JPH0440337B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 で表わされる化合物を加水分解し、かつこれを部
分的に脱カルボキシル化し、得られた化合物を所
望ならばそれ自体公知の方法によつて塩に転化す
るか、あるいはそれをその塩から遊離することか
らなる２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピ
オン酸の製造方法に関する。

２−（３フエノキシ−フエニル）−プロピオン酸
［フエノプロフエン（Fenoprofen）］の抗リウマ
チ活性が知られている。

この化合物を製造するため数種の方法が開示さ
れている。この化合物は例えば２−（フエノキシ
−フエニル）−３−プロピオニトリルを50％エタ
ノール水溶液中で水酸化ナトリウムで72時間加水
分解することにより製造されてきた（スイス特許
第527155号明細書）。原料のニトリルはｍ−フエ
ノキシ−アセトフエノンをメチル化し、次いで水
酸化ホウ酸ナトリウムでα−メチル−３−フエノ
キシ−ベンジルアルコールへと還元し、次いで得
られた生成物を三臭化燐でハロゲン化してα−メ
チル−３−フエノキシ−ベンジルブロミドにし、
次いで無水ジメチルスルホキシド中でシアン化ナ
トリウムと反応させることにより製造された（ス
イス特許第527155号明細書）。他の方法によれば
α−メチル−α−（３−フエノキシ−フエニル）−
−）マロン酸が溶融状態で130〜160℃で脱カルボ
キシル化される。出発物質はα−（３−フエノキ
シ−フエニル）−酢酸ジエチルエステルを炭酸ジ
エチルと反応させてα−メチル−α−（３−フエ
ノキシ−フエニル）−マロン酸ジエチルエステル
を得、これをアルコール水溶液中水酸化ナトリウ
ムと共に煮沸することによつて加水分解すること
により製造された。最終工程の反応混合物は加水
分解が部分的でしかないので原料のエステルを除
去するためエーテルで洗浄することにより精製さ
れた（スイス特許第527155号明細書）。

さらに別の方法としては、下記のものがある。

フエノキシ−フエニルマグネシウムブロミドを
２−ブロモプロピオン酸のナトリウム塩とエーテ
ル媒体中で反応させるもの（ハンガリー特許第
168376号明細書）、 １−プロピニル−３−（フエノキシ）−ベンゼン
を硝酸タリウムとアルコールの存在下で反応させ
るもの（ハンガリー特許第173576号明細書）、 １−イソブテニル−３−フエノキシ−ベンゼン
を酸化するもの（スペイン特許第464352号明細
書）および フエノキシ−フエニルプロピオン酸アルデヒド
を酸化銀で酸化するもの（ドイツ特許公告第
2533397号）。

上掲の方法は全て出発物質として高価なクレゾ
ールを用いるという１つの共通の欠点を有してい
る。本発明は出発物質としてシアン化ｍ−フエノ
キシベンジルから式で表わされる化合物を製造
する経済的基盤を提供する。この出発物質はベン
ジルアルコールから、これをハロゲン化し、ハロ
ゲンをシアノで置換することにより製造される。

出発物質として式で表わされ、Ｒがアミノを
示す化合物を用いる場合は、特に簡単な方法によ
り非常に純粋な２−（３−フエノキシ−フエニル）
−プロピオン酸が製造される。

公知の方法は得られた生成物をさらに精製する
必要があるというもう一つの欠点を有しており、
これが、生成物の沸点が161〜171℃／0.11mmHg
と非常に高いために工業的環境下では多くの難点
を生じる。２−（３−フエノキシ−フエニル）−プ
ロピオン酸をさらに精製することは公知方法のい
ずれの場合でも必要である。何故ならば、生成し
た中間体もまたその沸点が高いために精製するの
が困難であるからである。

また、製薬技術において、出発物質の純度が基
本的要件である。

本発明によれば、２−（３−フエノキシ−フエ
ニル）−プロピオン酸は式で表わされ、式中Ｒ
がアミノである化合物から、すなわち２−シアノ
−２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピオン
酸アミドから製造することができ、そうすれば生
成物をさらに精製することが避けられる。２−シ
アノ−２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピ
オン酸アミドは固体物質であり、これは所望なら
ば簡単な晶析により精製することができ、従つて
多少不純な出発物質もまた使用することができる
のでこの方法は経済的になる。

本発明方法における出発物質として用いられる
式で表わされる化合物は新規化合物である。

式で表わされる化合物はシアン化ｍ−フエノ
キシベンジルを炭酸ジC_1-6アルキルと塩基性触媒
の存在下で反応させ、かくして、得られた２−シ
アノ−２−（３−フエノキシ−フエニル）−酢酸
C_1-6アルキルエステルをメチル化し、得られた一
般式 で表わされ、式中ＲがC_1-6アルコキシを示すエス
テル化合物を所望ならば分子中にアミノ基を導入
するのに好適な化合物、好ましくはアンモニアと
反応させることにより製造できる。

好ましくはシアン化ｍ−フエノキシベンジルを
炭酸ジエチルと、無水有機酸溶媒、好ましくは低
級アルコール、さらに好ましくはエタノール中
で、等モル量のアルカリアルコキシド、好ましく
はナトリウムエトキシドの存在下で反応させる。
驚くべきことに、この縮合を行なうと、過剰の炭
酸ジエチルと共に加熱して生成したアルコールを
連続的共沸蒸溜によつて除去することによるエタ
ノールの離脱により合成を行なうことからなる、
同様な反応の技術状態から知られた、一般に用い
られている方法（Org.Synth.Coll.Vol.IV.p.461）
に比べてより良好な結果が得られることが見出さ
れた。

反応は均等溶液中で行なわれ、かくして反応時
間がより短かくなり、２−シアノ−２−（３−フ
エノキシ−フエニル）酢酸C_1-6アルキルエステル
がより高い収率および純度で生成される。好適に
は、シアン化ｍ−フエノキシベンジル１モル当り
１〜2.5モルの炭酸ジエチルを用いる。かくして
製造された２−シアノ−２−（３−フエノキシ−
フエニル）−酢酸C_1-6アルキルエステルは所望な
らば分離されるが、好ましくは単離せずにメチル
化剤で処理される。メチル化剤としては硫酸ジメ
チルまたはヨウ化メチルが用いられる。メチル化
剤は５〜100％の過剰量で使用される。出発物質
として２−シアノ−２−（３−フエノキシ−フエ
ニル）−酢酸C_1-6アルキルエステルを用いる場合
は、出発物質はナトリウムエトキシドを好ましく
は等モル量の無水エタノールに溶解した溶液に溶
解し、メチル化剤と共に加熱する。

前記エステル化合物は所望ならば単離するが、
好ましくは、単離することなく、好ましくはアン
モニアと溶液中で反応させることにより２−シア
ノ−２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピオ
ン酸アミドに転化される。

溶媒として、有機溶媒、例えばアルコール類、
特にメタノールまたはエタノールが使用できる。
２−シアノ−（３−フエノキシ−フエニル）−プロ
ピオン酸アルキルエステルの反応はアンモニアを
含有する溶媒中で起きる。反応は加熱により、ま
たは加熱することなく行なわれる。反応は０〜
150℃、好ましくは20〜100℃の温度範囲で行なう
ことができる。前記式で表わされる化合物は実
質的に理論収量で得られ、所望ならば、冷却する
と生成物は無色結晶として晶出するので簡単に単
離できる。

もし生成物が不純物を含有する場合は、これは
アルコール水溶液から再結晶することにより簡単
に精製できる。

前記式で表わされる化合またはこれを含有す
る溶液は好ましくは水中または水性有機溶媒混合
中で塩基または酸の存在下で加水分解される。鉱
酸、例えば硫酸または塩酸、無機塩基、例えばア
ルカリ、およびアルカリ土類金属の水酸化物また
は有機酸もしくは有機塩基を使用することができ
る。反応は好ましくは加熱により促進される。生
成物はほぼ理論収量で得られる。本法の特に好ま
しい実施態様によれば、前記式で表わされる化
合物の加水分解および部分的脱カルボキシル化は
C_1-4アルコール水溶液で水酸化アルカリの存在下
で行なうことができる。次いで２−（３−フエノ
キシ−フエニル）−プロピオン酸が、過剰のアル
コール留去し、酸性化することにより得られる。
生成した２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロ
ピオン酸の塩はそれ自体公知の方法で得られる。
アルカリ金属、アルカリ土類金属およびアミン塩
を製造するのが好ましい。化合物のカルシウム塩
が最も好ましい。反応の途上で、２−（３−フエ
ノキシ−フエニル）−プロピオン酸の塩が得られ
た場合は、その塩から遊離の酸を遊離してもよ
い。

前記式で表わされる新規化合物は抗炎症性活
性を有する。

本発明を以下の実施例および参考例によりさら
に詳細に示すが、これらの例は単に例示的なもの
であり本発明を制限するものではない。

参考例 １ 189ｇのｍ−フエノキシ−ベンズアルデヒドお
よび１の1Mアルミニウムイソプロポキシドの
イソプロピルアルコール溶液の混合物を、留分中
に２，４−ジニトロ−フエニル−ヒドラジンを用
いることによつてアセトンが検出されなくなるま
で撹拌下でカラム中を通して蒸溜した。約２〜３
時間要した。蒸溜速度はこの間に約200mlの留出
物が補集できるように調節した。過剰のイソプロ
ピルアルコールを次いで真空下で留去した。残渣
に500ｇの氷および550mlの20％塩酸水溶液を添加
した。分離した油分をベンゼン１ずつで２回振
盪抽出し、ベンゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
した。ベンゼンを留去すると、195ｇ（97.4％）
のｍ−フエノキシベンジルアルコールが得られ
た。このものの純度は（ガスクロマトグラフイー
で決定して）95％より高かつた。

参考例 ２ 200ｇのｍ−フエノキシベンジルアルコールを
１の乾燥クロロホルムで溶解した溶液に２mlの
ピリジンを添加し、142.8ｇの塩化チオニルを150
mlのクロロホルムに溶解した溶液を氷水で冷却し
ながら滴下した。添加完了後、冷却を停止し、溶
液を撹拌下で室温まで戻しこの温度を激しいガス
発生が停止するまで撹拌下で保持した。次いで、
混合物をガス発生が完全に停止するまで撹拌下で
沸騰させた。次いで、溶液を２の冷水に注加
し、クロロホルム層を分離し、水槽を400mlのク
ロロホルム中で振盪した。合せたクロロホルム溶
液を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を過により除き、クロロホルムを留
去することにより210ｇ（96％）のｍ−フエノキ
シベンジルクロリドを得た。これは0.3mmHgの圧
力下で128−130℃蒸溜できた。実質的に何ら初留
や残渣は得られなかつた。

参考例 ３ 218ｇのｍ−フエノキシベンジルクロリドを350
mlの96％エチルアルコールに溶解した溶液に、
57.8ｇのシアン化ナトリウムを100mlの水に溶解
した溶液を１回で添加した。反応混合物を薄層ク
ロマトグラフイーで出発物質が検出されなくなる
まで沸騰した。反応が完結した後、反応混合物を
１の水に注加し、分離した油分を500mlずつの
ベンゼンで３回抽出した。ベンゼン溶液を合せ、
１の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを過により除き、ベンゼンを留
去した。190ｇ（91％）のシアン化ｍ−フエノキ
シベンジルが得られた。（ガスクロマトグラフイ
ーで決定して、90％を上回る純度）。沸点：138
℃／0.2mmHg。

参考例 ４ 23ｇのナトリウムを500mlの無水アルコールに
溶解した溶液に209ｇのシア化ｍ−フエノキシベ
ンジルおよび260ｇの炭酸ジエチルを添加した。
反応混合物を撹拌化で2.5時間沸騰させ、次いで
これを3.5の水に注加し、58mlの酢酸で酸性化
した。分離した油分を500mlずつのクロロホルム
で２回振盪抽出した。合せたクロロホルム溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させた。２−（３−
フエノキシ−フエニル）−３−シアノ酢酸エチル
エステルからなる油状残渣を真空下で留去した。

沸点：187−192℃／0.2mmHg；n²⁷ _D；1.5568。

同様に、但し炭酸ジエチルの代りに183ｇの炭
酸ジメチルを用いることにより、（３−フエノキ
シ−フエニル（−シアノ酢酸が得られた（74％）。

沸点：178−182℃／0.2mmHg；n²⁵ _D；1.5015。

参考例 ５ 23ｇのナトリウムを500mlの無水アルコールに
溶解した溶液に209ｇのシアン化ｍ−フエノキシ
ベンジルおよび260ｇ炭酸ジメチルを添加した。
反応混合物を撹拌下で３時間沸騰させ、冷却しな
がら126ｇの硫酸ジメチルを少量ずつ適下し、混
合物をさらに５時間撹拌下で沸騰した。アルコー
ルの大半を留去し、残渣を３の水と混合した。
油状物質の形で分離した２−（３−フエノキシ−
フエニル）−２−シアノプロピオン酸エチルエス
テルを500mlずつのベンゼンで３回抽出した。ベ
ンゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後で真空
下で蒸発させた。残渣に250mlの15％アンモニア
含有メタノールを注ぎ、混合物を耐圧管中で90−
100℃の温度で３時間保持した。反応混合物を参
考例６で行なわれるように処理し、かくして220
ｇ（92.5％）の２−（３−フエノキシ−フエニル）
−２−シアノプロピオン酸アミドが得られた。融
点：128−130℃。

参考例 ６ 90ｇの２−（３−フエノキシ−フエニル）−２−
シアノプロピオン酸エチルエステルを90mlの15％
アンモニア含有メタノールに溶解した溶液を耐圧
管中90−100℃で３時間保持した。この時までに
は原料エステルは薄層クロマトグラフイーで検出
されなくなつていた。溶液を冷却し、沈澱した結
晶を吸引過し、乾燥した。69ｇ（85％）の２−
（３−フエノキシ−フエニル）−２−シアノプロピ
オン酸ァミドが得られた。融点：128−130℃。母
液を蒸発させることにより、さらに11ｇの生成物
が得られた。融点：123−125℃。総収率：98.5
％。50％アルコール水溶液から再結晶した後、生
成物は134−135℃で融解する。

元素分析（C₁₆H₁₄N₂O₂として）： 計算値：Ｃ％＝72.16；Ｈ％＝5.26；Ｎ％＝
10.52； 実験値：Ｃ％＝71.88；Ｈ％＝5.40；Ｎ％＝
10.43；。

NMR（CHU₃中）：1.9ppm（メチル3H），
6.15ppm（NH₂ 2H）、6.7−7.5ppm（芳香族プロ
トン）9H） 上記の方法に従い、但し86ｇの２−（３−フエ
ノキシ−フエニル）−２−シアノプロピオン酸メ
チルエステルを用いて、２−（３−フエノキシ−
フエニル）−２−シアノプロピオン酸アミドを得
た。

融点：123−125℃。

参考例 ７ 参考例６におけると同一の方法に従い、但し、
加熱する代りに反応混合物を密閉容器中で室温で
48時間放置した。90ｇの２−（３−フエノキシ−
フエニル）−２−シアノプロピオン酸エチルエス
テルから78ｇ（98％）の２−（３−フエノキシ−
フエニル）−２−シアノプロピオン酸アミドを得
た。

実施例 １ 106.4ｇの２−（３−フエノキシ−フエニル）−
２−シアノプロピオン酸アミド、200mlの40％水
酸化ナトリウム水溶液および400mlのアルコール
の混合物を撹拌下で20時間沸騰させた。次いで、
アルコール留去し、残渣を200mlの水で稀釈した。
水溶液を濃塩酸の添加によりPH１に酸性化した。
分離した油分を500mlずつのベンゼンで３回抽出
した。ベンゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した
後蒸発させた。かくして、96ｇ（98.5％）の２−
（３−フエノキシ−フエニル）−プロピオン酸を得
た。この生成物はさらに精製することなく塩を製
造するに好適であつた。

実施例 ２ 実施例１に従つて製造した粗製２−（３−フエ
ノキシ−フエニル）−２−プロピオン酸90ｇを750
mlの0.5N水酸化ナトリウム溶液に溶解した。溶
液のPHは７〜８であつた。溶液を脱色用木炭で処
理し370mlのアルコールを添加し、混合物を70℃
に加熱した。この温度で、100mlの2M塩化カルシ
ウム水溶液を撹拌下で30以内で滴下した。結晶性
沈澱物を含有する溶液を撹拌下に放冷した室温に
戻した。次いで混合物を氷水中で数時間放置し、
次いで白色結晶を吸引過し、100mlの30％アル
コール水溶液で２回洗浄し、風乾した。

かくして、90ｇ（86.5％）の２−（３−フエノ
キシ−フエニル）プロピオン酸のカルシウム塩が
得られた。融点：115−120℃。

参考例 ８ 8.85ｇのナトリウムを175mlの無水アルコール
に溶解した用得に108.5ｇの２−（３−フエノキシ
−フエニル）−２−シアノ酢酸エチルエステルを
少量ずつ、および48.7ｇの硫酸ジメチルを添加し
た。反応混合物を発熱反応が完結するまで室温で
撹拌し、次いでこれを５時間沸騰させた。反応混
合物を冷却し２の水に注加した。分離した油分
を250mlずつのクロロホルムで３回抽出した。合
せたクロロホルム溶液を水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム溶液を蒸発させ２−
（３−フエノキシ−フエニル）−２−シアニプロピ
オン酸エチルエステルからなる残渣を真空下で留
去した。

融点：155−157℃／0.05mmHg，n²⁵ _D：1.5490。

出発物質として103ｇのｍ−フエノキシ−フエ
ニルシアノ酢酸メチルエステルを用いたときは２
−（３−フエノキシ−フエニル）−２−シアノポル
ピオン酸メチルエステルが得られた。収率：82.5
％、融点：174℃／0.1mmHg，n²⁶ _D：1.5520。

参考例 ９ 参考例８に記載したように反応を行ない、但し
硫酸ジメチルを88ｇのヨウ化メチルに変えた。得
られた生成物は参考例８に従つて製造した生成物
と同一であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる化合物を加水分解および部分的脱カ
   ルボキシル化し、次いで得られた化合物を所望な
   らばそれ自体公知の方法によつてその塩に転化す
   るか、あるいはそれをその塩から遊離することか
   らなる高純度の２−（３−フエノキシ−フエニル）
   −プロピオン酸およびその塩の製造方法。 ２ 反応を水中または水と有機溶媒との混合物中
   で行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 有機溶媒がC_1-4アルコールである特許請求の
   範囲第２項記載の方法。 ４ 反応を酸または塩基の存在下で行なう特許請
   求の範囲第１，２または３項記載の方法。 ５ 酸または塩基として水酸化アルカリまたは硫
   酸を用いる特許請求の範囲第４項記載の方法。