JPH0440335B2 - - Google Patents

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JPH0440335B2
JPH0440335B2 JP60044619A JP4461985A JPH0440335B2 JP H0440335 B2 JPH0440335 B2 JP H0440335B2 JP 60044619 A JP60044619 A JP 60044619A JP 4461985 A JP4461985 A JP 4461985A JP H0440335 B2 JPH0440335 B2 JP H0440335B2
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JP60044619A
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JPS61205222A (ja
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Masakatsu Shibazaki
Atsuo Takahashi
Mikiko Sodeoka
Masayuki Yokota
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Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Sagami Chemical Research Institute
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Publication date
Application filed by Sagami Chemical Research Institute filed Critical Sagami Chemical Research Institute
Priority to JP60044619A priority Critical patent/JPS61205222A/ja
Publication of JPS61205222A publication Critical patent/JPS61205222A/ja
Publication of JPH0440335B2 publication Critical patent/JPH0440335B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】 〔発明の目的〕 本発明は䞀般匏 匏䞭、R1は氎玠原子、アセチル基又は䜎玚ア
ルコキシカルボニルメチレン基であり、R2及び
R3は氎玠原子又は氎酞基の保護基である。で衚
わされるシス−ビシクロ〔3.3.0〕オクチリデン
誘電䜓に関する。
〔産業䞊の利甚分野〕
本発明の前蚘䞀般匏で衚わされるシス−
ビシクロ〔3.3.0〕オクチリデン誘導䜓のうち埌
蚘−で衚わされる化合物は䞀玚氎酞基を
酞化、Horner−Emmons反応、カルボニル基の
還元、䞉重結合の生成反応、保護基の陀去を行う
こずにより構造匏 で衚わされるオキサ−カルバサむクリンに導くこ
ずができる䞋蚘参考䟋参照。
前蚘匏(1)で衚わされるオキサ−カルバサむクリ
ンは第二䞖代のカルバサむクリンずしお泚目され
おいる物質であり、珟圚各皮埪環噚疟患の予防な
いしは治療薬ずしお開発䞭のカルバサむクリン類
カルボン酞のβ−䜍酞玠原子がメチレンにおき
かわ぀たものに比しお䜓内寿呜が極めお長い点
が特城である〔H.Vorbrušggen、W.Skuballa
and B.Badušchel、京郜プロスタグランゞン䌚議
京郜、November 25、1984、Program
Abstracto、P36〕。
〔埓来の技術〕
これたでに前蚘匏(1)で衚わされるオキサ−カル
バサむクリンを補造する方法ずしおは匏(2)で衚わ
されるシス−ビシクロ〔3.3.0〕オクタノン誘導
䜓をりむテむツヒ反応に付す工皋を鍵工皋ずする
ものがすべおである䞋蚘反応匏参照。しかし
その合成法では医薬開発䞊䞍必芁な䞀䜓〔䞋蚘
匏(4)の化合物〕及び所望の䞀䜓〔䞋蚘匏(3)の化
合物〕の粟補が極めお困難であり、オキサヌカル
バサむクリンの医薬開発における倧きな問題点ず
な぀おいる。
〔発明が解決した問題点〕 本発明者等は前蚘匏(1)で衚わされるオキサ−カ
ルバサむクリンの化孊合成を容易にすべく鋭意怜
蚎を進めた結果、−䜓の副生がない立䜓特異的
構築方法により埗られる本発明の化合物がオキサ
−カルバサむクリン補造のための鍵化合物になる
こずを芋出し、本発明を完成した。
〔発明の抂芁〕
本発明の前蚘䞀般匏で衚わされるシス−
ビシクロ〔3.3.0〕オクチリデン誘導䜓は以䞋の
反応匏に埓い補造するこずができる。
尚、本発明における氎酞基の保護基はR2、R3
ずしおテトラヒドロピラニル基、メトキシメチル
基、−メトキシテトラヒドロピラニル基、−
゚トキシ゚チル基、−メチル−−メトキシ゚
チル基、−、ブチルゞメチルシリル基、トリ゚
チルシリル基、ゞプニル−−ブチルシリル
基、ベンゞル基、−メトキシベンゞル基等を䟋
瀺するこずができる。R2、R3の組合わせはR3O
−基の存圚䞋、−OR2を遞択的に脱保護できるも
のであればよい。
〔第䞀工皋〕 本工皋はコヌリヌ・ラクトンより容易に合成で
きる前蚘䞀般匏で衚わされる゚ナヌル
〔M.Sodeoka and M.Shibasaki、Chemistry
Letters、5791984〕をりむテむツヒ反応に付
し、前蚘䞀般匏で衚わされる共圹ゞ゚ンず
するものである。
りむテむツヒ反応ずしおはメチルトリプニル
ホスホニりムブロミドずKOtBuなどの匷い塩基
で生成するむリドが䜿甚できる。溶媒ずしおはテ
トラヒドロフラン、ゞメトキシ゚タンなどの゚ヌ
テル系溶媒を䜿甚するこずができる。反応枩床は
−20℃〜50℃の範囲を遞択するこずにより円滑に
進行するものである。
〔第二工皋〕
本工皋は前蚘䞀般匏で衚わされる共圹ゞ
゚ンを遞択的ヒドロホり玠化反応に付した埌炭玠
−ホり玠結合を酞化物に開裂しお前蚘䞀般匏
で衚わされる䞀玚アルコヌルを補造するも
のである。反応に甚いるこずができるヒドロホり
玠化剀ずしおはゞシアミルボラン、−ボラビシ
クロ〔3.3.1〕ノナンなどが挙げられる。反応は
−78℃から宀枩で容易に進行する。本反応は溶媒
䞭で行うこずが望たしく䟋えばテトラヒドロフラ
ン、ゞ゚チル゚ヌテル、ゞメトキシ゚タン、ゞグ
ラむムなどの゚ヌテル系溶媒を䜿甚するこずがで
きる。
反応は−78℃〜50℃を遞択するこずにより円滑
に進行するものである。
次いで本工皋は前蚘反応により生成する炭玠−
ホり玠結合を酞化的に開裂し、前蚘䞀般匏
で衚わされる䞀玚アルコヌルを補造するものであ
る。
本反応は氎酞化ナトリりム氎溶液䞭で過酞化氎
玠を反応させるこずにより行うこずができるが過
酞化氎玠以倖にアミンオキシド、酞玠、過酞等の
酞化剀を䜿甚するこずもできる。
反応枩床は−78℃〜50℃を遞択するこずにより
円滑に進行するものである。
〔第䞉工皋〕
本工皋は前蚘䞀般匏で衚わされる䞀玚ア
ルコヌルを酞化しお前蚘䞀般匏で衚わされ
るアルデヒドずするものである。
本工皋の酞化に䜿甚できる酞化剀ずしおはコリ
ンズ詊薬、ピリゞニりムクロロクロメむト、ピリ
ゞニりムゞクロメむト、ゞメチルスルホキシド−
䞉酞化むオり錯䜓−トリ゚チルアミン、オキザリ
ルクロリド−DMSO−トリ゚チルアミンなどが
䜿甚できるが収率よく目的物が埗られる点でコリ
ンズ詊薬の䜿甚が奜たしい。本反応は溶媒䞭で行
うこずが望たしく塩化メチレン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化氎玠溶媒を奜適に䜿甚でき
る。反応は−25℃〜50℃の範囲を遞択するこずに
より円滑に進行する。
〔第四工皋〕
本工皋は前蚘䞀般匏で衚わされるアルデ
ヒドを゚ノヌルアセチル化し、前蚘䞀般匏
で衚わされる゚ノヌルアセテヌトずするも
のである。
本工皋の゚ノヌルアセチル化は無氎酢酞−トリ
゚チルアミン−ゞメチルアミノピリゞン、塩化ア
セチル−トリ゚チルアミン−ゞメチルアミノピリ
ゞンなどが䜿甚できる。
本反応は溶媒䞭で行うこずが望たしく、䟋えば
ベンれン、トル゚ン、キシレン等の芳銙族炭化氎
玠溶媒を䜿甚するこずができる。反応は25℃〜
150℃に円滑に進行する。
〔第五工皋〕
本工皋は前蚘䞀般匏で衚わされる゚ノヌ
ルアセテヌトを䞀般匏 MwCO −〔〕 匏䞭、は第金属元玠を衚わし、は単環
又は倚環匏芳銙族化合物であり、は又は、
は〜、は又は及びは〜の敎数
をそれぞれ衚わす。で瀺される金属カルボニル
化合物又はその錯䜓の存圚䞋、立䜓特異的
−還元反応に付し、前蚘䞀般匏−で衚わ
されるアリルアセテヌトを補造するものである。
前蚘䞀般匏で衚わされる化合物又は錯䜓
のは第属金属元玠であり、奜たしい金属ず
しおはクロム、モリブデン及びタングステンが挙
げられる。
又、の配䜍子ずしおは、䟋えば、ベンれン、
トル゚ン、アニ゜ヌル、クロルベンれン、メチル
ベンゟ゚ヌト、メシチレン、スチルベン、アセト
プノン、−ゞプニル゚タン、ゞプニ
ルメタン、ビプニル、−ゞプニルブタ
ゞ゚ン、−ゞプニル−−ゞ゚トキ
シカルボニル−−シクロヘキサゞ゚ン、ヘ
キサメチルベンれン、−カルボメトキシアニ゜
ヌル、ベンゟプノン、ナフタレン、アントラセ
ン、プナンスレン、−メトキシナフタレン、
−メチルナフタレン、−ニトロナフタレン、
−クロロナフタレン、−ナフチルアセトニト
リル等が挙げられる。
本工皋においお䜿甚するこずができる前蚘䞀般
匏〔〕で瀺される金属カルボニル化合物或いは
その錯䜓ずしおは、䟋えば、ヘキサカルボニルク
ロム、ベンれントリカルボニルクロム、トル゚ン
トリカルボニルクロム、アニ゜ヌルトリカルボニ
ルクロム、クロルベンれントリカルボニルクロ
ム、メチルベンゟ゚ヌトトリカルボニルクロム、
メシチレントリカルボニルクロム、スチルベン−
ビス−トリカルボニルクロム、アセトプノント
リカルボニルクロム、ベンれントリカルボニルモ
リブデン、メシチレントリカルボニルモリブデ
ン、ベンれントリカルボニルタングステン、トル
゚ントリカルボニルタングステン、メシチレント
リカルボニルタングステン、−ゞプニル
゚タントリカルボニルクロム、ゞプニルメタン
トリカルボニルクロム、−ゞプニル゚タ
ン−ビス−トリカルボニルクロム、ゞプニルメ
タン−ビス−トリカルボニルクロム、−ゞ
プニルブタゞ゚ン−ビス−トリカルボニルクロ
ム、−ゞプニル−−ゞ゚トキシカ
ルボニル−−シクロヘキサゞ゚ン−ビス−
トリカルボニルクロム及びトリプニルホスフむ
ンペンタカルボニルクロム、ナフタレントリカル
ボニルクロム、アントラセントリカルボニルクロ
ム、プナンスレントリカルボニルクロム、−
メトキシナフタレントリカルボニルクロム、−
メチルナフタレントリカルボニルクロム、−ニ
トロナフタレントリカルボニルクロム、−クロ
ロナフタレントリカルボニルクロム、−ナフチ
ルアセトニトリルトリカルボニルクロム、ナフタ
レントリカルボニルモリブデン、アントラセント
リカルボニルモリブデン、プナンスレントリカ
ルボニルモリブデン、ナフタレントリカルボニル
タングステン、アントラセントリカルボニルタン
グステン、プナンスレントリカルボニルタング
ステン等を挙げるこずができる。
䞊蚘觊媒の䜿甚量は、前蚘䞀般匏で衚わ
される゚ノヌルアセテヌトに察し、10-5〜30モル
であるこずが奜たしい。䞊蚘金属カルボニル化
合物あるいは錯䜓を觊媒ずしお䜿甚する工皋の還
元は、接觊氎玠化反応が行われるが、反応させる
氎玠の圧力は、〜150気圧であるこずが奜たし
い。
反応は他の条件によ぀おも異なるが、20℃〜
150℃で進行する。
反応は溶媒䞭で行うこずが奜たしく、䟋えば、
アセトン、−ブタノン、−ペンタノン、−
ペンタノン等の劂きケトン類クロロホルム、四
塩化炭玠、ゞクロロ゚タン等の劂きハロゲン化炭
化氎玠類ベンれン、トル゚ン、クロムベンれ
ン、ブロムベンれン、ゞクロルベンれンゞブロム
ベンれン、ゞクロルベンれン、ゞブロモベンれン
等の劂き芳銙族有機溶媒ペンタン、ヘキサン、
ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、デ
カリン等の劂き脂肪族系炭化氎玠類゚チルフオ
ルメヌト、゚チルアセテヌト、メチルプロピオネ
ヌト、゚チルプロピオネヌト等の劂き゚ステル
類メタノヌル、゚タノヌル、プロパノヌル、ブ
タノヌル、゚チレングリコヌル、プロピレングリ
コヌル、グリセリン、ベンゞルアルコヌル、プ
ニル゚チルアルコヌル等の劂きアルコヌル類テ
トラヒドロフラン、ゞメトキシ゚タン等の゚ヌテ
ル系有機溶媒䞊びにアセトニトリル等の有機溶
媒が挙げられ、これらを単独で、もしくは混合し
お䜿甚するこずができる。
尚、本工皋は前蚘䞀般匏で衚わされる゚
ノヌルアセテヌトの−還元に぀いお説明し
たが、本工皋の反応は汎甚性があり基本的には の反応匏で衚わされる化合物に広く応甚できる。
ずしおは、アルキル基、トリアルキルシリル
基、アルコキシカルボニルメチレン基等が含たれ
る。
〔第六工皋〕
本工皋は前蚘䞀般匏−で衚わされるア
リルアセテヌトを加氎分解反応若しくぱステル
亀換反応に付し前蚘䞀般匏−で衚わされ
るアリルアルコヌルを埗るものである。
加氎分解は含氎アルコヌルたずえばメタノヌ
ル、゚タノヌル䞭、NaOHあるいはKOH存圚
䞋℃〜50℃ずいう反応枩床で容易に進行する。
゚ステル亀換反応は塩基の存圚䞋、アルコヌル
䞭で凊理するこずにより行われる。
塩基ずしおは無氎炭酞ナトリりム、無氎炭酞カ
リりム等を䜿甚するこずができる。
溶媒ずしお甚いるこずができるアルコヌルずし
おはメタノヌル、゚タノヌル、プロパノヌルなど
である。
反応は−25℃〜50℃で円滑に進行するものであ
る。
〔第䞃工皋〕
本工皋は前蚘䞀般匏−で衚わされるア
リルアルコヌルを塩基及び盞間移動觊媒の存圚
䞋、プロム酢酞゚ステルず瞮合させ、䞀般匏
−で衚わされるアリル゚ヌテルを埗るもので
ある。
本工皋で䜿甚するプロム酢酞゚ステルずしおは
プロム酢酞メチル゚ステル、ブロム酢酞゚チル゚
ステル、ブロム酢酞−ブチル゚ステルなどを䟋
瀺するこずができる。これらのうち瞮合反応が効
率よく進行する点でブロム酢酞−ブチル゚ステ
ルの䜿甚が奜たしい。
本工皋は塩基及び盞間移動觊媒の存圚䞋に行う
こずが必芁であり、塩基ずしおは䟋えば氎酞化ナ
トリりム、氎酞化カリりムなどを䜿甚するこずが
でき、盞間移動觊媒ずしおは䟋えばテトラブチル
アンモニりムハむドロゞ゚ンサルプヌト、テト
ラブチルアンモニりムブロミドなどを䜿甚するこ
ずができる。
反応は溶媒䞭で行うものであり、ゞクロロメタ
ン−氎、クロロホルム−氎などの混合溶媒を䜿甚
できる。
反応は℃〜100℃で容易に進行する。
尚、本工皋で埗られる゚ステル基は必芁に応じ
含氎アルコヌル䞭塩基の存圚䞋加氎分解反応を行
うこずによりカルボン酞に導くこずができ、次い
でゞアゟメタン凊理等により所望の゚ステルに誘
導するこずができる。
〔第八工皋〕
本工皋は前蚘䞀般匏−で衚わされるア
リル゚ヌテルの䞀玚氎酞基の保護基を遞択的に脱
保護反応を行い前蚘䞀般匏−で衚わされ
る䞀玚アルコヌルを補造するものである。
脱保護反応を行うにあたり、䜿甚できる脱保護
剀ずしおはテトラブチルアンモニりムフルオリ
ド、塩酞等を䜿甚するこずができ脱保護しおいる
基の皮類により適宜遞択しお䜿甚するものであ
る。䟋えば−ブチルゞメチルシリル基の堎合は
テトラブチルアンモニりムフルオリドの䜿甚が奜
たしく−メチル−−メトキシ゚チル基の堎合
は塩酞ずりわけ皋床の濃床のものを䜿甚する
こずが奜たしい。
反応は溶媒䞭で行うこずが望たしく䟋えばテト
ラヒドロフラン、含氎テトラヒドロフラン、ゞメ
トキシ゚タン、含氎ゞメトキシ゚タンを奜適に䜿
甚するこずができる。
反応は保護の皮類及び䜿甚する脱保護剀の皮類
によ぀おも異なるが通垞は−10℃〜50℃で円滑に
進行する。
以䞋、実斜䟋及び参考䟋により本発明を曎に詳
现に説明する。
参考䟋  アルゎン雰囲気䞋、予め100℃で源圧䞋、十分
に也燥したメチルトリプニルフオスフオニりム
ブロミド2.94、8.25molをTHF10ml
に懞濁させた。これに−ブトキシカリりム
0.92、8.25molのTHF溶液10mlを宀
枩にお加えた。10分間撹拌した埌、〔−−ホ
ルミル−−゚キ゜−−ブチルゞメチルシリル
オキシメチル−−゚ンド−テトラヒドロピラニ
ルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−−゚ン〕
1.0、2.75molのTHF溶液mlを加え
宀枩で30分間撹拌した。飜和塩化アンモニりム氎
溶液を加えた埌、枛圧䞋THFを留去した。残留
氎槜を゚ヌテルにお抜出し、飜和食塩氎にお掗浄
した。無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、゚ヌテル
を留去しお埗られる残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフむヌ゚ヌテル−ヘキサン
15により粟補し、〔−゚テニル−−゚
キ゜−−ブチルゞメチルシリルオキシメチル−
−゚ンド−テトラヒドロピラニルオキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクト−−゚ン〕0.997、96
を埗た。
IRneat2950、1640、1595、1470、840cm-1. NMRCDCl3Ύ6.58、1H、5.63、、
1H、5.02、2H、4.63bs、1H、0.90、
9H Mass 2.94(2)、15961、85100、
7516、4327 参考䟋  アルゎン雰囲気䞋、〔−゚テニル−−゚キ
゜−−ブチルゞメチルシリルオキシメチル−
−゚ンド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクト−−゚ン〕600mg、1.58mol
をTHFmlに溶解し、ゞサむアミボランの
THF溶液1.02M、4.65ml、4.7molを℃で
滎䞋し、そのたたの枩床で、時間30分撹拌し
た。6N氎酞化ナトリりム氎溶液3.2ml、19.2
mol及び30過酞化氎玠氎2.8ml、24.7
molを加えた埌、宀枩にお時間30分撹拌し
た。氎を加えた埌、酢酞゚チルにお抜出した。有
機局は、チオ硫酞ナトリりム氎溶液及び飜和食塩
氎で掗浄した。無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフむヌ゚ヌテル−ヘキサン
により粟補し、〔−−ヒドロキシ゚チ
ル−−゚キ゜−−ブチルゞメチルシリルオ
キシメチル−−゚ンド−テトラヒドロピラニル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−−゚ン〕
565mg、90を埗た。
IRneat3450、29704、2900、840cm-1. NMRCDCl3Ύ54.01H、4.60bs、
1H、0.90、9H Mass 15923、85100、7518
、
43(8) 参考䟋  アルゎン雰囲気䞋、〔−−ヒドロキシ゚チ
ル−−゚キ゜−−ブチルゞメチルシリルオ
キシメチル−−゚ンド−テトラヒドロピラニル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−−゚ン〕
310mg、0.78molを塩化メチレン30mlに
溶解し、コリンズ詊薬CrO3・2Py、2.01、
7.8molを加え、宀音にお10分間撹拌した。
゚ヌテルで垌釈し、フロヌリゞルカラムクロマト
グラフむヌ゚ヌテルにお、反応液を過し、
゚ヌテルで掗浄し、溶液を留去した。真空ポンプ
におピリゞンを十分にずばした。残留物を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフむヌ゚ヌテル
−ヘキサンにより粟補し、〔−−
ホルミルメチル−−゚キ゜−−ブチルゞメ
チルシリルオキシメチル−−゚ンド−テトラヒ
ドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−
−゚ン〕229mg、74.5を埗た。
IRneat2950、2860、1735、840cm-1. NMRCDCl3Ύ9.60、1H、5.48、
1H、4.58bs、1H、3.07、2H、0.90、
9H Mass 310(4)、159100、85100、
7354、4378 参考䟋  アルゎン雰囲気䞋、〔−−ホルミルメチ
ル−−゚キ゜−−ブチルゞメチルシリルオ
キシメチル−−゚ンド−テトラヒドロピラニル
オキシビシクロ3.3.0〕オクト−−゚ン〕
185mg、0.47molを、トル゚ン1.5mlに溶
解し、無氎酢酞144mg、1.41mol、トリ゚チ
ルアミン190mg、1.88mol及び−ゞメチ
ルアミノピリゞン觊媒量を加え、80℃で時
間撹拌した。飜和食塩氎を加え、゚ヌテルにお抜
出し、無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、゚ヌテル
を留去しお埗られる残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフむヌ゚ヌテル−ヘキサン
にお粟補し、〔−−アセトキシ゚テ
ニル−−゚キ゜−−ブチルゞメチルシリル
オキシメチル−−゚ンド−テトラヒドロピラニ
ルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−−゚ン〕
183mg、90を埗た。
IRneat2950、2860、1755、1465、840cm-1. NMRCDCl3Ύ7.20、13.5Hz、1H、
6.20、13.5Hz、1H、5.66、1H、
64bs、1H、2.16、3H、0.90、
9H Mass 15926、85100、7316
、
5713、4324 実斜䟋  アルゎン雰囲気䞋、〔−−アセトキシ゚テ
ニル−−゚キ゜−−ブチルゞメチルシリル
オキシメチル−−゚ンド−テトラヒドロピラニ
ルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクト−−゚ン〕
115mg、0.265mol及びメチルベンゟ゚ヌト
トリカルボニルクロム24mg、0.088molを
アセトン10mlに溶解し、液䜓窒玠による凍結
−ポンプによる枛圧−融解を回繰り返し、脱気
を行぀た。この溶液をガラス容噚を入れた100ml
のオヌトクレヌブ䞭に移し、130Kgcm3の氎玠を
充填した。120℃で20時間撹拌埌、反応液をずり
出し、枛圧䞋溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフむヌ゚ヌテル−ヘ
キサンにより粟補し、〔3E−−ア
セトキシ−゚チリデン−−゚キ゜−−ブチ
ルゞメチルシリルオキシメチル−−゚ンド−テ
トラヒドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン〕102.6mg、89.0を埗た。
IRneat2950、2860、1741、1230、835cm-1. NMRCDCl3Ύ5.42bt、1H、4.60bs、
1H、4.51、2H、2.03、3H、0.90、
9H Mass 15926、14530、85100
、
7517、4513、4345 実斜䟋  アルゎン雰囲気䞋、〔3E−−アセトキシ−
゚チリデン−−゚キ゜−−ブチルゞメチル
シリルオキシメチル−−゚ンド−テトラヒドロ
ピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン〕73
mg、0.168molをメタノヌルmlに溶解
し、無氎炭酞カリりム56mg、0.4molを加
え、宀枩にお40分間撹拌した。枛圧䞋メタノヌル
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフむヌ゚ヌテルにお粟補し、〔3E−−
ヒドロキシ−゚チリデン−−゚キ゜−−ブ
チルゞメチルシリルオキシメチル−−゚ンド−
テトラヒドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン〕74mg、100を埗た。
IRneat3440、2950、2850、1470、835cm-1. NMRCDCl3Ύ5.53bt、1H、4.63bs、
1H、4.05、2H、0.90、9H、 Mass 15915、8558、7317、
61100、4561、43100、2940 実斜䟋  アルゎン雰囲気䞋、〔3E−−ヒドロキシ゚
チリデン−−゚キ゜−−ブチルゞメチルシ
リルオキシメチル−−゚ンド−テトラヒドロピ
ラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン〕ず
73mg、0.18molを塩化メチレン0.2mlに
溶解し、−ブチルブロモアセテヌト702mg、
3.6molを宀枩にお加えた。50氎酞化ナト
リりム氎溶液0.8mlを滎䞋しテトラ−−ブ
チルアンモニりムハむドロゞ゚ンサルプむト
61mg、0.18molを加え宀枩にお48時間撹拌
した。氎で垌釈し、゚ヌテルにお抜出し、飜和食
塩氎にお掗浄した。無氎酢酞マグネシりムで也燥
埌、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフむヌ゚ヌテル−ヘキサン
にお粟補し〔3E−−−ブトキシカ
ルボニル−−オキサ−ブチリデン−−゚キ
゜−−ブチルゞメチルシリルオキシメチル−
−゚ンド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン〕85.33mg、93.5を埗た。
IRneat2950、2860、1750、835cm-1. NMRCDCl3Ύ56.6bt1H、4.61bs、
1H、3.96、2H、1.50、9H、0.90、
、9H Mass 15913、85100、7533
、
7319、5733、4312 実斜䟋  アルゎン雰囲気䞋、〔3E−−−ブトキシ
カルボニル−−オキサ−ブチリデン−−゚
キ゜−−ブチルゞメチルシリルオキシメチル−
−゚ンド−テトラヒドロピラニルオキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン〕85mg、0.168molを
THFmlに溶解した。テトラ−−ブチルア
ンモニりムフルオリド1MTHF溶液、0.36ml、
0.36molを加え、宀枩で時間30分撹拌し
た。飜和食塩氎を加え、゚ヌテルで抜出し、無氎
硫酞マグネシりムで也燥した埌、溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフむ
ヌ゚ヌテル−ヘキサンにより粟
補し、〔3E−−−ブトキシカルボニル−
−オキサ−ブチリデン−−゚キ゜−ヒドロキ
シメチル−−゚ンド−テトラヒドロピラニルオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン〕59mg、92.7
を埗た。
IRneat3420、2880、2800、1735cm-1. NMRCDCl3Ύ5.45dt、1H、4.60bs、
1H、3.91、2H、1.50、9H Mass 85100、7320、5733、
4580、4391 参斜䟋  アルゎン雰囲気䞋、〔3E−−−ブトキシ
カルボニル−−オキサ−ブチリデン−−゚
キ゜−ヒドロキシメチル−−゚ンド−テトラヒ
ドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン〕
50mg、0.126molを、ゞメチルスルフオキシ
ドmlに溶解し、トリ゚チルアミン40mg、
0.39mol及びサルフアヌトリオキサむド・ピ
リゞンコンプレツクス62.01mg、0.39molの
ゞメチルスルフオキシド溶液mlを滎䞋し、
宀枩で30分間撹拌した。氷氎を加え、酢酞゚チル
で抜出し、氎及び飜和食塩氎で掗浄した。無氎硫
酞マグネシりムで也燥した埌溶媒を留去し、〔3E
−−−ブトキシカルボニル−−オキサ−
ブチリデン−−゚キ゜−ホルミル−−゚ン
ド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕44mg、88.7を埗た。
䞀方、氎玠化ナトリりム油状60、24mg、
0.6molをアルゎン雰囲気䞋、−ペンタン
で掗浄しmlのDME−ゞメトキシ゚タ
ンに懞濁した。これにゞメチル−オキ゜−
−メチル−−オクチンホスホネヌト81
mg、0.33molのDME溶液1.5mlを加え
℃で20分間撹拌した。−ブロモスクシンむミド
59mg、0.33molのDME溶液mlを加え、
℃で時間30分撹拌した。これに同枩䞋〔3E
−−−ブトキシカルボニル−−オキサ−
ブチリデン−−゚キ゜−ホルミル−−゚ン
ド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン〕44mg、0.11molのDME
ml溶液を加え50℃で時間撹拌した。飜和
塩化アンモニりム氎溶液で反応を停止埌、゚ヌテ
ルで抜出した。゚ヌテル局は、飜和食塩氎で掗浄
埌、無氎硫酞マグネシりムで也燥した。溶媒を留
去しお埗られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフむヌ゚ヌテル−ヘキサン
により粟補し、〔3E−−−ブトキシカ
ルボニル−−オキサ−ブチリデン−−゚キ
゜−−ブロモ−−オキ゜−4β−メチル−
−むニル−−ノネニル−−゚ンド−テトラ
ヒドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン〕38mg、58.2を埗た。
IRneat2930、2850、1740、1690、820 NMRCDCl3Ύ6.87bd、Hz、
total0.6H、6.21、Hz、total0.4H、
5.53bt、1H、65、4.55各bs、total1H、
3.95、2H、1.50、9H1.23、3H、
1.10、3H 参斜䟋  〔3E−−−ブトキシカルボニル−−オ
キサ−ブチリデン〕−−゚キ゜−−ブロモ−
−オキ゜−4β−メチル−−むニル−−ノ
ネニル−−゚ンド−テトラヒドロピラニルオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン〕38mg、0.064
molをメタノヌルmlに溶解した。−25℃
に冷华し、過剰の氎玠化ホり玠ナトリりムを加え
た。−25℃で20分間撹拌埌、過剰のアセトンを加
えた。宀枩にもどした埌、飜和塩化アンモニりム
氎溶液を加え枛圧䞋、メタノヌル及びアセトンを
留去した。残留氎局を゚ヌテルで抜出し、飜和食
塩氎で掗浄した。無氎硫酞マグネシりムで也燥埌
溶媒を留去しお埗られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフむヌ゚ヌテル−ヘキサン
により粟補し、極性のより高いフラク
シペンずしお〔3E−−−ブトキシカルボニ
ル−−オキサ−ブチリデン−−゚キ゜−
−ブロモ−3α−ヒドロキシ−4β−メチル−−
むニル−−ノネニル−−゚ンド−テトラヒ
ドロピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン〕
1.71mg、45及び極性のより䜎いフラクシペ
ンずしお〔3E−−−ブトキシカルボニル−
−オキサ−ブチリデン−−゚キ゜−−ブ
ロモ−3β−ヒドロキシ−4β−メチル−−むニ
ル−−ノネニル−−゚ンド−テトラヒドロ
ピラニルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン〕8.0
mg、21を埗た。
α−゚ピマヌのスペクトルデヌタ IRCHCl33480、2950、2890、1745、845cm-1. NMRCDCl3Ύ5.95dd、10.5Hz、1H
5.516t、1H、4.66bs、1H、3.97、2H、
150、9H、1.21、3H、1.09、3H β−゚ピマヌのスペクトルデヌタはα−゚ピマ
ヌのものずほが䞀臎した。
参考䟋  テトラ−−ブチルアンモニりムハむドロゞ゚
ンサルプむト29.5mg、0.087molを氎
0.05mlに溶解し、これに〔3E−−−ブト
キシカルボニル−−オキサ−ブチリデン−
−゚キ゜−−ブロモ−3α−ヒドロキシ−4β−
メチル−−むニル−−ノネニル−−゚ン
ド−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン〕17mg、0.029molの−
ペンタン0.3ml溶液を加えた。これに50氎
酞化ナトリりム氎溶液0.1mlを15℃で滎䞋し
た。そのたたの枩床で15分間撹拌した埌、宀枩で
時間30分撹拌した。氎で垌釈し、゚ヌテルで抜
出した。゚ヌテル局は、飜和食塩氎で掗浄埌、無
氎硫酞マグネシりムで也燥した。溶媒を留去埌、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフむヌ
゚ヌテル−ヘキサンで粟補し
〔3E−−−ブトキシカルボニル−−オキ
サ−ブチリデン−−゚キ゜−3α−ヒドロキ
シ−4β−メチル−−ノナゞむニル−−
゚ンド−テトラ−ヒドロピラニルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン〕11.6mg、78を油状物ずし
お埗、これを、THF−H2O−CH3COOH
の混合溶媒0.5mlに溶解し、50℃にお
時間撹拌した。溶媒を枛圧䞋留去50℃䜍の加熱
が必芁し〔3E−−−ブトキシカルボニル
−−オキサ−ブチリデン−−゚キ゜−3α
−ヒドロキシ−4β−メチル−−ノナゞむ
ニル−−゚ンド−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタンを䞻成分ずしお含む油状物8.3
mg、85.5を埗た。本油状物をKOHメタ
ノヌル溶液0.5mlに溶解した。宀枩で24時間
撹拌した埌、5N塩酞で泚意深く䞭和し、最終的
にPH〜ずした。これを酢酞゚チルで抜出し
た。無氎硫酞マグネシりムで也燥埌、溶媒を留去
し、埗られる粗生成物を䞭性シリカゲルキダピラ
リヌカラムにお粟補し〔3E−−カルボキシ−
−オキサ−ブチリデン−−゚キ゜−3α−
ヒドロキシ−4β−メチル−−ノナゞむニ
ル−−゚ンド−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン〕を油状物3.1mg、43.6ずしお埗
た。このものは、H.Vorbrušg−geh、W.
Skuballa、and B.Radušchelによ぀お発衚された
ZK 96480である。
〔京郜プロスタグランゞン䌚議京郜、
November29、1984、ProramAbstracts、
P36 IRneat337、2970、1720cm-1. NMRCDCl35.53bt、1H、4.45bs、1H、
4.17、Hz、2H、4.03s.2H、1.22
、3H、1.10、3H

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 で衚わされるシス−ビシクロ〔3.3.0〕オクチリ
    デン誘導䜓〔匏䞭、R1は氎玠原子、アセチル基、
    䜎玚アルコキシカルボニルメチレン基であり、
    R2及びR3は氎玠原子又は氎酞基の保護基であ
    る。。
JP60044619A 1985-03-08 1985-03-08 シス−ビシクロ〔〕オクチリデン誘導䜓 Granted JPS61205222A (ja)

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