JPH0439476B2 - - Google Patents
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- JPH0439476B2 JPH0439476B2 JP58241118A JP24111883A JPH0439476B2 JP H0439476 B2 JPH0439476 B2 JP H0439476B2 JP 58241118 A JP58241118 A JP 58241118A JP 24111883 A JP24111883 A JP 24111883A JP H0439476 B2 JPH0439476 B2 JP H0439476B2
- Authority
- JP
- Japan
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- doxorubicin
- water
- resin
- eluate
- product
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は樹脂上への選択的吸着によるアントラ
サイクリノングリコシドの精製法に関する。
サイクリノングリコシドの精製法に関する。
前記グリコシドを実質上純粋な形態で取得する
のに使用するための高度に特異的な方法を得る必
要性は、発酵的製造法および合成的製造法のいず
れにおいても粗生成物中における有機および無機
不純物の量が特に高くそして平均12〜25％まで達
するという事実から主として生ずる。
のに使用するための高度に特異的な方法を得る必
要性は、発酵的製造法および合成的製造法のいず
れにおいても粗生成物中における有機および無機
不純物の量が特に高くそして平均12〜25％まで達
するという事実から主として生ずる。
しかしながら、塩素化された溶媒での粗生成物
の抽出そして次に緩衝液での洗浄を行なう従来既
知の精製操作による方法では、不純物％が相当低
下しているにしてもなお4.5〜5.0％の範囲にある
最終生成物を生ずる。
の抽出そして次に緩衝液での洗浄を行なう従来既
知の精製操作による方法では、不純物％が相当低
下しているにしてもなお4.5〜5.0％の範囲にある
最終生成物を生ずる。
一方では一般的に受容しうるものと考えられる
が、前記の純度標準は配糖体分子の取扱いおよび
化学的試薬に対する特別な感受性を考慮すると、
実質上純粋な最終生成物の取得を可能にする改良
された精製法の研究における興味を刺激した。抗
腫瘍剤としてのアントラサイクリノングリコシド
の臨床的使用、そして薬用量および毒性という副
次的問題を考慮しつつ、一般的に毒性の高い不純
物の最適な除去を達成できることは本発明の明ら
かな有用性である。
が、前記の純度標準は配糖体分子の取扱いおよび
化学的試薬に対する特別な感受性を考慮すると、
実質上純粋な最終生成物の取得を可能にする改良
された精製法の研究における興味を刺激した。抗
腫瘍剤としてのアントラサイクリノングリコシド
の臨床的使用、そして薬用量および毒性という副
次的問題を考慮しつつ、一般的に毒性の高い不純
物の最適な除去を達成できることは本発明の明ら
かな有用性である。
不純物を最高２％の量で含有する最終生成物の
取得を可能にする本発明の方法は粗生成物を酸性
環境（（PH３〜５）で種々のタイプの樹脂上に吸
着させそして次に水または水と極性溶媒との混合
物を用いて溶離する方法に実質的に基いている。
より詳しくは、本発明方法は水溶性物質を溶解含
有する弱酸性水性媒体を顆粒またはビードのよう
な粒子中に分散された樹脂上に吸着させる段階お
よび第１の段階において吸着された物質を脱着さ
せる引続く段階を包含するものである。
取得を可能にする本発明の方法は粗生成物を酸性
環境（（PH３〜５）で種々のタイプの樹脂上に吸
着させそして次に水または水と極性溶媒との混合
物を用いて溶離する方法に実質的に基いている。
より詳しくは、本発明方法は水溶性物質を溶解含
有する弱酸性水性媒体を顆粒またはビードのよう
な粒子中に分散された樹脂上に吸着させる段階お
よび第１の段階において吸着された物質を脱着さ
せる引続く段階を包含するものである。
吸着する樹脂は、実質上一般的に好都合には樹
脂粒子を充填した塔またはカラムの形状をした適
当な容器中に含有されうる。粗生成物中に含有さ
れる不純物の種類の如何により、最初の樹脂から
の物質の脱着により得られる溶出液は好都合には
引続いて異なる型の樹脂上に吸着され、そこから
次に既知方法で溶離されうる。
脂粒子を充填した塔またはカラムの形状をした適
当な容器中に含有されうる。粗生成物中に含有さ
れる不純物の種類の如何により、最初の樹脂から
の物質の脱着により得られる溶出液は好都合には
引続いて異なる型の樹脂上に吸着され、そこから
次に既知方法で溶離されうる。
本発明のクロマトグラフイ精製法においては、
重合体状且つイオン交換型またはカルボキシメチ
ルセルロース型の吸着樹脂が使用された。精製す
べき粗生成物に応じた種々の型の樹脂の使用にお
ける正しい選択および適当な順序そして吸着期間
中の弱い酸性環境により、高純度の最終生成物の
取得、塩素化有機溶媒使用の排除および優れた精
製収率が得られる。
重合体状且つイオン交換型またはカルボキシメチ
ルセルロース型の吸着樹脂が使用された。精製す
べき粗生成物に応じた種々の型の樹脂の使用にお
ける正しい選択および適当な順序そして吸着期間
中の弱い酸性環境により、高純度の最終生成物の
取得、塩素化有機溶媒使用の排除および優れた精
製収率が得られる。
以下の非限定的例により本発明方法を説明す
る。
る。
例 １
４−デメトキシダウノルビシンの精製
力価70.2％および不純物含量18％を有する精製
状態の４−デメトキシ−ダウノルビシン15.0ｇを
0.5％酢酸ナトリウム溶液3.6中に溶解させる。
酢酸の添加によりPH4.7としたこの溶液を直径2.5
cmのカラム中のアンバーライト（Amberlite ）
XAD2型樹脂〔ローム・アンド・ハース社製品〕
400ml上に吸着させる。生成物を水1000mlで洗い
そして次に水／メタノール（５：１）（ｖ／ｖ）
混合物を用いて溶離する。第１番目の溶出液とし
て、アグリコンおよび種々の不純物を含有する溶
液2000mlを集める。
状態の４−デメトキシ−ダウノルビシン15.0ｇを
0.5％酢酸ナトリウム溶液3.6中に溶解させる。
酢酸の添加によりPH4.7としたこの溶液を直径2.5
cmのカラム中のアンバーライト（Amberlite ）
XAD2型樹脂〔ローム・アンド・ハース社製品〕
400ml上に吸着させる。生成物を水1000mlで洗い
そして次に水／メタノール（５：１）（ｖ／ｖ）
混合物を用いて溶離する。第１番目の溶出液とし
て、アグリコンおよび種々の不純物を含有する溶
液2000mlを集める。
水／メタノール（１：１）（ｖ／ｖ）混合物を
用いて溶離を続けそして4500mlのフラクシヨンを
集める。溶液状態において溶出液は前記４−デメ
トキシ−ダウノルビシンを10％の不純物と共に含
有する。
用いて溶離を続けそして4500mlのフラクシヨンを
集める。溶液状態において溶出液は前記４−デメ
トキシ−ダウノルビシンを10％の不純物と共に含
有する。
この溶出液を塩酸の添加によりPH2.8となしそ
して次に真空下に濃縮して容量1500mlとなす。濃
縮された溶液に酢酸ナトリウムを添加することに
よりPHを4.0となしそしてこの弱酸性溶液を直径
2.5cmのカラム中に含有されたCMセフアロース
（Sepharose ）Cl6B型樹脂〔フアルマシア社製
品＝150ml上に流量毎時150mlで吸着させる。吸着
完結後、カラムを初め水450mlでそして次に0.03
％塩酸で溶離する。
して次に真空下に濃縮して容量1500mlとなす。濃
縮された溶液に酢酸ナトリウムを添加することに
よりPHを4.0となしそしてこの弱酸性溶液を直径
2.5cmのカラム中に含有されたCMセフアロース
（Sepharose ）Cl6B型樹脂〔フアルマシア社製
品＝150ml上に流量毎時150mlで吸着させる。吸着
完結後、カラムを初め水450mlでそして次に0.03
％塩酸で溶離する。
不純物18％を含有する初めの溶出液800mlを酢
酸ナトリウムの添加によりPH4.7としそして第１
番目の精製段階のアンバーライトXAD2樹脂上に
吸着させるべき精製４−デメトキシ−ダウノルビ
シンの溶液に加えて再循環させる。
酸ナトリウムの添加によりPH4.7としそして第１
番目の精製段階のアンバーライトXAD2樹脂上に
吸着させるべき精製４−デメトキシ−ダウノルビ
シンの溶液に加えて再循環させる。
純粋な４−デメトキシ−ダウノルビシンを含有
する続く溶出液（3500ml）を容量50mlとなるまで
真空濃縮する。アセトン250mlを加え、得られた
沈殿を過し、アセトンで洗いそして乾燥する。
出発粗生成物に基いて計算して52％の収率で４−
デメトキシ−ダウノルビシンが力価97％および不
純物含有量３％以下で得られる。
する続く溶出液（3500ml）を容量50mlとなるまで
真空濃縮する。アセトン250mlを加え、得られた
沈殿を過し、アセトンで洗いそして乾燥する。
出発粗生成物に基いて計算して52％の収率で４−
デメトキシ−ダウノルビシンが力価97％および不
純物含有量３％以下で得られる。
例 ２
ダウノルビシンの精製
力価4.2％および不純物含量8.5％を有する塩素
化ダウノルビシン15.0ｇを水4500ml中に溶解させ
る。酢酸ナトリウムの添加によりこの溶液をPH
5.0となしそして直径2.5cmのカラム中のS112カス
テル（Kastell ）樹脂またはアンバーライト
ER180型樹脂（ローム・アンド・ハース社製品）
400ml上に流量毎時600ml（1.5b.v.）で吸着させ
る。
化ダウノルビシン15.0ｇを水4500ml中に溶解させ
る。酢酸ナトリウムの添加によりこの溶液をPH
5.0となしそして直径2.5cmのカラム中のS112カス
テル（Kastell ）樹脂またはアンバーライト
ER180型樹脂（ローム・アンド・ハース社製品）
400ml上に流量毎時600ml（1.5b.v.）で吸着させ
る。
この生成物を１％塩化ナトリウム溶液1000mlで
洗いそして次に水／エタノール（１：１）（ｖ／
ｖ）混合物で溶離する。
洗いそして次に水／エタノール（１：１）（ｖ／
ｖ）混合物で溶離する。
溶液中にアグリコンを含有する最初のフラクシ
ヨン（400ml）を除去しそして溶離を継続して純
粋なダウノルビシンを含有する溶出液260mlを集
める。希塩酸の添加によりPHを2.5に調整し、ア
セトンを添加しそして生成物を＋５℃で６時間結
晶化せしめる。生成物を過し、アセトンで洗い
そして12時間真空乾燥する。
ヨン（400ml）を除去しそして溶離を継続して純
粋なダウノルビシンを含有する溶出液260mlを集
める。希塩酸の添加によりPHを2.5に調整し、ア
セトンを添加しそして生成物を＋５℃で６時間結
晶化せしめる。生成物を過し、アセトンで洗い
そして12時間真空乾燥する。
出発粗生成物に基いて計算して収率80％でダウ
ノルビシンが得られる。HPLCにより測定して力
価97％、不純物含量2.6％である。
ノルビシンが得られる。HPLCにより測定して力
価97％、不純物含量2.6％である。
例 ３
４−デメトキシ−ドキソルビシンの精製
不純物含量114％を有する４−デメトキシ−ド
キソルビシン10.4ｇを含有する水溶液2000mlを直
径2.5cmのカラム内に含有されるER180型樹脂
（ローム・アンド・ハース社製品）50ml上に流量
毎時2550mlで吸着させる。
キソルビシン10.4ｇを含有する水溶液2000mlを直
径2.5cmのカラム内に含有されるER180型樹脂
（ローム・アンド・ハース社製品）50ml上に流量
毎時2550mlで吸着させる。
不純物の選択的吸着により部分的に精製された
溶出液を次にCMセフアロースC16B型樹脂200ml
上に吸着させる。生成物をエタノール／水／濃塩
酸（50：50：0.015）の混合物を用いて溶離し、
アグリコンおよび他の不純物を含有する最初のフ
ラクシヨン（約800ml）を捨てる。次に純粋な物
質を含有する溶出液2000mlを集め、そして60mlと
なるまで真空濃縮する。アセトン300mlを添加し、
３時間撹拌する。沈殿を過し、アセトンで洗い
そして乾燥する。不純物含量３％の純粋な４−デ
メトキシ−ドキソルビシン6.5ｇが理論上の58.2
％の収率で得られる。
溶出液を次にCMセフアロースC16B型樹脂200ml
上に吸着させる。生成物をエタノール／水／濃塩
酸（50：50：0.015）の混合物を用いて溶離し、
アグリコンおよび他の不純物を含有する最初のフ
ラクシヨン（約800ml）を捨てる。次に純粋な物
質を含有する溶出液2000mlを集め、そして60mlと
なるまで真空濃縮する。アセトン300mlを添加し、
３時間撹拌する。沈殿を過し、アセトンで洗い
そして乾燥する。不純物含量３％の純粋な４−デ
メトキシ−ドキソルビシン6.5ｇが理論上の58.2
％の収率で得られる。
例 ４
4′−デスオキシ−ドキソルビシンの精製
力価69.2％そして有機不純物含量12％ならびに
鉱物塩不純物122％を有する4′−デスオキシ−ド
キソルビシン15.0ｇを水2000ml中に溶解しそして
CMセフアデツクスC25型樹脂300ml上に流量毎時
600mlで吸着させる。吸着が完了すると、溶液を
0.03％塩酸で溶離しそして4′−デスオキシ−ドキ
ソルビシンを含有するフラクシヨン（6500ml）を
得る。
鉱物塩不純物122％を有する4′−デスオキシ−ド
キソルビシン15.0ｇを水2000ml中に溶解しそして
CMセフアデツクスC25型樹脂300ml上に流量毎時
600mlで吸着させる。吸着が完了すると、溶液を
0.03％塩酸で溶離しそして4′−デスオキシ−ドキ
ソルビシンを含有するフラクシヨン（6500ml）を
得る。
前記溶出液を水酸化ナトリウム溶液の添加によ
りPH3.8となし、そしてこれをS112カステル樹脂
200ml上に毎時400mlの流量で吸着させる。生成物
を水600mlで洗いそして次に塩酸の添加によりPH
2.0に酸性化したメタノールで溶離する。
りPH3.8となし、そしてこれをS112カステル樹脂
200ml上に毎時400mlの流量で吸着させる。生成物
を水600mlで洗いそして次に塩酸の添加によりPH
2.0に酸性化したメタノールで溶離する。
コア溶出液600mlを得、これを真空濃縮して60
mlとなす。撹拌しながら、この濃縮した溶液をア
セトン600ml中に徐々に加える。形成された沈殿
を過し、アセトンで洗いそして乾燥する。
mlとなす。撹拌しながら、この濃縮した溶液をア
セトン600ml中に徐々に加える。形成された沈殿
を過し、アセトンで洗いそして乾燥する。
力価95.8％および不純物含量4.2％を有する4′−
デスオキシ−ドキソルビシンが理論上の61％の収
率で得られる。
デスオキシ−ドキソルビシンが理論上の61％の収
率で得られる。
例 ５
4′−エピ−ドキソルビシンの精製
力価75.9％および不純物含量15％を有する粗製
4′−エピ−ドキソルビシン15.0ｇを水4000ml中に
溶解させる。
4′−エピ−ドキソルビシン15.0ｇを水4000ml中に
溶解させる。
蟻酸ナトリウムの添加によりこの溶液をPH4.8
となしそして直径2.5cmのカラム内に含有される
アンバーライトIRC724型樹脂400ml上に毎時1600
ml（4b.v.）の流量で吸着させる。
となしそして直径2.5cmのカラム内に含有される
アンバーライトIRC724型樹脂400ml上に毎時1600
ml（4b.v.）の流量で吸着させる。
カラムを水800mlで洗いそして次にメタノー
ル／水／濃塩酸（95：５；0.015）の混合物を用
いて溶離する。まだ10％の不純物を含有する4′−
エピ−ドキソルビシンを含有するコア溶出液4000
mlおよび不純物含量の多い後部溶出液1500mlを集
める。
ル／水／濃塩酸（95：５；0.015）の混合物を用
いて溶離する。まだ10％の不純物を含有する4′−
エピ−ドキソルビシンを含有するコア溶出液4000
mlおよび不純物含量の多い後部溶出液1500mlを集
める。
コア溶出液を1500mlまで濃縮し、蟻酸ナトリウ
ムの添加によりPH4.8となしそして直径2.5cmのカ
ラム内に含有されるカルボキシメチルセルロース
「ワスマン（Wathman ）」樹脂250ml上に毎時
500ml（2b.v.）の流量で吸着させる。
ムの添加によりPH4.8となしそして直径2.5cmのカ
ラム内に含有されるカルボキシメチルセルロース
「ワスマン（Wathman ）」樹脂250ml上に毎時
500ml（2b.v.）の流量で吸着させる。
吸着が完了すると、生成物をエタノール／水／
濃塩酸（99.3：0.7：0.015）混合物で洗いそして
次にエタノール／水／濃塩酸（90：10：0.05）の
混合物で溶離してコア溶出液3200mlを集める。
濃塩酸（99.3：0.7：0.015）混合物で洗いそして
次にエタノール／水／濃塩酸（90：10：0.05）の
混合物で溶離してコア溶出液3200mlを集める。
溶出液を60mlとなるまで真空濃縮しそしてアセ
トン300mlの添加により生成物を沈殿させる。
トン300mlの添加により生成物を沈殿させる。
力価91.2％および不純物含量３％を有する4′−
エピ−ドキソルビシン6.9ｇが得られる。収率
55.3％。
エピ−ドキソルビシン6.9ｇが得られる。収率
55.3％。
例 ６
ドキソルビシンの精製
(a) ドキソルビシン70ｇを水28中に溶解させ
る。緩衝液の添加によりPH3.7〜4.5となしそし
てこの溶液を直径６cmを有するカラム内に含有
させるS112カステル樹脂２上に吸着させる。
生成物を水35およびメタノール15の混合物
で溶離する。
る。緩衝液の添加によりPH3.7〜4.5となしそし
てこの溶液を直径６cmを有するカラム内に含有
させるS112カステル樹脂２上に吸着させる。
生成物を水35およびメタノール15の混合物
で溶離する。
溶出液（40）を0.5となるまで真空濃縮
しそして５℃で３時間撹拌しながらエタノール
１およびアセトン4.5の混合物を添加する
ことにより生成物を結晶化させる。
しそして５℃で３時間撹拌しながらエタノール
１およびアセトン4.5の混合物を添加する
ことにより生成物を結晶化させる。
この生成物を過し、0.8のアセトンで洗
いそして40℃で５時間真空乾燥する。１回精製
されたドキソルビシン（）56.0ｇが得られ
る。
いそして40℃で５時間真空乾燥する。１回精製
されたドキソルビシン（）56.0ｇが得られ
る。
(b) 前記方法(a)で得られた１回精製ドキソルビシ
ン（）80.0ｇを水24中に溶解させそして緩
衝液の添加によりPH4.0となす。
ン（）80.0ｇを水24中に溶解させそして緩
衝液の添加によりPH4.0となす。
この溶液を直径12cmを有しそしてカルボキシ
メチルセルロースワスマン樹脂1.6を含有す
るカラムに吸着させる。
メチルセルロースワスマン樹脂1.6を含有す
るカラムに吸着させる。
カラム流出液を除去する。水3.2で洗つた
のち、生成物を塩酸の添加によりPH2.5となし
た水55を用いて溶離する。
のち、生成物を塩酸の添加によりPH2.5となし
た水55を用いて溶離する。
溶出液46を集めそして真空下に0.6とな
るまで濃縮しそしてイソプロパノール／アセト
ン（１：３）混合物の注意深い添加により生成
物を結晶化せしめる。
るまで濃縮しそしてイソプロパノール／アセト
ン（１：３）混合物の注意深い添加により生成
物を結晶化せしめる。
生成物を過し、アセトン１で洗いそして
＋40℃で４時間乾燥する。力価98.5％および不
純物含量1.5％を有するドキソルビシン65ｇが
得られる。
＋40℃で４時間乾燥する。力価98.5％および不
純物含量1.5％を有するドキソルビシン65ｇが
得られる。
Claims (1)
- １ ４−デメトキシダウノルビシン、ダウノルビ
シン、４−デメトキシ−ドキソルビシン、4′−デ
スオキシ−ドキソルビシン、4′−エピ−ドキソル
ビシンおよびドキソルビシンからなる群から選ば
れたアントラサイクリノングリコシドの粗生成物
の水溶液を、PH３〜５に調節し、重合体状イオン
交換吸着樹脂またはカルボキシメチルセルロース
からなる樹脂と接触させてアントラサイクリノン
グリコシドを樹脂上に吸着させ次いで酸性の水、
水と極性溶媒との混合物または酸性の水と極性溶
媒との混合物を用いて溶離することからなる、ア
ントラサイクリノングリコシドの精製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24939A/82 | 1982-12-23 | ||
| IT24939/82A IT1155446B (it) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | Procedimento per la purificazione di glucosidi antraciclinonici mediante adsobimento selettivo su resine |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6296499A Division JP2749272B2 (ja) | 1982-12-23 | 1994-11-30 | アントラサイクリノングリコシドの精製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59118797A JPS59118797A (ja) | 1984-07-09 |
| JPH0439476B2 true JPH0439476B2 (ja) | 1992-06-29 |
Family
ID=11215200
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58241118A Granted JPS59118797A (ja) | 1982-12-23 | 1983-12-22 | アントラサイクリノングリコシドの精製法 |
| JP6296499A Expired - Lifetime JP2749272B2 (ja) | 1982-12-23 | 1994-11-30 | アントラサイクリノングリコシドの精製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6296499A Expired - Lifetime JP2749272B2 (ja) | 1982-12-23 | 1994-11-30 | アントラサイクリノングリコシドの精製法 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4861870A (ja) |
| JP (2) | JPS59118797A (ja) |
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