JPH0466866B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はメラトニンの製造法に関する。

セロトニン（化学名は５−ヒドロキシトリプタ
ミン）はインド−ルアルカロイドであり次式で表
わされる： このアルカロイドは脳の代謝において重要な役割
を果たし、血管収縮、拡高血圧及び抗アレルギー
的性質を有し、精神病や偏頭痛の治療そして過剰
の喫煙を抑制するのに使用することができる。

セロトニンの誘導体はまた以下のような薬理学
的性質を有する。

Ｎ−アセチルセロトニン（化学名はＮ−アセチ
ル−５−ヒドロキシトリプタミン）は抗高血圧作
用を有する。

メラトニン（化学名はＮ−アセチル−５−メト
キシトリプタミン）は松果体より分泌され、日周
期サイクルを調節する活性を有する。さらにメラ
トニンは１−２mg／日の使用によりヒツジで排卵
を誘発する作用があり、これは経済上の面から重
要である。さらにメラトニンはヒトにおいて１−
３mg／Kg体重の量で睡眠を誘発できることが知ら
れている。

メキサミン（化学名は５−メトキシトリプタミ
ン塩酸塩）は鎮静及び放射線防護作用があるとい
われている。

フランス特許明細書第2333793号及び第2371429
号にコーヒーワツクスからのセロトニンの分離方
法が記載してあり、そこではコーヒーワツクスの
アルコール溶液を不活性雰囲気中で強塩基を用い
てアルカリ加水分解した後、セロトニンを含有す
る反応液を回収している。この特許明細書第
2333793号では、使用するアルコールは水に不溶
性又は部分的に水溶性であり４から８個の炭素原
子を有するものであり、たとえばイソブタノー
ル、ペンタノール又はヘキサノールである。しか
し加水分解が約50％しか起きないため、収率が比
較的低い（ワツクス１Kg当たりセロトニン8.6
ｇ）。特許明細書第2371429号では、使用するアル
コールはベンジルアルコール又はその同族体のひ
とつである。しかしこのアルコールは対応する第
一アミンを生成し、これはセロトニンとの分離が
困難であり、さらにセロトニンからβ−カルボリ
ンが生成して収率を下げるため、収率はやはり高
くならない。驚くべきことに前記のフランスの特
許明細書に記載の方法と類似の方法において、溶
媒としてある種のグリコール又はグリコールエー
テルを用いることにより、アミンやβ−カルボリ
ンの生成を引き起こすことなく、はるかに完全な
加水分解が達成され、収率は約3.5倍に上昇する
ことを見出した。

前記のフランス特許に記載されているように、
セロトニンはコーヒーワツクス中アミドの形で存
在している。アルカリ加水分解はアミド結合を切
断し、セロトニンと対応する脂肪酸を遊離させ
る。加水分解に使用する強塩基はたとえば水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムでよい。しかし水
酸化カリウムの方が遊離する脂肪酸と固形セツケ
ンを形成しないという点で好適である。コーヒー
ワツクスのアルカリ加水分解すなわちケン化を支
配する種々のパラメーターは通常のケン化に使用
するようなものと同じであり、たとえばPHは12か
ら14の範囲であり、使用するアルカリの量はコー
ヒーワツクスの重量の10から50重量％であり好ま
しくは20から40重量％である。さらに低温ではア
ルカリ加水分解の速度は非常におそく、120°から
160℃の温度で実施するのが好適であり、特に
130°から150℃の温度で３から６時間実施するこ
とが好ましい。又160°から180℃の温度で１から
３時間反応させてもよい。加水分解は大気圧でコ
ーヒーワツクスの重量の３から10重量％、好まし
くは４から7.5重量％の水を使用して実施するこ
とが好ましい。10％以上の水を用いてもよいがそ
の場合は圧力が上がり、又約25％以上の水を用い
ることも可能であるが有効ではない。セロトニン
はアルカリ媒体中では非常に酸素の影響を受け易
いので、アルカリ加水分解は不活性な雰囲気（た
とえば窒素）中で行なわなければならない。反応
媒体は激しく撹拌することが好ましい。

一般に得られるコーヒーワツクスはグリーンコ
ーヒーの脱カフエイン処理の副産物であるため、
カフエインが多量に含まれている。本発明の方法
では通常のコーヒーワツクスを用いることも可能
であるが、アルカリ加水分解の間にカフエインは
カフエインに変換され易くこれがセロトニンの収
率を下げるため、脱カフエイン処理をしたコーヒ
ーワツクスを用いることが好ましい。

セロトニンは塩基性の特性を有し、従つてPHが
約10.8（等電点）において溶解度が最低になると
いう事実を利用して、セロトニンはそれを含む媒
体から通常の方法で単離することができる。

本発明で使用するＮ−アセチルセロトニンは下
記の方法で製造することができる。即ち、セロト
ニンをアセチル化してＮ，Ｏ−ジアセチルセロト
ニンを生成させ、次にこれを水と低級アルコール
のアルカリ混合液で処理してＮ，Ｏ−ジアセチル
セロトニンのＯ−アセチル基を選択的に加水分解
させてＮ−アセチルセロトニンを得る。

この方法に用いるセロトニンはいかなる方法で
も得られるが、コーヒーワツクスから得るのが便
利である。アセチル化は通常の方法、たとえば過
剰のアセチル化剤（好ましくは無水酢酸）の添加
により行なうことができる。アセチル化により多
量のＮ，Ｏ−ジアセチルセロトニンと少量の所期
のＮ−アセチルセロトニンを含有する混合液が生
成する。これらの２つのアセチル化誘導体は、水
に実質的に不溶性の溶媒（たとえばイソブタノー
ル）を用いて好ましくはPH７で抽出し、次に有機
層を濃縮して２つのアセチル化誘導体を含有する
油を得ることにより、有効にアセチル化媒体から
抽出される。次にこれを選択的に加水分解するた
めに、水とアルコールのアルカリ性混液中に油の
容積の2.5から7.5倍の量で好ましくは11より大き
いPHでＮ−アセチルセロトニンを作る。アルコー
ルは好ましくは100℃以下の沸点を有し、メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプ
ロパノールであることが便利である。選択的加水
分解は15°から50℃の温度で好ましくは25°から40
℃の温度で適当な時間、たとえば15から60分間行
なうことが便利である。PHは30％水酸化ナトリウ
ムを添加して調整しうる。

本発明はＮ−アセチルセロトニンを５位の位置
でメチル化することを特徴とするメラトニンの製
造方法を供する。従来のいかなるメチル化剤も使
用できるが特に硫酸ジメチルをたとえば、前記の
方法で製造したＮ−アセチルセロトニンの水−ア
ルコール溶液中に過剰に加える。PHは好ましくは
11より大きく、30％水酸化ナトリウムを添加して
調整し、この間温度は45℃を超えない。反応中に
相当量のメラトニンが結晶化し、これはたとえば
濾過などの機械的方法により分離され、その後通
常の方法で適当な溶媒を用いて抽出し残りのメラ
トニンを回収する。使用する溶媒の例としてはジ
クロルメタン、クロロホルム、イソブタノール、
高級アルコール、酢酸エチル、及びいくつかのフ
ルオロークロロアルカン（たとえばフレオン、ハ
ロン）がある。

以下の例により本発明を詳しく説明する。

例 １（参考） セロトニンの抽出 ５％の水を含有する脱カフエイン化した700ｇ
のコーヒーワツクスを、300ｇのエチレングリコ
ールモノブチルエーテル、200ｇの水酸化カリウ
ムおよび12ｇの亜ニチオン酸ナトリウムの添加
後、窒素の不活性雰囲気中で加水分解した。140
℃で４時間反応させた後、セロトニンのアミドを
完全に加水分解し、その混合液を75℃に冷却し、
1000ｇの水で稀釈した後420ｇの32％塩酸で酸性
化した。生成した水層を分離し、有機層を75℃で
1200ｇの0.1％塩酸で再び抽出した。分離後２つ
の水層を混合し、PH７に中性化し濾過した。32ｇ
のセロトニンを含有する3000ｇの溶液が得られ
た。

例 ２（参考） Ｎ−アセチルセロトニンの製造 例１で得られたセロトニンの水溶液に40ｇの無
水酢酸を添加し、その間25℃から30℃で30％の水
酸化ナトリウムでPHを８−９に維持した。不溶性
のガムのように見える生成したＮ，Ｏ−ジアセチ
ルセロトニンを500ｇのイソブタノールで２回抽
出した。こうして得られた抽出液を濃縮して80ｇ
の油を得、これを320部の水と80部のエタノール
を含有する混合液中に溶解させた。30％の水酸化
ナトリウムでPHを12.5に調整し、この溶液を30分
間約30℃に維持した。こうすることによりＯ−ア
セチル基の選択的加水分解が起きる。こうして得
られた溶液は36ｇのＮ−アセチルセロトニンを含
有していた。

例 ３ メラトニンの製造 例２で製造したＮ−アセチルセロトニンを含有
する水−アルコール溶液に、36ｇの硫酸ジメチル
と20ｇの30％水酸化ナトリウムを同時にゆつくり
添加し、PHを12.5に維持し、この間温度は40℃を
超えないようにさせた。この操作中に、生成した
メラトニンの一部を結晶化し、中和してからこれ
を濾過した。結晶化の母液を活性炭で脱色し濃縮
してエタノールを除去した後ジクロルメタンで抽
出した。水層を分離後有機層を濃縮乾固し、さら
に28ｇの粗メラトニンを回収した。合計42ｇのこ
の２つの画分を混合し、水とエタノールを75：25
の比率で含有する混合液中で再結晶化させて精製
した。メラトニンの白色結晶30ｇが得られ純度は
98.6％であつた。

例 ４（参考） メキサミンの製造 例３で得られたメラトニンを300ｇのイソブタ
ノールに溶解させた。この混合液に30ｇの水酸化
ナトリウムと３ｇの亜ニチオン酸ナトリウムを添
加してから、全混合液を窒素下で105℃で２時間
還流させた。その後反応混合液を冷却し、500ｇ
の水で抽出した。生成した酢酸ナトリウムと過剰
の水酸化ナトリウムを含有する水層を分離した。
イソブタノール層を32％の塩酸でPH２に酸性化し
た後濃縮することによりメキサミンの結晶化が誘
発され、次にこれを濾過した。こうして36ｇの粗
メキサミンを得た。96％のエタノール中で再結晶
化後30ｇのメキサミンの白色結晶が得られた。純
度は98.5％であつた。

例 ５（参考） コーヒーワツクスからのセロトニンの抽出にお
いて加水分解溶媒としてエチレングリコールモノ
ブチルエーテルのかわりにジエチレングリコール
モノエチルエーテルを用いて例１から例４に記載
の方法と同様の方法を行なつた。純度は98.5％の
メキサミンの結晶が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ−アセチルセロトニンを、５位の位置で、
   過剰のジメチルサルフエートをメチル化剤として
   使用して、メチル化することを特徴とする、メラ
   トニンの製造法。 ２ 11より大きいPHで45℃を越えない温度でメチ
   ル化する、請求項１記載の方法。