JPH0445517B2 - - Google Patents
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- JPH0445517B2 JPH0445517B2 JP55149848A JP14984880A JPH0445517B2 JP H0445517 B2 JPH0445517 B2 JP H0445517B2 JP 55149848 A JP55149848 A JP 55149848A JP 14984880 A JP14984880 A JP 14984880A JP H0445517 B2 JPH0445517 B2 JP H0445517B2
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- tyr
- etphe
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Description
本発明は、新規テトラペプチド誘導体、その製
造法および該化合物を含有する鎮痛剤に関する。 ヒユーゲス（Hughes）ら〔Nature.258巻，
577頁（1975年）〕によつて豚の脳から、脳内投与
によつてモルフイン様作用を示すエンケフアリン
と呼ばれる２種のペンタペプチド、すなわちＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Met−OHおよびＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−OHが分離され、
その化学構造が決定されたが、これらの物質は脳
内直接投与ではモルフイン様作用を示すにもかゝ
かわらず、請脈投与では鎮痛作用を示さない。一
方、β−リポトロフインのカルボキシ末端に由来
すると見なされるβ−エンドルフインは請脈投与
によつても明らかに鎮痛作用を示すが、この物質
は31個のアミノ酸残基よりなるポリペプチドであ
り、その有機化合物合成による製造は非常に困難
であり、医薬品として大量に供給することは非常
に困難である。 本発明者らは経済的に有利で、化合物として安
定であり、かつ経口投与でも鎮痛効果のある化合
物を得るべく種々検討を重ねたところ、テトラペ
プチド・ヒドラジド誘導体の特定な化合物が上記
の目的に適合することを知見し、該知見に基づい
てさらに研究した結果、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、(1)一般式（） 〔式中、R1は水素を、R2は低級アルキルをそれ
ぞれ表わす。〕で表わされるテトラペプチド誘導
体およびその酸付加塩および(2)一般式（） 〔式中、R1は水素を、R2は低級アルキルを、Y1
は保護基を、Y2は水素または保護基を、それぞ
れ表わす。〕で表わされる化合物を保護基脱離反
応に付すことを特徴とする一般式（）で表わさ
れるテトラペプチド誘導体の製造法、ならびに(3)
一般式（）で表わされるテトラペプチド誘導体
またはその薬理的に許容され得る塩を含有する鎮
痛剤、である。 本明細書において、アミノ酸およびペプチドは
当該分野で慣用されているか、あるいは
IUPACIUBの命名委員会で採用された略字で表
示され、たとえば下記の略号が使用される。 AIa：アラニン GIy：グリシン Leu：ロイシン Phe：フエニルアラニン Met（Ｏ）：メチオニンスルホキサイド EtPhe：Ｎ−エチル−フエニルアラニン Tyr：チロシン MeTyr：Ｎ−メチル−チロシン または本分中では常用される化合物を下記の略
号で表示する。 DCC：Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド HONB：Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミド ONB：HONBエステル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル BOC：ｔ−ブトキシカルボニル But：ｔ−ブチル DMF：ジメチルホルムアミド Bzl：ベンジル HOBT：Ｎ−ハイドロキシベンツトリアゾール MeOH：メチルアルコール AcOET：酢酸エチルエステル TEA：トリエチルアミン THF：テトラハイドロフラン TFA：トリフルオロ酢酸 本明細書でアミノ酸またはその残基を上記略記
法で表示する場合、特に明記しないかぎりＬ−体
を意味し、Ｄ−体については(D)−を明記する。 R2で表わされる置換基としては、低級アルキ
ルが挙げられる。低級アルキルとしては炭素数１
ないし８のものが好ましく、その例としてはたと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ベンチル、イソベンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル
などが挙げられ、なかでも炭素数１ないし５のも
のが好ましい。上記低級アルキルは水酸基、低級
カルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルチ
オオキシド、ハロゲンあるいはオキソ基等で置換
されていてもよい。低級アルコキシとしてはメト
キシ、エトキシなどが、低級アルキルチオとして
はメチルチオ、エチルチオなどが、低級アルキル
チオオキシドとしてはメチルチオオキシド、エチ
ルチオオキシドなどが、ハロゲンとしては塩素、
弗素などが例として挙げられる。 上記一般式中、Y1で表わされる保護基として
は、たとえばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ｔ−アミルウオキシカルボニ
ル、イソボルニルオキシカルボニル、アダマンチ
ルオキシカルボニル、クロル−またはニトロ−置
換ベンジルオキシカルボニル、ｏ−フエニルチ
オ，ジフエニルホスフイノチオイルなどが挙げら
れる。Y2で表わされる保護基としては、たとえ
ば、ベンジル，ｔ−ブチルなどが挙げられる。 本発明のテトラペプチド誘導体（）の化学構
造を有するペプチド誘導体を製造するには、目的
物（）のポリペプチドを構成しうる部分アミノ
酸またはそのペプチドとその残部を構成しうる化
合物をペプチド合成手段により縮合させることに
より行なう。該ペプチド合成手段は、任意の公知
の方法に従えばよく、例えばM.Bodansky及び
M.A.Ondetti著、ペプチド、シンセシス
（Peptide Synthesis）、Inter science.New
York.1966年；F.M.Finn及びK.Hofmann著ザ・
プロテインズ（The Proteins）、第２巻、H.
Nenrath，R.L.Hill編集、Academic Press Inc.
New York，1976年；泉屋信夫他著；ペプチド
合成”丸善(株)1975年などに記載された方法、たと
えばアジド法、クロライド法、酸無水物法、混酸
無水物法、DCC法、活性エステル法、ウツドワ
ード試薬Ｋを用いる方法、カルボジイミダゾール
法、酸化還元法、DCC／HONB法などが挙げら
れる。場合によつては、NCA法（Ｎ−カルボキ
シアンハイドライド；保護基を使用せずにアミノ
酸に対応する分子内環状カルボニル化合物を使用
する方法）を適用してもよい。 本縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段
により原料の反応に関与しないカルボキシル基、
アミノ基を保護したり、また反応に関与するカル
ボキシル基、アミノ基を活性化させてもよい。 原料の保護基としては、上記した保護基が挙げ
られる。原料のカルボキシル基は、たとえば金属
塩（例、ナトリウム、カリウム塩等）、ｔ−アル
キルアミン塩（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等）あるいはエステル（例、メチ
ル，エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ
−ブチル、ｔ−アミル等のエステル）の形で保護
することもできる。原料のアミノ基の保護基とし
ては、たとえばベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、イソボルニルオキシカ
ルボニル基等が、ヒスチジンのイミノ基の保護基
としては、たとえばベンジル、トシル、２，４−
ジニトロフエニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、カルボベンゾキシ等があげられる。チロシン
の水酸基の保護基としては、たとえばベンジル，
ｔ−ブチル等のエーテル等が例示される。 原料のカルボキシル基の活性化されたものとし
ては、たとえば対応する酸無水物、アジド、活性
エステル〔アルコール（例、ベンタクロロフエノ
ール，２，４，５−トリクロロフエノール，２，
４−ジニトロフエノール、シアノメチルアルコー
ル，ｐ−ヒトロフエノール、Ｎ−ハイドロキシ−
５−ノルボルネン−2.3−．ジカルボキシイミド，
Ｎ−ハイドロキシサクシンイミド、Ｎ−ハイドロ
キシフタルイミド，Ｎ−ハイドロキシベンズトリ
アゾール）とのエステル〕などがあげられる。原
料のアミノ基の活性化とされたものとして、たと
えば対応するリン酸アミドがあげられる。 原料を仮りにＡ，Ｂとすると、Ａ，Ｂのカルボ
キシルおよびアミド基の上記の如き状態の組み合
わせの例を下表に示す。
造法および該化合物を含有する鎮痛剤に関する。 ヒユーゲス（Hughes）ら〔Nature.258巻，
577頁（1975年）〕によつて豚の脳から、脳内投与
によつてモルフイン様作用を示すエンケフアリン
と呼ばれる２種のペンタペプチド、すなわちＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Met−OHおよびＨ−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−OHが分離され、
その化学構造が決定されたが、これらの物質は脳
内直接投与ではモルフイン様作用を示すにもかゝ
かわらず、請脈投与では鎮痛作用を示さない。一
方、β−リポトロフインのカルボキシ末端に由来
すると見なされるβ−エンドルフインは請脈投与
によつても明らかに鎮痛作用を示すが、この物質
は31個のアミノ酸残基よりなるポリペプチドであ
り、その有機化合物合成による製造は非常に困難
であり、医薬品として大量に供給することは非常
に困難である。 本発明者らは経済的に有利で、化合物として安
定であり、かつ経口投与でも鎮痛効果のある化合
物を得るべく種々検討を重ねたところ、テトラペ
プチド・ヒドラジド誘導体の特定な化合物が上記
の目的に適合することを知見し、該知見に基づい
てさらに研究した結果、本発明を完成した。 すなわち、本発明は、(1)一般式（） 〔式中、R1は水素を、R2は低級アルキルをそれ
ぞれ表わす。〕で表わされるテトラペプチド誘導
体およびその酸付加塩および(2)一般式（） 〔式中、R1は水素を、R2は低級アルキルを、Y1
は保護基を、Y2は水素または保護基を、それぞ
れ表わす。〕で表わされる化合物を保護基脱離反
応に付すことを特徴とする一般式（）で表わさ
れるテトラペプチド誘導体の製造法、ならびに(3)
一般式（）で表わされるテトラペプチド誘導体
またはその薬理的に許容され得る塩を含有する鎮
痛剤、である。 本明細書において、アミノ酸およびペプチドは
当該分野で慣用されているか、あるいは
IUPACIUBの命名委員会で採用された略字で表
示され、たとえば下記の略号が使用される。 AIa：アラニン GIy：グリシン Leu：ロイシン Phe：フエニルアラニン Met（Ｏ）：メチオニンスルホキサイド EtPhe：Ｎ−エチル−フエニルアラニン Tyr：チロシン MeTyr：Ｎ−メチル−チロシン または本分中では常用される化合物を下記の略
号で表示する。 DCC：Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド HONB：Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミド ONB：HONBエステル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル BOC：ｔ−ブトキシカルボニル But：ｔ−ブチル DMF：ジメチルホルムアミド Bzl：ベンジル HOBT：Ｎ−ハイドロキシベンツトリアゾール MeOH：メチルアルコール AcOET：酢酸エチルエステル TEA：トリエチルアミン THF：テトラハイドロフラン TFA：トリフルオロ酢酸 本明細書でアミノ酸またはその残基を上記略記
法で表示する場合、特に明記しないかぎりＬ−体
を意味し、Ｄ−体については(D)−を明記する。 R2で表わされる置換基としては、低級アルキ
ルが挙げられる。低級アルキルとしては炭素数１
ないし８のものが好ましく、その例としてはたと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ベンチル、イソベンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル
などが挙げられ、なかでも炭素数１ないし５のも
のが好ましい。上記低級アルキルは水酸基、低級
カルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルチ
オオキシド、ハロゲンあるいはオキソ基等で置換
されていてもよい。低級アルコキシとしてはメト
キシ、エトキシなどが、低級アルキルチオとして
はメチルチオ、エチルチオなどが、低級アルキル
チオオキシドとしてはメチルチオオキシド、エチ
ルチオオキシドなどが、ハロゲンとしては塩素、
弗素などが例として挙げられる。 上記一般式中、Y1で表わされる保護基として
は、たとえばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ｔ−アミルウオキシカルボニ
ル、イソボルニルオキシカルボニル、アダマンチ
ルオキシカルボニル、クロル−またはニトロ−置
換ベンジルオキシカルボニル、ｏ−フエニルチ
オ，ジフエニルホスフイノチオイルなどが挙げら
れる。Y2で表わされる保護基としては、たとえ
ば、ベンジル，ｔ−ブチルなどが挙げられる。 本発明のテトラペプチド誘導体（）の化学構
造を有するペプチド誘導体を製造するには、目的
物（）のポリペプチドを構成しうる部分アミノ
酸またはそのペプチドとその残部を構成しうる化
合物をペプチド合成手段により縮合させることに
より行なう。該ペプチド合成手段は、任意の公知
の方法に従えばよく、例えばM.Bodansky及び
M.A.Ondetti著、ペプチド、シンセシス
（Peptide Synthesis）、Inter science.New
York.1966年；F.M.Finn及びK.Hofmann著ザ・
プロテインズ（The Proteins）、第２巻、H.
Nenrath，R.L.Hill編集、Academic Press Inc.
New York，1976年；泉屋信夫他著；ペプチド
合成”丸善(株)1975年などに記載された方法、たと
えばアジド法、クロライド法、酸無水物法、混酸
無水物法、DCC法、活性エステル法、ウツドワ
ード試薬Ｋを用いる方法、カルボジイミダゾール
法、酸化還元法、DCC／HONB法などが挙げら
れる。場合によつては、NCA法（Ｎ−カルボキ
シアンハイドライド；保護基を使用せずにアミノ
酸に対応する分子内環状カルボニル化合物を使用
する方法）を適用してもよい。 本縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段
により原料の反応に関与しないカルボキシル基、
アミノ基を保護したり、また反応に関与するカル
ボキシル基、アミノ基を活性化させてもよい。 原料の保護基としては、上記した保護基が挙げ
られる。原料のカルボキシル基は、たとえば金属
塩（例、ナトリウム、カリウム塩等）、ｔ−アル
キルアミン塩（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等）あるいはエステル（例、メチ
ル，エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ
−ブチル、ｔ−アミル等のエステル）の形で保護
することもできる。原料のアミノ基の保護基とし
ては、たとえばベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、イソボルニルオキシカ
ルボニル基等が、ヒスチジンのイミノ基の保護基
としては、たとえばベンジル、トシル、２，４−
ジニトロフエニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、カルボベンゾキシ等があげられる。チロシン
の水酸基の保護基としては、たとえばベンジル，
ｔ−ブチル等のエーテル等が例示される。 原料のカルボキシル基の活性化されたものとし
ては、たとえば対応する酸無水物、アジド、活性
エステル〔アルコール（例、ベンタクロロフエノ
ール，２，４，５−トリクロロフエノール，２，
４−ジニトロフエノール、シアノメチルアルコー
ル，ｐ−ヒトロフエノール、Ｎ−ハイドロキシ−
５−ノルボルネン−2.3−．ジカルボキシイミド，
Ｎ−ハイドロキシサクシンイミド、Ｎ−ハイドロ
キシフタルイミド，Ｎ−ハイドロキシベンズトリ
アゾール）とのエステル〕などがあげられる。原
料のアミノ基の活性化とされたものとして、たと
えば対応するリン酸アミドがあげられる。 原料を仮りにＡ，Ｂとすると、Ａ，Ｂのカルボ
キシルおよびアミド基の上記の如き状態の組み合
わせの例を下表に示す。
【表】
本反応は容媒の存在下に行うことができる。容
媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうること
が知られているものから適宜選択されうる。たと
えば無水または含水のジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシサイド、ピリジン、クロロホル
ム、ジオキサン、ジクロルメタン、テトラハイド
ロフランあるいはこれらの適宜の混合物などがあ
げられる。 反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用され
うることが知られている範囲から適宜選択され、
通常約−20℃〜約30℃の範囲から適宜選択され
る。また本出願化合物の前駆物質（保護ペプチ
ド）は固相合成法によつても容易に製造すること
ができる。 このようにして得られた式（）で表わされる
保護された化合物を保護基脱離反応に付す。該反
応は、使用する保護基の種類によつて異なるが、
いずれにしてもペプチド結合に影響を与えず一工
程で全保護基が除かれることが工業的に有利であ
る。従つて、あらかじめ、保護基の採用は、その
点を考慮して行われる。保護基の種類の組み合せ
と、脱離条件の代表的な例を下の表１に示す。
媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうること
が知られているものから適宜選択されうる。たと
えば無水または含水のジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシサイド、ピリジン、クロロホル
ム、ジオキサン、ジクロルメタン、テトラハイド
ロフランあるいはこれらの適宜の混合物などがあ
げられる。 反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用され
うることが知られている範囲から適宜選択され、
通常約−20℃〜約30℃の範囲から適宜選択され
る。また本出願化合物の前駆物質（保護ペプチ
ド）は固相合成法によつても容易に製造すること
ができる。 このようにして得られた式（）で表わされる
保護された化合物を保護基脱離反応に付す。該反
応は、使用する保護基の種類によつて異なるが、
いずれにしてもペプチド結合に影響を与えず一工
程で全保護基が除かれることが工業的に有利であ
る。従つて、あらかじめ、保護基の採用は、その
点を考慮して行われる。保護基の種類の組み合せ
と、脱離条件の代表的な例を下の表１に示す。
【表】
脱離条件として表１に示したものは、例えば、
パラジウム黒、パラジウム炭素、白金等を触媒と
する接触還元、トリフルオロ酢酸、希塩酸、メタ
ンスルホン酸による酸分解等であるが、この他に
も液体アンモニア中ナトリウムによる還元、ある
いはトリフルオロメタンスルホン酸や、臭化水素
酸の氷酢酸溶液、弗化水素等による酸分解もあげ
られる。これらの反応は一般に−20℃から40℃の
適温で行われるが、酸分解においてアニソール、
フエノール、チオアニソールの如きカチオン捕足
剤の添加が有効である。 この様にして製造されたペプチド誘導体（）
は反応終了後、ペプチドの分離手段、たとえば抽
出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラ
フイーなどによつて採取される。 本発明の化合物（）は、原料化合物の一つで
あるメチオニンがスルホキシド化されたものを用
いても製造し得、または、一般式（） 〔式中、R1およびR2は前記と同意義を有する。〕
で表わされる化合物（）の中間体を酸化したの
ちペプチド合成法によつて、あるいは化合物
（）を酸化反応に付して、一般式（）で表わ
されるテトラペプチド誘導体を製造することもで
きる。 上記酸化反応としては、たとえば、酸化剤とし
て過酸化水素水、過塩素酸ナトリム、過ホウ素酸
ナトリウム、クロラミンＴ、トリプロモクレゾー
ル、Ｎ−クロロサクシミド、塩化金酸が用いられ
る。該酸化剤の量は、化合物（）に対して約１
当量以上、好ましくは約１〜10当量である。溶媒
としては水、酢酸、アルコール又はこれらの混合
物を用い、−20℃から40℃の適温で行なわれる。 このように化合物（）を酸化して得たペプチ
ド誘導体（）は反応終了後ペプチドの分離手
段、たとえば、分配、再沈澱、再結晶、カラムク
ロマトグラフイーによつて採取される。 ペプチド（）は有機酸、無機酸などと常法に
より塩を形成したものとして得ることが出来る
が、該酸としては、一般的には酢酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、塩酸塩、硫酸塩などが好ましい。 以下に、本発明の化合物（）の薬理実験例を
挙げる。 フエニルキノン・ライスイング法：体重が18〜
22ｇのSlc：ICRマウスに本発明の化合物（）
を経口投与し、その30分後にこのマウスにE.
Siegmund，R.CadmusおよびG.Luらの方法
〔Proc.Soc.exp.Biol.Med.，122，693（1966）〕に
従つて0.02％のフエニルキノンを含有する５％エ
タノール生理食塩水0.1ml（10ｇ体重当たり）を
腹腔内に注入し、その直後から20分間運動を観察
してライスイング状態を起こす回数を数え、対照
群と比較することにより、その抑制の度合から鎮
痛効果を測定した。 上記のテストによる化合物（Ｈ−Tyr−(D)−
Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−NHNHCOOC3）を用
いて測定した結果、体重１Kg当り0.078mgの微量
で有効であつた。これは代表的な鎮痛薬であるモ
ルヒネの経口投与での活性発現量（2.5mg／Kg）
の約32倍にも及び強さである。 また本発明の化合物（）は、強い胃腸運動阻
害作用を示し、したがつて下痢等の胃腸障害の治
療薬としても有用なのものである。 したがつて、本発明の化合物（）およびその
薬理的に許容され得る酸付加塩は、たとえば哺乳
動物（例、マウス、ラツト、ウサギ、イヌ、サ
ル、人など）の末期ガンその他の激痛に対して鎮
痛薬として、また下痢等の胃腸障害治療薬として
使用し得る。また、精神分裂症等の精神疾患に対
しても有用である。 本発明の化合物（）およびその酸付加塩の毒
性はきわめて低く、薬効有効量をはるかに上まわ
る100mg／Kgでも死亡例はない。 本発明の化合物は、遊離体としてあるいはその
酸付加塩として投与され得る。その投与量は、化
合物（）の遊離体の場合は、一般に体重１Kgに
対し１回あたり0.01mgないし20mgの範囲の適量で
ある。本発明の化合物（）の酸付加塩の投与量
は、化合物（）の遊離体の量として、一般に体
重１Kg当り0.01mg〜20mgの範囲の適量である。本
化合物は主として経口的か直腸に投与されるが、
場合によつては皮下、静脈投与されることもあ
る。また、手術時の連続注入、点滴にも有用であ
る。 剤型としては、たとえば錠剤、散剤、坐剤、注
射剤、点鼻剤などがあげられるが、点滴用剤も有
用である。本化合物は物質として安定であるため
蒸留水や生理食塩水の溶液として保存できるが、
アニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥ア
ンプルとし、使用時に溶解するともできる。静脈
注射又は皮下注射の場合、たとえば生理食塩水に
化合物（）の濃度が0.5〜10mg／mlとなるよう
に溶解したものを用いると好ましい。 また、化合物（）および（）のある種の化
合物は、化合物（）と同様に鎮痛作用を有す
る。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。最終物の精製に用いたセフアデツクス
LH−20は、フアーマシア社（スエーデン）の製
品である。製造した化合物の純度はメルク社（ド
イツ）キーゼルゲル60F−254を用い薄層クロマ
トで調べた。展開溶媒を次に示す。 Rf1：クロロホルム−メタノール−酢酸（９：
１：0.5） Rf2：酢酸エチルエステル−ピリジン−酢酸−水
（60：20：６：10） 参考例 １ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Etphe−
NHNHCONH2の製造 () BOC−(D)−Met−Gly−OEtの製造 BOC−(D)−Met−OH10.0ｇとHONB7.9ｇ
をTHF100mlに溶かし０℃に冷却してDCC9.0
ｇを加え０℃で６時間かきまぜる。不溶物をろ
別し、ろ液にＨ−Gly−OEt・塩酸塩５・９ｇ
とTEA5.6mlを加え室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をAcOEt100mlで抽出
し水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去して石油ベンジンで結晶化する。
AcOEt−石油ベンジンで再結晶する。収量9.8
ｇ、融点55〜56℃、Rf1＝0.70，〔α〕21 D＋12.5°
（ｃ＝0.67，DMF）， 元素分析 C14H26O5N2Sとして 計算値 C50.28，H7.83，N8.37，S9.59 実測値 C50.88，H7.99，N8.46，S9.42。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OEtの製造 BOC−(D)−Met−Gly−OEt3.0ｇとTFA15
mlに溶かし室温で10分間放置する。TFAを留
去して残留物をジエチルエーテルでかためろ取
する。この粉末をTHF20mlにとかし冷却して
TEA1.6mlとBOC−Tyr−ONB4.0ｇを加え室
温で終夜かきまぜる。THFを留去して残留物
をAcOEt100mlで抽出し水洗して無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。AcOEtを留去して石油ベ
ンジンで結晶化する。AcOEtより再結晶する。
収量3.1ｇ、融点121−122℃、Rf1＝0.62，〔α〕
21 D＋16.8°（ｃ＝0.40，DMF）， 元素分析 C23H35O7N3Sとして 計算値 C55.51，H7.09，N8.44，S6.44 実測値 C55.32，H6.93，N8.25，S6.27。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OHの製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OEt2.8ｇを
MeOH30mlにとかし冷却してＮ−カセイソー
ダ水12mlを加え室温で１時間かきまぜる。冷却
して0.2N−塩酸水60mlを加え析出した結晶を
ろ取して冷水で洗う。収量2.3ｇ、融点184−
186℃、Rf1＝0.24，〔α〕21 D＋13.3°（ｃ＝0.46，
DMF）， 元素分析 C21H31O7N3Sとして 計算値 C53.71，H6.65，N8.94，S6.83 実測値 C54.32，H6.71，N8.49，S6.70。 () Ｚ−EtPhe−OHの製造 Ｚ−PheOH15ｇをTHF150mlにとかし、こ
れにヨウ化エチル32mlを加えて氷冷し、油性水
素化ナトリウム6.6ｇを加え、７時間かきまぜ
る。反応液に、酢酸エチルに300mlを加え、２
時間かきまぜたのち、水を加えて、溶媒を留去
する。これに1N塩酸を加えて酸性にして、酢
酸エチルで抽出したのち、水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去したのち、残
留物をクロロホルムにとかしシリカゲルのカラ
ム（６×14cm）に付し、２％MeOH／クロロ
ホルムで溶出する。700ml−１の画分を取り、
濃縮する。収量5.9ｇ（oil），Rf10.85。 () Ｚ−EtPhe−NHNHCONH2の製造 塩酸セミカルバジド0.80ｇと水２mlにとかし
THA1.0mlで中和する。これにDMF20mlを加
え、Ｚ−EtPh−OH2.1ｇ、HONB1.25ｇを加
えて氷冷し、DCC1.60ｇを加えて一夜かきまぜ
る。析出したDCUをろ去したのち、溶媒を留
去し、酢酸エチルにとかす。これを炭酸水素ナ
トリウム水で洗浄したのち水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
クロロホルムに溶かしシリカゲルのカラム
（3.6×７cm）に対し、５％MeOH／クロロホル
ムで溶出する。170−340mlを集め濃縮しエーテ
ルで粉末としてろ取する。収量1.02ｇ，融点55
−60℃，〔α〕19 D−66.8℃（ｃ＝1.06，DMF），
Rf10.52 元素分析 C20H24O4N4として 計算値 C62.48，H6.29，N14.58 実測値 C62.17，H6.08，N14.43。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe−
NHNHCONH2の製造 Ｚ−EtPhe−NHNHCONH2，BOC−Tyr−
(D)−Met−GlyOH各0.99ｇより実施例１−（）
と同様にして、目的物を得る。収量0.30ｇ，融
点123−125℃，〔α〕19 D−6.2℃（ｃ＝0.45，
DMF），Rf10.29。 元素分析 C33H47O8N7S・2H2Oとして 計算値 C53.71，H6.97，N13.29，S4.35 実測値 C53.79，H6.71，N12.81，S4.35。 ()BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCONH2の製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe−
NHNHCONH20.26ｇを用い、実施例１−（）
と同様にして目的物を得る。収量0.22ｇ，融点
142−146℃，〔α〕19 D−11.8°（ｃ＝0.88，DMF），
Rf10.07。 元素分析 C33H47O9N7S・3H2Oとして 計算値 C51.35，H6.92，N12.70，S4.15 実測値 C51.93，H6.63，N12.47，S4.29。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCONH2の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCONH20.15ｇより、実施例１−（）
と同様にして、目的物を得る。収量95mg，〔α〕
19 D＋8.9°（ｃ＝0.37，MeOH），Rf20.11，アミノ
酸分析値（４％チオグリコール酸／6N塩酸加
水分解）：Gly0.97(1)；Met1.00(1)；Tyr1.05(1)． 実施例 １ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOOHH2の製造 () Ｚ−EtPhe−NHNHCOCH3の製造 Ｚ−EtPheOH2.3ｇ、NH2NHCOCH30.78ｇ
をDMF30mlにとかし、氷冷し、HONB1.40ｇ，
DCC1.7ｇを加えて一夜かきまぜる。析出した
DCUをろ去したのち、溶媒を留去し、残留物
を酢酸エチルーエーテル（１：１）の混液にと
かし、1N−アンモニア水で洗浄する。これを
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を留
去すると、油状物を得る。収量2.4ｇ（oil），
Rf10.63。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe−
NHNHCONH3の製造 Ｚ−EtPhe−NHNHCOCH32.8ｇを
MeOH50mlにとかし、パラジウム黒を触媒と
して接触還元したのち、触媒をろ去し、次いで
溶媒を留去する。残留物をDMF30mlにとかし、
BOC−Tyr−(D)−Met−GlyOH3.0ｇ，
HOBt1.0ｇを加えたのち氷冷し、DCC1.5ｇを
加え、一夜かきまぜる。析出したDCUをろ去
し、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルにとか
す。これを10％クエン酸水、1N−アンモニア
水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（3.6
×８cm）に付す。５％MeOH／クロロホルム
で溶出し、220−420mlの画分を集め濃縮し、残
留物にエーテルを加えて、粉末としてろ取す
る。収量0.39ｇ，融点97−101℃，〔α〕24 D−9.7°
（ｃ＝0.79，DMF），Rf10.42。 元素分析 C34H48O8N6Sとして 計算値 C58.26，H6.90，N11.99，S4.58 実測値 C58.06，H6.94，N11.53，S4.54。 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCONH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOCH30.29ｇを酢酸２mlにとかし、氷
冷後これに30％過酸化水素0.08mlを加え、10分
間かきまぜたのち、エーテルを加えて粉末とし
てろ取する。収量0.27ｇ，融点111−113℃，
〔α〕24 D−12.5°（ｃ＝0.80，DMF），Rf10.20。 元素分析 C34H48O9N6S.H2Oとして 計算値 C55.57，H6.86，N11.44，S4.37 実測値 C55.30，H6.60，N11.28，S4.33 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOCH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOCH30.20ｇをアニソール0.2ml、
TFA4mlを加えて10分間ふりまぜたのち、溶媒
を留去し、エーテルを加えて粉末としてろ取す
る。これをアンバーライトIRA410（酢酸型）で
イオン交換したのち、セフアデツクスLH−20
のカラム（2.2×120cm）に付し、0.1N酢酸で溶
出し、285−340mlの画分を集めて、凍結乾燥す
る。収量0.14ｇ、〔α〕24 D＋20.4°（ｃ＝0.50，
MeOH），Rf20.22。アミノ酸分析値（４％チオ
グリコール酸／6N塩酸加水分解）：Gly0.99(1)、
Met1.00(1)，Tyr1.04(1)。 実施例 ２ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOCH2CH3の製造 () Ｚ−EtPhe−NHNHCOCH2CH3の製造 Ｚ−EtPheOH2.3ｇ，
NH2NHCOCH2CH30.81ｇより、実施例１−
（）と全く同様にして目的物を得る。収量2.5
ｇ（oil）、Rf10.65。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH3の製造 Ｚ−EtPhe−NHNHCOCH2CH32.4ｇ，
BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OH2.4ｇより、
実施例１−（）と全く同様にして目的物を得
る。収量2.9ｇ，融点95−100℃，〔α〕24 D−8.5°
（ｃ＝1.00，DMF），Rf10.45 元素分析 C35H50O8N6Sとして 計算値 C58.80，H7.05，N11.76，S4.49 実測値 C58.43，H6.97，N11.55，S4.70 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH31.0ｇより実施例１−（）
と同様にして目的物を得る。収量0.93ｇ，融点
104−109℃，〔α〕24 D−10.4℃（ｃ＝0.95，
DMF），Rf10.22。 元素分析 C35H50O9N6S・H2Oとして 計算値 C56.13，H7.00，N11.22，S4.28 実測値 C55.85，H6.95，N11.03，S4.05。 ()Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH30.50ｇに、アニソール0.5
ml，TFA5mlを加えて10分間ふりまぜたのち、
溶媒を留去し、エーテルを加えて粉末としてろ
取する。これをアンバーライトIRA410（酢酸
型）で、イオン交換したのち、セフアデツクス
LH−20のカラム（2.2×120cm）に付し、0.1N
酢酸で溶出し、300−350mlの画分を集めて凍結
乾燥する。収量0.35ｇ，〔α〕24 D＋18.5°（ｃ＝
0.49，MeOH），Rf20.24。アミノ酸分析値（４
％チオグリコール酸／6N塩酸加水分解）：
Gly1.00(1)，Met1.05(1)，Tyr0.97(1)。 実施例 ３ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOCH2CH2CH3の製造 () Ｚ−EtPhe−NHNHCOCH2CH2CH3の製
造 Ｚ−EtPheOH2.3ｇ、
NH2NHCOCH2CH2CH30.84ｇより実施例１−
（）と同様にして目的物を得る。収量2.4ｇ
（oil）、Rf10.67。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH2CH3の製造 Ｚ−EtPhe NHNHCOCH2CH2CH31.5ｇ，
BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OH1.4ｇより、
実施例１−（）と同様にして目的物を得る。
収量1.8ｇ、融点89−94℃，〔α〕24 D−7.7°（ｃ＝
1.00，DMF），Rf10.48。 元素分析 C36H52O8N6Sとして 計算値 C59.32，H7.19，N11.53，S4.40 実測値 C59.58，H7.07，N11.41，S4.18 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH2CH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH2CH31.0ｇより実施例１−
（）と同様にして目的物を得る。収量0.97ｇ、
融点106−110℃，〔α〕24 D−11.3°（ｃ＝0.93，
DMF） 元素分析 C36H52O9N6S・H2Oとして 計算値 C56.67，H7.13，N11.02，S4.20 実測値 C56.35，H6.97，N10.86，S3.92。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH2CH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH2CH30.50ｇより、実施例１
−（）と全く同様にして目的物を得る。収量
0.29ｇ，〔α〕24 D−17.6℃（ｃ＝0.52，MeOH），
Rf20.26。アミノ酸分析値（４％チオグリコー
ル酸／6N塩酸加水分解）：Gly1.00(1)，Met1.03
(1)，Tyr0.98(1)。 参考例 ２ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCONH2・塩酸塩の製造 参考例１で得たＨ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly
−EtPhe−NHNHCONH250mgをメタノール２ml
にとかし、1N塩酸0.1mlを加えて、よくふりまぜ
たのち、メタノールを留去し、残留物を少量の水
にとかして、凍結乾燥すると白色粉末を得る。収
量51mg。実施例１，２，３の化合物についても、
同様に処理することにより、塩酸塩を得ることが
できる。 実施例 ４ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH3・1/2硫酸塩の製造 実施例１で得たＨ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly
−EtPhe NHNHCOH370mgをメタノール２mlに
とかし、1/10Ｎ−硫酸１mlを加え、メタノールを
留去したのち、凍結乾燥する。収量73mg。参考例
１，実地例２，３の化合物についても同様の方法
で硫酸塩を得ることができる。 実施例 ５ 錠剤処方物 ペプチド（実施例１で製造したもの） 10mg とうもろこしでんぷん 20mg 乳 糖 80mg ゼラチン ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ペプチド、とうもろこしでんぷん、乳糖を相互
に混和したのち、ゼラチン水溶液を用いて顆粒状
にして、乾燥する。これにステアリン酸アグネシ
ウムを添加して圧縮し、錠剤とする。 実施例 ６ 坐剤処方物 ペプチド（実施例２で製造したもの） ３mg witepsol ２ｇ ペプチド、及びWitepsolを40℃で加熱溶解し
ペプチドを分散させたのち、成型して坐剤を得
る。 実施例 ７ 点鼻剤処方物 ペプチド（実施例３で製造したもの） ３mg クロロブタノール 2.5mg ペプチド、及びクロロブタノールを生理食塩水
にとかし、全量を0.5mlとして点鼻剤を得る。
パラジウム黒、パラジウム炭素、白金等を触媒と
する接触還元、トリフルオロ酢酸、希塩酸、メタ
ンスルホン酸による酸分解等であるが、この他に
も液体アンモニア中ナトリウムによる還元、ある
いはトリフルオロメタンスルホン酸や、臭化水素
酸の氷酢酸溶液、弗化水素等による酸分解もあげ
られる。これらの反応は一般に−20℃から40℃の
適温で行われるが、酸分解においてアニソール、
フエノール、チオアニソールの如きカチオン捕足
剤の添加が有効である。 この様にして製造されたペプチド誘導体（）
は反応終了後、ペプチドの分離手段、たとえば抽
出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラ
フイーなどによつて採取される。 本発明の化合物（）は、原料化合物の一つで
あるメチオニンがスルホキシド化されたものを用
いても製造し得、または、一般式（） 〔式中、R1およびR2は前記と同意義を有する。〕
で表わされる化合物（）の中間体を酸化したの
ちペプチド合成法によつて、あるいは化合物
（）を酸化反応に付して、一般式（）で表わ
されるテトラペプチド誘導体を製造することもで
きる。 上記酸化反応としては、たとえば、酸化剤とし
て過酸化水素水、過塩素酸ナトリム、過ホウ素酸
ナトリウム、クロラミンＴ、トリプロモクレゾー
ル、Ｎ−クロロサクシミド、塩化金酸が用いられ
る。該酸化剤の量は、化合物（）に対して約１
当量以上、好ましくは約１〜10当量である。溶媒
としては水、酢酸、アルコール又はこれらの混合
物を用い、−20℃から40℃の適温で行なわれる。 このように化合物（）を酸化して得たペプチ
ド誘導体（）は反応終了後ペプチドの分離手
段、たとえば、分配、再沈澱、再結晶、カラムク
ロマトグラフイーによつて採取される。 ペプチド（）は有機酸、無機酸などと常法に
より塩を形成したものとして得ることが出来る
が、該酸としては、一般的には酢酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、塩酸塩、硫酸塩などが好ましい。 以下に、本発明の化合物（）の薬理実験例を
挙げる。 フエニルキノン・ライスイング法：体重が18〜
22ｇのSlc：ICRマウスに本発明の化合物（）
を経口投与し、その30分後にこのマウスにE.
Siegmund，R.CadmusおよびG.Luらの方法
〔Proc.Soc.exp.Biol.Med.，122，693（1966）〕に
従つて0.02％のフエニルキノンを含有する５％エ
タノール生理食塩水0.1ml（10ｇ体重当たり）を
腹腔内に注入し、その直後から20分間運動を観察
してライスイング状態を起こす回数を数え、対照
群と比較することにより、その抑制の度合から鎮
痛効果を測定した。 上記のテストによる化合物（Ｈ−Tyr−(D)−
Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−NHNHCOOC3）を用
いて測定した結果、体重１Kg当り0.078mgの微量
で有効であつた。これは代表的な鎮痛薬であるモ
ルヒネの経口投与での活性発現量（2.5mg／Kg）
の約32倍にも及び強さである。 また本発明の化合物（）は、強い胃腸運動阻
害作用を示し、したがつて下痢等の胃腸障害の治
療薬としても有用なのものである。 したがつて、本発明の化合物（）およびその
薬理的に許容され得る酸付加塩は、たとえば哺乳
動物（例、マウス、ラツト、ウサギ、イヌ、サ
ル、人など）の末期ガンその他の激痛に対して鎮
痛薬として、また下痢等の胃腸障害治療薬として
使用し得る。また、精神分裂症等の精神疾患に対
しても有用である。 本発明の化合物（）およびその酸付加塩の毒
性はきわめて低く、薬効有効量をはるかに上まわ
る100mg／Kgでも死亡例はない。 本発明の化合物は、遊離体としてあるいはその
酸付加塩として投与され得る。その投与量は、化
合物（）の遊離体の場合は、一般に体重１Kgに
対し１回あたり0.01mgないし20mgの範囲の適量で
ある。本発明の化合物（）の酸付加塩の投与量
は、化合物（）の遊離体の量として、一般に体
重１Kg当り0.01mg〜20mgの範囲の適量である。本
化合物は主として経口的か直腸に投与されるが、
場合によつては皮下、静脈投与されることもあ
る。また、手術時の連続注入、点滴にも有用であ
る。 剤型としては、たとえば錠剤、散剤、坐剤、注
射剤、点鼻剤などがあげられるが、点滴用剤も有
用である。本化合物は物質として安定であるため
蒸留水や生理食塩水の溶液として保存できるが、
アニトール、ソルビトールを添加して凍結乾燥ア
ンプルとし、使用時に溶解するともできる。静脈
注射又は皮下注射の場合、たとえば生理食塩水に
化合物（）の濃度が0.5〜10mg／mlとなるよう
に溶解したものを用いると好ましい。 また、化合物（）および（）のある種の化
合物は、化合物（）と同様に鎮痛作用を有す
る。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に
説明する。最終物の精製に用いたセフアデツクス
LH−20は、フアーマシア社（スエーデン）の製
品である。製造した化合物の純度はメルク社（ド
イツ）キーゼルゲル60F−254を用い薄層クロマ
トで調べた。展開溶媒を次に示す。 Rf1：クロロホルム−メタノール−酢酸（９：
１：0.5） Rf2：酢酸エチルエステル−ピリジン−酢酸−水
（60：20：６：10） 参考例 １ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−Etphe−
NHNHCONH2の製造 () BOC−(D)−Met−Gly−OEtの製造 BOC−(D)−Met−OH10.0ｇとHONB7.9ｇ
をTHF100mlに溶かし０℃に冷却してDCC9.0
ｇを加え０℃で６時間かきまぜる。不溶物をろ
別し、ろ液にＨ−Gly−OEt・塩酸塩５・９ｇ
とTEA5.6mlを加え室温で終夜かきまぜる。
THFを留去して残留物をAcOEt100mlで抽出
し水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
AcOEtを留去して石油ベンジンで結晶化する。
AcOEt−石油ベンジンで再結晶する。収量9.8
ｇ、融点55〜56℃、Rf1＝0.70，〔α〕21 D＋12.5°
（ｃ＝0.67，DMF）， 元素分析 C14H26O5N2Sとして 計算値 C50.28，H7.83，N8.37，S9.59 実測値 C50.88，H7.99，N8.46，S9.42。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OEtの製造 BOC−(D)−Met−Gly−OEt3.0ｇとTFA15
mlに溶かし室温で10分間放置する。TFAを留
去して残留物をジエチルエーテルでかためろ取
する。この粉末をTHF20mlにとかし冷却して
TEA1.6mlとBOC−Tyr−ONB4.0ｇを加え室
温で終夜かきまぜる。THFを留去して残留物
をAcOEt100mlで抽出し水洗して無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。AcOEtを留去して石油ベ
ンジンで結晶化する。AcOEtより再結晶する。
収量3.1ｇ、融点121−122℃、Rf1＝0.62，〔α〕
21 D＋16.8°（ｃ＝0.40，DMF）， 元素分析 C23H35O7N3Sとして 計算値 C55.51，H7.09，N8.44，S6.44 実測値 C55.32，H6.93，N8.25，S6.27。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OHの製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OEt2.8ｇを
MeOH30mlにとかし冷却してＮ−カセイソー
ダ水12mlを加え室温で１時間かきまぜる。冷却
して0.2N−塩酸水60mlを加え析出した結晶を
ろ取して冷水で洗う。収量2.3ｇ、融点184−
186℃、Rf1＝0.24，〔α〕21 D＋13.3°（ｃ＝0.46，
DMF）， 元素分析 C21H31O7N3Sとして 計算値 C53.71，H6.65，N8.94，S6.83 実測値 C54.32，H6.71，N8.49，S6.70。 () Ｚ−EtPhe−OHの製造 Ｚ−PheOH15ｇをTHF150mlにとかし、こ
れにヨウ化エチル32mlを加えて氷冷し、油性水
素化ナトリウム6.6ｇを加え、７時間かきまぜ
る。反応液に、酢酸エチルに300mlを加え、２
時間かきまぜたのち、水を加えて、溶媒を留去
する。これに1N塩酸を加えて酸性にして、酢
酸エチルで抽出したのち、水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去したのち、残
留物をクロロホルムにとかしシリカゲルのカラ
ム（６×14cm）に付し、２％MeOH／クロロ
ホルムで溶出する。700ml−１の画分を取り、
濃縮する。収量5.9ｇ（oil），Rf10.85。 () Ｚ−EtPhe−NHNHCONH2の製造 塩酸セミカルバジド0.80ｇと水２mlにとかし
THA1.0mlで中和する。これにDMF20mlを加
え、Ｚ−EtPh−OH2.1ｇ、HONB1.25ｇを加
えて氷冷し、DCC1.60ｇを加えて一夜かきまぜ
る。析出したDCUをろ去したのち、溶媒を留
去し、酢酸エチルにとかす。これを炭酸水素ナ
トリウム水で洗浄したのち水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
クロロホルムに溶かしシリカゲルのカラム
（3.6×７cm）に対し、５％MeOH／クロロホル
ムで溶出する。170−340mlを集め濃縮しエーテ
ルで粉末としてろ取する。収量1.02ｇ，融点55
−60℃，〔α〕19 D−66.8℃（ｃ＝1.06，DMF），
Rf10.52 元素分析 C20H24O4N4として 計算値 C62.48，H6.29，N14.58 実測値 C62.17，H6.08，N14.43。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe−
NHNHCONH2の製造 Ｚ−EtPhe−NHNHCONH2，BOC−Tyr−
(D)−Met−GlyOH各0.99ｇより実施例１−（）
と同様にして、目的物を得る。収量0.30ｇ，融
点123−125℃，〔α〕19 D−6.2℃（ｃ＝0.45，
DMF），Rf10.29。 元素分析 C33H47O8N7S・2H2Oとして 計算値 C53.71，H6.97，N13.29，S4.35 実測値 C53.79，H6.71，N12.81，S4.35。 ()BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCONH2の製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe−
NHNHCONH20.26ｇを用い、実施例１−（）
と同様にして目的物を得る。収量0.22ｇ，融点
142−146℃，〔α〕19 D−11.8°（ｃ＝0.88，DMF），
Rf10.07。 元素分析 C33H47O9N7S・3H2Oとして 計算値 C51.35，H6.92，N12.70，S4.15 実測値 C51.93，H6.63，N12.47，S4.29。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCONH2の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCONH20.15ｇより、実施例１−（）
と同様にして、目的物を得る。収量95mg，〔α〕
19 D＋8.9°（ｃ＝0.37，MeOH），Rf20.11，アミノ
酸分析値（４％チオグリコール酸／6N塩酸加
水分解）：Gly0.97(1)；Met1.00(1)；Tyr1.05(1)． 実施例 １ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOOHH2の製造 () Ｚ−EtPhe−NHNHCOCH3の製造 Ｚ−EtPheOH2.3ｇ、NH2NHCOCH30.78ｇ
をDMF30mlにとかし、氷冷し、HONB1.40ｇ，
DCC1.7ｇを加えて一夜かきまぜる。析出した
DCUをろ去したのち、溶媒を留去し、残留物
を酢酸エチルーエーテル（１：１）の混液にと
かし、1N−アンモニア水で洗浄する。これを
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を留
去すると、油状物を得る。収量2.4ｇ（oil），
Rf10.63。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe−
NHNHCONH3の製造 Ｚ−EtPhe−NHNHCOCH32.8ｇを
MeOH50mlにとかし、パラジウム黒を触媒と
して接触還元したのち、触媒をろ去し、次いで
溶媒を留去する。残留物をDMF30mlにとかし、
BOC−Tyr−(D)−Met−GlyOH3.0ｇ，
HOBt1.0ｇを加えたのち氷冷し、DCC1.5ｇを
加え、一夜かきまぜる。析出したDCUをろ去
し、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルにとか
す。これを10％クエン酸水、1N−アンモニア
水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（3.6
×８cm）に付す。５％MeOH／クロロホルム
で溶出し、220−420mlの画分を集め濃縮し、残
留物にエーテルを加えて、粉末としてろ取す
る。収量0.39ｇ，融点97−101℃，〔α〕24 D−9.7°
（ｃ＝0.79，DMF），Rf10.42。 元素分析 C34H48O8N6Sとして 計算値 C58.26，H6.90，N11.99，S4.58 実測値 C58.06，H6.94，N11.53，S4.54。 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCONH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOCH30.29ｇを酢酸２mlにとかし、氷
冷後これに30％過酸化水素0.08mlを加え、10分
間かきまぜたのち、エーテルを加えて粉末とし
てろ取する。収量0.27ｇ，融点111−113℃，
〔α〕24 D−12.5°（ｃ＝0.80，DMF），Rf10.20。 元素分析 C34H48O9N6S.H2Oとして 計算値 C55.57，H6.86，N11.44，S4.37 実測値 C55.30，H6.60，N11.28，S4.33 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOCH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOCH30.20ｇをアニソール0.2ml、
TFA4mlを加えて10分間ふりまぜたのち、溶媒
を留去し、エーテルを加えて粉末としてろ取す
る。これをアンバーライトIRA410（酢酸型）で
イオン交換したのち、セフアデツクスLH−20
のカラム（2.2×120cm）に付し、0.1N酢酸で溶
出し、285−340mlの画分を集めて、凍結乾燥す
る。収量0.14ｇ、〔α〕24 D＋20.4°（ｃ＝0.50，
MeOH），Rf20.22。アミノ酸分析値（４％チオ
グリコール酸／6N塩酸加水分解）：Gly0.99(1)、
Met1.00(1)，Tyr1.04(1)。 実施例 ２ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOCH2CH3の製造 () Ｚ−EtPhe−NHNHCOCH2CH3の製造 Ｚ−EtPheOH2.3ｇ，
NH2NHCOCH2CH30.81ｇより、実施例１−
（）と全く同様にして目的物を得る。収量2.5
ｇ（oil）、Rf10.65。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH3の製造 Ｚ−EtPhe−NHNHCOCH2CH32.4ｇ，
BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OH2.4ｇより、
実施例１−（）と全く同様にして目的物を得
る。収量2.9ｇ，融点95−100℃，〔α〕24 D−8.5°
（ｃ＝1.00，DMF），Rf10.45 元素分析 C35H50O8N6Sとして 計算値 C58.80，H7.05，N11.76，S4.49 実測値 C58.43，H6.97，N11.55，S4.70 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH31.0ｇより実施例１−（）
と同様にして目的物を得る。収量0.93ｇ，融点
104−109℃，〔α〕24 D−10.4℃（ｃ＝0.95，
DMF），Rf10.22。 元素分析 C35H50O9N6S・H2Oとして 計算値 C56.13，H7.00，N11.22，S4.28 実測値 C55.85，H6.95，N11.03，S4.05。 ()Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH30.50ｇに、アニソール0.5
ml，TFA5mlを加えて10分間ふりまぜたのち、
溶媒を留去し、エーテルを加えて粉末としてろ
取する。これをアンバーライトIRA410（酢酸
型）で、イオン交換したのち、セフアデツクス
LH−20のカラム（2.2×120cm）に付し、0.1N
酢酸で溶出し、300−350mlの画分を集めて凍結
乾燥する。収量0.35ｇ，〔α〕24 D＋18.5°（ｃ＝
0.49，MeOH），Rf20.24。アミノ酸分析値（４
％チオグリコール酸／6N塩酸加水分解）：
Gly1.00(1)，Met1.05(1)，Tyr0.97(1)。 実施例 ３ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCOCH2CH2CH3の製造 () Ｚ−EtPhe−NHNHCOCH2CH2CH3の製
造 Ｚ−EtPheOH2.3ｇ、
NH2NHCOCH2CH2CH30.84ｇより実施例１−
（）と同様にして目的物を得る。収量2.4ｇ
（oil）、Rf10.67。 () BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH2CH3の製造 Ｚ−EtPhe NHNHCOCH2CH2CH31.5ｇ，
BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−OH1.4ｇより、
実施例１−（）と同様にして目的物を得る。
収量1.8ｇ、融点89−94℃，〔α〕24 D−7.7°（ｃ＝
1.00，DMF），Rf10.48。 元素分析 C36H52O8N6Sとして 計算値 C59.32，H7.19，N11.53，S4.40 実測値 C59.58，H7.07，N11.41，S4.18 () BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH2CH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH2CH31.0ｇより実施例１−
（）と同様にして目的物を得る。収量0.97ｇ、
融点106−110℃，〔α〕24 D−11.3°（ｃ＝0.93，
DMF） 元素分析 C36H52O9N6S・H2Oとして 計算値 C56.67，H7.13，N11.02，S4.20 実測値 C56.35，H6.97，N10.86，S3.92。 () Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH2CH3の製造 BOC−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH2CH2CH30.50ｇより、実施例１
−（）と全く同様にして目的物を得る。収量
0.29ｇ，〔α〕24 D−17.6℃（ｃ＝0.52，MeOH），
Rf20.26。アミノ酸分析値（４％チオグリコー
ル酸／6N塩酸加水分解）：Gly1.00(1)，Met1.03
(1)，Tyr0.98(1)。 参考例 ２ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe−
NHNHCONH2・塩酸塩の製造 参考例１で得たＨ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly
−EtPhe−NHNHCONH250mgをメタノール２ml
にとかし、1N塩酸0.1mlを加えて、よくふりまぜ
たのち、メタノールを留去し、残留物を少量の水
にとかして、凍結乾燥すると白色粉末を得る。収
量51mg。実施例１，２，３の化合物についても、
同様に処理することにより、塩酸塩を得ることが
できる。 実施例 ４ Ｈ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly−EtPhe
NHNHCOCH3・1/2硫酸塩の製造 実施例１で得たＨ−Tyr−(D)−Met（Ｏ）−Gly
−EtPhe NHNHCOH370mgをメタノール２mlに
とかし、1/10Ｎ−硫酸１mlを加え、メタノールを
留去したのち、凍結乾燥する。収量73mg。参考例
１，実地例２，３の化合物についても同様の方法
で硫酸塩を得ることができる。 実施例 ５ 錠剤処方物 ペプチド（実施例１で製造したもの） 10mg とうもろこしでんぷん 20mg 乳 糖 80mg ゼラチン ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg ペプチド、とうもろこしでんぷん、乳糖を相互
に混和したのち、ゼラチン水溶液を用いて顆粒状
にして、乾燥する。これにステアリン酸アグネシ
ウムを添加して圧縮し、錠剤とする。 実施例 ６ 坐剤処方物 ペプチド（実施例２で製造したもの） ３mg witepsol ２ｇ ペプチド、及びWitepsolを40℃で加熱溶解し
ペプチドを分散させたのち、成型して坐剤を得
る。 実施例 ７ 点鼻剤処方物 ペプチド（実施例３で製造したもの） ３mg クロロブタノール 2.5mg ペプチド、及びクロロブタノールを生理食塩水
にとかし、全量を0.5mlとして点鼻剤を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は水素を、R2は低級アルキルを、そ
れぞれ表わす。］で表わされるテトラペプチド誘
導体およびその酸付加塩。 ２ 一般式 ［式中、R1は水素を、R2は低級アルキルを、Y1
は保護基を、Y2は水素または保護基を、それぞ
れ表わす。］で表わされる化合物を保護基脱離反
応に付すことを特徴とする一般式 ［式中、R1およびR2は前記と同意義を有する。］
で表わされるテトラペプチド誘導体の製造方法。 ３ 一般式 ［式中、R1は水素を、R2は低級アルキルを、そ
れぞれ表わす。］で表わされるテトラペプチド誘
導体またはその薬理的に許容され得る塩を含有す
る鎮痛剤。
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
| JP55149848A JPS5772950A (en) | 1980-10-24 | 1980-10-24 | Tetrapeptide derivative, its preparation and analgesic agent |
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5772950A JPS5772950A (en) | 1982-05-07 |
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|---|---|---|---|---|
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Also Published As
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