JPH0443053B2 - - Google Patents
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- JPH0443053B2 JPH0443053B2 JP59152718A JP15271884A JPH0443053B2 JP H0443053 B2 JPH0443053 B2 JP H0443053B2 JP 59152718 A JP59152718 A JP 59152718A JP 15271884 A JP15271884 A JP 15271884A JP H0443053 B2 JPH0443053 B2 JP H0443053B2
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- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
本発明は下記式（）で表わされるシス−16，
19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニトリロ−
PGI1のアルキルエステル、 （式中、Ｒはアルキル基を意味する。） 或いはそのシクロデキストリン包接化合物或い
はその薬学的に許容される塩を有効成分とする脳
神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤に関する。 脳はエネルギー代謝が最も活発な臓器の一つで
ある。脳の恒常的機構が物理的圧迫等により破綻
すると、脳神経細胞は低酸素状態にさらされ、そ
の機能を正常に営むことができなくなる。そして
脳神経細胞の酸素欠乏状態（以下脳アノキシアと
記す。）、脳浮腫、脳圧亢進という悪循環を形成
し、障害は重篤となる。 現在、脳神経細胞の酸素欠乏性疾患を治療する
ために、フエノバルビタール，チオバルビタール
等の催眠麻酔剤が用いられているが、所期の効果
を期待するためには中枢神経系全般にわたつて抑
制作用を発現しうる量の投薬が必要であり、その
結果呼吸あるいは血圧調節中枢の抑制に基づく呼
吸器、循環器系への悪影響が副作用として随伴し
てくる。 従つて、脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療に
際しては、催眠麻酔剤の如き副作用を有さず、し
かもごく低用量で優れたその治療効果を発現する
薬剤の開発が強く望まれている。 従来、種々のPGI1，I2誘導体が合成され、薬理
活性の評価が行なわれている。U.S.Pat.4234597
にはその実施例２(4)に16，19−エタノ−ω−ジホ
モ−６，9α−ニトリロ−PGI1−メチルエステル
が開示されている。一方、日本公開特許公報（特
開昭58−192821）及び西独公開特許公報3315356
は、種々のPGI1，I2誘導体が脳アノキシアに対す
る保護作用を有することを記載しており、実験例
には16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニ
トリロ−PGI1のメチルエステルの脳アノキシア
に対する保護作用について具体的に開示してい
る。 しかしながら、上記の公開公報には、16，19−
エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニトリロ−PGI1
のアルキルエステルの15位の置換シクロアルキル
に関する立体異性体の存在については何ら触れら
れていないみならず、その作用についても全く触
れられていない。 本発明者は、16，19−エタノ−ω−ジホモ−
６，9α−ニトリロ−PGI1のアルキルエステルの
15位の置換シクロアルキルにおける立体異性体に
ついて、その脳アノキシアに対する保護作用を検
討したところ、全く意外にも、シス体（シス−
16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニトリ
ロ−PGI1のアルキルエステル）がトランス体に
比べ驚く程優れた作用を発現することを見出し、
本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は前記式（）で表わされる
新規なシス−16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，
9α−ニトリロ−PGI1のアルキルエステル（本化
合物という）、或いはそのシクロデキストリン包
接化合物或いはその薬学的に許容される塩を有効
成分とする脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤に
関する。本化合物或いはそのシクロデキストリン
包接化合物の薬学的に許容される塩のうち好まし
い塩としては、グルクロン酸塩の如き有機酸塩が
挙げられる。本発明に係る治療剤の特に好ましい
有効成分としては、シス−16，19−エタノ−ω−
ジホモ−６，9α−ニトリロ−PGI1のメチルエス
テル、およびそのシクロデキストリン包接化合物
およびそれらのグルクロン酸塩が挙げられる。 本発明に係る治療剤は、脳アノキシアに対する
優れた保護作用を有するので、脳アノキシアが誘
因となる頭蓋内疾患の治療に有用である。そのう
え、従来脳神経細胞の酸素欠乏性疾患に用いられ
てきた催眠麻酔剤の如く、脳の神経活動を抑制す
ることにより神経細胞機能の保護作用を発現する
のではないので、中枢神経系全般の抑制に基づく
呼吸抑制や循環不全のような副作用を生じない。
また、催眠麻酔剤が急性期にしか投与できなかつ
たのに対し、本発明に係る治療剤は催眠麻酔剤作
用を示さないため、慢性期および発作の再発を予
防する目的での投与が可能である。さらに、本発
明に係る治療剤はごく低用量で脳のアノキシアに
対して保護作用を発現し、その作用は強力である
のに加えて、毒性も低く、従つて、高い安全性を
有する。例えば、本発明に係る治療剤は30mg／Kg
のマウス皮下投与において全く致死性を示さず、
最小有効量との比は1000倍以上である。 従つて、本発明に係る治療剤は、脳アノキシア
が誘因となる頭蓋内疾患の治療ならびにそれら疾
患に伴う種々の障害等の治療に使用することがで
きる。また、これら疾患の急性期の治療のみなら
ず、亜急性期および慢性期における治療ならびに
発作の再発を予防する目的で使用することができ
る。 本発明に係る治療剤は、非経口または経口投与
されるが、好ましくは非経口投与される。 非経口投与のための製剤としては、無菌の水性
あるいは非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤、使
用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用する無菌の固形製剤が挙げられる。さら
に、直腸内投与のための坐剤、膣内投与のための
ペツサリ等が挙げられる。また経口投与のための
製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤お
よび顆粒剤などの固形製剤、乳濁剤、溶液剤、懸
濁剤、シロツプ剤、エリキシル剤などの液体製剤
が挙げられる。 本発明に係る治療剤の投与量は、通常１日当り
0.0001〜100mg／Kgであり、筋肉内、皮下あるい
は静脈内投与では0.0001〜10mg／Kg、経口投与で
は0.0001〜30mg／Kgが好ましい。しかしながら、
投与量は患者の年令、体重、症状の程度、疾患の
種類、投与回数等により異なるので、これに限定
されるべきものではない。 以下、実験例、参考例および製剤例により本発
明をさらに詳述する。 なお、実験例における使用検体は下記の通りで
ある。
19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニトリロ−
PGI1のアルキルエステル、 （式中、Ｒはアルキル基を意味する。） 或いはそのシクロデキストリン包接化合物或い
はその薬学的に許容される塩を有効成分とする脳
神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤に関する。 脳はエネルギー代謝が最も活発な臓器の一つで
ある。脳の恒常的機構が物理的圧迫等により破綻
すると、脳神経細胞は低酸素状態にさらされ、そ
の機能を正常に営むことができなくなる。そして
脳神経細胞の酸素欠乏状態（以下脳アノキシアと
記す。）、脳浮腫、脳圧亢進という悪循環を形成
し、障害は重篤となる。 現在、脳神経細胞の酸素欠乏性疾患を治療する
ために、フエノバルビタール，チオバルビタール
等の催眠麻酔剤が用いられているが、所期の効果
を期待するためには中枢神経系全般にわたつて抑
制作用を発現しうる量の投薬が必要であり、その
結果呼吸あるいは血圧調節中枢の抑制に基づく呼
吸器、循環器系への悪影響が副作用として随伴し
てくる。 従つて、脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療に
際しては、催眠麻酔剤の如き副作用を有さず、し
かもごく低用量で優れたその治療効果を発現する
薬剤の開発が強く望まれている。 従来、種々のPGI1，I2誘導体が合成され、薬理
活性の評価が行なわれている。U.S.Pat.4234597
にはその実施例２(4)に16，19−エタノ−ω−ジホ
モ−６，9α−ニトリロ−PGI1−メチルエステル
が開示されている。一方、日本公開特許公報（特
開昭58−192821）及び西独公開特許公報3315356
は、種々のPGI1，I2誘導体が脳アノキシアに対す
る保護作用を有することを記載しており、実験例
には16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニ
トリロ−PGI1のメチルエステルの脳アノキシア
に対する保護作用について具体的に開示してい
る。 しかしながら、上記の公開公報には、16，19−
エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニトリロ−PGI1
のアルキルエステルの15位の置換シクロアルキル
に関する立体異性体の存在については何ら触れら
れていないみならず、その作用についても全く触
れられていない。 本発明者は、16，19−エタノ−ω−ジホモ−
６，9α−ニトリロ−PGI1のアルキルエステルの
15位の置換シクロアルキルにおける立体異性体に
ついて、その脳アノキシアに対する保護作用を検
討したところ、全く意外にも、シス体（シス−
16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，9α−ニトリ
ロ−PGI1のアルキルエステル）がトランス体に
比べ驚く程優れた作用を発現することを見出し、
本発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は前記式（）で表わされる
新規なシス−16，19−エタノ−ω−ジホモ−６，
9α−ニトリロ−PGI1のアルキルエステル（本化
合物という）、或いはそのシクロデキストリン包
接化合物或いはその薬学的に許容される塩を有効
成分とする脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤に
関する。本化合物或いはそのシクロデキストリン
包接化合物の薬学的に許容される塩のうち好まし
い塩としては、グルクロン酸塩の如き有機酸塩が
挙げられる。本発明に係る治療剤の特に好ましい
有効成分としては、シス−16，19−エタノ−ω−
ジホモ−６，9α−ニトリロ−PGI1のメチルエス
テル、およびそのシクロデキストリン包接化合物
およびそれらのグルクロン酸塩が挙げられる。 本発明に係る治療剤は、脳アノキシアに対する
優れた保護作用を有するので、脳アノキシアが誘
因となる頭蓋内疾患の治療に有用である。そのう
え、従来脳神経細胞の酸素欠乏性疾患に用いられ
てきた催眠麻酔剤の如く、脳の神経活動を抑制す
ることにより神経細胞機能の保護作用を発現する
のではないので、中枢神経系全般の抑制に基づく
呼吸抑制や循環不全のような副作用を生じない。
また、催眠麻酔剤が急性期にしか投与できなかつ
たのに対し、本発明に係る治療剤は催眠麻酔剤作
用を示さないため、慢性期および発作の再発を予
防する目的での投与が可能である。さらに、本発
明に係る治療剤はごく低用量で脳のアノキシアに
対して保護作用を発現し、その作用は強力である
のに加えて、毒性も低く、従つて、高い安全性を
有する。例えば、本発明に係る治療剤は30mg／Kg
のマウス皮下投与において全く致死性を示さず、
最小有効量との比は1000倍以上である。 従つて、本発明に係る治療剤は、脳アノキシア
が誘因となる頭蓋内疾患の治療ならびにそれら疾
患に伴う種々の障害等の治療に使用することがで
きる。また、これら疾患の急性期の治療のみなら
ず、亜急性期および慢性期における治療ならびに
発作の再発を予防する目的で使用することができ
る。 本発明に係る治療剤は、非経口または経口投与
されるが、好ましくは非経口投与される。 非経口投与のための製剤としては、無菌の水性
あるいは非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤、使
用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用する無菌の固形製剤が挙げられる。さら
に、直腸内投与のための坐剤、膣内投与のための
ペツサリ等が挙げられる。また経口投与のための
製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤お
よび顆粒剤などの固形製剤、乳濁剤、溶液剤、懸
濁剤、シロツプ剤、エリキシル剤などの液体製剤
が挙げられる。 本発明に係る治療剤の投与量は、通常１日当り
0.0001〜100mg／Kgであり、筋肉内、皮下あるい
は静脈内投与では0.0001〜10mg／Kg、経口投与で
は0.0001〜30mg／Kgが好ましい。しかしながら、
投与量は患者の年令、体重、症状の程度、疾患の
種類、投与回数等により異なるので、これに限定
されるべきものではない。 以下、実験例、参考例および製剤例により本発
明をさらに詳述する。 なお、実験例における使用検体は下記の通りで
ある。
【表】
照群と比較して５％以下、１％以下の危険率
で有意であることを示す。
実験例 １ 〔完全虚血による喘ぎ運動時間の延長効果〕 Std−ddy系雄性マウス（体重20〜24ｇ）を一
群５匹とし、検体の所要量を0.1mlのエタノール
で溶解した後0.1Mグリシン−水酸化ナトリウム
緩衝液（PH10.0）で希釈した溶液をマウス体重10
ｇ当り0.1mlの割合で皮下および経口投与した。
それぞれの検体の最高作用発現時間（検体Ｔは皮
下投与では1.0時間、経口投与では0.5時間、検体
Ｖは皮下投与では3.0時間、経口投与では0.5時
間）に、マウスの頚部を断頭用鋏で切断し、分離
された頭部に発現する喘ぎ運動の消失までの持続
時間を測定した。比較対照群には同じ濃度のエタ
ノールを含む0.1Mグリシン−水酸化ナトリウム
緩衝液を同様に投与した。その結果は第１表の通
りである。
で有意であることを示す。
実験例 １ 〔完全虚血による喘ぎ運動時間の延長効果〕 Std−ddy系雄性マウス（体重20〜24ｇ）を一
群５匹とし、検体の所要量を0.1mlのエタノール
で溶解した後0.1Mグリシン−水酸化ナトリウム
緩衝液（PH10.0）で希釈した溶液をマウス体重10
ｇ当り0.1mlの割合で皮下および経口投与した。
それぞれの検体の最高作用発現時間（検体Ｔは皮
下投与では1.0時間、経口投与では0.5時間、検体
Ｖは皮下投与では3.0時間、経口投与では0.5時
間）に、マウスの頚部を断頭用鋏で切断し、分離
された頭部に発現する喘ぎ運動の消失までの持続
時間を測定した。比較対照群には同じ濃度のエタ
ノールを含む0.1Mグリシン−水酸化ナトリウム
緩衝液を同様に投与した。その結果は第１表の通
りである。
【表】
上記の結果から、完全虚血時の離断頭部の喘ぎ
運動持続時間に対する作用において、皮下投与で
は本発明に係る化合物である検体Ｔは0.03mg／
Kg、検体Ｖは3.0mg／Kgで有意な効果が認められ
る。従つて、本発明に係る化合物（検体Ｔ）は、
そのトランス体（検体Ｖ）と比べて100倍の差が
ある。また、経口投与では本発明に係る化合物で
ある検体Ｔは0.3mg／Kg、検体Ｖは3.0mg／Kgで有
意な効果が認められる。従つて、本発明に係る化
合物（検体Ｔ）は、そのトランス体（検体Ｖ）と
比べて10倍の差がある。 実験例 ２ 〔青酸カリによるマウスの致死に対する作用〕 Std−ddy系雄性マウス（体重20〜24ｇ）を一
群５匹として用いた。検体の所要量を0.1mlのエ
タノールで溶解した後、0.1Mグリシン−水酸化
ナトリウム緩衝液（PH10.0）で希釈した溶液をマ
ウス体重10ｇ当り0.1mlの割合で皮下および経口
投与した。それぞれの検体の最高作用発現時間
（検体Ｔは皮下投与では1.0時間、経口投与では
0.5時間、検体Ｖは皮下投与では3.0時間、経口投
与では0.5時間）に、青酸カリ12.5mg／Kgの用量
を腹腔内に投与した後、マウスの呼吸停止までの
生存時間を測定した。比較対照には同じ濃度のエ
タノールを含む0.1Mグリシン−水酸化ナトリウ
ム緩衝液を同様に投与した。その結果は第２表の
通りである。
運動持続時間に対する作用において、皮下投与で
は本発明に係る化合物である検体Ｔは0.03mg／
Kg、検体Ｖは3.0mg／Kgで有意な効果が認められ
る。従つて、本発明に係る化合物（検体Ｔ）は、
そのトランス体（検体Ｖ）と比べて100倍の差が
ある。また、経口投与では本発明に係る化合物で
ある検体Ｔは0.3mg／Kg、検体Ｖは3.0mg／Kgで有
意な効果が認められる。従つて、本発明に係る化
合物（検体Ｔ）は、そのトランス体（検体Ｖ）と
比べて10倍の差がある。 実験例 ２ 〔青酸カリによるマウスの致死に対する作用〕 Std−ddy系雄性マウス（体重20〜24ｇ）を一
群５匹として用いた。検体の所要量を0.1mlのエ
タノールで溶解した後、0.1Mグリシン−水酸化
ナトリウム緩衝液（PH10.0）で希釈した溶液をマ
ウス体重10ｇ当り0.1mlの割合で皮下および経口
投与した。それぞれの検体の最高作用発現時間
（検体Ｔは皮下投与では1.0時間、経口投与では
0.5時間、検体Ｖは皮下投与では3.0時間、経口投
与では0.5時間）に、青酸カリ12.5mg／Kgの用量
を腹腔内に投与した後、マウスの呼吸停止までの
生存時間を測定した。比較対照には同じ濃度のエ
タノールを含む0.1Mグリシン−水酸化ナトリウ
ム緩衝液を同様に投与した。その結果は第２表の
通りである。
Std−ddy系雄性マウス（体重20〜24ｇ）を一
群５匹として用いた。検体の所要量を0.1mlのエ
タノールで溶解した後、0.1Mグリシン−水酸化
ナトリウム緩衝液（PH10.0）で希釈した溶液をマ
ウス体重10ｇ当り、0.1mlの割合で皮下および経
口投与した。それぞれの検体を投与した後、検体
Ｔは皮下投与では1.0時間、経口投与では0.5時
間、検体Ｖは皮下投与では3.0時間、経口投与で
は0.5時間に、マウスを2.5容量のプラスチツク
製容器内に入れ、４％酸素と96％窒素からなる低
酸素混合気体（１分間当り４の割合で通気）中
に240秒間置いた後、液体窒素中にマウスを投入
し凍結した。脳内エネルギー代謝物の含量は
Lowryらの方法（Journal of Biological
Chemistry，Vol239，18−30，1964）に準じて測
定した。測定したエネルギー代謝物であるクレア
チン燐酸、アデノシン三燐酸についての結果は第
３表に示す通りである。
群５匹として用いた。検体の所要量を0.1mlのエ
タノールで溶解した後、0.1Mグリシン−水酸化
ナトリウム緩衝液（PH10.0）で希釈した溶液をマ
ウス体重10ｇ当り、0.1mlの割合で皮下および経
口投与した。それぞれの検体を投与した後、検体
Ｔは皮下投与では1.0時間、経口投与では0.5時
間、検体Ｖは皮下投与では3.0時間、経口投与で
は0.5時間に、マウスを2.5容量のプラスチツク
製容器内に入れ、４％酸素と96％窒素からなる低
酸素混合気体（１分間当り４の割合で通気）中
に240秒間置いた後、液体窒素中にマウスを投入
し凍結した。脳内エネルギー代謝物の含量は
Lowryらの方法（Journal of Biological
Chemistry，Vol239，18−30，1964）に準じて測
定した。測定したエネルギー代謝物であるクレア
チン燐酸、アデノシン三燐酸についての結果は第
３表に示す通りである。
【表】
【表】
上記の結果から、低酸素負荷マウスの脳エネル
ギー代謝に及ぼす作用についての本発明の化合物
とそのトランス体との差異を述べる。クレアチン
燐酸については、皮下投与では、本発明に係る化
合物である検体Ｔは0.10mg／Kg、検体Ｖは3.0
mg／Kgで有意な効果が認められるので、本発明に
係る化合物（検体Ｔ）はそのトランス体（検体
Ｖ）と比べて30倍の差があり、経口投与では、本
発明に係る化合物である検体Ｔは0.3mg／Kgで有
意な効果が認められるが、検体Ｖは10.0mg／Kgで
も認められないので、30倍以上の差がある。ま
た、アデノシン三燐酸については、皮下投与では
本発明に係る化合物である検体Ｔは0.03mg／Kg、
検体Ｖは3.0mg／Kgで有意な効果が認められるの
で、本発明に係る化合物（検体Ｔ）はそのトラン
ス体（検体Ｖ）と比べて100倍の差があり、経口
投与では、本発明に係る化合物である検体Ｔは
0.3mg／Kg、検体Ｖは10.0mg／Kgで有意な効果が
認められるので、30倍の差がある。 以上の実験例１〜３の結果から、本発明に係る
化合物は、その脳アノキシア保護作用において、
そのトランス体に比べ、10〜100倍以上優れた効
果を示すといえる。 本発明に係る化合物であるシス−16，19−エタ
ノ−ω−ジホモ−６，9α−ニトリロ−PGI1のメ
チルエステルは、例えば、次に示す工程を経て合
成される。 （但し、THPはテトラヒドロピラン−２−イ
ル基、ACはアセチル基、TSはトシル基を表わ
す。） 各工程について以下に参考例を挙げて具体的に
説明する。 なお、特別の記載がない場合には、赤外吸収ス
ペクトルは液膜法で、核磁気共鳴スペクトルは重
クロロホルム溶液でそれぞれ測定した。 参考例 １ （化合物Ｌ）の合成
ギー代謝に及ぼす作用についての本発明の化合物
とそのトランス体との差異を述べる。クレアチン
燐酸については、皮下投与では、本発明に係る化
合物である検体Ｔは0.10mg／Kg、検体Ｖは3.0
mg／Kgで有意な効果が認められるので、本発明に
係る化合物（検体Ｔ）はそのトランス体（検体
Ｖ）と比べて30倍の差があり、経口投与では、本
発明に係る化合物である検体Ｔは0.3mg／Kgで有
意な効果が認められるが、検体Ｖは10.0mg／Kgで
も認められないので、30倍以上の差がある。ま
た、アデノシン三燐酸については、皮下投与では
本発明に係る化合物である検体Ｔは0.03mg／Kg、
検体Ｖは3.0mg／Kgで有意な効果が認められるの
で、本発明に係る化合物（検体Ｔ）はそのトラン
ス体（検体Ｖ）と比べて100倍の差があり、経口
投与では、本発明に係る化合物である検体Ｔは
0.3mg／Kg、検体Ｖは10.0mg／Kgで有意な効果が
認められるので、30倍の差がある。 以上の実験例１〜３の結果から、本発明に係る
化合物は、その脳アノキシア保護作用において、
そのトランス体に比べ、10〜100倍以上優れた効
果を示すといえる。 本発明に係る化合物であるシス−16，19−エタ
ノ−ω−ジホモ−６，9α−ニトリロ−PGI1のメ
チルエステルは、例えば、次に示す工程を経て合
成される。 （但し、THPはテトラヒドロピラン−２−イ
ル基、ACはアセチル基、TSはトシル基を表わ
す。） 各工程について以下に参考例を挙げて具体的に
説明する。 なお、特別の記載がない場合には、赤外吸収ス
ペクトルは液膜法で、核磁気共鳴スペクトルは重
クロロホルム溶液でそれぞれ測定した。 参考例 １ （化合物Ｌ）の合成
【式】（化合物Ａ）の合成
塩化メチレン2.5に懸濁させた１，４−シク
ロヘキサンジオール（シス体とトランス体の混合
物）30ｇを０℃でかきまぜた後、ここに触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸を加え、次いで塩化メチ
レン100mlに溶かした２，３−ジヒドロピラン
21.7ｇを30分間かけて加えた。混合物を０℃で15
分間、次いで室温で30分間かきまぜた後、トリエ
チルアミン10滴を加えて、さらに２〜３分間かき
まぜた。反応混合物を減圧濃縮して、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製
して、次の物性値を有する化合物A28ｇを得た。 NMR：δ4.75（1H，ｍ）、4.00〜3.83（1H，ｍ）、
3.83〜3.66（2H，ｍ）、3.57〜3.42（1H，
ｍ）。
ロヘキサンジオール（シス体とトランス体の混合
物）30ｇを０℃でかきまぜた後、ここに触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸を加え、次いで塩化メチ
レン100mlに溶かした２，３−ジヒドロピラン
21.7ｇを30分間かけて加えた。混合物を０℃で15
分間、次いで室温で30分間かきまぜた後、トリエ
チルアミン10滴を加えて、さらに２〜３分間かき
まぜた。反応混合物を減圧濃縮して、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製
して、次の物性値を有する化合物A28ｇを得た。 NMR：δ4.75（1H，ｍ）、4.00〜3.83（1H，ｍ）、
3.83〜3.66（2H，ｍ）、3.57〜3.42（1H，
ｍ）。
【式】（化合物Ｂ）の合成
アルゴン雰囲気下、塩化メチレン2.5に溶か
したシユウ酸クロライド24.4mlに、塩化メチレン
100mlに溶かしたジメチルスルホキシド46.6mlを
−78℃でゆつくりと摘下した後、同温度で20分間
かきまぜた。得られた溶液に、塩化メチレン70ml
に溶かした化合物A28ｇを−60℃以下で滴下し、
−78℃で１時間かきまぜた後、トリエチルアミン
105mlをゆつくりと加え、さらに−78℃で20分間
かきまぜてから寒剤を除去して室温まで昇温し
た。途中、０℃附近で水400mlを加えて、激しく
30分間かきまぜた。反応混合物より有機層を分離
し減圧濃縮した。水層をエーテルで抽出し、この
抽出液と先に濃縮した残留物とを合わせた溶液を
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物シリカゲル
カラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１→１：１）で精製して、次の物性値
を有する化合物B27.4ｇを得た。 NMR：δ4.76（1H，ｑ）、4.15〜4.03（1H，ｍ）、
4.00〜3.85（1H，ｍ）3.63〜3.45（1E，
ｍ）； MS：ｍ／e198（M+）。
したシユウ酸クロライド24.4mlに、塩化メチレン
100mlに溶かしたジメチルスルホキシド46.6mlを
−78℃でゆつくりと摘下した後、同温度で20分間
かきまぜた。得られた溶液に、塩化メチレン70ml
に溶かした化合物A28ｇを−60℃以下で滴下し、
−78℃で１時間かきまぜた後、トリエチルアミン
105mlをゆつくりと加え、さらに−78℃で20分間
かきまぜてから寒剤を除去して室温まで昇温し
た。途中、０℃附近で水400mlを加えて、激しく
30分間かきまぜた。反応混合物より有機層を分離
し減圧濃縮した。水層をエーテルで抽出し、この
抽出液と先に濃縮した残留物とを合わせた溶液を
水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物シリカゲル
カラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１→１：１）で精製して、次の物性値
を有する化合物B27.4ｇを得た。 NMR：δ4.76（1H，ｑ）、4.15〜4.03（1H，ｍ）、
4.00〜3.85（1H，ｍ）3.63〜3.45（1E，
ｍ）； MS：ｍ／e198（M+）。
【式】（化合物Ｃ）
の合成
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン
500mlに溶かしたプロピルトリフエニルホスホニ
ウムブロマイド66.6ｇに、ｎ−ヘキサンに溶かし
たｎ−ブチルリチウムの1.5モル溶液115mlを０℃
でゆつくりと加えた後、同温度で７分間かきまぜ
た。得られた溶液に、テトラヒドロフラン50mlに
溶かした化合物B27.4ｇをゆつくりと摘下し、同
温度で30分間、さらに室温で30分間かきまぜた。
反応混合物に水50mlを加えて減圧濃縮した後、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（塩化メチレン：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精
製して、次の物性値を有する化合物C24.65ｇを得
た。 NMR：δ5.10（1H，ｔ）、4.80〜4.65（1H，ｍ）、
4.10〜3.62（2H，ｍ）、3.62〜3.30（1H，
ｍ）、0.90（3H，ｔ）； MS：ｍ／e224（M+）、139、122。
500mlに溶かしたプロピルトリフエニルホスホニ
ウムブロマイド66.6ｇに、ｎ−ヘキサンに溶かし
たｎ−ブチルリチウムの1.5モル溶液115mlを０℃
でゆつくりと加えた後、同温度で７分間かきまぜ
た。得られた溶液に、テトラヒドロフラン50mlに
溶かした化合物B27.4ｇをゆつくりと摘下し、同
温度で30分間、さらに室温で30分間かきまぜた。
反応混合物に水50mlを加えて減圧濃縮した後、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（塩化メチレン：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精
製して、次の物性値を有する化合物C24.65ｇを得
た。 NMR：δ5.10（1H，ｔ）、4.80〜4.65（1H，ｍ）、
4.10〜3.62（2H，ｍ）、3.62〜3.30（1H，
ｍ）、0.90（3H，ｔ）； MS：ｍ／e224（M+）、139、122。
【式】（化合物Ｄ）の
合成
化合物C24.6ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１水
和物0.5ｇ及びメタノール250mlの混合物を室温で
１時間かきまぜた後、トリエチルアミン数滴を加
えて減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留して次の物
性値を有する化合物D13.9ｇを得た。 bp：78℃／４mmHg； NMR：δ5.12（1H，ｔ）、3.98〜3.62（1H，ｍ）、
0.92（3H，ｔ）； MS：ｍ／e140（M+）、122。
和物0.5ｇ及びメタノール250mlの混合物を室温で
１時間かきまぜた後、トリエチルアミン数滴を加
えて減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留して次の物
性値を有する化合物D13.9ｇを得た。 bp：78℃／４mmHg； NMR：δ5.12（1H，ｔ）、3.98〜3.62（1H，ｍ）、
0.92（3H，ｔ）； MS：ｍ／e140（M+）、122。
【式】（化合物Ｅ）及び
相当するシス体（化合物Ｆ）の合成
メタノール140mlに溶解した化合物D13.9ｇに
パラジウム−炭素（含量：５％）1.4ｇを加えて、
水素ガス雰囲気下に室温で14時間かきまぜた。反
応混合物をセライトの層を通して過した後減圧
濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）で精製して、化合物Ｅ，Ｆの混合物8.42ｇを
得た。 該混合物8.4をローバーカラム（登録商標、メ
ルク社製）を用いたクロマトグラフイ（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝９：１→8.5：1.5）で精製し
て、次の物性値を有する化合物E5.55ｇと化合物
F1.96ｇを得た。 (a) 化合物Ｅ（トランス体） NMR：δ3.64〜3.45（1H，tt）、2.04〜1.88（2H，
ｍ）、1.83〜1.65（2H，ｍ）、1.57（1H，
br）、1.03〜0.86（5H，ｍ＋ｔ）； MS：ｍ／e142（M+）、124。 (b) 化合物Ｆ（シス体） NMR：δ4.00〜3.89（1H，ｍ）、0.89（3H，ｔ）； MS：ｍ／e142（M+）、124。
パラジウム−炭素（含量：５％）1.4ｇを加えて、
水素ガス雰囲気下に室温で14時間かきまぜた。反
応混合物をセライトの層を通して過した後減圧
濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）で精製して、化合物Ｅ，Ｆの混合物8.42ｇを
得た。 該混合物8.4をローバーカラム（登録商標、メ
ルク社製）を用いたクロマトグラフイ（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝９：１→8.5：1.5）で精製し
て、次の物性値を有する化合物E5.55ｇと化合物
F1.96ｇを得た。 (a) 化合物Ｅ（トランス体） NMR：δ3.64〜3.45（1H，tt）、2.04〜1.88（2H，
ｍ）、1.83〜1.65（2H，ｍ）、1.57（1H，
br）、1.03〜0.86（5H，ｍ＋ｔ）； MS：ｍ／e142（M+）、124。 (b) 化合物Ｆ（シス体） NMR：δ4.00〜3.89（1H，ｍ）、0.89（3H，ｔ）； MS：ｍ／e142（M+）、124。
【式】（化合物Ｇ）
の合成
アルゴン雰囲気下、塩化メチレン50mlに溶かし
た化合物G5.45ｇを−20℃に冷却し、トリエチル
アミン8.50μ、次いでメシルクロライド4.44ml
を加え、同温度で20分間かきまぜた。反応混合物
を酢酸エチル200mlで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、次の物
性値を有する化合物G8.78ｇを得た。 NMR：δ4.58（1H，tt）、3.00（3H，ｓ）、2.20〜
2.05（2H，ｍ）、0.88（3H，ｔ）； MS：ｍ／e124。
た化合物G5.45ｇを−20℃に冷却し、トリエチル
アミン8.50μ、次いでメシルクロライド4.44ml
を加え、同温度で20分間かきまぜた。反応混合物
を酢酸エチル200mlで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、次の物
性値を有する化合物G8.78ｇを得た。 NMR：δ4.58（1H，tt）、3.00（3H，ｓ）、2.20〜
2.05（2H，ｍ）、0.88（3H，ｔ）； MS：ｍ／e124。
【式】（化合物Ｈ）
の合成
アルゴン雰囲気下、シアン化ナトリウム5.34ｇ
をジメチルスルホキシド40mlに加熱溶解し、得ら
れた溶液に、ジメチルスルホキシド10mlに溶かし
た化合物G8.00ｇを70〜80℃で加え、100〜110℃
で４時間かきまぜた後室温まで冷却した。反応混
合物を氷水250ml中に注ぎ、エーテル−ｎ−ペン
タン（１：１）の混合液で抽出した。抽出液を水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、常圧で濃縮して次
の物性値を有するシス−４−プロピルシクロヘキ
サンカルボニトリル（化合物Ｊ）5.17ｇを粗生成
物として得た。 IR（クロロホルム溶液）：ν2225cm-1。 化合物J5.17ｇに水−濃硫酸（１：１）の混合
液30mlを加え、110〜130℃で３時間かきまぜた後
室温まで冷却した。反応混合物を水60ml中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮し
た。残留物に１規定水酸化ナトリウム水溶液30ml
を加え、室温で５分間かきまぜた。このアルカリ
水溶液をエーテルで抽出して中性物質を除去した
後、水溶液を再び３規定塩酸でPH３に酸性化し酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して次の物性値を有するシス−４−プロピ
ルシクロヘキサンカルボン酸（化合物Ｋ）1.91ｇ
を粗生成物として得た。 NMR：δ7.00〜5.00（1H，br）、2.56（1H，ｍ）、
0.88（3H，ｔ）； IR（クロロホルム溶液）：ν〜2650、1690cm-1。 化合物K1.91ｇをエーテル20mlに溶かし０℃に
冷却して、ジアゾメタンのエーテル溶液を、反応
液が淡黄色を呈するまで滴下した後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し
て、次の物性値を有する化合物H1.73ｇを得た。 NMR：δ3.67（3H，ｓ）、2.65〜2.40（1H，ｍ）、
0.87（3H，ｔ）； IR（クロロホルム溶液）：ν1720cm-1。 MS：ｍ／e184（M+）、153、152。 （化合物Ｌ）の合成 乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶かしたジメチ
ルメチルホスホネート1.347ｇの溶液を−78℃に
冷却し、ｎ−ヘキサンに溶かしたｎ−ブチルリチ
ウムの1.45モル溶液7.44mlを−60℃以下でゆつく
りと滴下し同温度で15分間かきまぜた。この溶液
に、乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶かした化合
物H1.00ｇを−60℃以下でゆつくりと滴下し、−
78℃で2.5時間かきまぜた後酢酸を加えてPH３〜
４に酸性化し、室温まで昇温した。反応混合物を
酢酸エチル200mlで希釈し、少量の水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（酢酸エ
チル）で精製して、次の物性値を有する化合物
L1.25ｇを得た。 NMR：δ3.77（6H，ｄ）、3.13（2H，ｄ）、2.75〜
2.62（1H，ｍ）、0.86（3H，ｔ）； MS：ｍ／e276（M+）、151、123。 参考例 ２
をジメチルスルホキシド40mlに加熱溶解し、得ら
れた溶液に、ジメチルスルホキシド10mlに溶かし
た化合物G8.00ｇを70〜80℃で加え、100〜110℃
で４時間かきまぜた後室温まで冷却した。反応混
合物を氷水250ml中に注ぎ、エーテル−ｎ−ペン
タン（１：１）の混合液で抽出した。抽出液を水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、常圧で濃縮して次
の物性値を有するシス−４−プロピルシクロヘキ
サンカルボニトリル（化合物Ｊ）5.17ｇを粗生成
物として得た。 IR（クロロホルム溶液）：ν2225cm-1。 化合物J5.17ｇに水−濃硫酸（１：１）の混合
液30mlを加え、110〜130℃で３時間かきまぜた後
室温まで冷却した。反応混合物を水60ml中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮し
た。残留物に１規定水酸化ナトリウム水溶液30ml
を加え、室温で５分間かきまぜた。このアルカリ
水溶液をエーテルで抽出して中性物質を除去した
後、水溶液を再び３規定塩酸でPH３に酸性化し酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して次の物性値を有するシス−４−プロピ
ルシクロヘキサンカルボン酸（化合物Ｋ）1.91ｇ
を粗生成物として得た。 NMR：δ7.00〜5.00（1H，br）、2.56（1H，ｍ）、
0.88（3H，ｔ）； IR（クロロホルム溶液）：ν〜2650、1690cm-1。 化合物K1.91ｇをエーテル20mlに溶かし０℃に
冷却して、ジアゾメタンのエーテル溶液を、反応
液が淡黄色を呈するまで滴下した後減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し
て、次の物性値を有する化合物H1.73ｇを得た。 NMR：δ3.67（3H，ｓ）、2.65〜2.40（1H，ｍ）、
0.87（3H，ｔ）； IR（クロロホルム溶液）：ν1720cm-1。 MS：ｍ／e184（M+）、153、152。 （化合物Ｌ）の合成 乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶かしたジメチ
ルメチルホスホネート1.347ｇの溶液を−78℃に
冷却し、ｎ−ヘキサンに溶かしたｎ−ブチルリチ
ウムの1.45モル溶液7.44mlを−60℃以下でゆつく
りと滴下し同温度で15分間かきまぜた。この溶液
に、乾燥テトラヒドロフラン２mlに溶かした化合
物H1.00ｇを−60℃以下でゆつくりと滴下し、−
78℃で2.5時間かきまぜた後酢酸を加えてPH３〜
４に酸性化し、室温まで昇温した。反応混合物を
酢酸エチル200mlで希釈し、少量の水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（酢酸エ
チル）で精製して、次の物性値を有する化合物
L1.25ｇを得た。 NMR：δ3.77（6H，ｄ）、3.13（2H，ｄ）、2.75〜
2.62（1H，ｍ）、0.86（3H，ｔ）； MS：ｍ／e276（M+）、151、123。 参考例 ２
【式】（化合
物Ｍ）の合成
乾燥テトラヒドロフラン10mlに懸濁させた水素
化ナトリウム（含量：64％）0.152ｇに、乾燥テ
トラヒドロフラン５mlに溶かした化合物L1.25ｇ
を水冷下にゆつくりと滴下し室温で15分間かきま
ぜた。ここに乾燥テトラヒドロフラン６mlに溶か
した1α−アセトキシ−2α−（６−メトキシカルボ
ニルヘキサ−シス−２−エニル）−3β−ホルミル
−4α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
シクロペンタン（特開昭50−137961号に記載の方
法により製造）1.55ｇを室温で一度に加え同温度
で１時間かきまぜた。反応混合物に酢酸を加え、
PH３に酸性化した後、セライトの層を通して過
し、液を減圧濃縮した（酢酸はトルエンを加え
て濃縮することにより除去した）。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）で精製して、次の物性値を
有する化合物M1.79ｇを得た。 NMR：δ6.83〜6.66（1H，dd×２）、6.40〜6.29
（1H，ｄ×２）、5.45〜5.22（2H，ｍ）、
5.15〜5.04（1H，ｍ）、4.61〜4.48（1H，
ｍ）、4.17〜3.91（1H，ｍ）、3.67（3H，
ｓ）、3.91〜3.67（3H，ｍ）、3.53〜3.32
（2H，ｍ）2.29（2H，ｔ）、1.05〜0.91
（3H，ｔ）； IR（クロロホルム溶液）：ν2910、2850、1720、
1680、1650、1610、1430、1370、1240、
1010、960cm-1； MS：ｍ／e546（M+）、515、462。 参考例 ３
化ナトリウム（含量：64％）0.152ｇに、乾燥テ
トラヒドロフラン５mlに溶かした化合物L1.25ｇ
を水冷下にゆつくりと滴下し室温で15分間かきま
ぜた。ここに乾燥テトラヒドロフラン６mlに溶か
した1α−アセトキシ−2α−（６−メトキシカルボ
ニルヘキサ−シス−２−エニル）−3β−ホルミル
−4α−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
シクロペンタン（特開昭50−137961号に記載の方
法により製造）1.55ｇを室温で一度に加え同温度
で１時間かきまぜた。反応混合物に酢酸を加え、
PH３に酸性化した後、セライトの層を通して過
し、液を減圧濃縮した（酢酸はトルエンを加え
て濃縮することにより除去した）。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝４：１）で精製して、次の物性値を
有する化合物M1.79ｇを得た。 NMR：δ6.83〜6.66（1H，dd×２）、6.40〜6.29
（1H，ｄ×２）、5.45〜5.22（2H，ｍ）、
5.15〜5.04（1H，ｍ）、4.61〜4.48（1H，
ｍ）、4.17〜3.91（1H，ｍ）、3.67（3H，
ｓ）、3.91〜3.67（3H，ｍ）、3.53〜3.32
（2H，ｍ）2.29（2H，ｔ）、1.05〜0.91
（3H，ｔ）； IR（クロロホルム溶液）：ν2910、2850、1720、
1680、1650、1610、1430、1370、1240、
1010、960cm-1； MS：ｍ／e546（M+）、515、462。 参考例 ３
【式】（化合
物Ｎ）の合成
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン44
mlに懸濁させたリチウムアルミニウムハイドライ
ド0.915ｇに、エタノール1.13mlと乾燥テトラヒ
ドロフラン８mlの混合液を５℃でゆつくりと滴下
した後、乾燥テトラヒドロフラン20mlに溶かした
Ｓ−２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチル
（以下SBNと記す。）5.57ｇをゆつくりと滴下し
た。混合物を室温で15分間かきまぜた後−78℃ま
で冷却し、ここに乾燥テトラヒドロフラン９mlに
溶かした化合物M1.78ｇをゆつくりと滴下し、同
温度で15分間かきまぜた。反応混合物にメタノー
ル20mlを−78℃で注意深く加え除々に昇温し−40
℃で３規定塩酸を加えてPH３〜４に酸性化し、再
び室温まで昇温した。反応混合物をその５倍の容
量の酢酸エチルで希釈し析出した固体を過した
後、液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮した。濃縮途中に析出するSBNの
固体をベンゼンを加え十分に粉砕した後過し
液を再度減圧濃縮した。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（塩化メチレン→塩
化メチレン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、
次の物性値を有する化合物N868mgを得た。 NMR：δ5.75〜5.43（2H，ｍ）、5.43〜5.25（2H，
ｍ）、5.13〜5.00（1H，ｍ）、4.73〜4.55
（1H，ｍ）、4.06〜3.75（3H，ｍ）、3.68
（3H，ｓ）、3.53〜3.34（1H，ｍ）、2.05
（3H，ｓ）； IR（クロロホルム溶液）：ν3500、2900、2850、
1720cm-1。 MS：ｍ／e464、446。 参考例 ４
mlに懸濁させたリチウムアルミニウムハイドライ
ド0.915ｇに、エタノール1.13mlと乾燥テトラヒ
ドロフラン８mlの混合液を５℃でゆつくりと滴下
した後、乾燥テトラヒドロフラン20mlに溶かした
Ｓ−２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチル
（以下SBNと記す。）5.57ｇをゆつくりと滴下し
た。混合物を室温で15分間かきまぜた後−78℃ま
で冷却し、ここに乾燥テトラヒドロフラン９mlに
溶かした化合物M1.78ｇをゆつくりと滴下し、同
温度で15分間かきまぜた。反応混合物にメタノー
ル20mlを−78℃で注意深く加え除々に昇温し−40
℃で３規定塩酸を加えてPH３〜４に酸性化し、再
び室温まで昇温した。反応混合物をその５倍の容
量の酢酸エチルで希釈し析出した固体を過した
後、液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮した。濃縮途中に析出するSBNの
固体をベンゼンを加え十分に粉砕した後過し
液を再度減圧濃縮した。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（塩化メチレン→塩
化メチレン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、
次の物性値を有する化合物N868mgを得た。 NMR：δ5.75〜5.43（2H，ｍ）、5.43〜5.25（2H，
ｍ）、5.13〜5.00（1H，ｍ）、4.73〜4.55
（1H，ｍ）、4.06〜3.75（3H，ｍ）、3.68
（3H，ｓ）、3.53〜3.34（1H，ｍ）、2.05
（3H，ｓ）； IR（クロロホルム溶液）：ν3500、2900、2850、
1720cm-1。 MS：ｍ／e464、446。 参考例 ４
【式】（化合
物Ｐ）の合成
化合物N0.868ｇ、２，３−ジヒドロピラン
0.149ml、塩化メチレン５ml及びｐ−トルエンス
ルホン酸２mgの混合物を室温で10分間かきまぜ
た。これにトリエチルアミン数滴を加えて、減圧
濃縮して得られた残留物をメタノール５mlに溶か
し、炭酸カリウム0.204ｇを加えて40〜50℃で１
時間かきまぜた。反応混合物をエーテル50mlで希
釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ（塩化メチレ
ン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、次の物性
値を有する化合物P620mgを得た。 NMR：δ5.60〜5.18（4H，ｍ）、4.80〜4.62（2H，
br×２）、4.18〜3.71（5H，ｍ）、3.67
（3H，ｓ）、3.58〜3.30（2H，ｍ）、0.88
（3H，ｔ）； IR：ν3450、1710cm-1； MS：ｍ／e488、404。 参考例 ５
0.149ml、塩化メチレン５ml及びｐ−トルエンス
ルホン酸２mgの混合物を室温で10分間かきまぜ
た。これにトリエチルアミン数滴を加えて、減圧
濃縮して得られた残留物をメタノール５mlに溶か
し、炭酸カリウム0.204ｇを加えて40〜50℃で１
時間かきまぜた。反応混合物をエーテル50mlで希
釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ（塩化メチレ
ン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、次の物性
値を有する化合物P620mgを得た。 NMR：δ5.60〜5.18（4H，ｍ）、4.80〜4.62（2H，
br×２）、4.18〜3.71（5H，ｍ）、3.67
（3H，ｓ）、3.58〜3.30（2H，ｍ）、0.88
（3H，ｔ）； IR：ν3450、1710cm-1； MS：ｍ／e488、404。 参考例 ５
【式】（化合
物Ｑ）の合成
化合物P0.620ｇ、トリフエニルホスフイン
0.550ｇ、ギ酸79μ及び乾燥テトラヒドロフラン
５mlの混合物に、乾燥テトラヒドロフラン１mlに
溶かしたジエチルアゾジホルメート0.330mlを５
℃附近でゆつくり加え、同温度で１時間かきまぜ
た。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
50ml中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝７：１）で精製して得られた化合物600mg
メタノール４mlに溶かし、炭酸カリウム0.145ｇ
を加えて室温で15分間かきまぜた。反応混合物を
酢酸エチル40mlで希釈し、水及び飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精
製して、次の物性値を有する化合物Q441mgを得
た。 NMR：δ5.67〜5.19（4H，ｍ）、4.82〜4.59（2H、
br×２）、4.19〜3.76（5H，ｍ）、3.68
（3H，ｓ）、3.62〜3.38（2H，ｍ）、0.89
（3H，ｔ）； MS：ｍ／e488、457。 参考例 ６
0.550ｇ、ギ酸79μ及び乾燥テトラヒドロフラン
５mlの混合物に、乾燥テトラヒドロフラン１mlに
溶かしたジエチルアゾジホルメート0.330mlを５
℃附近でゆつくり加え、同温度で１時間かきまぜ
た。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
50ml中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝７：１）で精製して得られた化合物600mg
メタノール４mlに溶かし、炭酸カリウム0.145ｇ
を加えて室温で15分間かきまぜた。反応混合物を
酢酸エチル40mlで希釈し、水及び飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精
製して、次の物性値を有する化合物Q441mgを得
た。 NMR：δ5.67〜5.19（4H，ｍ）、4.82〜4.59（2H、
br×２）、4.19〜3.76（5H，ｍ）、3.68
（3H，ｓ）、3.62〜3.38（2H，ｍ）、0.89
（3H，ｔ）； MS：ｍ／e488、457。 参考例 ６
【式】（化合
物Ｒ）の合成
化合物Q0.44ｇ、トシルクロライド427mg及び
乾燥ピリジン７mlの混合物を室温で20時間かきま
ぜた。反応混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、
１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝９：１→４：１）で精製して、次の物性値を有
する化合物R460mgを得た。 NMR：δ7.78（2H，ｄ）、7.32（2H，ｄ）、5.60〜
5.10（4H，ｍ）、4.75〜4.50（3H，ｍ）、
4.13〜3.60（7H，ｍ＋ｓ）、3.55〜3.31
（2H，ｍ）、2.44（3H，ｓ）、1.00〜0.80
（5H，ｍ＋ｔ）。 参考例 ７
乾燥ピリジン７mlの混合物を室温で20時間かきま
ぜた。反応混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、
１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝９：１→４：１）で精製して、次の物性値を有
する化合物R460mgを得た。 NMR：δ7.78（2H，ｄ）、7.32（2H，ｄ）、5.60〜
5.10（4H，ｍ）、4.75〜4.50（3H，ｍ）、
4.13〜3.60（7H，ｍ＋ｓ）、3.55〜3.31
（2H，ｍ）、2.44（3H，ｓ）、1.00〜0.80
（5H，ｍ＋ｔ）。 参考例 ７
【式】（化合
物Ｓ）の合成
化合物R0.460ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸１
水和物10mg及びメタノール５mlの混合物を室温で
１時間かきまぜた後、反応混合物にトリエチルア
ミン数滴を加えて減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１→１：２）で精製して、次の物
性値を有する化合物S330mgを得た。 NMR：δ7.75（2H，ｄ）、7.32（2H，ｄ）、5.44
（2H，ｍ）、5.23（2H，ｍ）、4.05〜3.86
（2H，ｍ）、3.66（3H，ｓ）、2.45（3H，
ｓ）、2.28（2H，ｔ）、0.88（3H，ｔ）； IR：ν3400、3080、3060、3020、1950、1850、
1745、1590、1480、1440、1350、1230、
1180、1090、975cm-1； MS：ｍ／e404、386。 参考例 ８
水和物10mg及びメタノール５mlの混合物を室温で
１時間かきまぜた後、反応混合物にトリエチルア
ミン数滴を加えて減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１→１：２）で精製して、次の物
性値を有する化合物S330mgを得た。 NMR：δ7.75（2H，ｄ）、7.32（2H，ｄ）、5.44
（2H，ｍ）、5.23（2H，ｍ）、4.05〜3.86
（2H，ｍ）、3.66（3H，ｓ）、2.45（3H，
ｓ）、2.28（2H，ｔ）、0.88（3H，ｔ）； IR：ν3400、3080、3060、3020、1950、1850、
1745、1590、1480、1440、1350、1230、
1180、1090、975cm-1； MS：ｍ／e404、386。 参考例 ８
【式】（化合
物Ｔ）の合成
化合物S0.165ｇ、アジ化ナトリウム37mg及び乾
燥ジメチルスルホキシド20mlの混合物を40℃附近
で19時間かきまぜた。反応混合物を氷水20ml中に
注ぎ酢酸エチル−エーテル（１：１）の混合液で
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して得られた化
合物161mgを乾燥トルエン３mlに溶かし、70℃附
近で20時間かきまぜた後室温まで冷却した。反応
混合物を減圧濃縮して、得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（酢酸エチル→酢酸
エチル：メタノール＝95：５）で精製して、次の
物性値を有する化合物87mgを得た。 NMR：δ5.64〜5.42（2H，ｍ）、4.47〜4.32（1H，
ｍ）、4.05〜3.77（2H，ｍ×２）、3.67
（3H，ｓ）、0.90（3H，ｔ）； IR：ν3350、2900、2850、1730、1630、1430、
1370、1230、970cm-1； MS：ｍ／e419（M+）、401、388； HPLC：retention time：6.09分 column：TSK−gel（LS−410）（登録商標、東洋
曹達社製） flow rate：0.5ml／min temperature：室温 sample size：10μｇ injection（0.5mg／ml） mobile phase：0.02％KH2PO4含有アセトニトリ
ル 参考例 ９
燥ジメチルスルホキシド20mlの混合物を40℃附近
で19時間かきまぜた。反応混合物を氷水20ml中に
注ぎ酢酸エチル−エーテル（１：１）の混合液で
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して得られた化
合物161mgを乾燥トルエン３mlに溶かし、70℃附
近で20時間かきまぜた後室温まで冷却した。反応
混合物を減圧濃縮して、得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイ（酢酸エチル→酢酸
エチル：メタノール＝95：５）で精製して、次の
物性値を有する化合物87mgを得た。 NMR：δ5.64〜5.42（2H，ｍ）、4.47〜4.32（1H，
ｍ）、4.05〜3.77（2H，ｍ×２）、3.67
（3H，ｓ）、0.90（3H，ｔ）； IR：ν3350、2900、2850、1730、1630、1430、
1370、1230、970cm-1； MS：ｍ／e419（M+）、401、388； HPLC：retention time：6.09分 column：TSK−gel（LS−410）（登録商標、東洋
曹達社製） flow rate：0.5ml／min temperature：室温 sample size：10μｇ injection（0.5mg／ml） mobile phase：0.02％KH2PO4含有アセトニトリ
ル 参考例 ９
【式】（化合
物Ｖ）（トランス体）の合成
（化合物Ｕ）の合成
参考例１−(5)で製造した化合物Ｆを出発物質と
し参考例１−(6)〜１−(8)と同様にして、次の物性
値を有する化合物Ｕを得た。 NMR：δ3.77（6H，ｄ）、3.13（2H，ｄ）、2.50
（1H，tt）、0.87（3H，ｔ）； MS：ｍ／e276（M+）、151、123。
し参考例１−(6)〜１−(8)と同様にして、次の物性
値を有する化合物Ｕを得た。 NMR：δ3.77（6H，ｄ）、3.13（2H，ｄ）、2.50
（1H，tt）、0.87（3H，ｔ）； MS：ｍ／e276（M+）、151、123。
【式】（化合
物Ｖ）の合成
化合物Ｕと1α−アセトキシ−2α−（６−メトキ
シカルボニルヘキサ−シス−２−エニル）−3β−
ホルミル−4α−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）シクロペンタンを出発物質として、参考
例２〜８と同様にして、次の物性値を有する化合
物Ｖを得た。 NMR：δ5.64〜5.42（2H，ｍ）、4.47〜4.32（1H，
ｍ）、3.92〜3.75（2H，ｍ）、3.67（3H，
ｓ）、1.05〜0.90（6H，ｍ＋ｔ）； IR：ν3350、2900、2850、1730、1630、1430、
1370、1230、970cm-1； MS：ｍ／e419（M+）、401、388； HPLC：retention time：7.39分 column：TSK−gel（LS−410）（登録商標、東洋
曹達社製） flow rate：0.5ml／min temperature：室温 sample size：10μｇ injection（0.5mg／ml） mobile phase：0.02％KH2PO4含有アセトニトリ
ル 参考例 10 化合物ＴのＤ−グルクロン酸塩の合成 エタノール５mlに溶かした化合物T50mgに、水
５mlに溶かしたＤ−グルクロン酸25.5mgを室温で
加え、十分にかきまぜた後、減圧下で濃縮及び乾
燥して次の物性値を有する標題化合物72mgを白色
粉末として得た。 NMR（メタノール−d4溶液）：δ5.65〜5.4（2H，
ｍ）、5.18（1H，ｄ）、4.52（1H，ｄ）、
4.25（1H，ｄ）、3.96〜3.8（1H，ｍ）、
3.72（1H，dt）、3.68（3H，ｓ）、3.6〜3.4
（2H，ｍ）、2.78〜2.30（3H，ｍ）、2.10
〜2.0（1H，ｍ）、1.75〜1.10（18H，ｍ）、
0.90（3H，ｔ）； IR（KBr法）：3350、2900、1725、1670、1590、
1420、1400、1080、1040、cm-1。 製剤例 １ シス−16，19−エタノーω−ジホモ−６，9α
−ニトリロ−PGI1−メチルエステル（検体Ｔ）
50mgをエタノール10mlに溶解し、これをマンニト
ール18.5ｇに混合し、30−メツシユのふるいを通
して30℃で90分間乾燥させた後、再び30−メツシ
ユのふるいを通した。 その粉末にエアロシル（ミクロフアインシリ
カ）200mgを加えてNo.３ハードゼラチンカプセル
100個に充填して、１カプセル当り0.5mgのシス−
16，19−エタノーω−ジホモ−６，9α−ニトリ
ロ−PGI1−メチルエステル（検体No.１）を含む
胃溶カプセルを得た。 製剤例 ２ シス−16，19−エタノーω−ジホモ−６，9α
−ニトリロ−PGI1−メチルエステル（検体Ｔ）
0.5mgをエタノール５mlに溶かし、バクテリア保
留フイルターをとおして殺菌し、１ml容量アンプ
ル当り0.1mlずついれることにより、アンプル当
り10μｇのシス−16，19−エタノーω−ジホモ−
６，9α−ニトリロ−PGI1−メチルエステル（検
体Ｔ）が含まれる様にし、アンプルを封管した。
アンプルの内容物は適当な容量、例えばPH8.6の
トリス塩酸緩衝液で１mlに希釈して注射剤として
用いられる。 製剤例 ３ シス−16，19−エタノーω−ジホモ−６，9α
−ニトリロ−PGI1−メチルエステル（検体Ｔ）
50mgとα−シクロデキストリン1.6ｇ及び蒸留水
10mlの溶液に、クエン酸10mg、ラクトース50ｇと
蒸留水800mlを加えて溶解し、蒸留水で全量１
とする。以下常法に従い無菌ろ過した後１mlずつ
アンプルに充填し凍結乾燥して熔閉し、注射用凍
結乾燥製剤を得た。
シカルボニルヘキサ−シス−２−エニル）−3β−
ホルミル−4α−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）シクロペンタンを出発物質として、参考
例２〜８と同様にして、次の物性値を有する化合
物Ｖを得た。 NMR：δ5.64〜5.42（2H，ｍ）、4.47〜4.32（1H，
ｍ）、3.92〜3.75（2H，ｍ）、3.67（3H，
ｓ）、1.05〜0.90（6H，ｍ＋ｔ）； IR：ν3350、2900、2850、1730、1630、1430、
1370、1230、970cm-1； MS：ｍ／e419（M+）、401、388； HPLC：retention time：7.39分 column：TSK−gel（LS−410）（登録商標、東洋
曹達社製） flow rate：0.5ml／min temperature：室温 sample size：10μｇ injection（0.5mg／ml） mobile phase：0.02％KH2PO4含有アセトニトリ
ル 参考例 10 化合物ＴのＤ−グルクロン酸塩の合成 エタノール５mlに溶かした化合物T50mgに、水
５mlに溶かしたＤ−グルクロン酸25.5mgを室温で
加え、十分にかきまぜた後、減圧下で濃縮及び乾
燥して次の物性値を有する標題化合物72mgを白色
粉末として得た。 NMR（メタノール−d4溶液）：δ5.65〜5.4（2H，
ｍ）、5.18（1H，ｄ）、4.52（1H，ｄ）、
4.25（1H，ｄ）、3.96〜3.8（1H，ｍ）、
3.72（1H，dt）、3.68（3H，ｓ）、3.6〜3.4
（2H，ｍ）、2.78〜2.30（3H，ｍ）、2.10
〜2.0（1H，ｍ）、1.75〜1.10（18H，ｍ）、
0.90（3H，ｔ）； IR（KBr法）：3350、2900、1725、1670、1590、
1420、1400、1080、1040、cm-1。 製剤例 １ シス−16，19−エタノーω−ジホモ−６，9α
−ニトリロ−PGI1−メチルエステル（検体Ｔ）
50mgをエタノール10mlに溶解し、これをマンニト
ール18.5ｇに混合し、30−メツシユのふるいを通
して30℃で90分間乾燥させた後、再び30−メツシ
ユのふるいを通した。 その粉末にエアロシル（ミクロフアインシリ
カ）200mgを加えてNo.３ハードゼラチンカプセル
100個に充填して、１カプセル当り0.5mgのシス−
16，19−エタノーω−ジホモ−６，9α−ニトリ
ロ−PGI1−メチルエステル（検体No.１）を含む
胃溶カプセルを得た。 製剤例 ２ シス−16，19−エタノーω−ジホモ−６，9α
−ニトリロ−PGI1−メチルエステル（検体Ｔ）
0.5mgをエタノール５mlに溶かし、バクテリア保
留フイルターをとおして殺菌し、１ml容量アンプ
ル当り0.1mlずついれることにより、アンプル当
り10μｇのシス−16，19−エタノーω−ジホモ−
６，9α−ニトリロ−PGI1−メチルエステル（検
体Ｔ）が含まれる様にし、アンプルを封管した。
アンプルの内容物は適当な容量、例えばPH8.6の
トリス塩酸緩衝液で１mlに希釈して注射剤として
用いられる。 製剤例 ３ シス−16，19−エタノーω−ジホモ−６，9α
−ニトリロ−PGI1−メチルエステル（検体Ｔ）
50mgとα−シクロデキストリン1.6ｇ及び蒸留水
10mlの溶液に、クエン酸10mg、ラクトース50ｇと
蒸留水800mlを加えて溶解し、蒸留水で全量１
とする。以下常法に従い無菌ろ過した後１mlずつ
アンプルに充填し凍結乾燥して熔閉し、注射用凍
結乾燥製剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式で表わされるシス−16，19−エタノ−
ω−ジホモ−６，9α−ニトリロ−PGI1のアルキ
ルエステル、 （式中、Ｒはアルキル基を意味する。） 或いはそのシクロデキストリン包接化合物或い
はその薬学的に許容される塩を有効成分とする脳
神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤。 ２ 下記式で表わされるシス−16，19−エタノ−
ω−ジホモ−６，9α−ニトリロ−PGI1のメチル
エステル、 或いはその有機酸塩を有効成分とする特許請求
の範囲第１項記載の脳神経細胞の酸素欠乏性疾患
治療剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15271884A JPS6130519A (ja) | 1984-07-23 | 1984-07-23 | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
| DE8585305203T DE3576649D1 (de) | 1984-07-23 | 1985-07-22 | Prostaglandine zur behandlung von gehirnanoxie. |
| AT85305203T ATE51151T1 (de) | 1984-07-23 | 1985-07-22 | Prostaglandine zur behandlung von gehirnanoxie. |
| EP85305203A EP0169725B1 (en) | 1984-07-23 | 1985-07-22 | Prostaglandin analogues for the treatment of brain cells anoxia |
| US06/935,153 US4812475A (en) | 1984-07-23 | 1986-11-25 | New method of treatment using prostaglandin analogues |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15271884A JPS6130519A (ja) | 1984-07-23 | 1984-07-23 | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6130519A JPS6130519A (ja) | 1986-02-12 |
| JPH0443053B2 true JPH0443053B2 (ja) | 1992-07-15 |
Family
ID=15546633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15271884A Granted JPS6130519A (ja) | 1984-07-23 | 1984-07-23 | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4812475A (ja) |
| EP (1) | EP0169725B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6130519A (ja) |
| AT (1) | ATE51151T1 (ja) |
| DE (1) | DE3576649D1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9815785D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds |
| DK1563846T3 (da) | 2002-10-10 | 2012-12-17 | Ono Pharmaceutical Co | Endogene reparationsfaktorproduktionsfremmere |
| BR112012011237A2 (pt) | 2009-11-13 | 2019-09-24 | Univ Tokyo | agente terapêutico e profilático para diabetes |
Family Cites Families (6)
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|---|---|---|---|---|
| JPS54125653A (en) * | 1978-03-18 | 1979-09-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition comprising it as active constituent |
| JPS55111465A (en) * | 1979-02-20 | 1980-08-28 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog and its preparation |
| DE2907118A1 (de) * | 1979-02-20 | 1980-09-04 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS58192821A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤 |
| DE3315356A1 (de) * | 1982-04-30 | 1983-11-17 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka | Verwendung von prostaglandinanalogen |
| JPS5973522A (ja) * | 1982-10-20 | 1984-04-25 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤 |
-
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-
1985
- 1985-07-22 DE DE8585305203T patent/DE3576649D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-22 AT AT85305203T patent/ATE51151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 EP EP85305203A patent/EP0169725B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-11-25 US US06/935,153 patent/US4812475A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| ATE51151T1 (de) | 1990-04-15 |
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| EP0169725A2 (en) | 1986-01-29 |
| JPS6130519A (ja) | 1986-02-12 |
| DE3576649D1 (de) | 1990-04-26 |
| US4812475A (en) | 1989-03-14 |
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