JPH07242577A - 光学活性シクロプロパン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた抗腫瘍作用を有する上記aragusterol
AおよびaragusterolB の合成化学的手法による製造に用
いる光学活性シクロプロパン誘導体を提供すること。 【構成】 式 （式中、Ｘは水酸基またはハロゲン原子である。）で表
わされる光学活性シクロプロパン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、天然由来抗腫瘍ステロ
イド（aragusterol Aおよびaragusterol B）の製造中間
体に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年沖縄産のXestospongia属海綿由来天
然物の中から、aragusterol A（特開平５−４９９８号
公報）やaragusterol B（山田泰司他、マリンバイオテ
クノロジー研究発表会，講演要旨集５１０Ｃ，１２９
頁，１９９３年）など、優れた抗腫瘍作用を示す含シク
ロプロパンステロイドが見い出され、新規抗癌剤として
期待されている。しかしながら、希少な海綿由来物質で
あることから資源の安定確保が難しく、それ故、合成化
学的手法による製法の確立が望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗腫瘍作用を有する上記aragusterol Aおよびaragust
erol B の合成化学的手法による製造に用いる光学活性
シクロプロパン誘導体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記海綿由
来抗腫瘍物質の製造に有用な光学活性シクロプロパン誘
導体およびそれを効率良く得るための製法を鋭意研究し
た結果、Ｌ−アスコルビン酸から誘導される不飽和ラク
トンを出発原料とする効率的合成法を見いだし、本発明
を完成した。

【０００５】以下、本発明を概説する。本発明は、式

【０００６】

【０００７】（式中、Ｘは水酸基またはハロゲン原子で
ある。）で表わされる光学活性シクロプロパン誘導体で
ある。

【０００８】本発明におけるハロゲン原子とは塩素、臭
素およびヨウ素を意味する。本発明の化合物は、下記の
スキーム１に示す製法に従って合成することができる。
以下に本発明化合物の製法を順に概説する。

【０００９】

【００１０】Ｌ−アスコルビン酸から誘導される光学活
性な既知不飽和ラクトン（１）［Carbohydrate Researc
h，第２１６巻，第５１１頁，１９９１年］にイミダゾ
ールなどの塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリドを反応させて水酸基を保護した誘導体（２）
に導き、次いで化合物（２）にジメチル銅リチウムを作
用させてメチル化体（３）を得る。

【００１１】引続き、化合物（３）にリチウムアルミニ
ウムヒドリドなどの還元剤を作用させた後、更に酢酸な
どの酸で処理することにより、トリオール（４）に導
く。次いで化合物（４）に炭酸カリウムなどの塩基存在
下、四酢酸鉛を反応させた後、ウィティッヒ試薬を作用
させて α，β−不飽和エステル（５）を得る。

【００１２】引続き、化合物（５）にイミダゾールなど
の塩基存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロ
リドを反応させて水酸基を保護した誘導体（６）に導
き、更にジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの還元
剤を作用させることにより、アリルアルコール（７）を
得る。次いで化合物（７）にジエチル亜鉛の存在下、ジ
ヨードメタンを反応させて化合物（８）に誘導した後、
四臭化炭素とトリフェニルホスフィンを作用させるブロ
ム化、リチウムアルミニウムヒドリドなどの還元剤を作
用させる脱ブロム化、更にテトラ ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオリドなどで処理する脱シリルエーテル化の工
程を経て、本発明の化合物である光学活性シクロプロパ
ン誘導体（９）を得ることができる。

【００１３】更に、化合物（９）に一般的なハロゲン化
剤（たとえばチオニルクロリド、四臭化炭素−トリフェ
ニルホスフィンなど）を反応させることにより、Ｘがハ
ロゲン原子である本発明の光学活性シクロプロパン誘導
体（１０）を得ることができる。

【００１４】また、構造確認のため、化合物（９）を常
法により４−ニトロベンゾアート（１１ａ）に誘導し
た。

【００１５】［本発明の光学活性シクロプロパン誘導体
と天然由来当該化合物の同定］本発明の化合物（９）か
ら導いた４−ニトロベンゾアート（１１ａ）と天然由来
のaragusterol Bの化学分解（スキーム２）により得た
当該シクロプロパン誘導体の４−ニトロベンゾアート
（１１ｂ）とが、同じ旋光度を示したこと、更には本発
明の化合物（１０）を用いて合成した含シクロプロパン
ステロイド（１６）（発明の効果に示すスキーム３参
照）と天然由来のaragusterol Bの旋光度および各種ス
ペクトルデータが一致したことから、本発明の化合物
は、その絶対配置を含めて天然由来当該化合物と同一物
質であることが明かとなった。

【００１６】

【００１７】

【発明の効果】本発明は、医薬として有望な天然由来抗
腫瘍物質であるaragusterol Aおよびaragusterol B の
２０位炭素に結合する光学活性シクロプロパン誘導体お
よびその効率的合成法を提供し、当該天然由来抗腫瘍物
質の全合成による製造を可能にした。本発明の効果をよ
り具体的に示すため、本発明化合物を用いたaragustero
l Bの製造法の概略を以下に示す（スキーム３）。

【００１８】

【００１９】文献［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，第１００巻，
第４６４頁（１９６７年）］記載のステロイド化合物
（１３）にイミダゾールなどの塩基存在下、トリエチル
シリルクロリドを反応させて水酸基が保護されたステロ
イド誘導体（１４）を得る。これに、本発明の化合物
（１０）から調製したリチウム塩を反応させた後、テト
ラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを作用させてトリ
オール（１５）とした後、オッペナウアー酸化によりar
agusterol B（１６）を得た。

【００２０】

【実施例】以下、実施例および参考例を挙げて本発明を
より詳細に説明する。

【００２１】実施例１１）化合物（２）の合成 化合物（１）（３．３６ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、イ
ミダゾール（６．０３ｇ，８８．５ｍｍｏｌ）およびｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．６７ｇ，
４４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。
反応液をエーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）で精製
し、無色針状晶の標題化合物を６．１ｇ（収率９２％）
得た。

【００２２】ｍｐ：３５〜３６℃ ［α］_D ²⁷：＋１３２．０゜（ｃ １．２９，ＣＨＣ
ｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），３．９
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４ ａｎｄ １０．８Ｈ
ｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４ ａｎｄ １
０．８Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｍ），６．１６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０ ａｎｄ ５．７Ｈｚ），７．５
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５ ａｎｄ ５．７Ｈｚ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：２２９（Ｍ⁺＋１） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₁Ｈ_2OＯ₃Ｓｉ：
Ｃ，５７．８６；Ｈ，８．８４ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５
７．８３；Ｈ，９．０２

【００２３】２）化合物（３）の合成 精製したヨウ化銅（１２．０ｇ，０．０６３ｍｏｌ）の
無水ジエチルエーテル（２００ｍｌ）懸濁液に、アルゴ
ン気流下、−１０℃で１．１５Ｍメチルリチウムのジエ
チルエーテル溶液（１１０ｍｌ）を滴下し、１５分間攪
拌した。次いで、この溶液を−７８℃に冷却し、化合物
（２）（８．０ｇ，０．０３５ｍｏｌ）の無水ジエチル
エーテル（３２ｍｌ）溶液を滴下し、３時間攪拌した。
この反応液に飽和塩化アンモニウム水を少しずつ加え、
ジエチルエーテルで希釈した後、水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝４：１）で精製
し、無色油状の標題化合物を７．７６ｇ（収率９０％）
得た。

【００２４】［α］_D ³⁰：−１８．１゜（ｃ １．４
９，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
０．０７（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１
７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．７ ａｎｄ １７．３Ｈｚ），２．５２
（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ ａ
ｎｄ １７．３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．３ ａｎｄ １１．３Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．２ ａｎｄ １１．３Ｈｚ），４．０９
（１Ｈ，ｍ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：２４５（Ｍ⁺＋１） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₂Ｈ₂₄Ｏ₃Ｓｉ：
Ｃ，５８．９８；Ｈ，９．９１ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５
８．９３；Ｈ，１０．０２

【００２５】３）化合物（４）の合成 工程１：化合物（３）（１５．０ｇ，６６．８ｍｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、
０℃でアルゴン気流下、リチウムアルミニウムヒドリド
（２．６ｇ，６６．８ｍｏｌ）を少しずつ加え５分間攪
拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、飽和食塩
水（５０ｍｌ）を加え室温で激しく攪拌した。有機層を
傾斜法でとり、残渣をテトラヒドロフランで抽出し、先
の有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下濃縮した。得られた生成物は、これ以上精製
することなく次の反応に使用した。

【００２６】工程２：上記工程１で得た粗生成物に８０
％酢酸（１２０ｍｌ）を加え室温で３．５時間攪拌し
た。反応溶液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：
１）で精製し、無色シロップ状の標題化合物を８．０ｇ
（収率８９％）得た。

【００２７】［α］_D ²⁹：＋１１．０゜（ｃ １．１
６，ＣＨ₃ＯＨ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５９，２９３３ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δｐｐｍ：
０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３９（１
Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，
ｍ），３．５８（３Ｈ，ｍ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：１０３（Ｍ⁺−ＣＨ₂ＯＨ） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₆Ｈ₁₄Ｏ₃：Ｃ，５
３．６９；Ｈ，１０．５２ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５３．４
９；Ｈ，１０．７０

【００２８】４）化合物（５）の合成 工程１：化合物（４）（８．０ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）
とベンゼン（１２０ｍｌ）の混合物に炭酸カリウム（２
４．７ｇ，１７８．８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら
四酢酸鉛（３９．７ｇ，８９．４ｍｍｏｌ）を３回に分
けて加え室温で１．５時間攪拌した。この反応液をセラ
イトを用いて濾過し、濾液をすぐ次の反応に使用した。

【００２９】工程２：上記工程１で得られた濾液にメチ
ルトリフェニルホスホラニリデンアセタート（４０．０
ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチ
ルエーテル＝１：３）で精製し、無色油状の標題化合物
を６．４ｇ（収率６７％）得た。

【００３０】［α］_D ²³：−４０．８゜（ｃ ０．９
２，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１９，２９５６，１７２４，１
６５６ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６５（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６ ａｎｄ １３．６Ｈｚ），２．
５２（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５
ａｎｄ ６．６Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．５ ａｎｄ ６．６Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，
ｓ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２ ａｎｄ １
５．７Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，８．１ ａｎｄ
１５．７Ｈｚ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：１５８（Ｍ⁺) Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₈Ｈ₁₄Ｏ₃：Ｃ，６
０．７２；Ｈ，８．９２ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．５
５；Ｈ，９．１０

【００３１】５）化合物（６）の合成 化合物（５）（４８９ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、イミダゾ
ール（５０５ｍｇ，７．４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリルクロリド（１０２０ｍｇ，
３．７１ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。反応
液をエーテルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝９：１）で精製し
たところ、無色油状の標題化合物を１．１５ｇ（収率９
４％）得た。

【００３２】［α］_D ²⁹：−１６．４゜（ｃ １．１
２，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０７１，１７２８，１６５７ｃｍ
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０４（９
Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，
ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），
５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１ ａｎｄ １５．７
Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８ ａｎｄ
１５．７Ｈｚ），７．４０（６Ｈ，ｍ），７．６５（４
Ｈ，ｍ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３３９（Ｍ⁺−Ｃ₄Ｈ₉） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｏ₃Ｓｉ：
Ｃ，７２．６９；Ｈ，８．１４ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７
２．６７；Ｈ，８．２９

【００３３】６）化合物（７）の合成 化合物（６）（１．１５ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）の無水
ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に−７８℃で攪拌しな
がらジイソブチルアルミニウムヒドリド（０．９３Ｍ
ｎ−ヘキサン溶液 ６．９ｍｌ，６．３８ｍｍｏｌ）を
滴下した。−７８℃で３０分間攪拌後、ジエチルエーテ
ルで希釈し、飽和食塩水（１０ｍｌ）を加え室温で激し
く攪拌した。有機層を傾斜法で取り、残渣をエーテルで
抽出し、先の有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチル
エーテル＝２：１）で精製し、無色油状の標題化合物を
１．０４ｇ（収率９７％）得た。

【００３４】［α］_D ²⁷：−７．８゜（ｃ ０．８２，
ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３８，２９３０，１４２８ｃｍ
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０４（９
Ｈ，ｓ），１．５５（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，
ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．
０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．５３（２Ｈ，
ｍ），７．４３（６Ｈ，ｍ），７．６６（４Ｈ，ｍ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３１１（Ｍ⁺−Ｃ₄Ｈ₉） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｏ₂Ｓｉ：
Ｃ，７４．９６；Ｈ，８．７６ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７
５．０２；Ｈ，８．８４

【００３５】７）化合物（８）の合成 化合物（７）（０．９３ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の無水
ジクロロメタン（９．０ｍｌ）溶液に−２０℃でアルゴ
ン気流下、ジエチル亜鉛（１．０Ｍ ｎ−ヘキサン溶液
６．３ｍｌ，６．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間攪拌
した。次いで、ジヨードメタン（３．３８ｇ，１２．６
ｍｍｏｌ）を滴下し、−２０℃で１０分間、０℃で１時
間、更に室温で２時間攪拌した。反応液をジエチルエー
テルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水を加え、室温で
激しく攪拌した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無
色油状の標題化合物を６１４ｍｇ（収率５７％）、およ
び標題化合物のジアステレオマーを３８９ｍｇ（収率３
６％）得た。 （１）化合物（８）： Ｒｆ値：０．４１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１，シリカゲルＦ₂₅₄；メルク社製） ［α］_D ²⁶：−８．０゜（ｃ １．４６，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４８，３０７１，２９９８ｃｍ
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
０．３１（２Ｈ，ｍ），０．３８（１Ｈ，ｍ），０．８
７（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），０．９９（１Ｈ，ｍ），１．０５（９Ｈ，ｓ），
１．５２（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
１．６６（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
３．３３（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．７ ａｎｄ１０．３Ｈｚ），７．４０（６Ｈ，
ｍ），７．６８（４Ｈ，ｍ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３８２（Ｍ⁺） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｏ₂Ｓｉ：
Ｃ，７５．３５；Ｈ，８．９６ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７
５．４８；Ｈ，９．１１

【００３６】（２）化合物（８）のジアステレオマー： Ｒｆ値：０．３２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１，シリカゲルＦ₂₅₄；メルク社製） ［α］_D ²⁶：＋１２．８゜（ｃ ０．８９，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３５，３０７１，２９９８ｃｍ
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
０．３７（３Ｈ，ｍ），０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９
４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．００（１Ｈ，
ｍ），１．０４（９Ｈ，ｓ），１．５４（１Ｈ，ｈｅｐ
ｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｈｅｐｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．
７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７ ａｎｄ １０．２Ｈ
ｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７ ａｎｄ １
０．２Ｈｚ），７．３９（６Ｈ，ｍ），７．６６（４
Ｈ，ｍ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３２５（Ｍ⁺−Ｃ₄Ｈ₉） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｏ₂Ｓｉ：
Ｃ，７５．３５；Ｈ，８．９６ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７
５．２５；Ｈ，９．２４

【００３７】８）化合物（９）の合成 工程１：化合物（８）（６０７ｍｇ，１．５９ｍｍｏ
ｌ）の無水ジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液に、トリ
フェニルホスフィン（５００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）
および四臭化炭素（６３０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を
加え、アルゴン気流下室温で１０分間攪拌した。反応液
を減圧下濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶
解後、シリカゲルを用いて濾過した。溶媒を減圧下留去
し、相当するブロミドを得た。本品は精製せず、次の反
応に使用した。

【００３８】工程２：上記工程１で得たブロミドのジエ
チルエーテル−テトラヒドロフラン（２：１）（５．０
ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下０℃で攪拌しながらリチ
ウムアルミニウムヒドリド（９０ｍｇ，２．３８ｍｍｏ
ｌ）を少しずつ加えた。反応温度を室温まで昇温させて
１時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、飽和食
塩水（２．０ｍｌ）を少しずつ加え、激しく攪拌した。
有機層を傾斜法で取り、残渣をジエチルエーテルで抽出
し、先の有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物は、精製せ
ず次の反応に使用した。

【００３９】工程３：上記工程２で得られた粗生成物の
テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に、テトラ ｎ
−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ テトラヒ
ドロフラン溶液 ２．４ｍｌ，２．３８ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ペンタン：ジ
エチルエーテル＝１：１）で精製し、無色油状の標題化
合物を１８０ｍｇ（収率８８％）得た。

【００４０】［α］_D ²⁹：−３６．６゜（ｃ １．２
８，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８８，３０６１，２９９４ｃｍ
^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
０．１６（３Ｈ，ｍ），０．４６（１Ｈ，ｍ），０．８
５（１Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），１．６
３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６５
（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：１０９（Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｏ₂Ｓｉ：
Ｃ，７４．９３；Ｈ，１２．５９ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７
４．３４；Ｈ，１２．８５

【００４１】９）化合物（１０，Ｘ＝Ｂｒ）の合成 化合物（９）（０．８０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の無水ジ
クロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィ
ン（１．９６ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素
（２．４８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流
下室温で１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得
られた残渣をｎ−ペンタンに溶解後、シリカゲルを用い
て濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた油状物を減
圧蒸留（３ｍｍＨｇ，５０℃）し、無色油状の標題化合
物を１．１８ｇ（収率１００％）得た。

【００４２】［α］_D ²³：−２６．４゜（ｃ ０．８
７，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：２８７５ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
０．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），０．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），０．５７（１Ｈ，ｍ），
０．９５（３Ｈ，ｓ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） ＨＲＥＩＭＳ：Ｍ⁺ ｍ／ｚ ｏｂｓｄ １９０．０３５
５ Ｃ₈Ｈ₁₅Ｂｒ ｒｅｑｕｉｒｅｄ １９０．０３５
７

【００４３】１０）化合物（１１ａ）の合成 化合物（９）（１７．８ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の
無水ジクロロメタン（０．３ｍｌ）溶液に、無水ピリジ
ン（０．３ｍｌ）、４−ニトロベンゾイルクロリド（５
１．６ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）および ４−ジメチ
ルアミノピリジン（１．０ｍｇ）を室温で加え、５時間
攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水およ
び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテ
ル＝２０：１）で精製し、無色アモルファスの標題化合
物を３３．８ｍｇ（収率８８％）得た。

【００４４】［α］_D ²⁶：−２４．３゜（ｃ ０．２
９，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：
０．１８（１Ｈ，ｍ），０．２４（２Ｈ，ｍ），０．５
０（１Ｈ，ｍ），０．９４（１Ｈ，ｍ），１．０２（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１ ａｎｄ
１１．６Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９
ａｎｄ１１．６Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【００４５】参考例１ Aragusterol Bの化学分解によるシクロプロパン誘導体
の合成１）化合物（１２）の合成 工程１：aragusterol B（９２ｍｇ，０．２１ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（０．１
５ｍｌ）を加えて３０分間還流した。反応液にジエチル
エーテルを加えた後、有機層を飽和重曹水、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。得られた粗生成物を精製すること無
く、次の反応に用いた。

【００４６】工程２：上記工程１で得た粗生成物（１０
１ｍｇ）を、８０％酢酸（１ｍｌ）に溶解し、室温で２
５分間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：ジクロロメタン：アセトン＝２５：２５：１）に付
し、標題化合物を７２ｍｇ得た。本品は更にｎ−ヘキサ
ンから再結晶することにより無色板状晶を与えた。

【００４７】ｍｐ：１１０℃ ［α］_D ²⁶：−２９．１゜（ｃ ０．０６，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：
０．１０（１Ｈ，ｍ），０．１７（２Ｈ，ｍ），０．４
８（１Ｈ，ｍ），０．７７（３Ｈ，ｓ），０．９２（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．７０（３
Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８
ａｎｄ １０．６Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４２６（Ｍ⁺），４０８（Ｍ⁺ −Ｈ₂
Ｏ） ＨＲＥＩＭＳ：Ｍ⁺ ｍ／ｚ ｏｂｓｄ ４６２．３４９
１，Ｃ₂₉Ｈ₄₆Ｏ₂ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ４２６．３４９
８

【００４８】２）化合物（１１ｂ）［aragusterol B由
来シクロプロパン誘導体の４−ニトロベンゾアート］の
合成 化合物（１２）（４４．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタンとメタノールの混液（１：１，８ｍｌ）
に溶解し、−７８℃に冷却後、反応液が青色になるまで
オゾンを通じた。反応後、酸素を通じて余剰なオゾンを
除去し、−７８℃にてナトリウムボロヒドリド（１８ｍ
ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え，更に室温に戻るまで攪
拌した。反応液にジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え
た後、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。次いで減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣にクロロホルム（１．２ｍｌ）を加え
て再溶解後、これにトリエチルアミン（０．４ｍｌ），
４−ニトロベンゾイルクロリド（１２０ｍｇ，０．６５
ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍ
ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。更に、４−ニト
ロベンゾイルクロリド（１７０ｍｇ）を追加し、都合２
８時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加えた
後、有機層を水、飽和硫酸銅水、水、飽和重曹水、水、
次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ペンタ
ン：ジエチルエーテル＝２５：１）に付し、更に順相Ｈ
ＰＬＣ（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２
５：１，ＵＶ ２５４ｎｍ）で精製し、無色油状の標題
化合物を４．０ｍｇ得た。

【００４９】［α］_D ²⁶：−２０．３゜（ｃ ０．０
７，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：
０．１８（１Ｈ，ｍ），０．２４（２Ｈ，ｍ），０．５
０（１Ｈ，ｍ），０．９４（１Ｈ，ｍ），１．０２（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１ ａｎｄ
１１．６Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９
ａｎｄ１１．６Ｈｚ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【００５０】参考例２ 本発明の化合物を用いたaragusterol B：化合物（１
６）の合成１）化合物（１４）の合成 化合物（１３）（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解後、イ
ミダゾール（１００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とトリエチ
ルシリルクロリド（０．１２ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）を
０℃で加え２０分間攪拌した。更に室温で１０分間、５
０℃で１５分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで
希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル
＝９：１）で精製し、無色油状の標題化合物を１４３ｍ
ｇ（収率８５％）得た。

【００５１】［α］_D ²⁴：＋３３．１゜（ｃ １．６
９，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：２９００，１７００ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
０．６０（６Ｈ，ｍ），０．７０（３Ｈ，ｓ），０．８
０（３Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），０．９５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．２
２（３Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．６ ａｎｄ １０．９Ｈｚ） ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：５３３（Ｍ⁺−Ｃ₂Ｈ₅） Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₃₃Ｈ₆₂Ｏ₃Ｓｉ₂：
Ｃ，７０．４０；Ｈ，１１．１０ Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７
０．２３；Ｈ，１１．２７

【００５２】２）化合物（１５）の合成 工程１：無水ジエチルエーテル（０．６０ｍｌ）に、ア
ルゴン気流下、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム
（１．５５Ｍ ｎ−ペンタン溶液 ０．６０ｍｌ，０．９
３ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間攪拌した。次いで、この
溶液に実施例１−９）で得た化合物（１０，Ｘ＝Ｂｒ）
（６５μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）を滴下した後０℃で４
時間攪拌した。次いでこの反応液に上記参考例２−１）
で得た化合物（１４）（７４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）
の無水ジエチルエーテル（０．６ｍｌ）溶液を滴下し、
３０分間攪拌した。この反応溶液に、飽和塩化アンモニ
ウム水を少しずつ加え、ジエチルエーテルで希釈した
後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去し、粗生成物を得た。

【００５３】工程２：上記工程１で得られた粗生成物
に、テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）およびテトラ
ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ テトラ
ヒドロフラン溶液，１．０ｍｌ）を加え、室温で１０分
間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）、
次いで逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（水：
メタノール＝１：７）で精製し、無色結晶の標題化合物
を３０ｍｇ（収率５３％）得た。

【００５４】ｍｐ：１０６〜１０９℃ ［α］_D ²⁷：−７．４゜（ｃ ０．３８，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４００，２９２５ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
０．０９（１Ｈ，ｍ），０．１７（２Ｈ，ｍ），０．５
０（１Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｓ），０．８３（３
Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１５（３
Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５ ａｎｄ
１１．１Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｍ） ＨＲＥＩＭＳ：（Ｍ⁺−２Ｈ₂Ｏ） ｍ／ｚ ｏｂｓｄ
４１０．３５２３ Ｃ₂₉Ｈ₅₀Ｏ₃ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ４１０．３５４９

【００５５】３）化合物（１６）：aragusterol Bの合
成 無水トルエン（５ｍｌ）に化合物（１５）（１．５ｍ
ｇ，３．４μｍｏｌ）のシクロヘキサノン（２ｍｌ）溶
液とアルミニウムトリ ｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｍ
ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で２時間攪拌
した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エ
チルで希釈した後、飽和ロシェル塩水、水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、無色結晶の標題化合物を１．０ｍｇ（収率６６％）
得た。

【００５６】ｍｐ：１９４〜１９５℃ ［α］_D ²⁴：＋４．７゜（ｃ ０．２２，ＣＨＣｌ₃） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）：３４００，２９５０，１７１８ｃ
ｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
０．８６（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｓ），３．３
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４ ａｎｄ １１．１Ｈｚ） ＨＲＥＩＭＳ：（Ｍ⁺−２Ｈ₂Ｏ） ｍ／ｚ ｏｂｓｄ
４０８．３３６５ Ｃ₂₉Ｈ₄₈Ｏ₃ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ４０８．３３９２ 化合物（１６）の物理データは、旋光度の符号を含めて
aragusterol Bの物理データと一致した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 （式中、Ｘは水酸基またはハロゲン原子である。）で表
   わされる光学活性シクロプロパン誘導体。