JPH0324468B2 - - Google Patents
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- JPH0324468B2 JPH0324468B2 JP61306716A JP30671686A JPH0324468B2 JP H0324468 B2 JPH0324468 B2 JP H0324468B2 JP 61306716 A JP61306716 A JP 61306716A JP 30671686 A JP30671686 A JP 30671686A JP H0324468 B2 JPH0324468 B2 JP H0324468B2
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- phenyl
- solution
- compound
- alcohol
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
で表わされる新規化合物およびその製法に関す
る。
る。
一般式で表わされる化合物は本発明方法によ
れば、シアン化ｍ−フエノキシベンジルを炭酸ジ
C1-6アルキルと塩基性触媒の存在下で反応させ、
かくして得られた２−シアノ−２−（３−フエノ
キシ−フエニル）−酢酸C1-6アルキルエステルを
メチル化し、得られた化合物を分子中にアミノ基
を導入するのに好適な化合物、好ましくはアンモ
ニアと反応させることにより製造できる。
れば、シアン化ｍ−フエノキシベンジルを炭酸ジ
C1-6アルキルと塩基性触媒の存在下で反応させ、
かくして得られた２−シアノ−２−（３−フエノ
キシ−フエニル）−酢酸C1-6アルキルエステルを
メチル化し、得られた化合物を分子中にアミノ基
を導入するのに好適な化合物、好ましくはアンモ
ニアと反応させることにより製造できる。
本発明の好ましい実施態様によれば、シアン化
ｍ−フエノキシベンジルを炭酸ジエチルと、無水
有機溶媒、好ましくは低級アルコール、更に好ま
しくはエタノール中で、等モル量のアルカリアル
コキシド、好ましくはナトリウムエトキシドの存
在下で反応させる。驚くべきことに、この縮合を
行なうと、過剰の炭酸ジエチルと共に加熱して生
成したアルコールを連続的共沸蒸留によつて除去
することによるエタノールの離脱により合成を行
なうことからなる。同様な反応の技術状態から知
られた、一般に用いられている方法（Org.Synth.
Coll.Vol.IV.p.461）に比べてより良好な結果が得
られることが見出された。
ｍ−フエノキシベンジルを炭酸ジエチルと、無水
有機溶媒、好ましくは低級アルコール、更に好ま
しくはエタノール中で、等モル量のアルカリアル
コキシド、好ましくはナトリウムエトキシドの存
在下で反応させる。驚くべきことに、この縮合を
行なうと、過剰の炭酸ジエチルと共に加熱して生
成したアルコールを連続的共沸蒸留によつて除去
することによるエタノールの離脱により合成を行
なうことからなる。同様な反応の技術状態から知
られた、一般に用いられている方法（Org.Synth.
Coll.Vol.IV.p.461）に比べてより良好な結果が得
られることが見出された。
本発明によれば、反応は均質溶液中で行なわ
れ、かくして反応時間がより短かくなり、２−シ
アノ−２−（３−フエノキシ−フエニル）−酢酸
C1-6アルキルエステルがより高い収率及び純度で
生成される。好適には、シアン化ｍ−フエノキシ
ベンジル１モル当り１〜2.5モルの炭酸ジエチル
を用いる。かくして製造された２−シアノ−２−
（３−フエノキシ−フエニル）−酢酸C1-6アルキル
エステルは所望ならば分離されるが、好ましくは
単離せずにメチル化剤で処理される。メチル化剤
としては硫酸ジメチルまたはヨウ化メチルが用い
られる。メチル化剤は５〜100％の過剰量で使用
される。出発物質として２−シアノ−２−（３−
フエノキシ−フエニル）−酢酸C1-6アルキルエス
テルを用いる場合は、出発物質はナトリウムエト
キシドを好ましくは等モル量の無水エノールに溶
解した溶液に溶解し、メチル化剤と共に加熱す
る。得られた化合物は所望ならば単離するが、好
ましくは、単離することなく、好ましくはアンモ
ニアと溶液中で反応させることにより２−シアノ
−２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピオン
酸アミドの製造に用いる。
れ、かくして反応時間がより短かくなり、２−シ
アノ−２−（３−フエノキシ−フエニル）−酢酸
C1-6アルキルエステルがより高い収率及び純度で
生成される。好適には、シアン化ｍ−フエノキシ
ベンジル１モル当り１〜2.5モルの炭酸ジエチル
を用いる。かくして製造された２−シアノ−２−
（３−フエノキシ−フエニル）−酢酸C1-6アルキル
エステルは所望ならば分離されるが、好ましくは
単離せずにメチル化剤で処理される。メチル化剤
としては硫酸ジメチルまたはヨウ化メチルが用い
られる。メチル化剤は５〜100％の過剰量で使用
される。出発物質として２−シアノ−２−（３−
フエノキシ−フエニル）−酢酸C1-6アルキルエス
テルを用いる場合は、出発物質はナトリウムエト
キシドを好ましくは等モル量の無水エノールに溶
解した溶液に溶解し、メチル化剤と共に加熱す
る。得られた化合物は所望ならば単離するが、好
ましくは、単離することなく、好ましくはアンモ
ニアと溶液中で反応させることにより２−シアノ
−２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピオン
酸アミドの製造に用いる。
溶媒として、有機溶媒、例えばアルコール類、
特にメタノールまたはエタノールが使用できる。
２−シアノ−（３−フエノキシ−フエニル）−プロ
ピオン酸アルキルエステルの反応はアンモニアを
含有する溶媒中で起きる。反応は加熱により、ま
た加熱することなく行なわれる。反応は０〜150
℃、好ましくは20〜100℃の温度範囲で行なうこ
とができる。ＲとしてNH2を含有する一般式
で表わされる化合物は実質的に理論収量で得ら
れ、所望ならば、冷却すると生成物は無色結晶と
して晶出するので簡単に単離できる。
特にメタノールまたはエタノールが使用できる。
２−シアノ−（３−フエノキシ−フエニル）−プロ
ピオン酸アルキルエステルの反応はアンモニアを
含有する溶媒中で起きる。反応は加熱により、ま
た加熱することなく行なわれる。反応は０〜150
℃、好ましくは20〜100℃の温度範囲で行なうこ
とができる。ＲとしてNH2を含有する一般式
で表わされる化合物は実質的に理論収量で得ら
れ、所望ならば、冷却すると生成物は無色結晶と
して晶出するので簡単に単離できる。
もし生成物が不純物を含有する場合は、これは
アルコール水溶液から再結晶することにより簡単
に精製できる。
アルコール水溶液から再結晶することにより簡単
に精製できる。
一般式で表わされる本発明化合物は、抗炎症
性活性を有する。また、本発明化合物は２−（３
−フエノキシ−フエニル）−プロピオン酸の製造
に有利に使用できる。
性活性を有する。また、本発明化合物は２−（３
−フエノキシ−フエニル）−プロピオン酸の製造
に有利に使用できる。
２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピオン
酸〔フエノプロフエン（Fenoprofen）〕の抗リウ
マチ活性が知られている。
酸〔フエノプロフエン（Fenoprofen）〕の抗リウ
マチ活性が知られている。
この化合物を製造するため数種の方法が開示さ
れている。この化合物は例えば２−（フエノキシ
−フエニル）−３−プロピオニトリルを50％エタ
ノール水溶液中で水酸化ナトリウムで72時間加水
分解することにより製造されてきた（スイス特許
第527155号明細書）。原料のニトリルはｍ−フエ
ノキシ−アセトフエノンをメチル化し、次いでホ
ウ水素化ナトリウムα−メチル−３−フエノキシ
−ベンジルアルコールへと還元し、次いで得られ
た生成物を三臭化燐でハロゲン化してα−メチル
−３−フエノキシ−ベンジルブロミドにし、次い
で無水ジメチルスルホキシド中でシアン化ナトリ
ウムと反応させることにより製造された（スイス
特許第527155号明細書）。他の方法によればα−
メチル−α−（３−フエノキシ−フエニル）−マロ
ン酸が溶融状態で130〜160℃で脱カルボキシル化
される。出発物質はα−（３−フエノキシ−フエ
ニル）−酢酸ジエチルエステルを炭酸ジエチルと
反応させてα−メチル−α−（３−フエノキシ−
フエニル）−マロン酸ジエチルエステルを得、こ
れをアルコール水溶液中水酸化ナトリウムと共に
煮沸することによつて加水分解することにより製
造された。最終工程の反応混合物は加水分解が部
分的でしかないので原料のエステルを除去するた
めエーテルで洗浄することにより精製された（ス
イス特許第527155号明細書）。
れている。この化合物は例えば２−（フエノキシ
−フエニル）−３−プロピオニトリルを50％エタ
ノール水溶液中で水酸化ナトリウムで72時間加水
分解することにより製造されてきた（スイス特許
第527155号明細書）。原料のニトリルはｍ−フエ
ノキシ−アセトフエノンをメチル化し、次いでホ
ウ水素化ナトリウムα−メチル−３−フエノキシ
−ベンジルアルコールへと還元し、次いで得られ
た生成物を三臭化燐でハロゲン化してα−メチル
−３−フエノキシ−ベンジルブロミドにし、次い
で無水ジメチルスルホキシド中でシアン化ナトリ
ウムと反応させることにより製造された（スイス
特許第527155号明細書）。他の方法によればα−
メチル−α−（３−フエノキシ−フエニル）−マロ
ン酸が溶融状態で130〜160℃で脱カルボキシル化
される。出発物質はα−（３−フエノキシ−フエ
ニル）−酢酸ジエチルエステルを炭酸ジエチルと
反応させてα−メチル−α−（３−フエノキシ−
フエニル）−マロン酸ジエチルエステルを得、こ
れをアルコール水溶液中水酸化ナトリウムと共に
煮沸することによつて加水分解することにより製
造された。最終工程の反応混合物は加水分解が部
分的でしかないので原料のエステルを除去するた
めエーテルで洗浄することにより精製された（ス
イス特許第527155号明細書）。
更に別の方法としては、下記のものがある。
フエノキシ−フエニルマグネシウムブロマイド
を２−ブロムプロピオン酸のナトリウム塩とエー
テル媒体中で反応させるもの（ハンガリー特許第
168376号明細書）、 １−プロピニル−３−（フエノキシ）−ベンゼン
を硝酸タリウムとアルコールの存在下で反応させ
るもの（ハンガリー特許第173576号明細書）、 １−イソブチル−３−フエノキシ−ベンゼンを
酸化するもの（スペイン特許第464352号明細書）
及び フエノキシ−フエニルプロピオン酸アルデヒド
を酸化銀で酸化するもの（ドイツ特許公告第
2533397号）。
を２−ブロムプロピオン酸のナトリウム塩とエー
テル媒体中で反応させるもの（ハンガリー特許第
168376号明細書）、 １−プロピニル−３−（フエノキシ）−ベンゼン
を硝酸タリウムとアルコールの存在下で反応させ
るもの（ハンガリー特許第173576号明細書）、 １−イソブチル−３−フエノキシ−ベンゼンを
酸化するもの（スペイン特許第464352号明細書）
及び フエノキシ−フエニルプロピオン酸アルデヒド
を酸化銀で酸化するもの（ドイツ特許公告第
2533397号）。
上掲の方法は全て出発物質として高価なクレゾ
ールを用いるという１つの共通の欠点を有してい
る。本発明によれば、シアン化ｍ−フエノキシベ
ンジルから出発して一般式で表わされる化合物
を経て、２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロ
ピオン酸を有利に製造できることがわかつた。
ールを用いるという１つの共通の欠点を有してい
る。本発明によれば、シアン化ｍ−フエノキシベ
ンジルから出発して一般式で表わされる化合物
を経て、２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロ
ピオン酸を有利に製造できることがわかつた。
出発物質として一般式で表わされる化合物を
用いる場合は、特に簡単な方法により非常に純粋
な２−（３−フエノキシ−フエニル）プロピオン
酸を製造できる。
用いる場合は、特に簡単な方法により非常に純粋
な２−（３−フエノキシ−フエニル）プロピオン
酸を製造できる。
公知の方法は得られた生成物を更に精製する必
要があるというもう一つの欠点を有しており、こ
れが、生成物の沸点が161〜171℃／0.11mmHgと
非常に高いために工業的環境下では多くの難点を
生じる。２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロ
ピオン酸を更に精製することは公知方法のいずれ
の場合でも必要である。何故ならば、生成した中
間体もまたその沸点が高いために精製するのが困
難であるからである。
要があるというもう一つの欠点を有しており、こ
れが、生成物の沸点が161〜171℃／0.11mmHgと
非常に高いために工業的環境下では多くの難点を
生じる。２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロ
ピオン酸を更に精製することは公知方法のいずれ
の場合でも必要である。何故ならば、生成した中
間体もまたその沸点が高いために精製するのが困
難であるからである。
また、製薬技術において、出発物質の純度が基
本的要件である。
本的要件である。
２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピオン
酸は式で表わされる化合物から、すなわち２−
シアノ−２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロ
ピオン酸アミドから製造することができ、そのよ
うにすれば生成物を更に精製することが避けられ
る。２−シアノ−２−（３−フエノキシ−フエニ
ル）−プロピオン酸アミドは固体物質であり、こ
れは所望ならば簡単な晶析により精製することが
でき、従つて多少不純な出発物質もまた使用する
ことができるのでこの方法は経済的になる。
酸は式で表わされる化合物から、すなわち２−
シアノ−２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロ
ピオン酸アミドから製造することができ、そのよ
うにすれば生成物を更に精製することが避けられ
る。２−シアノ−２−（３−フエノキシ−フエニ
ル）−プロピオン酸アミドは固体物質であり、こ
れは所望ならば簡単な晶析により精製することが
でき、従つて多少不純な出発物質もまた使用する
ことができるのでこの方法は経済的になる。
本発明の化合物から２−（３−フエノキシ−フ
エニル）−プロピオン酸を製造するには、本発明
化合物を加水分解および部分的脱カルボキシル化
に付す。実施に当つては、単離し精製してもよい
式の化合物または式の化合物を含有する溶液
が好ましくは水中または水性有機溶媒混合物中で
塩基または酸の存在下で加水分解される。鉱酸、
例えば硫酸または塩酸、無機塩基、例えばアルカ
リ、及びアルカリ士類金属の水酸化物または有機
酸もしくは有機塩基を使用することができる。反
応は好ましくは加熱により促進される。生成物は
ほぼ理論収量で得られる。本法の特に好ましい実
施態様によれば式で表わされる化合物の加水分
解及び部分的脱カルボキシル化はC1-4アルコール
水溶液中水酸化アルカリの存在下で行なうことが
できる。次いで２−（３−フエノキシ−フエニル）
−プロピオン酸が過剰のアルコールを留去し、酸
性化することにより得られる。２−（３−フエノ
キシ−フエニル）−プロピオン酸の塩はそれ自体
公知の方法で得られる。アルカリ金属、アルカリ
土類金属及びアミン塩を製造するのが好ましい。
化合物のカルシウム塩が最も好ましい。反応の途
上で、２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピ
オン酸の塩が得られた場合は、その塩から遊離の
酸を遊離してもよい。
エニル）−プロピオン酸を製造するには、本発明
化合物を加水分解および部分的脱カルボキシル化
に付す。実施に当つては、単離し精製してもよい
式の化合物または式の化合物を含有する溶液
が好ましくは水中または水性有機溶媒混合物中で
塩基または酸の存在下で加水分解される。鉱酸、
例えば硫酸または塩酸、無機塩基、例えばアルカ
リ、及びアルカリ士類金属の水酸化物または有機
酸もしくは有機塩基を使用することができる。反
応は好ましくは加熱により促進される。生成物は
ほぼ理論収量で得られる。本法の特に好ましい実
施態様によれば式で表わされる化合物の加水分
解及び部分的脱カルボキシル化はC1-4アルコール
水溶液中水酸化アルカリの存在下で行なうことが
できる。次いで２−（３−フエノキシ−フエニル）
−プロピオン酸が過剰のアルコールを留去し、酸
性化することにより得られる。２−（３−フエノ
キシ−フエニル）−プロピオン酸の塩はそれ自体
公知の方法で得られる。アルカリ金属、アルカリ
土類金属及びアミン塩を製造するのが好ましい。
化合物のカルシウム塩が最も好ましい。反応の途
上で、２−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピ
オン酸の塩が得られた場合は、その塩から遊離の
酸を遊離してもよい。
本発明を以下の実施例、参考例および応用例に
より更に詳細に示すが、これらの例は単に例示的
なものであり本発明を制限するものではない。
より更に詳細に示すが、これらの例は単に例示的
なものであり本発明を制限するものではない。
参考例 １
189ｇのｍ−フエノキシ−ベンズアルデヒド及
び１の1Mアルミニウムイソプロポキシドのイ
ソプロピルアルコール溶液の混合物を、留分中に
２，４−ジニトロ−フエニル−ヒドラジンを用い
ることによつてアセトンが検出されなくなるまで
撹拌下でカラム中を通して蒸留した。約２〜３時
間要した。蒸留速度はこの間に約200mlの留出物
が捕集できるように調節した。過剰のイソプロピ
ルアルコールを次いで真空下で留去した。残渣に
500ｇの氷及び550mlの20％塩酸水溶液を添加し
た。分離した油分をベンゼン１ずつで２回振盪
抽出し、ベンゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ベンゼンを留去すると、195ｇ（97.4％）の
ｍ−フエノキシベンジルアルコールが得られた。
このものの純度は（ガスクロマトグラフイーで決
定して）95％より高かつた。
び１の1Mアルミニウムイソプロポキシドのイ
ソプロピルアルコール溶液の混合物を、留分中に
２，４−ジニトロ−フエニル−ヒドラジンを用い
ることによつてアセトンが検出されなくなるまで
撹拌下でカラム中を通して蒸留した。約２〜３時
間要した。蒸留速度はこの間に約200mlの留出物
が捕集できるように調節した。過剰のイソプロピ
ルアルコールを次いで真空下で留去した。残渣に
500ｇの氷及び550mlの20％塩酸水溶液を添加し
た。分離した油分をベンゼン１ずつで２回振盪
抽出し、ベンゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ベンゼンを留去すると、195ｇ（97.4％）の
ｍ−フエノキシベンジルアルコールが得られた。
このものの純度は（ガスクロマトグラフイーで決
定して）95％より高かつた。
参考例 ２
200ｇのｍ−フエノキシベンジルアルコールを
１の乾燥クロロホルムに溶解した溶液に２mlの
ピリジンを添加し、142.8ｇの塩化チオニルを150
mlのクロロホルムに溶解した溶液を氷水で冷却し
ながら滴下した。添加完了後、冷却を停止し、溶
液を撹拌下で室温まで戻しこの温度を激しいガス
発生が停止するまで撹拌下で保持した。次いで、
混合物をガス発生が完全に停止するまで撹拌下で
沸騰させた。次いで、溶液を２の冷水に注加
し、クロロホルム層を分離し、水層を400mlのク
ロロホルム中で振盪した。合せたクロロホルム溶
液を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を過により除き、クロロホルムを留
去することにより210ｇ（96％）のｍ−フエノキ
シベンジルクロリドを得た。これは0.3mmHgの圧
力下で128〜130℃で蒸留できた。実質的に何ら初
留や残渣は得られなかつた。
１の乾燥クロロホルムに溶解した溶液に２mlの
ピリジンを添加し、142.8ｇの塩化チオニルを150
mlのクロロホルムに溶解した溶液を氷水で冷却し
ながら滴下した。添加完了後、冷却を停止し、溶
液を撹拌下で室温まで戻しこの温度を激しいガス
発生が停止するまで撹拌下で保持した。次いで、
混合物をガス発生が完全に停止するまで撹拌下で
沸騰させた。次いで、溶液を２の冷水に注加
し、クロロホルム層を分離し、水層を400mlのク
ロロホルム中で振盪した。合せたクロロホルム溶
液を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を過により除き、クロロホルムを留
去することにより210ｇ（96％）のｍ−フエノキ
シベンジルクロリドを得た。これは0.3mmHgの圧
力下で128〜130℃で蒸留できた。実質的に何ら初
留や残渣は得られなかつた。
参考例 ３
218ｇのｍ−フエノキシベンジルクロリドを350
mlの96％エチルアルコールに溶解した溶液に、
57.8ｇのシアン化ナトリウムを100mlの水に溶解
した溶液を１回で添加した。反応混合物を薄層ク
ロマトグラフイーで出発物質が検出されなくなる
まで沸騰した。反応が完結した後、反応混合物を
１の水に注加し、分離した油分を500mlずつの
ベンゼンで３回抽出した。ベンゼン溶液を合せ、
１の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを過により除き、ベンゼンを留
去した。190ｇ（91％）のシアン化ｍ−フエノキ
シベンジルが得られた。（ガスクロマトグラフイ
ーで決定して、90％を上回る純度）。沸点：138
℃／0.2mmHg。
mlの96％エチルアルコールに溶解した溶液に、
57.8ｇのシアン化ナトリウムを100mlの水に溶解
した溶液を１回で添加した。反応混合物を薄層ク
ロマトグラフイーで出発物質が検出されなくなる
まで沸騰した。反応が完結した後、反応混合物を
１の水に注加し、分離した油分を500mlずつの
ベンゼンで３回抽出した。ベンゼン溶液を合せ、
１の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを過により除き、ベンゼンを留
去した。190ｇ（91％）のシアン化ｍ−フエノキ
シベンジルが得られた。（ガスクロマトグラフイ
ーで決定して、90％を上回る純度）。沸点：138
℃／0.2mmHg。
参考例 ４
23ｇのナトリウムを500mlの無水アルコールに
溶解した溶液に209ｇのシアン化ｍ−フエノキシ
ベンジル及び260ｇの炭酸ジエチルを添加した。
反応混合物を撹拌下で2.5時間沸騰させ、次いで
これを3.5の水に注加し、58mlの酢酸で酸性化
した。分離した油分を500mlずつのクロロホルム
で２回振盪抽出した。合せたクロロホルム溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させた。２−（３−
フエノキシ−フエニル）−３−シアノ酢酸エチル
エステルからなる油状残渣を真空下で留去した。
沸点187−192℃／0.2mmHg；n27 D；1.5568。
溶解した溶液に209ｇのシアン化ｍ−フエノキシ
ベンジル及び260ｇの炭酸ジエチルを添加した。
反応混合物を撹拌下で2.5時間沸騰させ、次いで
これを3.5の水に注加し、58mlの酢酸で酸性化
した。分離した油分を500mlずつのクロロホルム
で２回振盪抽出した。合せたクロロホルム溶液を
硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させた。２−（３−
フエノキシ−フエニル）−３−シアノ酢酸エチル
エステルからなる油状残渣を真空下で留去した。
沸点187−192℃／0.2mmHg；n27 D；1.5568。
同様に、但し炭酸ジエチルの代りに183ｇの炭
酸ジメチルを用いることにより、（３−フエノキ
シ−フエニル）−シアノ酢酸が得られた（74％）。
沸点：178−182℃／0.2mmHg；n25 D：1.5015。
酸ジメチルを用いることにより、（３−フエノキ
シ−フエニル）−シアノ酢酸が得られた（74％）。
沸点：178−182℃／0.2mmHg；n25 D：1.5015。
実施例 １
23ｇのナトリウムを500mlの無水アルコールに
溶解した溶液に209ｇのシアン化ｍ−フエノキシ
ベンジル及び260ｇの炭酸ジエチルを添加した。
反応混合物を撹拌下で３時間沸騰させ、冷却しな
がら126ｇの硫酸ジメチルを少量ずつ滴下し、混
合物を更に５時間撹拌下で沸騰した。アルコール
の大半を留去し、残渣を３の水と混合した。油
状物質の形で分離した２−（３−フエノキシ−フ
エニル）−２−シアノプロピオン酸エチルエステ
ルを500mlずつのベンゼンで３回抽出した。ベン
ゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後で真空下
で蒸発させた。残渣に250mlの15％アンモニア含
有メタノールを注ぎ、混合物を耐圧管中で90〜
100℃の温度で３時間保持した。反応混合物を実
施例２で行なわれるように処理し、かくして220
ｇ（92.5％）の２−（３−フエノキシ−フエニル）
−２−シアノプロピオン酸アミドが得られた。融
点：128−130℃。
溶解した溶液に209ｇのシアン化ｍ−フエノキシ
ベンジル及び260ｇの炭酸ジエチルを添加した。
反応混合物を撹拌下で３時間沸騰させ、冷却しな
がら126ｇの硫酸ジメチルを少量ずつ滴下し、混
合物を更に５時間撹拌下で沸騰した。アルコール
の大半を留去し、残渣を３の水と混合した。油
状物質の形で分離した２−（３−フエノキシ−フ
エニル）−２−シアノプロピオン酸エチルエステ
ルを500mlずつのベンゼンで３回抽出した。ベン
ゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後で真空下
で蒸発させた。残渣に250mlの15％アンモニア含
有メタノールを注ぎ、混合物を耐圧管中で90〜
100℃の温度で３時間保持した。反応混合物を実
施例２で行なわれるように処理し、かくして220
ｇ（92.5％）の２−（３−フエノキシ−フエニル）
−２−シアノプロピオン酸アミドが得られた。融
点：128−130℃。
実施例 ２
90ｇの２−（３−フエノキシ−フエニル）−２−
シアノプロピオン酸エチルエステルを90mlの15％
アンモニア含有メタノールに溶解した溶液を耐圧
管中90〜100℃で３時間保持した。この時までに
は原料エステルは薄層クロマトグラフイーで検出
されなくなつていた。溶液を冷却し沈澱した結晶
を吸引過し、乾燥した。69ｇ（85％）の２−
（３−フエノキシ−フエニル）−２−シアノプロピ
オン酸アミドが得られた。融点：128−130℃。母
液を蒸発させることにより、更に11ｇの生成物が
得られた。融点：123〜125℃。総収率：98.5％。
50％アルコール水溶液から再結晶した後、生成物
は134〜135℃で融解する。
シアノプロピオン酸エチルエステルを90mlの15％
アンモニア含有メタノールに溶解した溶液を耐圧
管中90〜100℃で３時間保持した。この時までに
は原料エステルは薄層クロマトグラフイーで検出
されなくなつていた。溶液を冷却し沈澱した結晶
を吸引過し、乾燥した。69ｇ（85％）の２−
（３−フエノキシ−フエニル）−２−シアノプロピ
オン酸アミドが得られた。融点：128−130℃。母
液を蒸発させることにより、更に11ｇの生成物が
得られた。融点：123〜125℃。総収率：98.5％。
50％アルコール水溶液から再結晶した後、生成物
は134〜135℃で融解する。
元素分析（C16H14N2O2として）：
計算値：Ｃ％＝72.16；Ｈ％＝5.26；Ｎ％＝
10.52； 実験値：Ｃ％＝71.88；Ｈ％＝5.40；Ｎ％＝
10.43。
10.52； 実験値：Ｃ％＝71.88；Ｈ％＝5.40；Ｎ％＝
10.43。
NMR（CHU3中）：1.9ppm（メチル3H），6.15ppm
（NH22H），6.7−7.5ppm（芳香族プロトン
9H） 上記の方法に従い、但し86ｇの２−（３−フエ
ノキシ−フエニル）−２−シアノプロピオン酸メ
チルエステルを用いて、２−（３−フエノキシ−
フエニル）−２−シアノプロピオン酸アミドを得
た。融点123〜125℃ 実施例 ３ 実施例２におけると同一の方法に従い、但し、
加熱する代りに反応混合物を密閉容器中で室温で
48時間放置した。90ｇの２−（３−フエノキシ−
フエニル）−２−シアノプロピオン酸エチルエス
テルから78ｇ（98％）の２−（３−フエノキシ−
フエニル）−２−シアノプロピオン酸アミドを得
た。
（NH22H），6.7−7.5ppm（芳香族プロトン
9H） 上記の方法に従い、但し86ｇの２−（３−フエ
ノキシ−フエニル）−２−シアノプロピオン酸メ
チルエステルを用いて、２−（３−フエノキシ−
フエニル）−２−シアノプロピオン酸アミドを得
た。融点123〜125℃ 実施例 ３ 実施例２におけると同一の方法に従い、但し、
加熱する代りに反応混合物を密閉容器中で室温で
48時間放置した。90ｇの２−（３−フエノキシ−
フエニル）−２−シアノプロピオン酸エチルエス
テルから78ｇ（98％）の２−（３−フエノキシ−
フエニル）−２−シアノプロピオン酸アミドを得
た。
応用例 １
106.4ｇの２−（３−フエノキシ−フエニル）−
２−シアノプロピオン酸アミド、200mlの40％水
酸化ナトリウム水溶液及び400mlのアルコールの
混合物を撹拌下で20時間沸騰させた。次いで、ア
ルコールを留去し、残渣を200mlの水で希釈した。
水溶液を濃塩酸の添加によりPH１に酸性化した。
分離した油分を500mlずつのベンゼンで３回抽出
した。ベンゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した
後蒸発させた。かくして、96ｇ（98.5％）の２−
（３−フエノキシ−フエニル）−プロピオン酸を得
た。この生成物は更に精製することなく塩を製造
するに好適であつた。
２−シアノプロピオン酸アミド、200mlの40％水
酸化ナトリウム水溶液及び400mlのアルコールの
混合物を撹拌下で20時間沸騰させた。次いで、ア
ルコールを留去し、残渣を200mlの水で希釈した。
水溶液を濃塩酸の添加によりPH１に酸性化した。
分離した油分を500mlずつのベンゼンで３回抽出
した。ベンゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した
後蒸発させた。かくして、96ｇ（98.5％）の２−
（３−フエノキシ−フエニル）−プロピオン酸を得
た。この生成物は更に精製することなく塩を製造
するに好適であつた。
応用例 ２
応用例１に従つて製造した粗製２−（３−フエ
ノキシ−フエル）プロピオン酸90ｇを740mlの
0.5N水酸化ナトリウム溶液に溶解した。溶液の
PHは７〜８であつた。溶液を脱色用木炭で処理
し、370mlのアルコールを添加し、混合物を70℃
に加熱した。この温度で、100mlの2M塩化カルシ
ウム水溶液を撹拌下で30分以内で滴下した。結晶
性沈澱を含有する溶液を撹拌下に放冷して室温に
戻した。次いで混合物を氷水中で数時間放置し、
次いで白色結晶を吸引過し、100mlの30％アル
コール水溶液で２回洗浄し、風乾した。
ノキシ−フエル）プロピオン酸90ｇを740mlの
0.5N水酸化ナトリウム溶液に溶解した。溶液の
PHは７〜８であつた。溶液を脱色用木炭で処理
し、370mlのアルコールを添加し、混合物を70℃
に加熱した。この温度で、100mlの2M塩化カルシ
ウム水溶液を撹拌下で30分以内で滴下した。結晶
性沈澱を含有する溶液を撹拌下に放冷して室温に
戻した。次いで混合物を氷水中で数時間放置し、
次いで白色結晶を吸引過し、100mlの30％アル
コール水溶液で２回洗浄し、風乾した。
かくして、90ｇ（86.5％）の２−（３−フエノ
キシ−フエニル）−プロピオン酸のカルシウム塩
が得られた。融点：115−120℃。
キシ−フエニル）−プロピオン酸のカルシウム塩
が得られた。融点：115−120℃。
参考例 ５
8.85ｇのナトリウムを175mlの無水アルコール
に溶解した溶液に108.5ｇの２−（３−フエノキシ
−フエニル）−２−シアノ酢酸エチルエステルを
少量ずつ、及び48.7ｇの硫酸ジメチルを添加し
た。反応混合物を発熱反応が完結するまで室温で
撹拌し、次いでこれを５時間沸騰させた。反応混
合物を冷却し、２の水に注加した。分離した油
分を250mlずつのクロロホルムで３回抽出した。
合せたクロロルム溶液を水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム溶液を蒸発させ２−
（３−フエノキシ−フエニル）−２−シアノプロピ
オン酸エチルエステルからなる残渣を真空下で留
去した。
に溶解した溶液に108.5ｇの２−（３−フエノキシ
−フエニル）−２−シアノ酢酸エチルエステルを
少量ずつ、及び48.7ｇの硫酸ジメチルを添加し
た。反応混合物を発熱反応が完結するまで室温で
撹拌し、次いでこれを５時間沸騰させた。反応混
合物を冷却し、２の水に注加した。分離した油
分を250mlずつのクロロホルムで３回抽出した。
合せたクロロルム溶液を水洗し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム溶液を蒸発させ２−
（３−フエノキシ−フエニル）−２−シアノプロピ
オン酸エチルエステルからなる残渣を真空下で留
去した。
沸点：155−157℃／0.05mmHg，n25 D：1.5490
出発物質として103ｇのｍ−フエノキシ−フエ
ニル−シアノ酢酸メチルエステルを用いたときは
２−（３−フエノキシ−フエニル）−２−シアノプ
ロピオン酸メチルエステルが得られた。収率：
82.5％、融点174℃／0.1mmHg、n26 D：1.5520 参考例 ６ 118ｇの２−（３−フエノキシ−フエニル）−２
−シアノプロピオン酸エチルエステルを226mlの
エチルアルコールに溶解した溶液に226mlの10N
水酸化ナトリウム溶液を添加し、反応混合物をガ
ス発生が停止するまで撹拌下で沸騰させた。アル
コールを留去し、残渣を水に溶解した。溶液のPH
を濃塩酸の添加により１に調整した。分離した油
分を100mlずつのベンゼンで２回抽出した。合せ
たベンゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後
で蒸発させ、残渣の２−（３−フエノキシ−フエ
ニル）−プロピオン酸を真空下で蒸留した。沸
点：168−171℃／0.1mmHg。
ニル−シアノ酢酸メチルエステルを用いたときは
２−（３−フエノキシ−フエニル）−２−シアノプ
ロピオン酸メチルエステルが得られた。収率：
82.5％、融点174℃／0.1mmHg、n26 D：1.5520 参考例 ６ 118ｇの２−（３−フエノキシ−フエニル）−２
−シアノプロピオン酸エチルエステルを226mlの
エチルアルコールに溶解した溶液に226mlの10N
水酸化ナトリウム溶液を添加し、反応混合物をガ
ス発生が停止するまで撹拌下で沸騰させた。アル
コールを留去し、残渣を水に溶解した。溶液のPH
を濃塩酸の添加により１に調整した。分離した油
分を100mlずつのベンゼンで２回抽出した。合せ
たベンゼン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後
で蒸発させ、残渣の２−（３−フエノキシ−フエ
ニル）−プロピオン酸を真空下で蒸留した。沸
点：168−171℃／0.1mmHg。
出発物質として113ｇの２−（３−フエノキシ−
フエニル）−２−シアノプロピオン酸メチルエス
テルを用いたときは、同じ物理的性質を有する２
−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピオン酸が
得られた。
フエニル）−２−シアノプロピオン酸メチルエス
テルを用いたときは、同じ物理的性質を有する２
−（３−フエノキシ−フエニル）−プロピオン酸が
得られた。
参考例 ７
参考例５に記載したように反応を行ない、但し
硫酸ジメチルを88ｇのヨウ化メチルに変えた。得
られた生成物は参考例５に従つて製造した生成物
と同一であつた。
硫酸ジメチルを88ｇのヨウ化メチルに変えた。得
られた生成物は参考例５に従つて製造した生成物
と同一であつた。
参考例 ８
23ｇのナトリウムを500mlの無水アルコールに
溶解した溶液に209ｇのシアン化ｍ−フエノキシ
−ベンジル及び145ｇの炭酸ジエチルを添加した。
反応混合物を撹拌下で沸騰させ、冷却後、126ml
の硫酸ジメチルを少量ずつ滴下し、混合物を撹拌
下で更に５時間沸騰させた。反応混合物に500ml
の10N水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物
を、ガス発生が停止するまで撹拌下で沸騰させ
た。反応が完結した後、アルコールを留去した。
残渣を水に溶解した。溶液のPHを濃塩酸の添加に
より１に調整した。分離した油分を500mlのベン
ゼン中に取つた。ベンゼン溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥後蒸発させ、残渣の２−（３−フエノキシ
−フエニル）−プロピオン酸を蒸留させた。沸
点：168〜171℃／0.1mmHg.収率：206ｇ（85％）。
溶解した溶液に209ｇのシアン化ｍ−フエノキシ
−ベンジル及び145ｇの炭酸ジエチルを添加した。
反応混合物を撹拌下で沸騰させ、冷却後、126ml
の硫酸ジメチルを少量ずつ滴下し、混合物を撹拌
下で更に５時間沸騰させた。反応混合物に500ml
の10N水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物
を、ガス発生が停止するまで撹拌下で沸騰させ
た。反応が完結した後、アルコールを留去した。
残渣を水に溶解した。溶液のPHを濃塩酸の添加に
より１に調整した。分離した油分を500mlのベン
ゼン中に取つた。ベンゼン溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥後蒸発させ、残渣の２−（３−フエノキシ
−フエニル）−プロピオン酸を蒸留させた。沸
点：168〜171℃／0.1mmHg.収率：206ｇ（85％）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる化合物。 ２ シアン化ｍ−フエノキシベンジルを炭酸ジ
C1-6アルキルと塩基性触媒の存在下で反応させ、
得られた２−シアノ−２−（３−フエノキシ−フ
エニル）酢酸C1-6アルキルエステルをメチル化
し、得られた化合物をその分子にアミノ基を導入
するに好適な化合物と反応させることからなる、
式 で表わされる化合物の製造方法。 ３ アミノ基を導入するに好適な化合物がアンモ
ニアである特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４ 中間生成物を単離することなく式で表わさ
れる化合物を製造することからなる特許請求の範
囲第２項に記載の方法。 ５ ｍ−フエノキシ−ベンジルシアニドを炭酸ジ
エチルとナトリウムアルコラートの存在下で反応
させることからなる特許請求の範囲第２項に記載
の方法。 ６ ナトリウムアルコラートがナトリウムエチラ
ートである特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ７ ２−シアノ−２−（３−フエノキシ−フエニ
ル）−酢酸C1-6アルキルエステルをヨウ化メチル
または硫酸ジメチルでメチル化することからなる
特許請求の範囲第２項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251/CI-1894/1978 | 1978-12-29 | ||
| HUCI001894 | 1978-12-29 | ||
| HU2251/CI-1979/1979 | 1979-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62167750A JPS62167750A (ja) | 1987-07-24 |
| JPH0324468B2 true JPH0324468B2 (ja) | 1991-04-03 |
Family
ID=10994734
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16842879A Granted JPS55113755A (en) | 1978-12-29 | 1979-12-26 | Manufacture of 22*33phenoxyyphenyl**propionic acid |
| JP30671686A Granted JPS62167750A (ja) | 1978-12-29 | 1986-12-24 | ２―シアノ―２―（３―フェノキシ―フェニル）―プロピオン酸アミドおよびその製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16842879A Granted JPS55113755A (en) | 1978-12-29 | 1979-12-26 | Manufacture of 22*33phenoxyyphenyl**propionic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS55113755A (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5620295B2 (ja) * | 1974-05-16 | 1981-05-13 | ||
| JPS5145586A (ja) * | 1974-10-16 | 1976-04-19 | Hitachi Ltd |
-
1979
- 1979-12-26 JP JP16842879A patent/JPS55113755A/ja active Granted
-
1986
- 1986-12-24 JP JP30671686A patent/JPS62167750A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0440337B2 (ja) | 1992-07-02 |
| JPS55113755A (en) | 1980-09-02 |
| JPS62167750A (ja) | 1987-07-24 |
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