JPH0559096A - 新規アミノステロイド化合物 - Google Patents

新規アミノステロイド化合物

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JPH0559096A
JPH0559096A JP4009691A JP969192A JPH0559096A JP H0559096 A JPH0559096 A JP H0559096A JP 4009691 A JP4009691 A JP 4009691A JP 969192 A JP969192 A JP 969192A JP H0559096 A JPH0559096 A JP H0559096A
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hydrogen
title compound
dione
nmr
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JP4009691A
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English (en)
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Leonard N Nysted
ノーマン ナイステツド レオナード
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GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】強力な抗不整脈活性および局所麻酔活性を呈
し、しかも心臓血液摶出量および血圧に対して重篤な作
用を与えることのない新規アミノアルキルステロイド化
合物を提供する。 【構成】下記式Ｉ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は水素、ベンジルオキシ、ヒド
ロキシなど、Ｒ３およびＲ４は水素、アルキル、アルカ
ノイルオキシなど、Ｒ５は水素、ヒドロキシル又はトリ
アルキルシリルオキシ、Ｒ６およびＲ７は水素又はアル
キル、Ｔは−（ＣＨ２）ｎ−、ｎは１〜２、Ｒ１４は水
素、アルキル、アルカノイルを示す〕で示される化合物
およびそれらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規アミノステロイド化
合物に関する。詳細には、本発明は、強力な抗不整脈活
性および局所麻酔活性を呈し、しかも心臓血液摶出量お
よび血圧に対して重篤な作用を与えることのない下記の
式Ｉで示される新規アミノアルキルステロイド化合物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】単独で又は併用して用いられる数種の薬
剤が心摶障害の治療に用いられている。心臓不整脈の適
当なる処置には、まず不整脈の正確な心電図診断から始
める。律動障害が起きている臨床的背景についての知識
も同じく重要である。もしも医師が投与薬剤の次の点に
ついての知識を有していれば、その有効性はより高まる
であろう。すなわち（１）作用部位、（２）投与量、経
路および率、（３）代謝部位および分泌経路、（４）治
療上の血漿濃度の範囲、および（５）毒性副作用の臨床
上および心電図上の発現についての知識である。
【０００３】リドカインは心室の期外収縮および心室の
頻摶の治療に用いられているが、心房不整脈の治療には
無効である。毒性は異常ではない。キニジン、リン酸ジ
ソピラミドおよびプロカインアミドの電気生理学的特性
は似ている。キニジンはプロカインアミドよりも心房不
整脈に対してはより有効であるが、単病巣および多病巣
の心室期外収縮および心室頻摶の治療での有効性は同等
である。しかしこれら薬剤での問題は、それらが有する
血圧および心臓血液摶出量の低下作用である。低血圧患
者では合併症を防ぐために注意深い観察が必要である。
セシル（Ｃｅｃｉｌ）、医学教科書、１５版、１２６４
−１２６６ページ（１９７９）。
【０００４】多くの抗不整脈剤が現在では上記の如く知
られている。広範囲のステロイドもまた知られている
が、本発明の新規化合物はこれらとは全く別のものであ
る。
【０００５】
【発明の開示】本発明に係る新規化合物は、下記式Ｉで
示され、これらの化合物は心臓血液摶出量および血圧の
低下を示さない有用な抗不整脈剤であることが見い出さ
れた：
【０００６】
【化４】 式中Ｒ1 およびＲ2 は各々同一もしくは異っており、 ａ）水素 ｂ）ベンジルオキシ ｃ）ヒドロキシル ｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシを
表わすか、あるいは ｅ）Ｒ1 およびＲ2 は一緒になってケト基を表わすか、
又は ｆ）Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって １）２個の酸素原子 ２）２個のイオウ原子又は ３）１個の酸素原子および１個のイオウ原子のいずれか
を有し、残りの環原子は炭素である飽和もしくは不飽和
の５員もしくは６員の複素環を形成しており、Ｒ3 およ
びＲ4 は各々同一もしくは異っており、 ａ）水素 ｂ）１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、 ｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ ｄ）アルアルキル ｅ）ヒドロキシ を表わすか、あるいは ｆ）Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって １）ケト基もくしは ２）下記式の基を形成しており、あるいは
【化５】 ｇ）Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって １）２個の酸素原子 ２）２個のイオウ原子もくしは ３）１個の酸素および１個のイオウ原子 のいずれかを有し、残りの環原子は炭素である飽和もし
くは不飽和の５員もしくは６員の複素環を形成してお
り、あるいは ｈ）Ｒ3 もしくはＲ4 の一つは下記式の基であり、
【化６】 他の一つは水素であり、あるいは ｉ）−ＣＯＯＲ8 又は ｊ）２個〜５個の炭素原子を有するカルボキシアルキル
であり、Ｒ8 は ａ）水素又は ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ5
は ａ）水素 ｂ）ヒドロキシル又は ｃ）トリアルキルシリルオキシ であり、Ｒ6 およびＲ7 は各々同一もしくは異っており ａ）水素又は ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、但し
４，５位置に環二重結合が存在する場合には、Ｒ6 もし
くはＲ7 の一方のみが存在していてもよく、Ｔは−（Ｃ
Ｈ2 ）n −であり、ｎは１〜２であり、Ｒ14は ａ）水素 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル 又は ｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルである。
【０００７】１〜６個の炭素原子を有するアルキルの例
にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシルおよびその異性体がある。１〜６個の炭素原子を
有するアルカノイルの例にはメタノイル、エタノイル、
プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ルおよびその異性体がある。アルアルキルの例にはベン
ジル、フエネチル、フエニルプロピルおよびその異性体
がある。
【０００８】薬理学上相容れる陰イオンの例には、ヨウ
化物、臭化物、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コ
ハク酸塩、酒石酸塩、イオン交換樹脂等がある。
【０００９】抗不整脈活性を、家兎の単離した心臓にお
いて、アコニチン−誘発心室不整脈を用いて確認した。
犠牲にしたばかりのいずれかの性の成熟アルビノ家兎か
ら心臓を単離する。２つの家兎心臓の各々の尖端に０．
１％硝酸アコニチン０．０５mlを注射することによって
心室頻摶を正常な心摶数の少くとも２倍にまで誘導す
る。試験化合物を１０，２０および４０mg／Ｌの累積バ
ス（ｂａｔｈ）濃度を生ずるに十分な単位で投与する。
４０mg／Ｌまでのいかなる濃度でも、行った試験の半分
もしくはそれ以上に、５０％もしくはそれ以上の心室率
（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒａｔｅ）の減少がみられ
た場合には、その化合物を活性とみなす。薬物は異所整
調器の拡張期デポラリゼーション（ｄｅｐｏｌａｒｉｚ
ａｔｉｏｎ）を延長させること、不応期を延長させるこ
と又は拡張期いき値を増加させることにより不整脈を遅
らせるものと見做される。キニジン、プロカインアミド
およびジフエニル ヒダントインはこの試験では活性で
あり、また人間でも臨床的で有効である。
【００１０】抗不整脈活性の薬効により、式Ｉで示され
る化合物は哺乳動物における不整脈の治療に有用であ
る。普通の手腕をもつ医師又は獣医師ならば不整脈を呈
する患者を容易に決定できる。選択された投与経路とは
関係なく、本発明の化合物は、調剤技術で知られている
一般的な方法により、医薬として許容される投与形態に
製剤化することができる。
【００１１】本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、丸
剤、散剤、又は顆粒剤の如き経口単位形態で投与するこ
とができる。さらにこれらの化合物は、調剤技術で知ら
れている形態を用いて腹腔内、皮下、又は筋肉内に投与
することもできる。一般に、好ましい投与経路は経口投
与である。
【００１２】本発明の化合物は、有効で、しかし無毒性
である量で治療に用いられる。本発明の化合物によって
不整脈を予防もしくは治療する投薬療法は、患者の型、
年令、体重、性、および医学的状態、不整脈の重篤さ、
投与経路ならびに用いた特定化合物を含む広範囲な因子
によって選択される。普通の手腕をもつ医師又は獣医師
ならば、抗不整脈薬剤の有効量を容易に決定かつ指示
し、症状の進行を予防もしくは停止させることができ
る。かかる場合には、医師もしくは獣医師はまず比較的
低い投与量を用い、続いて最大応答が得られるまで投与
量を増加させてゆく。本発明の化合物の初期用量は通常
３〜５mg／kgから約５０mg／kg（経口）の範囲である。
【００１３】本発明の化合物はまた、薬理学上相容れる
酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩等として投与することができる。さらにま
た、本発明の化合物は適当な水和された形態で投与して
てもよい。
【００１４】本発明の化合物は式XIなる化合物である１
０−ヒドロキシメチルステロイド（すなわち１９−ヒド
ロキシ ステロイド）から製造されるが、このステロイ
ド化合物は後続の反応のために、その他の官能性部分が
適当に保護されている。製造経路で、これらの保護基お
よび官能基は、所望の反応に必要とされる技術上知られ
ている適当な方法によって変換することができる。
【００１５】１０−ヒドロキシメチル ステロイド（X
I）を当業者に知られている方法により、強力な酸化性
無機化合物を用いて、酸化することによって、相当する
１０−アルデヒドを得る。好ましい酸化剤は、有機溶
媒、たとえばピリジン又はアセトン中の三酸化クロムで
ある。このようにして生成された、１０−アルデヒドは
数種の方法、たとえば反応式ＡおよびＢで例示されてい
る方法によって本発明のアミノアルキル化合物、式Ｉに
変換することができる
【００１６】反応式Ａ：アルデヒド（XII ）をトシルメ
チル イソシアニドと反応させ、次の中間生成物ニトリ
ル（XIII）を還元し、２−アミノエチル化合物（式XIV
）を得る。ここで、ステロイドの１０位で、炭素鎖が
１個の炭素だけ延長される。このニトリル（XIII）を活
性水素化金属、たとえば水素化アルミニウム リチウム
および水素化ホウ素ナトリウム、を用いて、又は遷移金
属触媒、たとえばパラジウムおよびロジウム、上で接触
水素添加により、還元することができる。好ましい還元
剤は水素化アルミニウムリチウムである。
【００１７】反応式Ｂ：アルデヒド（XII ）を強塩基、
たとえばブチルリチウム、の存在下にアセトニトリルと
反応させ、ニトリル中間体（XXI ）を得る。これらのニ
トリルを還元し（反応式Ａで上述の如く）、式XXIIの１
−ヒドロキシ−３−アミノプロピル化合物を得る。１０
−アルデヒド（XII ）はまた、同族体化して、たとえば
反応式Ｃの方法により、炭素鎖を延長することができ
る。
【００１８】反応式Ｃ：式XII の化合物のアルデヒド基
をウイッテイング（Ｗｉｔｔｉｎｇ）反応により、たと
えばトリフエニルメチル ホスホニウムブロミドを用い
て、相当するエチレン基に変換する。このようにして生
成される中間体アルケン（XXXI）を次いで、ヒドロホウ
素法によって式XXXII の２−ヒドロキシエチル化合物に
変換する。たとえば、式XXXIのアルケンをジボランと反
応させ通常は単離中間体を生成する。この中間体は通
常、単離せずに、塩基媒質中で過酸化水素により酸化
し、所望のアルコールを得る。このようにして生成され
るヒドロキシアルキルステロイドを次に、上記のとおり
にして酸化し、式XXIVの相当するアルデヒドを得る。こ
れらのアルデヒドを次に、反応式ＡもしくはＢの方法に
より、又は他の方法、たとえば反応式Ｄに例示されてい
るような方法、によりアミノアルキルステロイドに変換
する。
【００１９】反応式Ｄ：式XLI のアルデヒドをヒドロキ
シルアミンと反応させることにより相当するオキシム
（XLII）に変換する。かかるオキシムを次に、活性水素
化物還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウム、と
反応させることにより式XLIIIのアミンに変換する。
【００２０】種々の上記１０−アミノアルキル ステロ
イドは、反応式Ｅに例示されているように、さらにアシ
ル化して相当するアミド（LI）に変えることができる。
適当なアシル化剤としては、ハロゲン化アシル、たとえ
ば塩化アセチルおよび塩化ベンゾイル、又は酸無水物、
たとえば無水酢酸および無水安息香酸、が含まれる。ア
シル化に適当な溶媒系としてはピリジンおよび第三アミ
ン、たとえばトリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホ
リンと不活性有機溶媒たとえばジクロロメタンとの混合
物が含まれる。
【００２１】式LIのこれらのアミドは次いで、相当する
式LIIIのアルキルアミンに活性水素化化合物、たとえば
水素化アルミニウムリチウム、を用いて還元することが
できる。このアシル化および還元をくり返すことによ
り、種々の新規化合物、たとえば式LIV および式LVの化
合物、が得られる（これは反応式Ｅに例示されてい
る）。式LVの第三アミンのアルキル化により式LVI の第
四級アンモニウム化合物が得られる。アルキル化剤の例
としては、ハロゲン化アルキル、たとえば臭化メチルお
よび塩化エチル、硫酸アルキル、たとえば硫酸ジメチ
ル、が含まれる。
【００２２】本発明に係る式Ｉの環状化合物は５位に中
心を置く炭素−炭素二重結合を有する相当する化合物、
たとえば反応式Ｆの式LXI の化合物、から誘導される。
たとかば、式LXI の化合物を酸性媒質、たとえば濃水性
塩化水素酸、中で、環状誘導体（LXII）に変換すること
ができる。次いで、当業者に公知の方法によりこれらの
環状化合物が誘導される。たとえば、式LXII（Ｒ14＝ア
シル）のアミドは上述の方法によって相当するＮ−アル
キル置換化合物（式LXIII ）に還元することができる。
【００２３】側鎖が不飽和の式LXXIIIの１０−（アミノ
アルケニレン）ステロイドは、反応式Ｇに例示されてい
るように、ヒドロキシアルキル ステロイドから製造す
ることができる。たとえば、２−シアノ−１−ヒドロキ
シエチル ステロイド（式XXI ）はアセチル化により、
相当する２−アセトキシ化合物（式LXXI）に変換するこ
とができる。適当なアセチル化剤としては、無水酢酸も
しくは塩化アセチルが含まれ、適当な溶媒係としてはピ
リジンならびに第三アミン、たとえばトリエチルアミン
およびＮ−メチルモルホリン、と非反応性有機溶媒、た
とえばジクロロメタンとの混合物が含まれる。好ましい
組み合わせは、ピリジン中の無水酢酸である。
【００２４】このアセトキシ化合物（LXXI）を塩基、た
とえばアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、の
存在下に、中程度に高い沸点を有する不活性有機溶媒、
たとえば置換芳香族炭化水素又はアルキルポリエーテ
ル、中で加熱し、アルケニレンニトリル（式LXXII ）を
生成させる。好ましい条件は、熱いｔ−ブチルベンゼン
中の炭酸ナトリウムである。このニトリル（LXXII ）を
選択的還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウムを
用いて、上記の如く、還元すると、相当する３−アミノ
−１−プロペニル ステロイドを得ることができる。ニ
トリル（LXXII ）はさらに上記の如く接触水素添加によ
り還元すると、相当する３−アミノプロピルステロイド
（式LXXIV ）を得ることができる。過激な状態、たとえ
ば高められた温度において長い時間、パラジウム上で水
素添加するとステロイド環系の炭素−炭素二重結合が減
じられる。当業者に公知のさほど過激ではない条件の下
では、環二重結合を有する３−アミノプロピル ステロ
イドを単離することができる。
【００２５】
【化７】
【００２６】
【化８】
【００２７】
【化９】
【００２８】
【化１０】
【００２９】
【化１１】
【００３０】
【化１２】
【００３１】
【化１３】
【００３２】
【実施例】次の例はさらに本発明の化合物を含む、類似
化合物の製造を例証するものである。本発明は前述の開
示で十分に示されており、これらの例によって精神面で
も領域面で限定されるものではない。当業者は、下記の
製造方法の条件およびやり方の係る変法を、本発明に係
る化合物の製造に用い得ることを容易に理解できる。温
度はいづれも、特に断わらない限り摂氏度で表わされて
いるものとする。
【００３３】例１ １９−アセトキシアンドロス−４−
テン−３，１７−ジオン １００mlのピリジンおよび２５０mlの無水酢酸中に溶か
した１９−ヒドロキシアンドロス−４−テン−３，１７
−ジオン（５０ｇ）を、蒸気浴上にて加温しながら渦巻
き状に攪拌する。溶液が生成されたら、反応混合物を室
温で放置する。２時間後に、氷および水を添加し、得ら
れた油状物を酢酸エチル中に抽出する。有機層を水洗
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧
下に濃縮し、題記化合物５８ｇを無定形固形物として得
る。シリカゲル上で１：１酢酸エチル／スケリソルブ
（Ｓｋｅｌｌｙｓｏｌｖｅ）Ｂを用いた薄層クロマトグ
ラフィーにより均一とした生成物を、精製せずに次の反
応に用いる。
【００３４】例２ １９−ヒドロキシアンドロス−５−
テン−３，１７−ジオン、サイクリックビス（１，２−
エタンジイル アセタール） 例１の酢酸エステル、エチレングリコール５００mlおよ
びｐ−トルエンスルホン酸５００mgを窒素下に合併し、
急速攪拌する。この混合物をゆっくりと加熱し、圧力を
２mmHgまで減圧すると、エチレングリコールがゆっくり
と蒸留し始める。この温度とこの圧力とを６時間保持
し、３５０mlの蒸留物を採取する。この混合物を、およ
そ５０°まで冷却し、次に３００mlのエタノール中の水
酸化ナトリウム２０ｇで処理する。この混合物を減圧下
に５０°に保持し、エタノール１５０mlを留去する。一
夜放置後に、混合物を、攪拌しながら、水５０mlで処理
し、得られた固形物をろ取する。この固形物を１０％水
性メタノールで洗い、５０°で高減圧下にて一夜乾燥さ
せ、４４．２ｇの題記化合物を得る。薄層クロマトグラ
フィー（例１参照）によって均一にした生成物は、精製
せずに次の反応に用いる。
【００３５】例３ １９−ヒドロキシアンドロス−５−
テン−３，１７−ジオン、サイクリックビス（１，３−
プロパンジイル アセタール） トルエン５００ml中の例１のアセテートエステル（５０
ｇ）および１，３−プロパンジオール５００mlを、溶媒
を蒸発させることによって乾燥させる。シュウ酸（１．
２ｇ）を添加し、この溶液をおよそ３日間加熱する。冷
却して残りのプロパンジオールを分離し、捨てる。トル
エン層をベンゼンで希釈し、冷たい希水性炭酸カリウム
で、次いでブラインで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮する。この粗
生成物をさらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、アセタール アセテートエステル３０ｇを
得る。このアセテート エステルの一部をメタノール中
に溶解し、還流下に２時間、水性水酸化ナトリウムとと
もに加熱する。室温で一夜放置すると、反応混合物は結
晶性物質を生じるのでこれを採取し、洗浄し、次いでア
セトンから再結晶させ、題記化合物を得る。構造は紫外
線および赤外線スペクトルにより、ならびに元素分析に
よって支持された。
【００３６】例４ １９−オキソアンドロス−５−テン
−３，１７−ジオン、サイクリックビス（１，２−エタ
ンジイル アセタール） 窒素雰囲気下に、−１０°に保持されているピリジン４
４０mlに、１５分間にわたり攪拌しながら、三酸化クロ
ム（４４ｇ）を添加する。例２ １９−ヒドロキシステ
ロイド（４４ｇ）を急速に攪拌しながら添加し、この混
合物を−５°で２時間、次に室温で２．５時間、攪拌す
る。この混合物をアセトン−氷浴中で、２５〜３０°に
保持し、この間に、４５％二亜硫酸ナトリウム溶液４０
０mlを添加する。この混合物を一夜放置し、白色固形物
をろ取し、高減圧下に乾燥させ、題記化合物３１ｇを得
る。この生成物を薄層クロマトグラフィー（例１参照）
にって均一化する。構造は赤外線およびＮＭＲスペクト
ルによって支持された。
【００３７】例５ １９−オキソアンドロス−５−テン
−３，１７−ジオン、サイクリックスビス（１，３−プ
ロパンジイル アセタール） 例４の方法に従い、例３の１９−ヒドロキシステロイド
６ｇを用いて題記化合物を製造する。ベンゼンからの再
結晶により結晶生成物１．８ｇを得る。構造は赤外線ス
ペクトルおよび元素分析によって支持された。
【００３８】例６ １９−シアノアンドロス−５−テン
−３，１７−ジオン、サイクリックスビス（１，２−エ
タンジイル アセタール） ジメトキシエタン１２５ml中にトシルメチルイソシアニ
ド１５ｇを含む攪拌溶液に、−１５°でカリウムｔ−ブ
トキシド２５ｇを急速に添加する。数分後に、メタノー
ル２mlを加え、次いで例４の生成物アルデヒド１６ｇを
少しづつ加える。この反応混合物を３０分間、−１５°
で攪拌し、次に室温まで加温し、次いで一夜放置する。
この反応混合物を氷上に注ぎ、激しく攪拌する。沈殿を
採取し、水洗し、乾燥させ、題記化合物１５．１ｇを得
る。構造はＮＭＲ、紫外線および赤外線スペクトルによ
って確認された。
【００３９】例７ １９−シアノアンドロス−５−テン
−３，１７−ジオン、サイクリックスビス（１，３−プ
ロパンジイル アセタール） 例６の方法に従い、例５の生成物アルデヒド３．１ｇを
用いて題記化合物を製造する。イソプロピルアルコール
から再結晶させ、結晶生成物２．３ｇを得る。構造は赤
外線スペクトルおよび元素分析により支持された。
【００４０】例８ １９−シアノアンドロス−４−テン
−３，１７−ジオン アセトン２５ml中に例６のニトリル１．２ｇを含む溶液
に、過塩素酸２ml、水３ml、およびアセトン５mlからな
る混合物を添加する。この混合物を溶液が生成されるま
で攪拌し、次に一夜放置する。この溶液をろ過によって
清澄化し、およそ１００mlまで希釈し、そして結晶が生
成するまで放置しておく。結晶固形物を採取し、減圧下
に乾燥させ、題記化合物０．８ｇを得る。これは薄層ク
ロマトグラフィー（シリカゲル上の酢酸エチル）によっ
て均一である。構造はＮＭＲおよび紫外線スペクトルに
よって確認した。
【００４１】例９ １０−（２−アミノエチル）エスト
−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリックビス
（１，２−エタンジイル アセタール）、塩酸塩一水和
物 還流しているジエチルエーテル１００ml中に水素化アル
ミニウムリチウム１ｇを含む攪拌混合物に、各１０mlの
ジエチルエーテルおよびジオキサン中に例６のニトリル
１ｇを含む溶液を滴下して添加する。２時間後に、ジオ
キサン５ml中の水１mlを滴下して添加し、次に２０％水
性水酸化ナトリウム１．８mlおよび水３mlを滴下して添
加する。一夜攪拌後に、この溶液をろ過手段を用いてろ
過し、ろ液を減圧下に濃縮し、油状物を得る。この油状
物をジエチルエーテル中に溶解し、ジオキサン中でＨＣ
ｌにより注意深く酸性にする。ゼラチン状固形物を採取
し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下に乾燥さ
せ、題記化合物０．７ｇを得る。構造式はＮＭＲおよび
赤外線スペクトルならびに元素分析によって確認した。
【００４２】例１０ １０−（２−アミノエチル）エス
ト−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリックビス
（１，２−エタンジイル アセタール）、アセテート
（塩） 例９の方法に従うがＨＣｌの代りに、酢酸を用いて題記
化合物を製造する。構造はＮＭＲスペクトルおよび元素
分析によって確認した。
【００４３】例１１ １０−（２−アミノエチル）エス
ト−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリックビス
（１，３−プロパンジイル アセタール）、アセテート
（塩） 例７のニトリル生成物を用いて例１０の方法に従い題記
化合物を製造する。酢酸を添加すると酢酸塩がすぐ沈殿
し、結晶固体０．４ｇが得られる。構造は赤外線スペク
トルおよび元素分析によって支持された。
【００４４】例１２ １０−（２−アミノエチル）エス
トラン−３，１７−ジオン、サイクリック ビス（１，
２−エタンジイル アセタール）、アセテート（塩） 数滴のトリエチルアミンを含むイソプロピルアルコール
中に例１０の化合物５ｇを含む溶液を、６０ｐｓｉおよ
び６０°で水素のとり込みが完了するまで酸化プラチナ
上で水素添加する。不溶物をろ別し、この溶液を減圧下
に濃縮し、油状物を得る。この油状物をジエチルエーテ
ル中に再溶解させ、酢酸で酸性にする。固形物を採取
し、乾燥させ、題記化合物３．５ｇを得る。構造はＮＭ
Ｒおよび紫外線スペクトルならびに元素分析によって支
持された。
【００４５】例１３ １０−（２−アミノエチル）エス
トラン−３，１７−ジオン、塩酸塩 アセトン５０ml中に例１２の化合物（２．０ｇ）を含む
攪拌溶液に、ジオキサン１ml中の５Ｎ ＨＣｌ １mlお
よび水１mlを添加する。２４時間放置後に、この溶液を
減圧下に濃縮し、無定形固形物を得る。これをジエチル
エーテルとすりまぜ、ろ過し、次いで乾燥させる。ジエ
チルエーテルとのすりまぜをくり返し、題記化合物１．
７ｇを得る。構造はＮＭＲおよび赤外線スペクトルなら
びに元素分析にって確認した。
【００４６】例１４ １０−（２−アセトアミドエチ
ル）エスト−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリッ
ク ビス（１，２−エタンジイルアセタール）、方法Ａ トリエチルアミン２５mlおよび無水酢酸１０ml中に例９
の生成物アミン２ｇを含む溶液を、一夜放置しておく。
水を添加し、得られた固形物を採取し、水洗し、減圧下
に乾燥させ、題記化合物２ｇを得る。構造はＮＭＲおよ
び赤外線スペクトルならびに元素分析によって確認し
た。
【００４７】例１５ １０−（２−アセトアミドエチ
ル）エスト−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリッ
ク ビス（１，２−エタンジイルアセタール）、方法Ｂ ピリジン１００ml中に例１０の生成物アミン１０ｇおよ
び無水酢酸２０mlを含む溶液を攪拌し、溶液を生成させ
る。３０分後に、水を添加するが、その間は溶液を晶出
点まで冷却浴中にてかきまわす。結晶を採取し、水洗
し、減圧下に５０°で乾燥させ、題記化合物８ｇ（薄層
クロマトグラフィーにより均一）を得る。この方法によ
って製造された化合物は例１４により製造されたものと
同一である。
【００４８】例１６ １０−〔２−（エチルアミノ）エ
チル〕エスト−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリ
ック ビス（１，２−エタンジイル アセタール） ジオキサン５０ml中に水素化アルミニウムリチウム８ｇ
を含む混合物に、攪拌しながら、例１５のアミド８ｇを
添加する。初めの激しい反応がおさまった後に、この混
合物を還流下に３時間加熱する。ジオキサン２５ml中に
入れた水（８ml）を添加し、続いて２０％水性水酸化ナ
トリウム７mlおよび水２５mlを添加する。得られた混合
物を２容量のジエチルエーテルで希釈し、ろ過して不溶
性物質を除去し、減圧下に濃縮し、無色の油状物を得
る。この油状物を当量の酢酸で酸性にしたジエチルエー
テルから再結晶させ、題記化合物７．７ｇを固形物とし
て得る。構造はＮＭＲおよび赤外線スペクトルならびに
元素分析によって確認した。
【００４９】例１７ １０−〔２−（Ｎ−エチルアセト
アミド）エチル〕エスト−５−レン−３，１７−ジオ
ン、サイクリック ビス（１，２−エタンジイルアセタ
ール） 例１５の方法に従い、例１６の生成化合物を用いて、題
記化合物を製造する。最初に単離された油状物は固化し
て６．１ｇの結晶固体となる。構造はＮＭＲスペクトル
および元素分析によって支持された。
【００５０】例１８ １０−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノ）エチル〕エスト−５−レン−３，１７−ジオ
ン、サイクリック ビス（１，２−エタンジイル アセ
タール） 例１７の生成物アミドを用い、例１６の方法に従い、題
記化合物を製造する。構造はＮＭＲスペクトルおよび元
素分析によって確認した。
【００５１】例１９ Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチル
〔３，３：１７，１７−ビス（１，２−エタンジイル
ビス（オキシ））エストラン−１０−イル〕エタンアミ
ニウムブロマイド アセトン２０ml中に例１８のアミン（１．５ｇ）を含む
溶液に、臭化メチルを泡だてて通す。生成した固形物を
採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、題記化
合物を得る。構造はＮＭＲスペクトルおよび元素分析に
よって確認した。
【００５２】例２０ １９−ヒドロキシイミノアンドロ
ス−５−テン−３，１７−ジオン、サイクリック ビス
（１，２−エタンジイルアセタール） 例４からのアルデヒド生成物１０ｇおよびピリジン５０
ml中の塩酸ヒドロキシルアミン１０ｇからなる混合物
を、蒸気浴上で、固形物が溶解するまで加熱する。得ら
れた二層系を加熱しながら、反応が終了するまで（およ
そ９０分）攪拌する。水を添加すると、固形物が分離す
る。これを採取し、水洗し、次いで減圧下に５０°で乾
燥させる。この題記化合物（１０ｇ）はさらに精製する
ことなく次の反応に用いる。
【００５３】例２１ １９−アミノアンドロス−５−テ
ン−３，１７−ジオン、サイクリックビス（１，２−エ
タンジイル アセタール）、塩酸塩 ジオキサン１００ml中に例２０からのオキシム１０ｇを
含む溶液を、１：１ジエチルエーテル／ジオキサン２０
０ml中に水素化アルミニウムリチウム１０ｇを含む懸濁
液に添加する。水素化物の添加後に、ジエチルエーテル
をゆっくりと留去し、残りの混合物を還流下に一日加熱
する。この反応混合物に、ジオキサン２０ml中の水１０
ml、２０％水性水酸化ナトリウム８０ml、および水３０
mlを滴下して添加する。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下
に油状物が得られるまで濃縮する。この油状物をジエチ
ルエーテル中に溶解し、次いでジオキサン中５Ｎ ＨＣ
ｌ数滴で酸性にする。生じた固形物を採取し、洗浄し、
次いで乾燥させ、題記化合物を得る。構造はＮＭＲスペ
クトルおよび元素分析によって支持された。
【００５４】例２２ １０−（２−シアノ−１−ヒドロ
キシエチル）エスト−５−レン−３，１７−ジオン、サ
イクリック ビス（１，２−エタンジイル アセター
ル） テトラヒドロフラン２５mlのジイソプロピルアミン５ｇ
の溶液に、窒素雰囲気の下に、ヘキサン中２Ｍブチルリ
チウム２５mlを滴下して添加する。新たに製造したリチ
ウム ジイソプロピルアミドを急速に撹拌しながら、−
６０°まで冷却したテトラヒドロフラン３０ml中のアセ
トニトリル４ｇへ滴下して添加する。得られた溶液を１
時間撹拌した後に、テトラヒドロフラン２０ml中の例４
からのアルデヒド生成物７．１ｇを、急速に撹拌しなが
ら、滴下して添加する。この反応混合物を撹拌しながら
氷中に注ぐ。揮発性物質を減圧下に除去すると、水性媒
質中に固形物を含む懸濁液が残る。この固形物を採取
し、水洗し、減圧下に５０°で乾燥させ、題記化合物６
ｇを得る。構造はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によ
って確認した。
【００５５】例２３ １０−（３−アミノ−１−ヒドロ
キシプロピル）エスト−５−レン−３，１７−ジオン、
サイクリック ビス（１，２−エタンジイルアセター
ル）、塩酸塩半水和物 ジエチル エーテル２５０ml中の水素化アルミニウムリ
チウム６ｇおよびジオキサン２０ml中の例２２からのニ
トリル５．５ｇを用いて、例９の方法により題記化合物
を製造する。ジエチルエーテル中で得られた油状物を、
ジオキサン中５Ｎ ＨＣｌ３mlで酸性にし、生成された
固形物を採取し、洗浄し、乾燥させ、題記化合物５．１
ｇを得る。構造はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によ
って支持された。
【００５６】例２４ １０−（３−アミノ−１−ヒドロ
キシプロピル）エスト−５−レン−３，１７−ジオン、
サイクリック ビス（１，２−エタンジイルアセター
ル）、アセテート（塩） 例２３の方法に従うが、ＨＣｌの代わりに酢酸を用い
て、題記化合物を製造する。構造はＮＭＲスペクトルお
よび元素分析によって支持された。
【００５７】例２５ １９−シアノコレスト−５−エン
−３β−オール 例６の方法に従い、３β−アセトキシ−１９−オキサコ
レスト−５−エン（相当する３−ヒドロキシステロイド
のアセチル化によって誘導される）から題記化合物を製
造する。構造はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によっ
て支持された。
【００５８】例２６ １０−（２−アミノエチル）−１
９−ノルコレスト−５−エン−３β−オール、塩酸塩 例９の方法に従い、例２５のニトリル５ｇから題記化合
物を製造する。最初に単離した白色固形物を熱いメタノ
ール中に溶解し、ろ過し、ジオキサン中のＨＣｌで酸性
にし、次いで酢酸エチルの添加によって再結晶させる。
固形物を採取し、乾燥させ、題記化合物４．１ｇを得
る。構造はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって支
持された。
【００５９】例２７ １０−（２−シアノ−１−ヒドロ
キシエチル）−１９−ノルコレスト−５−エン−３β−
オール 例２２の方法に従い、３β−アセトキシ−１９−オキサ
コレスト−５−エン９ｇを用いて題記化合物を製造す
る。最後に水（２００ml）を添加すると固形物が生じ
る。これを水洗し、乾燥させ、題記化合物９ｇを得る。
このニトリル化合物はさらに精製することなく用いる。
【００６０】例２８ １０−（３−アミノ−１−ヒドロ
キシプロピル）−１９−ノルコレスト−５−エン−３β
−オール、塩酸塩 例２３（および例９）の方法に従い、例２７のニトリル
を用いて題記化合物を製造する。単離した生成物の構造
はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって確認した。
【００６１】例２９ １０−（４−アミノ−１−ヒドロ
キシ−２−ブチニル）−１９−ノルコレスト−５−エン
−３β−オール テトラヒドロフラン１５０ml中の２Ｍブチルリチウム８
０ml（ヘキサン中）に、−５°で、プロパルギルアミン
７．５mlを滴下して添加する。この混合物を室温まで加
温してから、３β−アセトキシ−１９−オキサコレスト
−５−エン１７．５ｇの添加のために再冷却する。この
反応混合物を室温まで加温し、一夜放置しておく。この
反応混合物を冷水１００mlで急冷した後に、この反応混
合物をジエチルエーテルで抽出する。エーテル層を分離
し、３％水性塩酸で洗浄すると、油状の中間層をともな
い水性層とエーテル層とに分離する。油状の中間層は新
しいジエチルエーテル下に固化し、またエーテル層はジ
オキサン中のＨＣｌで酸性にすると、固形物を生成す
る。これらの固形物はそれぞれ塩酸塩である。水性層を
放置しておくと、沈澱（遊離塩基）が生ずる。塩もしく
は遊離塩基として分離した生成物を、シリカゲル上でメ
タノール／ジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラ
フィーによって精製する。題記化合物は、適当な溶出分
画を濃縮して固体生成物を得ることにより遊離塩基とし
て単離される。構造はＮＭＲスペクトルおよび元素分析
によって支持された。
【００６２】例３０ （３ａＳ，３ｂＳ，５ａＳ，８ａ
Ｓ，８ｂＲ，１０ａＳ）−ドデカヒドロ−５ａ−メチル
−１Ｈ，６Ｈ−３ａ，１０ａ−ブタノインデノ〔５，４
−ｅ〕インドール−６，１２−ジオン 濃水性塩酸３ml中に例９又は１０の化合物１ｇを含有す
る混合物を、溶液が生成されるまで放置しておく。この
溶液を減圧下に濃縮し、油状残留物を得る。これをアセ
トン中に溶かし、次いでジエチルエーテルにより沈殿さ
せる。棒状固形物を傾瀉により単離し、メタノール／ジ
クロロメタン中に溶解し、次いで混濁が生じるまで酢酸
エチルで希釈する。得られた結晶固形物をジクロロメタ
ン／酢酸エチルから再結晶し、題記化合物を得る。構造
はＮＭＲおよび質量スペクトルならびに元素分析によっ
て支持された。
【００６３】例３１ （３ａＳ，３ｂＳ，５ａＳ，８ａ
Ｓ，８ｂＲ，１０ａＳ）−１−アセチルドデカヒドロ−
５ａ−メチル−１Ｈ，６Ｈ−３ａ，１０ａ−ブタノイン
デノ〔５，４−ｅ〕インドール−６，１２−ジオン 例１４もしくは１５の方法によって製造されたアミン生
成物を、アセトン１１０ml中に溶解し、そこへ濃水性塩
２mlおよび水２０mlを添加し、この混合物を溶解するま
で撹拌する。一夜放置した後に、溶液を減圧下に濃縮
し、アセトンを除去し、次に放置すると結晶が生成す
る。この固形物を採取し、水洗し、減圧下に４０°で乾
燥させ、題記化合物８ｇを得る（シリカゲル上で酢酸エ
チルを用いる薄層クロマトグラフィーにより均一）。構
造はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって確認し
た。
【００６４】例３２ （３ａＳ，３ｂＳ，５ａＳ，８ａ
Ｓ，８ｂＲ，１０ａＳ）−１−アセチルドデカヒドロ−
５ａ−メチル−１Ｈ，６Ｈ−３ａ，１０ａ−ブタノイン
デノ〔５，４−ｅ〕インドール−６，１２−ジオール、
半水和物 例３１の環化アミドジオン化合物２ｇならびにメタノー
ル５０mlおよび水５ml中の水素化ホウ素ナトリウム２ｇ
からなる溶液を、１５分間撹拌し、次いで揮発物を減圧
下に除去する。残った固形物を水とともに粉砕し、ろ過
し、乾燥させ、題記化合物１．２ｇを得る。構造はＮＭ
Ｒおよび赤外線スペクトルならびに元素分析によって支
持された。
【００６５】例３３ （３ａＳ，３ｂＳ，５ａＳ，８ａ
Ｓ，８ｂＲ，１０ａＳ）−１−エチルドデカヒドロ−５
ａ−メチル−１Ｈ，６Ｈ−３ａ，１０ａ−ブタノインデ
ノ〔５，４−ｅ〕インドール−６，１２−ジオール、塩
酸塩、半水和物 例３１の環化アミドジオン化合物５ｇを用いて、例１６
の方法により題記化合物を製造する。最初に単離された
無定形固形物を酢酸エチル中に溶解し、減圧下に濃縮
し、油状物とし、これをジオキサン中のＨＣｌで酸性に
し、イソプロピルアルコール／酢酸エチルから再結晶さ
せ、次いで１００°で乾燥させる。構造は赤外線スペク
トルおよび元素分析によって確認した。
【００６６】例３４ （３ａＳ，３ｂＳ，５ａＳ，８ａ
Ｓ，８ｂＲ，１０ａＳ）−６，１２−ジアセトキシ−１
−エチルドデカヒドロ−５ａ−メチル−１Ｈ，６Ｈ−３
ａ，１０ａ−ブタノインデノ〔５，４−ｅ〕インドー
ル、塩酸塩 ピリジン１mlおよび無水酢酸３ml中に例３３の生成物ジ
オール１．１ｇを含む溶液を、２時間放置しておく。水
を添加し、分離した油状物をジエチルエーテルで抽出す
る。このエーテル抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ろ過し、次いで減圧下に濃縮し、油状物を得
る。この油状物をジエチルエーテル中に溶かし、ジオキ
サン中のＨＣｌで酸性にし、固形物を得る。これを採取
し、減圧下に４０°で乾燥させる。題記化合物（０．７
５ｇ）の構造式はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によ
って支持された。
【００６７】例３５ １９−ヒドロキシアンドロスタン
−３，１７−ジオン、サイクリックビス（１，２−エタ
ンジイル メルカプトール） メタノール２８０ml中に１９−アセトキシアンドロスタ
ン−３，１７−ジオン２４．６ｇ、エタンジチオール１
００ｇ、エチルオルトホルメート２８ml、およびｐ−ト
ルエンスルホン酸１．５ｇを含む溶液を、室温で３日間
撹拌する。急速に撹拌したこの反応混合物に水性水酸化
カリウムを滴下添加し、これを４０°に維持する。４時
間後に、この反応混合物を水で希釈し、次いで１：１ジ
エチルエーテル／酢酸エチルで抽出する。有機層を１０
％水性炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下に濃縮し、油状物を得る。この残留物を
メタノール中に懸濁し、水２５ml中の水酸化カリウム１
０ｇで処理する。２時間後に、水をゆっくり加え、分離
した固形物を採取し、水洗し、乾燥させ、題記化合物３
０．１ｇを得る。
【００６８】例３６ １９−オキソアンドロスタン−
３，１７−ジオン、サイクリック ビス（１，２−エタ
ンジイル メルカプトール） アセトン３００ml中にチオアセタール生成物１１．７ｇ
を含む溶液を、三酸化クロム／硫酸溶液７ml（４ミリモ
ル）を−２０°で滴下添加して処理する。アセトンを除
去し、水を添加する。この混合物をジエチルエーテルで
抽出し、有機層を希水性重炭酸カリウムで洗浄する。エ
ーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮
し、油状物を得る。これをシリカゲル上の高速カラムク
ロマトグラフィーによって精製する。このアルデヒド化
合物はさらに精製することなく、次の反応に用いる。
【００６９】例３７ １０−（２−アミノエチル）エス
トラン−３，１７−ジオン、サイクリック ビス（１，
２−エタンジイル メルカプトール） 例６および９の方法により、例３６のアルデヒド生成物
を用いて題記化合物を製造する。
【００７０】例３８ １９−ヒドロキシエストラン 例３５のチオアセタール生成物１０ｇおよびエタノール
５００ml中のＷ−２ラネ−ニッケル６０ｇを含む混合物
を、窒素下に、２４時間、加熱還流する。触媒をろ過に
よって除去し、ろ液を減圧下に濃縮し、油状物を得る。
この油状物をジエチルエーテル中に溶解し、ろ過し、次
いで濃縮し、題記化合物６ｇを油状物として得る。
【００７１】例３９ １９−オキソエストラン 例３６の方法により、例３８の生成化合物６ｇを用い、
題記化合物（４．５ｇ）を油状物として製造する。
【００７２】例４０ １０−（２−アミノエチル）エス
トラン 例７−および９の方法により、例３９のアルデヒド生成
物を用いて題記化合物を製造する。
【００７３】例４１ １０−（２−アミノエチル）−
３，３−（１，２−エタンジイルビス（オキシ））エス
ト−５−レン−１７−オン 例１０の生成物アミンアセテート（３ｇ）を水１００ml
中で、３時間加熱還流する。冷却後に、この溶液をろ過
手段を用いてろ過し、次いで２０％水性水酸化ナトリウ
ムで塩基性にする。分離した油状物は放置すると固化
し、題記化合物２．１ｇが得られる。構造は赤外線、紫
外線およびＮＭＲスペクトルによって確認した。この化
合物はさらに精製することなく次の反応に用いる。
【００７４】例４２ １０−（２−アセトアミドエチ
ル）−３，３−（１，２−エタンジイル−ビス（オキ
シ））エスト−５−レン−１７−カルボキシアルデヒド 例４１の題記化合物のアミノ基を例１５の方法によりア
セチル化する。水素化ナトリウム（１．２ｇ、油中の５
０％分散液）を石油エーテルで洗浄し、窒素蒸気下に乾
燥させる。トリメチルスルホキソニウム ヨウ化物（５
ｇ）を水素化ナトリウムと混合し、次いで−１０°まで
冷却する。ジメチルスルホキシド（４０ml）を滴下して
添加し、この混合物を加温し、室温で３０分間撹拌す
る。この混合物を再び−１０°まで冷却し、ステロイド
アミド化合物を添加し、撹拌しながらおよそ４０時間反
応を進行させる。水を添加し、混合物をジエチルエーテ
ルで抽出する。エーテル層を水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで濃縮乾燥させる。こうして生成され
た中間体エポキシドを、ジエチルエーテル中で０°にお
いて、ボロントリフルオライド エーテレートにより処
理する。この混合物を室温で１５分間撹拌し、エーテル
で希釈し、１０％水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮
し、乾燥させる。この得られた生成物を高速液体クロマ
トグラフィーにより、精製し、題記化合物を得る。
【００７５】例４３ １０−（２−アミノエチル）−１
７−メトキシカルボニル−３，３−（１，２−エタンジ
イルビス（オキシ））エスト−５−レン 例４２の１７−カルボキシアルデヒド化合物をアセトン
中に溶かしてから、−１０°まで冷却し、次に１．２当
量の標準化ジョーンズ試薬により処理する。温度をゆっ
くりと１０°まで高め、およそ１時間保持する。この反
応混合物を水で急冷し、得られた粗生成物をクロロホル
ム中に溶解し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
次いで濃縮し、減圧下に乾燥させる。この中間体生成物
のアミド基を、還流２Ｎ水性水酸化カリウム５０ml中で
加水分解することにより除去する。冷却後に、この溶液
を酢酸で酸性にする。得られた化合物を採取し、乾燥さ
せ、次にテトラヒドロフラン中で撹拌し、そこへエーテ
ル中のジアゾメタンを添加する。溶液が生成された後
に、溶媒を減圧下に除去し、題記化合物を得る。
【００７６】例４４ １０−（２−アミノエチル）−１
７α−（２−カルボキシエチル）−３，３−（１，２−
エタンジイルビス（オキシ））エスト−５−レン−１７
−オール カリウム金属（１８ｇ）をトルエンおよびｔ−アミルア
ルコールで洗浄してから、撹拌還流しているｔ−アミル
アルコール中に添加する。カリウムを完全に溶解させて
から、溶液を０°まで冷却し、この冷却溶液にアセチレ
ンを通す。ジエチルエーテル１５０ml中にスラリー状に
した例４１の１７−ケトンを、急いで加え、さらにアセ
チレンを通す。およそ１６時間後に、水２５０ml中に塩
化アンモニウム５０ｇを含有する溶液を、ゆっくりと添
加し、得られた化合物を１：１ジエチルエーテル−酢酸
エチルで抽出し、水洗し、次いで減圧下に濃縮し、１７
−エチニル中間体を得る。過剰のジエチルエーテル中３
Ｎメチルマグネシウム ブロマイドを、窒素雰囲気下に
およそ、３５０mlの乾燥テトラヒドロフランに添加し、
次いでテトラヒドロフラン１００mlに溶解したエチニル
化合物を撹拌しながら添加する。撹拌を一夜続ける。次
に、二酸化炭素の蒸気をおよそ２０時間反応混合物に通
し、その後、反応混合物を氷含有塩化アンモニウム１リ
ットル上に注ぐことによって急冷する。有機性揮発物を
減圧下に蒸発させることによって除去し、得られた固形
物をろ過して採取し、減圧下に乾燥させる。この残留物
を塩化アンモニウムとともに粉砕し、水洗し、採取し、
次いで乾燥させ、エチニルカルボン酸化合物を得る。こ
の中間体カルボン酸化合物を、触媒として炭素上パラジ
ウムを用い、エタノール中で接触水素添加する。ろ過
し、濃縮乾燥させてから、残留物をトリエチルアミン中
に溶かし、再びろ過し、次いで高減圧下に４０°で濃縮
乾燥させ、題記化合物を得る。
【００７７】例４５ ３−〔１０−（２−アミノエチ
ル）−３，３−（１，２−エタンジイルビス（オキ
シ））エスト−５−レン−１７α−イル〕プロパン酸ラ
クトン 例４４の生成物の１８クラウン−６エーテル複合物か
ら、トリエチルアミン含有ジクロロメタン中の無水酢酸
と、たとえば、ジェー．ケム．ササ．，ケム．コミュー
ン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．）、４７１（１９７８）の塩基法を用いて、反応さ
せることによって題記化合物を製造する。
【００７８】例４６ １０−（２−シアノ−１−アセト
キシエチル）エスト−５−レン−３，１７−ジオン、サ
イクリック ビス（１，２−エタンジイル アセター
ル） ピリジン５０mlおよび無水酢酸５０ml中の例２２の題記
化合物（１０ｇ）を１時間、蒸気浴上で加熱し、次いで
室温で一夜放置する。この溶液を撹拌しながら氷上に注
ぎ、得られた油状物を傾瀉によって分離する。この油状
物を水中に再懸濁することによって、結晶化し、題記化
合物１０．２ｇを得る。構造は赤外線およびＮＭＲスペ
クトルならびに元素分析によって支持された。
【００７９】例４７ １０−（２−シアノエテニル）エ
スト−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリック ビ
ス（１，２−エタンジイル アセタール） 例４６のアセチル化化合物（２．５ｇ）をｔ−ブチル−
ベンゼン２５ml中に溶かし、そこへ無水炭酸ナトリウム
２．５ｇを添加する。この混合物を還流下に１０時間撹
拌した後に、溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテル
中に抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下に濃縮し、油上物を得る。ジエチルエー
テルで粉砕して、この油状物を結晶化させ、題記化合物
１．７ｇを得る。構造はＮＭＲスペクトルおよび元素分
析によって支持された。
【００８０】例４８ １０−（３−アミノ−１−プロペ
ニル）エスト−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリ
ック ビス（１，２−エタンジイル アセタール） 例４７のニトリルから例９の方法を用いて題記化合物を
製造する。
【００８１】例４９ １０−（２−シアノエチル）エス
ト−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリック ビス
（１，２−エタンジイル アセタール） 例４７の題記化合物をエタノール中にて接触水素添加
（触媒として炭素上パラジウムを用いる）により部分的
還元し、題記化合物を得る。
【００８２】例５０ １０−（３−アミノプロピル）エ
スト−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリック ビ
ス（１，２−エタンジイル アセタール）、アセテート
（塩）、方法Ａ。 例９の方法に従い、例４９のニトリル生成物を用いて題
記化合物を製造する。
【００８３】例５１ １０−エテニルエスト−５−レン
−３，１７−ジオン、サイクリックビス（１，２−エタ
ンジイル アセタール） 例４のアルデヒド生成物から、ジエチルエーテル中のト
リフエニルメチルホスホニウム ブロミドとの反応によ
り、たとえば、有機合成第４０巻、６６頁（１９６０）
の方法を用いて、題記化合物を製造する。
【００８４】例５２ １０−（２−ヒドロキシエチル）
エスト−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリック
ビス（１，２−エタンジイル アセタール） 例４１の生成化合物からジボランと反応させ、次に水性
塩基中の過酸化水素と、たとえば、ジェー．オーグ．ケ
ム．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、２２、１１３６（１
９５７）の方法を用いて、反応させることによって題記
化合物を製造する。
【００８５】例５３ １０−（３−アミノプロピル）エ
スト−５−レン−３，１７−ジオン、サイクリック ビ
ス（１，２−エタンジイル アセタール）、アセテート
（塩）、方法Ｂ．例２、４、６および９の方法に従い、
例４２の生成化合物から題記化合物を製造する。
【００８６】例５４ １０−（２−アミノエチル）−５
α−エストラン−３，１７−ジオン、塩酸塩１９−ヒド
ロキシ−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンから
例１、２、４、６、１０および１２の方法を用いて題記
化合物を製造する。
【００８７】例５５ １０−（２−アミノエチル）−５
β−エストラン−３，１７−ジオン、塩酸塩１９−ヒド
ロキシ−５β−アンドロスタン−３，１７−ジオンから
例１、２、４、６、１０および１２の方法を用いて題記
化合物を製造する。
【００８８】例５６ １０−〔シアノ（トリメチルシリ
ルオキシ）メチル〕エスト−５−レン−３，１７−ジオ
ン、サイクリック ビス（１，２−エタンジイル アセ
タール） 例４の生成物（１０ｇ）をアセトンシアノヒドリン１０
０ml中に溶かし、５０°で３時間加温する。過剰のアセ
トンシアノヒドリンを減圧下に除去する。ヘキサメチル
ジシラザン（５０ml）を添加し、得られた溶液を３時
間、撹拌しながら蒸気浴上で加熱する。過剰のヘキサメ
チレンジシラザンを減圧留去し、残留物をメタノールか
ら晶出させ、題記化合物を得る。
【００８９】例５７ １０−（２−アミノ−１−ヒドロ
キシエチル）エスト−５−レン−３，１７−ジオン、サ
イクリック ビス（１，２−エタンジイル アセター
ル）、塩酸塩 例９の方法に従い、例５６のニトリル生成物を用いて題
記化合物を製造する。生成物を結晶化により精製する。
構造はＮＭＲスペクトルおよび元素分析によって確認し
た。
【００９０】例５８ １０−〔（２−ジエチルアミノ）
エチル〕エスト−５−レン−３，１７−ジオン、塩酸塩 例３０の方法に従い、例１８の生成物を用いて題記化合
物を製造する。構造はＮＭＲスペクトルおよび元素分析
によって確認した。
【００９１】例５９
【化１４】 ＭｅＭｇＣｌ（５ml−３モル）をＡ（２．５ｇ）の撹拌
Ｅｔ2 Ｏ懸濁液（２００ml）に加える。撹拌を７２時間
続ける。酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液を添加
し、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出する。水性
炭酸カリウムで洗浄後に、この溶液を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮し、油状物を得る。こ
の油状物をＥｔ2 Ｏ中に溶かし、ろ過し、次いでＡｃＯ
Ｈで酸性にする。分離した固形物Ｂをろ別し、次いで乾
燥させる。 ＮＭＲ−０．９１、１．１９、１．９３、３．９１、
５．０３および５．５ppm
【００９２】次の物理データは前記の例で得られた化合
物に関するものである。 例１ ＩＲ−カルボニル １７３５，１６６２cm-1 ＮＭＲ−０．９４，１．９５および５．８ppm 例２ ＩＲ−ＯＨ ３２５０cm-1 ＮＭＲ−２．８５および２．９０ppm 例３ Ｃ25Ｈ38Ｏ5 計算値： Ｃ，７１．７４；
Ｈ，９．１５ 実測値： Ｃ，７１．５１； Ｈ，９．１２ ＮＭＲ−０．８３，多重線３．６−４．０５ppm 例４ ＩＲ−カルボニル １７１８cm-1 ＮＭＲ−２．８８，２．９３ppm ，４．２ppm 例５ Ｃ25Ｈ36Ｏ5 計算値： Ｃ，７２．０９；
Ｈ，８．７１ 実測値： Ｃ，７２．１６； Ｈ，８．９２ ＩＲ−１７２０cm-1 例６ ＩＲ−ニトリル ２１９０cm-1 ＮＭＲ−０．７ppm ，１．８７，１．９ppm ，４．１８
ppm 例７ Ｃ26Ｈ37Ｏ4 Ｎ 計算値： Ｃ，７３．０４；
Ｈ，８．７２；Ｎ，３．２８ 実測値： Ｃ，７２．７１； Ｈ，８．８６； Ｎ，
３．１８ ＩＲ−２２５０cm-1
【００９３】例８ Ｕ．Ｖ．−Ｅmax 236 ＝１５，８８
０ ＮＭＲ−０．７ppm ，１．８５＋１．８７ppm ，５．５
５ppm 例９ Ｃ24Ｈ40ＣｌＮＯ4 ・Ｈ2 Ｏ計算値： Ｃ，６
２．９３；Ｈ，８．８０； Ｎ，３．０５； Ｃｌ，
２．７３ 実測値： Ｃ，６３．１８； Ｈ，８．６２； Ｎ，
３．３３；Ｃｌ，７．５１ ＩＲ−３８５０，２７００−２４００cm-1 ＮＭＲ−０．８６ppm ，１．４２，３．８５および３．
９０、および５．５０ppm 例１０ Ｃ26Ｈ41ＮＯ6 計算値： Ｃ，６７．３５；
Ｈ，８．９０；Ｎ，３．０１ 実測値： Ｃ，６６．９８； Ｈ，８．９１； Ｎ，
２．９１ ＩＲ−ＯＨ，ＮＨ塩ブリッジ ＮＭＲ−０．８８，１．４２，３．８５，３．９１，
５．５２，７．１ppm 例１１ Ｃ28Ｈ45ＮＯ6 計算値： Ｃ，６８．４０；
Ｈ，９．２２；Ｎ，２．８５ 実測値： Ｃ，６８．１４； Ｈ，９．４４； Ｎ，
２．６６ 例１２ Ｃ26Ｈ43ＮＯ6 計算値： Ｃ，６７．０６；
Ｈ，９．３２；Ｎ，３．００ 実測値： Ｃ，６７．２２； Ｈ，９．４４； Ｎ，
３．３４ ＩＲ−結合ＮＨ，Ｎ2 カルボニル ＮＭＲ−０．７８，１．９，３．８−３．８４ppm 各プロトン ６．３ppm
【００９４】例１３ Ｃ20Ｈ32ＣｌＮＯ2 計算値：
６７．８７； Ｈ，９．１１；Ｎ，３．９６； Ｃｌ，
１０．０２ 実測値： Ｃ，６７．４４； Ｈ，８．９３； Ｎ，
３．７９；Ｃｌ，９．８７ ＩＲ−ＮＨ2 ３５００−３３００cm-1 例１４ Ｃ26Ｈ39ＮＯ5 計算値： Ｃ，６９．５８；
Ｈ，８．５８；Ｎ，３．３１ 実測値： Ｃ，７０．０８； Ｈ，８．８２； Ｎ，
３．１４ ＩＲ−ＮＨ ３４００，カルボニル １７００cm-1 ＮＭＲ−０．９３，１．９２，３．８２，３．９１およ
び５．５２ppm 例１６ Ｃ28Ｈ45ＮＯ6 計算値： Ｃ，６６．７８；
Ｈ，９．７０；Ｎ，３．００ 実測値： Ｃ，６６．４８； Ｈ，９．３０； Ｎ，
２．８９ ＮＭＲ−０．８３，１．８３，２．６，２．７５，２．
９０，３．８３，３．８９，５．３，７．８５ppm 例１７ ＮＭＲ−０．９２，１．８５，３．８０，３．
８８，５．４５ppm 例１８ Ｃ28Ｈ45ＮＯ4 計算値： Ｃ，７３．１５；
Ｈ，９．８６；Ｎ，３．０４ 実測値： Ｃ，７２．９２； Ｈ，９．９４； Ｎ，
２．９４ ＮＭＲ−０．９，０．９２，１．０３．１．１４，３．
８６，３．９３，５．５ppm 例１９ Ｃ29Ｈ48ＢｒＮＯ4 計算値： Ｃ，６２．７
９； Ｈ，８．７２；Ｎ，２．５２； Ｂｒ，１４．４
０ 実測値： Ｃ，６２．３９； Ｈ，８．７７； Ｎ，
２．５４；Ｂｒ，１４．８ ＮＭＲ−０．８９，１．３，１．４０，１．５，３．３
４，４．８５，４．９５，５．１５ppm
【００９５】例２１ Ｃ24Ｈ40ＣｌＮＯ4 計算値：
Ｃ，６４．８５； Ｈ，８．５２；Ｎ，３．２９； Ｃ
ｌ，８．３２ 実測値： Ｃ，６４．９０； Ｈ，８．６２； Ｎ，
３．３０；Ｃｌ，８．３９ 例２２ Ｃ25Ｈ25ＮＯ5 計算値： Ｃ，６９．９０；
Ｈ，８．２１；Ｎ，３．２５ 実測値： Ｃ，６９．９６； Ｈ，８．２８； Ｎ，
３．２４ ＮＭＲ−０．８９，２．４，２．４６，３．１３，３．
１９，３．８５，３．９３，５．６２ppm 例２３ Ｃ25Ｈ40ＣｌＮＯ5 ・Ｈ2 Ｏ 計算値： Ｃ，
６２．６８；Ｈ，８．６２； Ｎ，２．９２； Ｃｌ，
７．４０ 実測値： Ｃ，６２．１３； Ｈ，８．３０； Ｎ，
２．９７；Ｃｌ，７．２２ ＮＭＲ−０．８８，３．８，３．９および５．５７ppm 例２４ Ｃ27Ｈ43ＮＯ7 計算値： Ｃ，６５．６９；
Ｈ，８．７８；Ｎ，２．８３ 実測値： Ｃ，６５．２９； Ｈ，８．８０； Ｎ，
２．６２ ＮＭＲ−０．８６，１．８８，３．８２，３．８８，
５．５ppm 例２５ Ｃ28Ｈ45ＮＯ 計算値： Ｃ，８１．６９；
Ｈ，１１．０２；Ｎ，３．４０ 実測値： Ｃ，８０．９５； Ｈ，１１．０２； Ｎ，
３．４２ ＩＲ−３４２０，２２４０cm-1 例２７ ＩＲ−強３４４０，２２４０（ＣＯ）cm-1
【００９６】例２８ ＮＭＲ−０．７１，０．８１，
０．９，２．６８，３．９８，４．０７，４．１４，
５．５７ppm 例２９ Ｃ30Ｈ50ＣｌＮＯ2 計算値： Ｃ，７９．０
７；Ｈ，１０．８４； Ｎ，３．０７ 実測値： Ｃ，７９．３４； Ｈ，１０．９４； Ｎ，
３．２４ ＮＭＲ−０．８２，０．９１，１．０５，３．６，５．
４５ppm 例３０ Ｃ20Ｈ30ＣｌＮＯ2 計算値： Ｃ，６８．２
６； Ｈ８．５９；Ｎ，３．９８； Ｃｌ，１０．０７ 実測値： Ｃ，６８．０４； Ｈ，８．７１； Ｎ，
４．１３；Ｃｌ，９．８８ 例３１ Ｃ22Ｈ31ＮＯ3 計算値： Ｃ，７３．９２；
Ｈ，８．７４；Ｎ，３．９２ 実測値： Ｃ，７３．４９； Ｈ，８．８３； Ｎ，
４．１０ ＩＲ−カルボニル １７４４，１７２５，１６５５cm-1 ＮＭＲ−０．９１，２．１，３．６，４．１ppm 例３２ Ｃ22Ｈ35ＮＯ3 ・１／２Ｈ2 Ｏ 計算値：
Ｃ，７１．３１；Ｈ，９．７９； Ｎ，３．７７ 実測値： Ｃ，７１．７１； Ｈ，９．８２； Ｎ，
３．８０ ＩＲ−強 ＯＨ ３４１０，カルボニル １６１０cm-1 ＮＭＲ−０．６５，１．８５，１．９，３．２，３．３
５および４．３ppm 例３３ Ｃ22Ｈ28ＣｌＮＯ2 ・１／２Ｈ2Ｏ 計算値：
Ｃ，６７．２３；Ｈ，１０．００； Ｎ，３．５６；
Ｃｌ，９．０２ 実測値： Ｃ，６６．９９； Ｈ，９．９７； Ｎ，
３．５８；Ｃｌ，８．９０
【００９７】例３４ Ｃ26Ｈ42ＣｌＮＯ4 ・１／２Ｈ2
Ｏ 計算値： Ｃ，６５．４５；Ｈ，９．０８； Ｎ，
２．９３； Ｃｌ，７．４３ 実測値： Ｃ，６５．０５； Ｈ，８．８７； Ｎ，
３．０８；Ｃｌ，７．４９ 例３５ ＮＭＲ−０．８９，２．４２，３．１６，３．
２７，３．４３，３．５７，３．７８および３．９２pp
m 例３６ 酢酸エチル−石油エーテル１：１でのＴＬＣ上
のＲｆ０．６５ 例３８ ＩＲ−３３００−３５００cm-1 例３９ ＩＲ−カルボニル １７２０cm-1 例４０ ＮＭＲ−０．７６，１．５，１．７５ppm ＩＲ−３２００cm-1 例４１ Ｃ24Ｈ37ＮＯ5 計算値： Ｃ，６８．７１；
Ｈ，８．８９；Ｎ，３．３４ 実測値：Ｃ，６８．５８； Ｈ，８．７０； Ｎ，３．
１３ ＩＲ−３４２０，１７４０cm-1 ＮＭＲ−０．９１，１．９３，３．９０，５．５および
６．５５ppm 例４６ ＮＭＲ−０．９３，２．６２，２．７，２．７
２，２．８，３．８２，３．９４および５．６ppm
【００９８】例４７ Ｃ25Ｈ33ＮＯ4 計算値： Ｃ，
７２．９６； Ｈ，８．０８；Ｎ，３．４０ 実測値：Ｃ，７２．８７； Ｈ，８．１８； Ｎ，３．
４７ Ｕ．Ｖ．−ａｂ＝．３ ２１０ｍ／ｕ ＮＭＲ−０．７７，３．８４，３．９３，３．１８，
３．４，５．６５，５．１７，５．３８，６．５８およ
び６．８ppm ＩＲ−ニトリル ２２２０cm-1 例４８ ＮＭＲ−０．７３，１．９３，３．４３，３．
４９，３．３３，３．８８，５．５２，５．５７および
６．９７ppm 例４９ Ｃ25Ｈ35ＮＯ4 計算値： Ｃ，７２．６１；
Ｈ，８．５３；Ｎ，３．３９ 実測値：Ｃ，７２．６１； Ｈ，８．２９； Ｎ，３．
３８ ＮＭＲ−０．７７，２．１８，３．８４，３．９２，
５．１７，５．３９，５．６５，６．５６，および６．
７８ppm 例５０ Ｃ27Ｈ43ＮＯ6 計算値： Ｃ，６７．９０；
Ｈ，９．０７；Ｎ，２．９３ 実測値：Ｃ，６７．７１； Ｈ，９．０７； Ｎ，２．
９４ ＮＭＲ−０．８９，１．８９，３．８５，３．９，５．
５および７．５６ppm 例５６ ＮＭＲ−０．１６，０．２，０．２６，０．９
３，１．６４，３．８３ ３．９５および５．７ppm 例５７ ＮＭＲ−０．９，１．１，１．１５，３．８
５，３．９および５．５ppm 例５８ ０．９７，１．３５，１．４０，１．４５，
５．９２ppm
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/585 7252−4Ｃ

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉで示される化合物およびそれら
    の塩： 【化１】 式中Ｒ1 およびＲ2 は同一又は異っており、 ａ）水素、 ｂ）ベンジルオキシ、 ｃ）ヒドロキシ、 ｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルオキシで
    あるか、あるいは ｅ）Ｒ1 およびＲ2 は一緒になってケト基を形成してお
    り、あるいは ｆ）Ｒ1 およびＲ2 は一緒になって １）２個の酸素原子、 ２）２個のイオウ原子、又は ３）１個の酸素および１個のイオウ原子 のいずれかを含有し、残りの環原子が炭素である、５員
    もしくは６員の飽和もしくは不飽和の複素環を形成して
    おり、Ｒ3 およびＲ4 は各々の同一又はと異なってお
    り、 ａ）水素、 ｂ）１〜１０個の炭素原子を含有するアルキル、 ｃ）１〜６個の炭素原子を含有するアルカノイルオキシ ｄ）アルアルキル、 ｅ）ヒドロキシであるか、あるいは ｆ）Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって １）ケト基、 【化２】２） を形成しているか、あるいは ｇ）Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって １）２個の酸素原子、 ２）２個のイオウ原子、又は ３）１個の酸素原子および１個のイオウ原子 のいずれかを含有し、残りの環原子が炭素である、飽和
    もしくは不飽和の５員もしくは６員の複素環を形成して
    おり、あるいは ｈ）Ｒ3 もしくはＲ4 の一つは下記の式で示される基を
    表わし、 【化３】 他の一つは水素であるか、あるいは ｉ）−ＣＯＯＲ8 又は ｊ）２〜５個の炭素原子を有するカルボキシアルキルで
    あり、Ｒ8 は ａ）水素又は ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ5
    は ａ）水素、 ｂ）ヒドロキシル又は ｃ）トリアルキル シリルオキシであり、 Ｒ6 およびＲ7 は各々同一もしくは異っており、 ａ）水素又は ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、但し
    ４，５位置に環二重結合が存在する場合には、Ｒ6 もし
    くはＲ7 の一方のみが存在していてもよく、Ｔは−（Ｃ
    Ｈ2)n −であり、但しｎは１〜２であり、 Ｒ14は ａ）水素、 ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、又は ｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル である。
  2. 【請求項２】 Ｒ3 とＲ4 とが一緒になってケト基を形
    成している、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが１である、請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】（３ａＳ，３ｂＳ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂ
    Ｒ，１０ａＳ）−ドデカヒドロ−５ａ−メチル−１Ｈ，
    ６Ｈ−３ａ，１０ａ−ブタノインデノ−〔５，４−ｅ〕
    インドール−６，１２−ジオン、塩酸塩、である、請求
    項３の化合物。
  5. 【請求項５】 （３ａＳ，３ｂＳ，５ａＳ，８ａＳ，８
    ｂＲ，１０ａＳ）−１−アセチルドデカヒドロ−５ａ−
    メチル−１Ｈ，６Ｈ−３ａ，１０ａ−ブタノインデノ
    〔５，４−ｅ〕インドール−６，１２−ジオンである、
    請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3 およびＲ4 の一方がヒドロキシであ
    り、他方が水素である、請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】 ｎが１である、請求項５の化合物。
  8. 【請求項８】 （３ａＳ，３ｂＳ，５ａＳ，８ａＳ，８
    ｂＲ，１０ａＳ）−１−アセチルドデカヒドロ−５ａ−
    メチル−１Ｈ，６Ｈ−３ａ，１０ａ−ブタノンデノ
    〔５，４−ｅ〕インドール−６，１２−ジオール、半水
    和物、である、請求項６の化合物。
  9. 【請求項９】 （３ａＳ，３ｂＳ，５ａＳ，８ａＳ，８
    ｂＲ，１０ａＳ）−１−エチルドデカヒドロ−５ａ−メ
    チル−１Ｈ，６Ｈ−３ａ，１０ａ−ブタノインデノ
    〔５，４−ｅ〕インドール−６，１２−ジオール、塩酸
    塩半水和物、である、請求項６の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3 およびＲ4 の一方が水素であり、
    そして他方がアセトキシである、請求項１の化合物。
  11. 【請求項１１】 ｎが１である、請求項９の化合物。
  12. 【請求項１２】 （３ａＳ，３ｂＳ，５ａＳ，８ａＳ，
    ８ｂＲ，１０ａＳ）−６，１２−ジアセトキシ−１−エ
    チルドデカヒドロ−５ａ−メチル−１Ｈ，６Ｈ−３ａ，
    １０ａ−ブタノインデノ〔５，４−ｅ〕インドール、塩
    酸塩、である、請求項１０の化合物。
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