらの２つのアセチル化誘導体は、水に実
質的に不溶性の溶媒（たとえばイソブタノール）
を用いて好ましくはPH７で抽出し、次に有機層を
濃縮して２つのアセチル化誘導体を含有する油を
得ることにより、有効にアセチル化媒体から抽出
される。次にこれを選択的に加水分解するため
に、水とアルコールのアルカリ性混液中に油の容
積の2.5から7.5倍の量が好ましくは11より大きい
PHでＮ−アセチルセロトニンを作る。アルコール
は好ましくは100℃以下の沸点を有し、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロ
パノールであることが便利である。選択的加水分
解は15゜から50℃の温度で好ましくは25゜から40℃
の温度で適当な時間、たとえば15から60分間行な
うことが便利である。PHは30％水酸化ナトリウム
を添加して調整しうる。

本発明はさらにＮ−アセチルセロトニンを５位
の位置でメチル化することを特徴とするメラトニ
ンの製造方法を供する。従来のいかなるメチル化
剤も使用できるが特に硫酸ジメチルをたとえば、
前記の方法で製造したＮ−アセチルセロトニンの
水−アルコール溶液中に過剰に加える。PHは好ま
しくは11より大きく、30％水酸化ナトリウムを添
加して調整し、この間温度は45℃を超えない。反
応中に相当量のメラトニンが結晶化し、これはた
とえば濾過などの機械的方法により分離され、そ
の後通常の方法で適当な溶媒を用いて抽出し残り
のメラトニンを回収する。使用する溶媒の例とし
てはジクロルメタン、クロロホルム、イソブタノ
ール、高級アルコール、酢酸エチル、及びいくつ
かのフルオロ−クロロアルカン（たとえばフレオ
ン、ハロン）がある。

本発明はまた、実質的に水不溶性のアルコール
を含有する熱アルカリ性溶液中でメラトニンを脱
アセチル化させ、次に水洗後アルコール層を水層
から分離して塩酸で酸性化することを特徴とする
メキサミンの製造方法を供する。

反応混合液をたとえば周囲温度まで冷やしてか
ら水洗するのが便利である。

熱アルカリ性溶液は好ましくは水酸化ナトリウ
ムを含有し、温度は90℃より高い温度が便利であ
り、好ましくは還流温度である。アルコールは好
ましくは４から８個の炭素原子を有するものであ
り、たとえばイソブタノール、ペンタノール、ヘ
キサノール又はベンジルアルコールがある。水洗
後アルコール層を好ましくは３より小さいPHに酸
性化し、必要な場合は濃縮する。メキサミンは結
晶化し、常法により分離しうる。メキサミンは本
発明の前記の方法で製造したメラトニンから有効
に生産される。

以下の例により本発明を詳しく説明する。

例 １ セロトニンの抽出 ５％の水を含有する脱カフエイン化した700ｇ
のコーヒーワツクスを、300ｇのエチレングリコ
ールモノブチルエーテル、200ｇの水酸化カリウ
ムおよび12ｇの亜ニチオン酸ナトリウムの添加
後、窒素の不活性雰囲気中で加水分解した。140
℃で４時間反応させた後、セロトニンのアミドを
完全に加水分解し、その混合液を75℃に冷却し、
1000ｇの水で稀釈した後420ｇの32％塩酸で酸性
化した。生成した水層を分離し、有機層を75℃で
1200ｇの0.1％塩酸で再び抽出した。分離後２つ
の水層を混合し、PH７に中性化し濾過した。32ｇ
のセロトニンを含有する3000ｇの溶液が得られ
た。

例 ２（参考） Ｎ−アセチルセロトニンの製造 例１で得られたセロトニンの水溶液に40ｇの無
水酢酸を添加し、その間25℃から30℃で30％の水
酸化ナトリウムでPHを８−９に維持した。不溶性
のガムのように見える生成したＮ，Ｏ−ジメチル
セロトニンを500ｇのイソブタノールで２回抽出
した。こうして得られた抽出液を濃縮して80ｇの
油を得、これを320部の水と80部のエタノールを
含有する混合液中に溶解させた。30％の水酸化ナ
トリウムでPHを12.5に調整し、この溶液を30分間
約30℃に維持した。こうすることによりＯ−アセ
チル基の選択的加水分解が起こる。こうして得ら
れた溶液は36ｇのＮ−アセチルセロトニンを含有
していた。

例 ３（参考） メラトニンの製造 例２で製造したＮ−アセチルセロトニンを含有
する水−アルコール溶液に、36ｇの硫酸ジメチル
と20ｇの30％水酸化ナトリウムを同時にゆつくり
添加し、PHを12.5に維持し、この間温度は40℃を
超えないようにさせた。この操作中に、生成した
メラニンの一部を結晶化し、中和してからこれを
濾過した。結晶化の母液を活性炭で脱色し濃縮し
てエタノールを除去した後ジクロルメタンで抽出
した。水層を分離後有機層を濃縮乾固し、さらに
28ｇの粗メラトニンを回収した。合計42ｇのこの
２つの画分を混合し、水とエタノールを75：25の
比率で含有する混合液中で再結晶化させて精製し
た。メラトニンの白色結晶30ｇが得られ純度は
98.6％であつた。

例 ４（参考） メキサミンの製造 例３で得られたメラトニンを300ｇのイソブタ
ノールに溶解させた。この混合液に30ｇの水酸化
ナトリウムと３ｇの亜ニチオン酸ナトリウムを添
加してから、全混合液を窒素下で105℃で２時間
還流させた。その後反応混合液を冷却し、500ｇ
の水で抽出した。生成した酢酸ナトリウムと過剰
の水酸化ナトリウムを含有する水層を分離した。
イソブタノール層を32％の塩酸でPH２に酸性化し
た後濃縮することによりメキサミンの結晶化が誘
発され、次にこれを濾過した。こうして36ｇの粗
メキサミンを得た。96％のエタノール中で再結晶
化後30ｇのメキサミンの白色結晶が得られた。純
度は98.5％であつた。

例 ５（参考） コーヒーワツクスからのセロトニンの抽出にお
いて加水分解溶媒としてエチレングリコールモノ
ブチルエーテルのかわりにジエチレングリコール
モノエチルエーテルを用いて例１から例４に記載
の方法と同様の方法を行なつた。純度98.5％のメ
キサミンの結晶が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ コーヒーワツクスの溶液を不活性雰囲気中、
   水の存在下で強塩基を用いてアルカリ加水分解し
   た後、セロトニンを含有する反応液を回収するこ
   とより成るコーヒーワツクスからのセロトニンの
   分離方法において、コーヒーワツクス用の溶媒が 一般式 Ｒ−（OC₂H₄）_x−Ｏ−C_oH_2oOH （式中、Ｒは水素又は１から４個の炭素原子を有
   するアルキル基であり、ｘは０又は１であり、ｎ
   は２から４の整数であるが、ｎが３又は４のとき
   ｘは１の値をとることはできない）を有する化合
   物であることを特徴とする、上記分離方法。 ２ 式の溶媒はエチレングリコールモノブチル
   エーテル又はジエチレングリコールモノメチルエ
   ーテルである、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ３ 使用する式の溶媒の量はコーヒーワツクス
   の重量の30から50重量％である、特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ４ 加水分解を130°から150℃の温度で３から６
   時間行なう、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 加水分解を大気圧下でコーヒーワツクスの重
   量の３から10重量％の水の存在下で行なう、特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ６ カフエインを除去したコーヒーワツクスを用
   いる、特許請求の範囲第１項記載の方法。