JPS6026784B2 - 新規カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な５−（１ーヒドロキシー２一置換アミノ
）−アルキル−８一置換カルボスチリル又は−３，４ー
ジヒドロカルボスチリル化合物に関する。 更に詳しく言えば、本発明は一般式（式中、Ｒ１，Ｒ４
及びＲ５はそれぞれ水素原子又は１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わし、Ｒ４及びＲ５のうちの少く
とも一つは水素原子であり、Ｒ２及びＲ３は同一であっ
ても異っていてもよく、水素原子、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基、アルキル部分中に１〜４個の炭素
原子を有する直鏡または分枝鎖アルキル基を含むフェニ
ル低級アルキル基を表わす）で表わされる新規な５−（
１ーヒドロキシー２一置換ァミ／）−ァルキル−８一層
襖カルボスチリル又は−３，４ージヒドロカルボスチリ
ル化合物に関する。 ある種のカルボスチリル誘導体が有効な薬理活性を示す
ことは周知である。 この種の型の代表的な化合物はＪｏｕＭ１０ｆＭｅｄｉ
ｃａｌＣｈｅｍ叫び第１５巻第３号第２６０〜２６６頁
（１９７２）、特公昭４６一３８７８叫号公報及びＣｈ
ｅｍｉｃａｌ Ａはｔｒａｃ＄第６２登第１６２１２頁
（１９６５）等に開示されている。しかしながらこれら
先行技術に参考文献は、カルボスチリル構造又は３，４
ージヒドロカルボスチリル構造の５位に（１−ヒドロキ
シ−２−置換アミノ）ァルキル基を有する化合物が優れ
た８−アドレナリン受容体刺激活性を有することを示し
ていない。我々は、カルポスチリル構造又は３，４ージ
ヒドロカルボスチリル構造の５位に５−（１ーヒドロキ
シー２一置換アミノ）ーアルキル基を有したまた１位及
び／又は８位に置換値を有するカルボスチリル誘導体又
は３，４ージヒドロカルポスチリル議導体及びそれらの
薬理的な許容しうる酸付加塩は、８ーアドレナリンー受
容体刺激活性を有し、そのため、気管支拡張剤、沫梢血
管拡張剤、抗高血圧剤及び類似の薬剤のような治療薬と
して、特に気管支端息のための薬剤として有効であるこ
を見出した。 本発明の目的は、下記一般式（ｌａ） によって表わされる新規な５−（１−ヒドロキシ−２−
置換アミノ）アルキル−８一層襖カルボスチリル化合物
及び下記一般式（ｌｂ）によってて表わされる新規な５
一（１ーヒドロキシ−２−置換ァミノ）ァルキル−８−
置換−３，４−ジヒドロカルボスチリル化合物を提供す
ることにある。 （上記式中、Ｒ，、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子又
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ
４又はＲ５のうち少なくとも１つは水素原子であり、Ｒ
２及びＲ３は同一であっても異なっていてもよく、水素
原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アルキ
ル部分中に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖
ァルキル基を含むフェニル低級アルキル基を表わす）。 該式（ｌａ）及び式（ｌｂ）の５−（１−ヒドロキシ−
２−置換アミノ）ァルキル−８一層襖カルボスチリル誘
導体及び−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体及び
それらの酸付加塩は８−アドレノ受容体刺激活性を示し
、そしてそのため、気管支拡張剤、抹梢血管拡張剤又は
抗高血圧剤として有効である。本明細書中でＲ１、Ｒ２
及びＲ３に関して用いられる“アルキル”なる語句は、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基
を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ィ
ソプロピル基、ブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基
等を含んでいる。 本明細書中で用いられる“フヱニル低級アルキル”なる
語句は、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する
直鎖又は分枝鎖アルキル基を含むフェニル低級アルキル
基、例えばペンジル基、Ｑーメチルベンジル基、Ｑ，Ｑ
ージメチルベンジル基、フェネチル基、Ｑ，Ｑージメチ
ルフェネチル基等を意味する。 本明細書で用いられる“シクロアルキル”なる語句は、
４〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル剤、例えば
シクロブチル基、シクロベンチル基、シクロヘキシル基
等を意味する。 本明細書で用いられる“ハロゲン”なる語句は、弗素、
塩素、臭素及び沃素、好ましくは塩素及び臭素を意味す
る。 式（ｌａ）及び式（ｌａ）で表わされる本発明の化合物
は、一般己辻Ｎ）の原料カルボスチリル化合物から下記
の反応図式１〜Ｗに従って製造することができる。 反応図式 １ 反応図式 ロ 反応図式 ｍ 反応図式 Ｗ 反応図式Ｖ ここで、凶は接触反応を表わし

【Ｂ）は還元剤による還元を表わす。 反応図式 の 図式中、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素原子又はアルキル
基を表わし、Ｙは水素原子又は基又は 基を表わし、Ｘ′は×と同 じ意味を持ち×と同一かまたは異なっていてもよい。 上記図式１及び０に示される化学構造において、また本
明細書及び特許請求の範囲を通じて、カルポスチリル部
分の３−位及び６一位における点線は３一位と４−位と
の間の付随的な単結合又は３−位と４−位に結合してい
る２個の水素原子を表わす。 即ち、化学構造は、化学構造 膜は を有するカルボスチリル部分又は３，４ジヒドロカルボ
スチリル部分を示す。 上記反応図式に示されるように、本発明の方法における
１中間体である、式（Ｎ）で表わされる１‐置換−５−
ハロァセチル−８−置換ーカルボスチリル又は−３，４
ージヒドロカルボスチリルは、相当する１−置換−８一
層襖−カルボスチリル又は−３，４ージヒドロカルボス
チリル（の）を溶剤の存在下又は溶剤を用いないで周知
のルイス酸触媒の存在下によるハロアセチルハライドと
反応させることによる１工程で製造することができる（
経路Ａ）。 Ｒ４が水素原子である式（Ｎ）の化合物は、Ｒ４が水素
原子である式（Ｍ）の８ーヒドロキシカルボスチリル又
は８ーヒドロキシー３，４ージヒドロキシカルボスチリ
ルから出発する代りの経路‘Ｂ’十Ｂ十Ｂ′及びＣ＋〇
の何れかにより同様に製造することができる。 経路Ｂ＋Ｂにおいては、８−ヒドロキシカルボスチリル
又は８ーヒドロキシ−３，４−ジヒドロ力ルボスチリル
（Ｗ）とヲｑＶ）のＱ−ハロアルカン酸ハラィドとの間
の反応は、式（Ｗａ）のＸがハロゲン原子である新規な
８ーハロアルカノイルカルボスチリル又は−３，４ージ
ヒドロカルポスチリルを結果として生じ、これは次にハ
ロアセチル基の転位をさせられて中間付ＲＷ）を形成す
る。Ｃ＋Ｃ′においては、出発物質（Ｗ）とＱ−ハロア
ルカン酸ハラィドとの間の反応は、式（Ｎｂ）の×が上
に定義したものと同じである新規な５ーハロアルカノイ
ル−８ーハロアルカノイルオキシカルボスチリル又は−
３，４−ジヒドロカルボスチリル生成物を結果として生
じ、これは次８−ハロアルカノィル基が加水分解させら
れて中間体（Ｎ）を形成する。実際には、８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルポスチリルとはーハロアルカ
ン酸ハラィドとの間の反応は、上記の三つの反応経路、
即ち、Ａ、Ｂ＋Ｂ′及びＣ＋Ｃ′の組合せで進行する。 そのため、反応生成物（Ｗ）、（Ｗａ）及び（Ｗｂ）の
混合物として得られる。一般に、比較的低温で反応が行
なわれる場合には、得られる生成物は化合物（Ｗ）と（
Ｗが及び少量の化合物（Ｗｂ）の混合物であろうし、一
方比較的高温で反応が行なわれる場合には、得られる生
成物は化合物（Ｗ）と（Ｎｂ）及び少量の化合物（Ｎｂ
）の混合物であろう。反応生成物からの化合物（Ｗ）、
（Ｎａ）又は（Ｗめの分離は、周知の操作、例えば分別
結晶化によって有利に行うことができる。 分離のための１つの好ましい具体例においては、用いら
れた溶剤を蒸溜により除去して残溝を得るか又は反応混
合物を砕割氷塊上にそそいで結晶を沈澱させる。 該残績又は該結晶を熱水又は冷メタノールから再結して
５ーハロアルカノイルー８−カルポスチリル又は−３，
４ージヒドロカルボスチリル（Ｗ）を得る残りのメタノ
ール性母液を減圧下で濃縮乾燥し、残燈をアセトンから
再結晶して８ーハロアルカノイルーカルポスチリル又は
−３，４ージヒドロカルボスチリル（Ｗａ）を得る。得
られるアセトン母液を次に減圧下で濃縮乾燥し、残澄を
アセトン又は酢酸エチルェステルから再結晶して５−ハ
ロアルカノィル−８ーハロアルカノイルオキシカルボス
チリル又は−３，４−ジヒドロカルボスチリル（Ｎｂ）
を得る。式（ｌａ）及び（ｌｂ）を有する本発明の化合
物は、このようにして得られたョＸＷ）の５一（Ｑ−ハ
ロアルカノイル）一８−ヒドロキシカルボスチリル又は
−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導を式（ｍ）（式
中Ｒ２及びＲ３は上に定義したものと同じである）のア
ミンと反応させ、反応図式ローこ示されるように、式（
Ｄ）（式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上に定
義したものと同じである）を有する新規カルボスチリル
又は３，４−ジヒドロカルポスチリルを得ることによっ
て、５ーハロァルカノィル−８−置換−カルボスチリル
又は−３，４ージヒドロカルボスチリル（Ｗ）から製造
することができる。 本発明の方法を以下に更に詳細に説明する。 本発明の出発物質として用いる１一又は８一道換−３，
４−ジヒドロカルボスチリル（Ｗ）は公知化合物であり
、また、例えばＧｅｏｒｇｅ Ｒ Ｒｅｔｔｉｔ等、Ｊ
．○ｒ８Ｃｈｅｍ．第３３巻第１０８９頁（１９６８）
に記載されるような方法により容易に製造することがで
きる。本発明において用いることができるＱ−ハロァル
カン酸ハライド（Ｖ）には、Ｑークロロプロピオン酸ク
ロリド、Ｑーフロモプロピオン酸クロリド、Ｑークロロ
プチル酸クロリド、Ｑーフロモフチル酸クロリド、Ｑ−
フロモブチル酸ブロリド、Ｑ−クロロバレル酸クロリド
等が含まれる。 反応経路Ａにおいて、用いることのできる触媒は通常の
ルイス酸、例えば、臭化アルミニウム、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、塩化第二鉄、スタニン酸鉄、三弗化棚素
等であり、好ましくは塩化アルミニウムである。これら
の触媒は、出発カルボスチリル化合物（Ｗ）の１モル当
り、約２〜１０モル、好ましくは約３〜６モルの量を用
いる。この反応は溶剤を用いることなく行なわせること
ができるが、しかしこの反応は不活性有機溶剤中でより
円滑に直行する。この反応で用いることのできる溶剤を
適切な例としては、二硫化炭素、ニトロベンゼン、エー
テル、ジオキサン等があり、二硫化炭素は好ましい。こ
れらの反応溶剤は通常、反応試薬の容量の０．５〜２の
音、好ましくは２〜１坊音の量で用いられる。反応Ａは
当モル量から大過剰量のＱ−ハロァルカノン酸ハラィド
、好ましくは、出発カルボスチリル化合物（町）の１モ
リ当り約２〜２０モル、最も好ましくは約２〜１０モル
のＱ−ハロアルカノン酸ハラィドを用いて行なわれる。
反応は室温〜約１５０つ０、好ましくは室温〜約８０ｑ
ｏで進行する。反応時間は用いる反応温度に応じて変化
するがしかし、一般的には約１〜２斑時間、好ましくは
約１〜１畑時間である。反応Ｂは、反応Ａにおいて用い
た同じ触媒の同量を用いて反応Ａにおいて用いた同じ溶
剤中で又は溶剤を用いることなく遂行することができる
。 この反応は、当モル量から大過剰量のＱ−ハロアルカン
酸ハラィド、好ましくは、出発カルボスチリル化合物の
１モル当り約２〜２０モル好ましくは約２〜１０モルの
Ｑ−ハロアルカン酸ハラィドを用いて、約１〜２加時間
好ましくは約１〜１畑時間、略室温から約１５０ｏｏ好
ましくは略室温から約８００Ｃの温度において遂行し得
る。上記のように反応Ｂで得られた８−ハロアルカノイ
ルオキシ（一３，４ージヒドロ）力ルボスチリルから５
−ハロァルカノィルー８−置換−（３，４−ジヒドロ）
カルボスチリルを得るための反応Ｂ′はフリース転位と
して一般的に知られており、反応Ａにおける溶剤と同じ
溶剤中で又は溶剤を用いることなく、反応Ａにおける触
媒と同じ触媒を用いて遂行することができる。 温度は室温から約１５０００、好ましくは室温から約８
０ｑｏの範囲であり、反応時間は約１〜２加時間、好ま
しくは約１〜１独時間である。この反応は、先の反応系
Ｂ中の反応せずに残存するＱ−ハロアルカン酸ハラィド
の存在下で行うことができる。このような場合には該Ｑ
−ハロアルカン酸ハラィドの存在が、生成物、５−ハロ
ァルカノィル−８−置換−（３，４−ヒドロ）カルボス
チリル（Ｗ）の収率を改善することが見し、出された。
反応Ｃは、反応Ａに用いた溶剤と同じ溶剤中で又は溶剤
を用いることなく、反応Ａで用いた触媒と同じ触媒の同
じ量を用いて遂行することができる。 Ｑーハロアルカン酸ハラィドは当モル量から大過剰量の
範囲で、しかし好ましくは８−置換−（３，４ージヒド
ロ）カルボスチリル（Ｗ）の１モル当り約２〜約２０モ
ル、最も好ましくは約３〜６モル用いられる。反応温度
は室温から約１５０ｑｏ、好ましくは室温から約８００
０であり、また反応時時間は約１時間〜２凪時間、好ま
しくは約１時間〜約１脚時間である。得られた５一（Ｑ
−ハ。 アルカノィル）−８ーハロアルカノイルオキシー（３，
４ージヒド。）カルボスチリルから化合物ＸＷ）を得る
ための反応〇は溶剤、例えば水、メタノール、エタノー
ル、ィソプロパノール等の低級アルカノールの存在下に
、触媒例えばアルカリ金属の水酸化物又は炭素塩のよう
な塩基性物質例えば水酸化ナトリウム、水酸性カリウム
等、又は無機酸例えば塩酸、硫酸、燐酸等を用いて行な
わせることができる。触媒量は用いる触媒のタイプに応
じて変化する。例えば塩酸又は水酸化ナトリウムは、５
−（Ｑ−ハロアル力／イル）一８ーハロアル力／イルオ
キシー（３，４ーヒドロ）力ルボスチリルの１モル当り
１〜５モルの量において用いられる。反応は一般的に約
０．５〜５時間、約０℃〜１５０つ○の温度において進
行するが、しかし触媒として塩基性物質が用いられる場
合には０℃〜４０こ０の温度においてまた触媒として無
機酸が用いられる場合には７０つ０〜１００午○の温度
において遂行される。上記得られた５−（Ｑ−ハロアル
カノィル）−１‐及び／又は−８−置換−（３，４ージ
ヒドロ）カルボスチリル（Ｗ）との反応において用いる
ことのできるアミンは、アルキルアミン例えばメチルア
ミン、エチルアミン、ｎーフ。 ロピルアミン、ィソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン
、第２ーブチルアミン、第３ーブチルアミン、アラルキ
ルアミン例えばペンジルアミン、Ｑーメチル−ペンジル
アミン、Ｑ，Ｑージメチルベンジルアミン、フエネチル
アミン、Ｑ，Ｑージメチルフヱネチルアミン等、が含ま
れる。アミン皿）と５一（Ｑ−ハロアルカノイル）−１
一及び−８−置換−（３，４ジヒドロ）カルボスチリル
（Ｗ）との間のこの反応は、略大気圧〜約１逆気圧にお
いて適当な溶剤中で又はアミン自身を溶剤として用いて
室温から反応系の還流温度、好ましくは４０ｑｏ〜１０
０ｑｏの温度において当モル量から大過案山量のアミン
を用いて遂行して、５一（Ｑ−置換−ァミノアルカノィ
ル）−８−置換−（３，４ジヒドロ）カルボスチリル（
０）、５一（Ｑ−置換−アミノアルカノィル）−８ーフ
ルコキシー（３，４ージヒドロ）力ルボスチリル（ロａ
）又は５−（Ｑ‐置換−ァミノァルカノィル）−８ーヒ
ドロキシー（３，４ージヒドロ）力ルボスチリル（ロｂ
）を得ることができる。 代りに、Ｒ４がァルキル基を表わすカルボスチリル化合
物又は３，４ジヒドロカルボスチリル化合物ｍａ）を還
元の前にハロゲン化水素で脱アルキル化して式ｍｂ）の
化合物を得ること、又は、Ｒ４がヒドロキシ基を表わす
カルボスチリル化合物又は３，４ージヒドロカルボスチ
リル化合物を還元の前にアルキル化して式ｍａ）を得る
こと、が反応図式山に示されるようにできる上記脱アル
キル化において用いられるハロゲン化水素には、臭化水
素、塩化水素、沃化水素等好ましくは臭化水素が含まれ
る。 これらハロゲン化水素は、有利にはメタノール、エタノ
ール、ィソプロパノール好ましくは次のような溶剤中で
、約１０〜１５％溶液、好ましくはハロゲン化水素の４
７％水溶液で用いることができる。この脱アルキル化反
応は一般的に、約５〜２畑時間好ましくは約５〜１脚時
間、約１００〜１５０ｑ０の温度好ましくは還流温度に
加熱して、ハロゲン化水素を化合物ｍａ）に対して当モ
ル量から、大過剰量好ましくは大過案ｄ軍用いて遂行す
ることができる。 式（ｏａ）の化合物のアルキル化は、塩基性化合物の存
在下にこの分丹野で周知のアルキル化剤で反応させるこ
とにより遂行することができる。 アルキル化剤の適当な例には、沃化アルキル、塩化アル
キル、臭化アルキルのようなハロゲン化アルキル、ジメ
チル硫酸、ジェチル硫酸のようなジァルキル硫酸等があ
る。塩基性物質の適当な例には、ナトリウム金属、カリ
ウム金属のようなアルカリ金属及びそれらの水酸化物、
炭酸塩、重炭酸塩及びアルコレート、及びピリジン、ピ
ベリジンのような芳香アミン等がある。アルキル化は有
利には、当モル量〜大過剰量のァルキル化剤、好ましく
は式（Ｄｂ）の化合物の１モル当り５０１０モルのアル
キル化剤を用いて、水、メタノール、ヱタ／ール、イソ
プロパノール、ｎーブタノール等の低級アルカノール、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン等の溶剤
中で進行する。 該アルキル化は一般的に室温で進行する。式（０）、ｍ
ａ）又はｍｂ）の５−（Ｑ−置換−アミノアルカノイル
）カルボスチリルから式（１）、（ｌａ）又は（ｌｂ）
の本発明の化合物への還元はそれぞれ、リチウムアルミ
ニウムハイドライド、ナトリウムボロ′・ィドライド等
のような還元剤を用いる慣用の還元、又はパラジウム黒
、パラジウム炭素、ラネーニツケル、白金黒、酸性白金
等の触媒と水素の存在下における慣用の接触還元によっ
て行うことができる。 上記還元剤は、大気圧下で約０００〜１００ｑｏ、好ま
しくは約２ぴ０〜５ぴ○の温度に冷却しながら溶剤中で
、式（ロａ）のカルボスチリル化合物の１モル当り約２
〜１０モル好ましくは約２〜５モルの量を用いることが
できる。 還元剤としてナトＩＪウムボロノ・ィドライドが用いら
れる場合には、溶剤は水、又はメタ／ール、エタノール
等のアルカノールが好ましく、還元剤としてリチウムア
ルミニウムハイドラィドが用いられる場合には、溶剤は
無水ジェチルヱーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン等のような非水溶剤が好ましい。接触還元は、室温か
ら約１５ぴ０、好ましくは室温から約１３０℃の温度で
、大気圧から約１０の気圧、好ましくは大気圧から約５
の気圧の圧力において水素雰囲気下に溶剤例えば、水、
又はメタノール、エタノール又はイソプロパノールのよ
うなアルカノール中で、式（ロａ）のカルボスチリル化
合物の１モル当り約０．０５〜約１モル、好ましくは約
０．１モル〜０．５モルの量の上記触媒を用いて、有利
には還元系を燈拝しながら遂行することができる。 上記接触還元を大気圧において約５０ｑｏ以上の温度、
又は加圧下において略室温以上の温度で遂行することが
有利である。本発明の方法に用いることのできる接触還
元及び還元剤による還元はより詳細に反応図式Ｖ中に示
される。 これらの反応は、式（０）、（ロａ）及びｍｂ）の化合
物の還元のための先に記載された方法と同じ方法で遂行
することができる。３一位と４−位との間に二重結合を
有する式（０）、ｍａ）又はｍｂ）の化合物の接触還元
は、一般的に３，４一位が飽和した式（１）、（ｌａ）
又は（ｌｂ）の相当する３，４ージヒドロカルボスチリ
ルをそれぞれ生成するが、しかしながら接触還元は、還
元の条件が注意深く制御される場合には、式ｍ）、ｍａ
）又はｍｂ）のカルボスチリル化合物の５−位のみ還元
して３−位と４−位との間の二重結合の残存する式（１
）、（ｌａ）又は（ｌｂ）の相当するカルボスチリル化
合物にするために用いることができる点に注意すべきで
ある。 しかしながらカルボスチリル化合物の５一位のみの還元
に対しては上記還元剤による還元を用いることが好まし
い。式（ｌａ）の化合物の式（ｌｂ）の化合物への変換
又は逆の変換、即ちアルキル化又は脱アルキル化は、式
（ｏａ）又はｍｂ）の化合物のアルキル化又は脱アルキ
ル化に関して記載した方法と同じ方法によって行うこと
ができる。 反応図式のに示されるように、３，４ージヒドロカルボ
スチリル化合物は、本発明の方法の何れの段階において
も相当するカルポスチリル化合物に変換することができ
る。 式（ｌｂ）の化合物の式（ｌａ）の化合物への変換劇ち
脱水素化は、カルポスチリル構造の３一位と４一位のそ
れぞれからの水素原子を放出して３一位と４一位との間
に二重結合を形成することの可能な公知の方法によって
行うことがきる。 この脱水秦化は、｛１１ 脱水素化剤、例えばクロラニ
ル（テトラクロロ−１，４ーベンゾキノン）、ジクロロ
ジシア／−１，４−ペンゾキノン等を用いる方法、‘２
１ 硫黄、二酸化セレン等の脱水素化剤を用いる方法に
よって果すことができ、有利には上記方法【１１又は｛
２１を用いて果たすことができる。何れの脱水素化も溶
剤中例えばベンゼン、トルェン、キシレン、フェネトー
ル、クロロベンゼン等の芳香族炭素水素、メタ／ール、
ェタ／ール、ィソプロパノール、第３−ブタノール等の
低級アルカノール、エーテル例えばジキシサン、アセト
ン等のケトン、水、酢酸等の溶剤中で行うことができる
。該脱水素化は有利には、室温から該暖水素化系の還流
温度、好ましくは還流温度又は還流温度附近において遂
行することができる。上記のようにして得られた式（０
）の化合物及び式（１）の化合物は双方共に、塩基性物
質であり種々の有機酸又は無機酸により酸付加塩を形成
できる。 特に有用なこのような塩は、塩酸、硫酸、燐酸、臭化水
素酸等のような無機酸、又は袴酸、マレィン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸等
のような有機酸により形成される薬理的に許容され得る
酸付加塩である。きれら酸付加塩は、周知の方法、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等
のような適当な有機溶剤中に溶解した該化合物の溶剤中
に当量〜過剰量の酸を添加することによって容易に製造
することができる。式（１）の化合物の遊離塩基及びそ
の酸付加塩は双方共、８ーアドレナリンー受容体に対し
て刺激活性を示し、そのため、気管支端息のような病気
の治療のための薬剤として非常に有用である。 当業者にとっては明らかなように、本発明の化合物は二
つの不斉中心を含み、そのため、４つの光学的活性型を
提供し得る。次の実施例を参照することによって本発明
はさらに詳細に解示されるが、これらの諸例は説明の目
的のためのみ与えられたものであって、本発明の範囲を
制限するものでぎると解釈されるべきではない。 別段の注釈ない限り、全ての部、パーセント、割合等は
重量部、重量パーセント、重量割合等を表わす。実施例
１ ８ーヒドロキシカルボスチリル２７夕、クロルアセチル
クロライド３７の【をニトロベンゼン２５０の‘に溶鮫
し、塩化アルミニウム８５夕を徐々に加えた後７０℃で
２畑時間燈拝した。 １０％塩酸５００の‘を加えた後水蒸気蒸留によりニト
ロベンゼンを除去した。 冷後析出結晶を炉取し、熱水３００泌で洗浄したのちメ
タノールより再結晶して融点２８５〜２８７０（分解）
の薄黄色結晶の５ークロルアセチルー８ーヒドロキシカ
ルボスチリル１４．０夕を得た。実施例 ２８ーヒドロ
キシカルボスチリル５．０のこ塩化アルミニウム２０夕
を加えてよく混和したのち氷水袷下にクロルアセチルク
ロラィド１０夕を徐々に加えた。 ４０〜４５ｑｏで２時間加熱反応させて８ークロルアセ
トキシカルボスチリルを生成させた。 次いで７０００で３時間蝿拝し冷後析出結晶を炉敬し、
水３００の【で洗浄したのちメタノールより再結晶して
融点２８５〜２８７０（分解）の薄黄色結晶の５−クロ
ルアセチルー８ーヒドロキシカルボスチリル２．６夕を
得た。尚中間に生成した８−クロルアセトキシカルポス
チリルは反応物の一部を取り出して、アセトンより再結
晶して薄黄色結晶を得、その融点を確認したところ２４
８〜２５０つ○（分解）であった。実施例 ３ ８ーヒドロキシカルボスチリル０．５夕にクロルアセチ
ルクロライド１．５夕及び二硫化炭素２０叫を加え、氷
水冷下に塩化アルミニウム２夕を徐々に加えた。 十分に混和したのち徐々に加温し３０分間還流した。冷
後過剰のクロルアセチルクロラィド及び二硫化炭素を除
去し、浅薄に砕氷を加えて結晶化させた。水洗後アセト
ンより再結晶して融点２４８〜２５１℃（分解）の薄黄
色結晶の８−クロルアセトキシカルボスチリル０．４５
夕を得た。実施例 ４実施例３で得た８ークロルアセト
キシカルボスチリル１．０夕に塩化アルミニウム２０夕
、クロルアセチルクロライド１０夕を加え、７５〜８５
ｑｏで１時間加熱した。 砕氷中へ熱時狂加し析出結晶を炉取、水洗後メタノール
から再結晶して融点２８５〜２８７００（分解）の薄黄
色結晶の５ークロルアセチル−８−ヒドロキシカルボス
チリル３．７夕を得た。実施例 ５８−ヒドロキシカル
ポスチリル７．３夕およびクロルアセチルクロライド１
２．５夕をニトロベンゼン７０の‘に加え、氷冷鷹梓下
に塩化アルミニウム３０９を徐々に加える。 ５０〜５５ｏｏで６時間蝿梓を行った後氷水中にあげる
。 析出結晶を炉取、メタノールで洗浄したアセトンより再
結晶して融点２３９〜２４１℃（分解）の薄黄色結晶の
５ークロルアセチル−８ークロルアセトキシカルボスチ
リル３．５夕を得る。実施例 ６ 実施例５で得た５−クロルアセチルー８−クロルアセト
キシカルボスチリル１．７夕を１０％塩酸５０の‘に加
え９５〜１００℃で２時間燈梓する。 冷後析出結晶を炉取し、水洗したのちメタノールより再
結晶して融′点２８５〜２８６ｑｏ（分解）の薄黄色結
晶の５−クロルアセチル−８−ヒドロキシーカルボスチ
リル１．１夕を得る。実施例 ７ 実施例５で得た５−クロルアセチル−８ークロルアセト
キシカルボスチリル２．５夕を５％水酸化カリウム水溶
液３０の【に加え、２０〜２５ｑｏで３０分間蝿拝する
。 冷却下に希塩酸を加えてＰＨを２〜３とし、析出結晶炉
取、水洗したのち、メタノールより再結晶して融点２８
５〜２８７０（分解）の薄黄色結晶の５−クロルアセチ
ルー８ーヒドロキシカルボスチリル１．７夕を得た。実
施例 ８８ーヒドロキシカルボスチリル４．５夕および
クロノレァセチルクロライド１０のこ氷冷嬢梓下、塩化
アルミニウム２０夕を徐々に加える。 次いで５５〜６０℃で８時間櫨洋を行って５ークロルア
セテル−８ークロルアセトキシカルボスチリルを生成せ
しめ、その後５％水酸化カリウム４０私を加え室温で３
０分間縄拝する。次いで１０％塩酸を加えて酸性溶液と
し析出結晶を炉取する。水洗後メタノールより再結晶し
て融点２８５〜２８６ｑＣ（分解）の薄黄色結晶の５−
クロルアセチルー８ーヒドロキシーカルポスチリル２．
３夕を得る。尚、上記のように５％水性水酸化カリウム
を添加する前に反応系によりその一部を取り出して氷水
中にあげ、析出結晶を炉取、メタノールで洗刺した後、
酢酸エチルより再結晶して融点２３８〜２４１００（分
解）の薄黄色結晶の５ークロルアセチルー８ークロルア
セトキシカルポスチリルを得た。実施例 ９ 実施例４または８で得た５ークロルアセチル−８ーヒド
ロキシカルボスチリル１２．６夕をイソプロパノール１
３０叫に懸濁させ、凝梓下にィソプロピルアミン２５．
５夕を滴下する。 ５５〜６０午Ｃで３時間蝿拝する。 冷後濃塩酸を加えてｐＨ＝２〜３とする。析出結晶を炉
取、ァセトンで洗浄した後〆タノールージメチルホルム
アミド（容量比１：１）より再結晶して融点２８６〜２
８８午０（分解）の薄黄色結晶の５−イソプロピルアミ
ノアセチルー８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩６．
５夕を得る。実施例 １０実施例４または８で得た５−
クロルアセチルー８−ヒドロキシカルボスチリル８．０
夕をエタノール１００の‘に懸濁させ、櫨梓下にｔｅｒ
ｔ−ブチルアミン１０夕を滴下する。 ５５〜６０００で５時間燈洋する。 約半量まで濃縮した後濃縮塩酸を加えてｐＨ＝２〜３と
する。析出結晶を炉取、アセトンで洗浄した後〆タノー
ルヱェタノール（容量比１：１）より再結晶して融点２
９１〜２９３午０（分解）の薄黄色結晶の５一にｒｔー
ブチルアミノアセトンー８ーヒドロキシカルポスチリル
を塩酸塩４．１夕を得る。実施例 １１実施例４または
８で得た５−クロルアセチル−８−ヒドロキシカルボス
チリル４．３夕をエタノール５０の‘に懸濁させ、鷹梓
下にｓｅｃ−ブチルアミン５夕を滴下する。 ６０〜６５ｑ０で５時間櫨拝する。 冷後濃塩酸を加えてｐＨ＝３とする。析出結晶を炉取、
メタ／ールーェタノール（容量比１：１）より再結晶し
て融点２８９〜２９１℃（分解）の薄黄色結晶の５一ｓ
ｅｃ−ブチルアミノアセチル−８−ヒドロキシカルポス
チリル塩酸塩２．９夕を得る。実施例 １２実施例４又
は８で製造した５ークロロロアセチルー８ーヒドロキシ
カルボスチリル１５夕にペンジルアミン１２０の‘を加
え、混合物を石油エーテルを加えることによって生成し
た沈澱を希塩酸を加えることにより溶解し、溶液を炉過
して残存する不落性物質を炉別した。 次に塩酸層を濃縮乾燥し、残笹をメタノールから再結晶
して融点２７４〜２７９ｑｏ（着色分解）を有する物質
１６．４夕を得た。このようにして得られた生成物はＮ
ＭＲスペクトル分析及びＩＲスペクトル分析及びＩＲス
ペクトル分析及び元素分析により５一（１−フヱネチル
アミノアセチル）−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸
塩であることを確認した。実施例 １３ １，１−ジメチルフエネチルアミン４０の‘を５−クロ
ロアセチル−８ーヒドロキシカルボスチリル５夕を加え
、混合物を階所で室温において５時間擬拝した。 反応混合物に石油エーテルを加えることにより形成した
沈澱をジェチルェーテルで洗浄し、塩酸メタノール溶液
中に溶解して不溶性物質を除去した。メタノールを蒸溜
し去り、残澄をメタノールから再結晶して融点２４６〜
２４７０（着色分解）を有する物質６．１夕を得た。こ
のようにして得られた生成物はＮＭＲスペクトル分析及
びＩＲスペクトル分析により５一（１，１−ジメチルフ
ェネチルアミ／アセチル）−８ーヒドロキシカルボスチ
リル塩酸塩１′Ｚ水和物であることを確認した。実施例
１４ ８ーヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチリル２４
．３夕およびクロルアセチルクロライド、６８夕を二硫
化炭素１３０叫に加え、氷水袷蝿梓下に塩化アルミニウ
ム２０Ｍを徐々に加える。 ６０〜７０００で６時間燈拝したのち二硫化炭素を留去
する。 残留物を氷水５００の‘中へ洋加する。析出結晶を炉取
、水洗いしたのちメタノールより２回再結晶を行ない融
点１８９〜１９１℃の淡黄色結晶の５ークロルアセチル
−８−ヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチリル８
．０夕を得る。実施例 １５ ８ーヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチリル１３
夕、クロルアセチルクロライド２０夕をニトロベンゼン
１００叫に溶解し、塩化アルミニウム４０夕を徐々に加
えた後７０〜７５００で１虫時間燈梓する。 水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを除去する。冷後析出
結晶を炉取し、熱水で洗浄したのちメタノールより再結
晶して融点１８９〜１９０ｏｏの淡黄色結晶の５ークロ
ルアセチルー８ーヒドロキシー３，４ージヒドロカルボ
スチリル７．２夕を得る。実施例 １６８ーメトキシー
３，４−ジヒドロカルボスチリル１７夕にクロロアセチ
ルクロライド６６夕、ニトロベンゼン３０の‘を加えた
。 氷袷下塩化アルミニウム１００夕を徐々に加え、３０分
間室温で燈拝した。３０分間放置後、氷水７００のＺ中
に注加した。 析出物を炉取、次いでエタノール洗浄し、メタノールよ
り再結晶して融点１８７〜１８８０Ｃの白色針状晶の物
質２０夕を得た。このものはＮＭ旧、ＩＲ及び元素分析
による分析結果から５ークロロアセチルー８−メトキシ
ー３，４ージヒドロカルボスチリルであることを確認さ
れた。実施例 １７８−メトキシー３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル８．５のこクロロアセチルクロラィド３３
夕、二硫化炭素３０叫を加えた。 氷冷下塩化アルミニウム５０夕を徐々に加え、室温で２
時間鷹拝した。二硫化炭素層を傾斜して除いた後、砕氷
を加えて結晶化させた。生成した析出結晶を炉取、次い
でエタノールで洗浄し、メタノールより結晶して融点１
８７〜１８８℃の白色針状晶の物質１１夕を得た。この
ものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５
−クロロアセチルー８ーメトキシ−３，４ージヒドロカ
ルポスチリルであることが確認された。実施例 １８８
ーヒドロキシ−３，４−シヒ、ロ ルボスリル２４．３
夕およびクロルアセチルクロライド６８夕を二硫化炭素
１３０の‘に加え氷水冷櫨梓下に塩化アルミニウム２０
Ｍを徐々に加える。 氷冷下に４時間反応させて８ークロルアセトキシ−３，
４ージヒドロカルボスチリルを生成させる。次いで６０
〜７０ｏｏで２時間損拝したのち二硫化炭素を留去する
。残留物を氷水５００の‘中へ洋加し、析出した結晶を
炉則し、水洗後メタノールより２回再結晶を行ない融点
１８９〜１９ｒＣ淡黄色結晶の５ークロルアセチルー８
−ヒドロキシ−３，４ージヒドロカルボスチリル８．０
夕を得る。尚中間に生成した８−クロルアセトキシー３
，４ージヒドロカルボスチリルは反応物の一部を取り出
して再結晶によりその融点を確認したところ１８３〜１
８がｏであった。実施例 １９８ーヒドロキシー３，４
ージヒドロカルポスチリル１１．５のこ塩化アルミニウ
ム４０夕を加えてよく混和したのち氷水冷下にクロルア
セチルクロラィド２１夕を徐々に加える。 ３５〜４０００で２時間加温燭拝したのち過剰のクロル
アセチルクロラィドを蟹去する。 残澄を砕氷中へ注ぎ込み、析出結晶を炉取、水洗後アセ
トンより再結晶してｍｐ．１８２〜１８４℃の淡黄色結
晶の８ークロルアセトキシ−３，４ージヒドロカルボス
チリル５．６９を得る。実施例 ２０８ーヒドロキシー
３，４ージヒドロカルボスチリル１３夕とクロルアセチ
ルクロライド２０夕をニトロベンゼン１００羽に溶解し
、塩化アルミニウム４０夕を徐々に加えた後７０〜７ｙ
ｏで１５時間間鷹拝する。 水蒸気蒸留によりニトロベンゼンを除去する。袷後析出
結晶を炉取し、熱水で洗浄したのちメタノールより再結
晶してｍｐ．１８９〜１９０ｑｏの淡黄色結晶の５−ク
ロルアセチルー８ーヒドロキシー３，４ージヒドロカル
ボスチリル７．２夕を得る。実施例 ２１８−ヒドロキ
シー３，４−ジヒドロカルボスチリル６．０夕およびク
ロルアセチルクロライド１５．０のこ氷冷灘梓下に塩化
アルミニウム３０夕を徐々に加える。 次いで５５〜６０℃で６時間縄拝を行なって５ークロル
アセチル−８ークロルアセトキシー３，４ージヒドロカ
ルポスチリルを生成せしめ、その後１０％塩酸水溶液５
０叫を加え、９５〜１０ぴ０で３時間蝿梓を行なう。冷
後析出結晶を炉取し、水洗したのちメタノールより再結
晶を行ない、融点１８９〜１９０ｏｏの淡黄色結晶の５
−クロルアセチル−８ーヒドロキシー３，４−ジヒドロ
カルボスチリル２．７夕を得る。尚加水分解を行なう前
に反応系よりその一部を取り出して氷水中に法加し析出
した結晶を炉取、熱メタノールで洗浄した後ジメチルホ
ルムアミドーメタノール（容量比１：１）より結晶して
融点２０６〜２０７ｑ０の汰黄色結晶の５ークロルアセ
チルー８ークロルアセトキシー３，４−ジヒドロカルボ
スチリルを得た。実施例 ２２ 実施例２１で得られた５ークロロアセチルー８−ヒドロ
キシ−３，４ージヒドロカルボスチリル４夕をィソプロ
パノール５０机に溶解し、ィソプ。 ピルアミン２０夕を加え、６０ｏｏで３時間燈拝した。
反応液１／３〜１′４倍量に濃縮した後、乾燥塩酸ガス
を飽和させた。冷後析出物を炉取し、エタノールより再
結晶して融点２７４〜２７５ｑｏの無色無定形の物質３
．５夕を得た。このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析に
よる分析結果から５ーィソプロピルアミノアセチル−８
ーヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩
であることが確認された。実施例 ２３実施例２１で得
られた５ークロロアセチル−８ーヒドロキシー３，４ー
ジヒドロカルボスチリル３夕をイソプロパノール４０凧
【に溶解し、メチルアミン３夕を６０午０縄梓下、３０
分間で滴下した。 滴下終了後更に１時間加熱蝿拝した。液量を１／３倍量
に濃縮し次いで濃塩酸を加えｐＨを１〜２に調整した。
析出物を炉取し、ェタ／ールより再結晶して融点２５４
〜２５６００の無色無定形の物質１．５夕を得た。この
ものはＭＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５
ーメチルアミノアセチルー８−ヒドロキシー３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認された。
実施例 ２４ 実施例２１で得られた５ークロロアセチル−８ーヒドロ
キシー３，４ージヒドロカルボスチリル２．５４夕をィ
ソプロパノール３０の上に溶解し、エチルアミン２．７
夕を６０午０損梓下、２０分間で滴下した。 滴下終了後更に４０分間加熱燈拝した。液量を１／３倍
量に濃縮し、濃塩酸を加えて−を１〜２に調整した。析
出物を炉取し、エタノールより再結晶して融点２５８〜
２６０００の無色無定形の物質１．９夕を得た。このも
のはＮＭ旧、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５−
ェテルアミノアセチル−８ーヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認された。実
施例 ２５ 実施例２１で得られた５ークロロアセチル−８−ヒドロ
キシー３，４ージヒドロカルボスチリル４夕をィソプｏ
パノール６０叫に溶解し、ｔｅｎ−ブチルアミン２０夕
を６０ｏｏ櫨梓下、２び分間で滴下した。 滴下終了後更に４粉ふ間加熱燈拝した。液量を１′２倍
量に濃縮し、濃塩酸を加えてｐＨを１〜２に調整した。
析出物を炉取しエタノールーアセトン（容量比１：１）
混合溶媒により再結晶を繰り返して融点２５３〜２５ｙ
ｏの無色無定形の物質２．０夕を得た。このものはＮＭ
庇、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５−ｔｅｒｔ
ーブチルアミノアセチルー８−ヒドロキシー３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認された。
実施例 ２６ 実施例２１で得られた５ークロロアセチルー８−ヒドロ
キシー３，４ージヒドロカルボスチリル３夕をィソプロ
パノール４０の上に溶解し、ｓｅｃ−プチルアミン１０
夕を６０ｑｏ澄梓下２０分間で滴下した。 滴下終了後更に２．虫時間加熱蝿拝した。液量を１′３
倍量に濃縮した後、乾燥塩酸ガスを飽和させた。析出物
を炉取し、ェタ／ールにより再結晶して融点２６９〜２
７１℃の無色無定形の物質１．８夕を得た。このものは
ＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５一ｓｅ
ｃーブチルアミノアセチルー８ーヒドロキシー３，４ー
ジヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認された
。実施例 ２７ 実施例１６および１７で得られた５−クロロアセチル−
８ーヒドロキシ−３，４ージヒドロカルボスチリル４夕
をィソプロパノール５０の‘に溶解し、ィソプロピルア
ミン２０夕を加え、６０午○で３時間燈浮いた。 反応液を１／３〜１／４倍量に濃縮した後、乾燥塩酸ガ
スを飽和させた。 冷後析出物を炉取し、エタノールより再結晶して融点２
０８〜２０９ｑ○の無色針状晶の物質３．５夕を得た。
このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果か
ら５−ィソプロピルアミノアセチルー８−メトキシー３
，４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認
された。実施例 ２８実施例１６および１７で得られた
５−クロロアセチルー８ーメトキシー３，４ージヒドロ
カルボスチリル３夕をィソプロパノール４０の‘に溶解
し、メチルアミン３夕を６０ｑｏ蝉梓下、３０分間で滴
下した。 滴下終了後更に１時間加熱蝿拝した。液量を１／３倍量
に濃縮し次いで濃塩酸を加えｐＨを１〜２に調整した。
析出物を炉取し、エタノールより再結晶して融点２３２
〜２３４ｏｏの無色針状晶の物質１．５夕を得た。この
ものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５
−メチルアミノアセチル−８−メトキシー３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認された。実
施例 ２９ 実施例１６および１７で得られた５ークロロアセチルー
８ーメトキシー３，４ージヒドロカルボスチリル２．５
４夕をィソプロパノール３０叫に溶解し、エチルアミン
２．７夕を６０００鷹拝下、２０分間で滴下した。 滴下終了後更に４０分間加熱燈拝した。液量を３／１倍
量に濃縮し、濃塩酸を加えてＰＨを１〜２に調整した。
析出物を炉取し、エタノールより再結晶して２２４〜２
２７℃の無色針状晶の物質１．９夕を得た。このものは
ＮＭ旧、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５ーェチ
ルアミノアセチルー８ーメトキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル塩酸塩であることが確認された。実施例
３０ 実施例１６および１７で得られた５ークロロアセチルー
８ーメトキシー３，４−ジヒドロカルボスチリル４夕を
ィソプロパ／ール６０Ｍに溶解し、企ｒｔ−ブチルアミ
ン２０夕を６０００縄梓下、２０分間で滴下した。 滴下終了後更に４０分間加熱櫨拝した。液量を１′２倍
量に濃縮し、濃塩酸を加えてｐＨを１〜２に調整した。
析出物を炉取しエタノールーアセトン（容量比１：１）
混合溶媒により再結晶を繰り返して融点２０８〜２１０
ｑｏの無色無定形品の物質２．０夕を得た。このものは
ＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５一ｔｅ
ｎ−ブチルアミノアセチル−８ーメトキシ−３，４ージ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認された。
実施例 ３１ 実施例１６および１７で得られた５ークロロアセチルー
８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル３夕を
ィソプロパノール４０泌に溶解し、ｓｅｃーブチルアミ
ン１０夕を６０℃櫨洋下２０分間で滴下した。 滴下終了後更に２．斑時間加熱燈拝した。液量を１′３
倍量に濃縮した後、乾燥塩酸ガスを飽和させた。析出物
を炉取し、エタノールより再結晶して融点２１２〜２１
４℃の無色針状晶の物質１．８夕を得た。このものはＮ
ＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５一ｓｅｃ
ープチルアミノアセチルー８ーメトキシー３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認された。実
施例 ３２ 実施例２７で得られた５ーィソプロピルアミノアセチル
ー８ーメトキシー３，４ージヒドロカルボスチリル塩酸
塩１夕を４７％臭化水素水溶液１０の‘に溶解し、格温
１２０〜１３０００で２．５時間加熱還流した。 エタノール１ｏｗ‘及び水５の‘を加え濃縮した。更に
水２０の‘を加え、炭酸水素ナトリウムを加えて冊を６
．５〜７．５に調整した。析出晶を炉敬し、水洗、乾燥
後ィソプロパノールに溶解し乾燥塩酸ガスを飽和させた
。析出物を炉取しエタノールより再結晶して融点２７４
〜２７５ｑＣの無色無定形晶の物質０．５夕を得た。こ
のものはＮＭＲ、瓜及び元素分析による分析結果から５
ーィソプロピルアミノアセチルー８ーヒドロキシ−３，
４ージヒド。力ルボスチリル塩酸塩であることが確認さ
れた。実施例 ３３実施例２８で得られた５−メチルア
ミ／アセチル−８ーメトキシ−３，４ージヒドロカルボ
スチリル塩酸塩０．７夕を４７％臭化水素水溶液１０の
‘に溶解し、俗温１２０〜１３０ｑｏで４時間加熱還流
した。 以下実施例２８と同様に操作して融点２５４〜２５６ｑ
ｏの無色無定形の物質０．５夕を得た。このものはＮＭ
Ｒ、ｍ及び元素分析による分析結果から５ーメチルアミ
ノアセチルー８ーヒドロキシー３，４ージヒドロカルボ
スチリル塩酸塩であることが確認された。実施例 ３４
５一世ｒｔ−ブチルアミノアセチル−８ーメトキシー３
，４−ジヒドロカルポスチリル塩酸塩０．９夕を４７％
臭化水素水溶液１０舷に溶解し、以下実施例３２と同様
に操作して融点２５３〜２５５午０の淡黄色無定形の物
質０．２夕を得た。 このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果か
ら５一ｔｅｎ−ブチルアミノアセチル一８−ヒドロキシ
−３，４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが
確認された。実施例 ３５ 実施例３１で得られた５−ｓｅｃーブチルアミノアセチ
ルー８−メトキシー３，４−ジヒドロカルボスチリル塩
酸塩０．５夕を４７％臭化水素水溶液ｌｏｗ‘に溶解し
、以下実施例３２と同様に操作して融点２６９〜２７１
℃の無色無定形の物質０．２４夕を得た。 このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果か
ら５ーブチルアミノアセチルー８ーヒドロキシー３，４
−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認され
た。実施例 ３６ ８−ヒドロキシカルボスチリル２０夕にＱープロモ酪酸
ブロマイド５０夕、無水塩化アルミニウム５０夕、二硫
化炭素４００Ｍを加え５０こ０で１劉時間加熱したのち
二硫化炭素層を懐斜して除き、残留物に砕氷を加えて結
晶化したのち、これを炉取水洗する。 されにメタノールから再結晶して、５−（Ｑ−ブロモブ
チリル）一８ーヒドロキシカルボスチリル２７夕を得る
。融点２１８〜２１９ｏｏ（着色分解）。実施例 ３７
８−ヒドロキシカルボスチリル１０夕にＱープロモ酪酸
クロラィド２５夕、無水塩化アルミニウム２５夕を加え
、十分混合しながら７０℃で４時間加熱したのち砕氷を
加えて結晶化したのちこれを炉取、水洗する。 さらにメタノールから再結晶して５一（Ｑ−ブロモブチ
リル）−８−ヒドロキシカルボスチリル１２．６夕を得
る。融点２１８〜２１９００（着色分解）。 実施例 ３８ ８−ヒドロキシカルボスチリル１０夕にＱ−フロモ酪酸
プロマイド２５夕、ニトロベンゼン１００Ｍを加え、冷
却下無水塩化アルミニウム２５夕を加える。 ７０ｑｏで１ｍ寿間加熱したのち砕氷中に注ぎ込み析出
結晶を炉取、水洗し、さらにメタノールから再結晶して
、５−（Ｑーブロモブチリル）−８ーヒドロキシカルボ
スチリル１１．２夕を得る。 融点２１７〜２１８．５℃（着色分解）。実施例 ３９ 実施例３６〜３８で得られた５一（Ｑーブロモブチリル
）−８−ヒドロキシカルボスチリルｉｏのこ第二ブチル
アミン２００の‘を加えて６０こＣで２０時間加熱した
のちこれを濃縮乾固し、水を加え析出する結晶を炉取し
、エタノール５０私に溶解したのち、濃塩酸を加えてｐ
ＨＩとする。 次いで析出する結晶を炉取し、メタノールから再結晶し
て融典２１２〜２１４℃（着色分解）の５一（Ｑ−第二
ブチルアミノブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチリ
ル塩酸塩８．３夕を得る。実施例 ４０ 実施例３６〜総で得られた５−（Ｑ−フロモブチリル）
一８ーヒドロキシカルボスチリル５のこイソプロピルア
ミン１０奴【、メタノール５０の‘を加えて６時間加熱
還流ののち濃縮乾固し、以下実施例１と同様にして融点
１３６〜１３７００（発泡分解）の５−（Ｑ−イソプロ
ピルアミノブチル）カルボスチリルーメタノール溶媒和
物４．２夕を得る。 実施例 ４１ ８ーヒドロキシカルボスチリル２０夕にＱーフロモ酪酸
ブロマイド５０夕、無水塩化アルミニウム５０夕、二硫
化炭素４００の‘を加え、５０ｏｏで１３時間加熱後二
硫化炭素層を傾斜して除き、残留物に砕氷を加えて結晶
を析出させる。 この結晶を炉取水洗し、さらにメタノールから再結晶し
て５−（Ｑ−ブロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボ
スチリル２７夕〔融点２１８〜２１９ｏｏ（着色分解）
〕を得、この５−（Ｑ−ブロモブチリル）一８−ヒドロ
キシカルボスチリル５夕にイソプロピルアミン１００の
‘を加えて５０午０で４時間加熱後濃縞乾団し、水を加
えて析出する結晶を炉取水洗し、メタノールから再結晶
して８ーヒドロキシー５一（Ｑーィソプロピルアミノブ
チリル）力ルポスチリルーメタノール溶媒和物４．６夕
を得る。融点１３６〜１３７℃（発泡分解）。実施例
４２ ２−フェネチルアミン２５夕を実施例３６，３７又は紙
で製造した５−（Ｑ−ブロモブチリル）−８−ヒドロキ
シカルボスチリル５のこ加え、混合物を３０つ０の温度
度で８時間礎拝した。 ジェチルェー７ルと石油エーテルの混合物を反応混合物
に加え、沈澱した物質を希塩酸に溶解して不溶性物質を
除去した。塩酸層を濃縮し、沈澱を酒取してエタノール
から再結晶して融点２００〜２０１００（着色分解）を
有する物質５．３夕を得た。このようにして得られた物
質はＮＭＲスペクトル分析及びＩＲスペクトル分析及び
元素分析による５一〔Ｑ一２ーフェネチルアミノ）〕ブ
チリルー８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩二水和物
であることを確認した。実施例 ４３Ｑ−ブロモプロピ
オニルクロリド１７．１夕、無水塩化アルミニウム２７
夕及びニトロベンゼン８の‘を８ーメトキシー３，４ー
ジヒドロカルボスチリル８のこ加え、混合物を燈拝しな
がら１時間５０００〜６０ｑｏの温度に加熱した。 反応混合物を次に氷−水２００机上上にそそぎ、形成し
た沈澱を炉取し水で洗浄した。この沈澱を次にエタノー
ルから再結晶して融点１５４ｏｏ〜１５ｙｏを有する物
質１１．５夕を得た。このようにして得られた生成物は
ＮＭＲスペクトル分析及びＩＲスペクトル分析及び元素
分析による５−（Ｑーブロモプロピオニル）一８−メト
キシ−３，４ージヒドロカルボスチリルであることを確
認した。実施例 ４４ Ｑーブロモブチリルブロマィド２６．４夕、無水塩化ア
ルミニウム１７．５夕及びニトロベンゼン５の‘を８ー
メトキシー３，４ージヒドロカルボスチリル５のこ加え
、混合物を蝿拝しながら１時間５０〜６０℃の温度に加
熱した。 次に反応混合物を氷−水１００必中にそそぎ、形成した
沈澱を炉取し水で洗浄した。沈澱を次にエタノールから
再結晶して融点１５１〜１５〆０の物質５夕を得た。こ
のようにして得られた生成物はＮＭＲスペクトル分析及
びＩＲスペクトル分析及び元素分析により５−（Ｑープ
ロモブチリル）−８−ヒドロキシー３，４ージヒドロカ
ルボスチリルであることを確認した。実施例 ４５ 実施例４３で製造した５一（Ｑ−プロモプロピオニル）
−８ーメトキシ−３，４ージヒドロカルポスチリル２夕
をィソプロパノール５０の‘中に懸濁し、このサスベワ
ジョンを６０℃の温度で２時間縄拝した。 次に溶剤を蒸溜し去り、得られた残笹をィソプロパノ−
ル５０叫に溶解した。この溶液を次に濃塩酸で軸２〜３
に調整した。形成した沈澱を炉取し、アセトン、ジェチ
ルェーテルの混合物を炉液に加えた。形成した沈澱を炉
取し、ィソプロパノールから再結晶して融点１７２〜１
７４午○（分解）を有する白色無定形の物質１．５夕を
得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲスペクト
ル分析及びＩＲスペクトル分析及び元素分析により５−
（Ｑーイソプロピルアミノプロピオニル）一８−メトキ
シ−３，４ージヒド。カルボスチリル塩酸塩二水和物で
あることを確認した。実施例 ４６ 実施例４３で得られた５−（Ｑ−ブロモブロピオニル）
一８ーメトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル５夕
をイソプロパノール５０の‘に懸濁した後にｒｔ−プチ
ルアミン１０夕を加え、６ぴ○で１虫時間燈梓する。 溶媒を蟹去し残笹をイソプロパノール１ｏｗ‘‘こ溶解
後濃塩酸を加えてｐＨ２〜３にする。析出粉を炉別し炉
液にアセトンを加え、次いで生成する析出物を更に炉別
する。炉液にエーテルを加え析出物を炉取する。ィソブ
ロパノールェーテルより再結晶し融点２０７〜２１０ｏ
○（分解）の無色無定形の物質２．１夕を得る。このも
のはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５一
（Ｑ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノブロピオニル）一８ーメ
トキシー３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１水和
物と確認する。実施例 ４７ 実施例４４で得られた５一（Ｑーブロモプチリル）一８
ーメトキシ−３，４ージヒドロカルボスチリル２夕をィ
ソプロパノール５０の【に懸濁した後イソプロピルアミ
ン５夕を加え、６０ｑｏで４時間燈梓する。 溶媒を留去し残笹をィソプロパ／−ル５の‘に溶解後濃
塩酸に加えてｐＨ２〜３にする。析出物を炉取しィソブ
ロパノールーアセトンより再結晶して融点２０４〜２０
がｏ（分解）の無色無定形の物質１．７夕を得る。この
ものはＮＭ旧、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５
一（Ｑーィソプロピルアミノプチル）一８ーメトキシー
３，４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩１水和物と確認
する。実施例 ４８実施例４４で得られる５一（Ｑーブ
ロモブチリル）一８ーメトキシー３，４ージヒドロカル
ボスチリル３夕をィソブロパノール５０Ｍに懸濁した後
にｒｔーブチルアミン９夕を加え、６０ｑｏで１期時間
縄拝する。 溶媒を蟹去し残澄をィソプロパノール５の‘に溶解後濃
塩酸を加えてｐＨ２〜３にする。析出物を炉別し炉液に
アセトンを加え、次いで生成する析出物を更に炉別する
。炉液にエーテルを加え、析出物を炉取する。ィソプロ
パノールより再結晶し融点１６０〜１６２０（分解）の
無色無定形の物質１．６夕を得る。このものはＮＭ眼、
ＩＲ及び元素分析による分析結果から５−（Ｑ−ｔｅｎ
一ブチルアミノプチリル）一８ーメトキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩１水和物と確認する。実施
例 ４９実施例４６で得られた５一（Ｑ−ィソプロピル
アミノプロピオニル）一８ーメトキシー３，４−ジヒド
ロカルボスチリル１．５夕を４７％臭化水素酸１５の‘
に溶解し１３０〜１４０ｏｏで１虫時間加熱還流する。
反応液を濃縮しアセトンを加えて結晶化させる。エタノ
ールーアセトンより再結晶して融点２２３〜２２６℃（
分解）の物質１．１夕を得る。このものはＮＭＲ、ＩＲ
及び元素分析による分析結果から５一（Ｑーイソプロピ
ルアミノプロピオニル）一８−ヒドロキシー３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩と確認する。実施例
５０ ５一（Ｑ−イソプロピルアミノブチリル）一８ーメトキ
シー３，４ージヒドロカルボスチリル１．５夕を４７％
臭化水素酸１５の‘に溶解し１３０〜１４０ｑｏで１虫
時間加熱還流する。 反応液を濃縮しアセトンを加えて結晶化させる。エタノ
ールーアセトンより再結晶して融点１６５〜１腿。○の
物質１．０夕を得る。このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素
分析による分析結果から５一（Ｑーイソプロピルアミ／
ブチリル）−８ーヒドロキシ−３，４ージヒドロカルボ
スチリル臭化水素酸塩１／ＺＫ和物と確認する。実施例
５１実施例４６に述べたようにして作った塩酸塩１水
和物から得た５一（Ｑ−ｔｅ山一ブチルアミ／プロピオ
ニル）−８ーメトキシ−３，４ージヒドロカルボスチリ
ル１夕を４７％臭化水素酸１５の‘に溶解し１４〜１５
０ｑｏで１母時間加熱還流する。 反応液を濃縮しアセトンを加えて結晶化させる。エタノ
ールアセトンより再結晶し融点２２４〜２２７０（分解
）の物質０．７夕を得る。このものはＮＭＲ、ＩＲ及び
元素分析による分析結果から５−（Ｑ−ｔｅｎ−ブチル
アミノプロピオニル）−８−ヒドロキシー３，４ージヒ
ドロカルボスチリル臭化水素酸１水和物と確認する。実
施例 ５２ 実施例４８に述べたようにして作った塩酸塩１水和物か
ら得た５一（Ｑ−ｔｅれーブチルアミノブチリル）−８
ーメトキシー３，４ージヒドロカルボスチリル１．５夕
を４７％臭化水素酸１５のとに溶解し１４〜１５０℃で
１９時間加熱還流する。 反応液を濃縮しアセトンを加えて結晶化させる。エタノ
ールーアセトンより再結晶し融点１４４〜１４６℃（分
解）の物質１．１夕を得る。このものはＮＭＲ、ＩＲ及
び元素分析による分析結果から５−（Ｑ−ｔｅｎ−ブチ
ルアミノブチリル）一８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル臭化水素酸２水和物と確認する。実施
例 ５３ ニトロベンゼン３０の【とクロロアセチルクロリド７０
の‘を１ーメチルー８ーメトキシカルボスチリル４０夕
に加え、混合物を氷俗で冷却しながらこれに塩化アルミ
ニウム１３０夕を徐々に加え次に混合物を燭拝しながら
４時間６０℃の温度で反応させた。 次に反応混合物を１その氷水中でそそいで生成物を沈澱
させた。沈澱を炉取し、ジェチルェーテルで洗浄し、ク
ロロホルムとエタノール（２：５容量比）の混合物から
再結晶して融点２０４〜２０５．５℃を有する白色無定
形の１ーメチル−５−クロロロアセチルー８ーメトキシ
カルボスチリル３２夕を得た。このようにして得られた
生成物は元素分析とｍスペクトル分析及びＮＭＲスペク
トル分析により確認した。実施例 ５４ ニトロベンゼン４０羽とモノクロロアセチルクロリド１
２Ｍを１−メチル−８−ヒドロキシカルボスチリル７．
４のこ加え、混合物を氷水で冷却しながらこれに塩化ア
ルミニウム２０夕を徐々に加え、次に混合物を縄拝しな
がら１朝時間６０℃の温度で反応させた。 次に反応混合物を氷水５００叫中にそそいで生成物を沈
澱させた。沈澱を炉取し、ジェチルェーテルで洗浄し、
エタノールとジメチルホルムアミド（１：１容量比）の
混合物から再結晶して融点２８７〜２８９つ０（分解）
を有する白色無定形の１ーメチルー５ークロロアセチル
ー８ーヒドロキシカルボスチリル２．８夕を得た。この
ようにして得られた生成物は元素分析及びＩＲスペクト
ル分析とＮＭＲスペクトル分析により確認した。実施例
５５ 実施例５３で製造した１−クロロアセチルー８−〆トキ
シカルボスチリル２．７夕をイソブロパノール４０肌に
溶解し、溶液を１．５時間にわたって５５〜６０ｏｏの
温度に加熱しながらこれにィソプロピルアミン９夕を加
えた。 加え終った後、混合物を蝿拝しながら１時間反応させた
。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残澄をィソプロパ
ノール４０の‘中に溶解した。次に溶液を炉過して不落
性物質を除去し、病液を濃塩酸で母２〜３に調節した。
混合物を氷俗で冷却し、形成した沈澱を炉取し、エタノ
ールから再結晶して白色無定形の１−メチル−５−イソ
プロピルアミノアセチル−８−〆トキシカルボスチリル
塩酸塩を得た。このようにして得られた生成物は元素分
析とＩＲスペクトル分析により認した。実施例 ５６ ィソプロピルアミン１０のとを実施例５４で製造した１
ーメチルー５−クロルアセチルー８ーヒドロキシカルボ
スチリル１．６のこ加え、混合物を燭拝しながら２時間
３５００の温度で反応させた。 反応混合物を減圧濃縮し、エタノールで共沸蒸溜て乾燥
した。得られた残造をエタノール２０のとに熔解し、溶
液を炉適して不溶性物質を取上げ次にこれを熱エタノー
ル中に溶解する。溶液を濃塩酸でｐＨ２〜３に調節し、
氷格で冷却した。形成した沈澱を炉取し水２０机に溶解
した。溶液を重炭酸ナトリウムでｐＨ６．５〜７．５に
調節し、形成した沈澱をエタノールから再結晶して融点
１３６〜１３８００（分解）の白色無定形の１−メチル
−５ーィソプロピルアミノアセチルー８ーヒドロキシカ
ルボスチリル１．１夕を得た。実施例 ５７ 実施例５５で製造した１−メチル−５ーィソプロピルア
ミノアセチル−８ーメトキシカルボスチリル塩酸塩２．
０夕を４７％臭化水素酸水溶液３０の‘中に溶解し、溶
液を還流下に８時間１２０〜１３０ｑｏの温度でオイル
裕中で加熱した。 反応混合物に水１０叫を加え、次に蒸溜濃縮した。混合
物に再度水１０叫を加え次に濃縮した。混合物を冷却し
た後、形成した沈澱を炉取し、水６０の‘中に加熱溶解
した。得られた溶液を重炭酸ナトリウムで軸６．５〜７
．５に調節し、形成した沈澱を炉取した。沈澱をエタノ
ールから再結して融点１３６〜１３８Ｃ○（分解）を有
する白色無定形の１−メチル−５−ィソプロピルアミノ
アセチルー８ーヒドロキシカルボスチリル０．４５夕を
得た。実施例 斑 実施例５１で得た５−ィソプロピルアミノアセチルー８
ーヒドロキシーカルボスチリル塩酸塩１．０夕を水４０
の‘に溶解し、パラジウム炭素０．５夕を鱗蝶として加
え６５〜４０ｑｏに加温、蝿梓下に水素を吸収させる。 還元が終了したところで触媒を炉８Ｕし、炉液を減圧濃
縮乾固する。さらにエタノールを加えて濃縮乾固を繰り
返し完全に水を除去した後、残笹にアセトンを加えて結
晶化させる。残澄をエタノールーアセトン（容量比１：
１）より再結晶して融点２１０〜２１２０（分解）の薄
黄色無定形の５−（２ーイソプロピルアミノー１ーヒド
ロキシ）エチル−８ーヒドロキシカルボスチリル塩酸０
．４夕を得る。実施例 ５９ ５一ｓｅｃーブチルアミノアセチルー８ーヒドロキシカ
ルボスチリル２．０夕をメタノール１００叫に溶解し、
氷冷燈投下に水素化ナトリウムホウ素０．８夕を徐々に
加える。 １５分間同温度で擬梓を行った後更に１時間室温で損拝
を行う。 濃塩酸を加えてＰＨを１．５〜２とした後溶媒を減圧留
去する。残糟にエタノール３０の‘を加え再び減圧乾固
し水分除去する。残笹に無水エタノール５０羽を加えて
溶解し、水酸化ナトリウムのエタノール溶液を加え、ｐ
Ｈを７〜８．５に調整する。析出物を炉別し、炉液を減
圧乾固する。残澄を無水エタノール５０の‘で抽出し、
抽出液に塩化水素ガスを通じる。減圧濃縮乾固したのち
、残簿をインプロピルアルコールより再結晶して融点１
４３〜１４４℃（分解）の薄黄色無定形の５一（１ーヒ
ドロキシー２−Ｓｅｃープチルアミノ）エチル一８ーヒ
ドロキシカルボスチルレ２塩酸塩１水和物１．３夕を得
る。実施例 ６０ 実施例１０で得た５一ｔｅｎ−ブチルアミノアセチル一
８ーヒドロキシカルボスチリル１．５夕をメタノール１
００柵に溶解し、氷冷擬梓下に、水素化ナトリウムホウ
素０．７夕を徐々に加える。 １８分間同温度で縄梓を行った後更に１時間室温で蝿拝
を行う。 以下実施例１０と同一処理を行ないェタノ−ルから再結
晶して融点２４２〜２４４つ○（分解）の薄黄色無定形
の５一（１ーヒドロキシー２一【ｅれーブチルアミノ）
エチル一８ーヒドロキシカルボスチリル塩酸塩０．９夕
を得る。実施例 ６１ メタノール５０舷を実施例１２で製造した５−ペンジル
アミノアセチル−８ーヒドロキシカルボスチリルの遊離
塩基５夕を加え、この溶液を氷浴冷却及び蝿梓下にこれ
にナトリウムボロハイドライド３夕を徐々に加え次に混
合物を室温で１時間燈拝した。 得られた混合物を濃塩酸で鮒１に調節し、形成した沈澱
を炉別した。炉液を濃縮乾燥してアセトンから結晶化さ
せた。得られた結晶を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８
に調節し、形成した沈澱を炉取し、水で洗浄した。沈澱
を希塩酸でｐＨＩに調節し、濃縮乾燥ちた。このように
して得られた残澄をメタノールとアセトンの混合物から
再結晶して融点１２０〜１２１００の白色無定形の物質
４．２夕を得た。このようにして得られた生成物はＮＭ
Ｒスペクトル分析とＩＲスペクトル分析及び元素分析に
より、５−（１−ヒドロキシー２ーベンジルアミノ）エ
チル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩二水和物で
あることを確認した。実施例 ６２ 実施例１２で製造した５−（１ーフェネチルアミノアセ
チル）−８ーヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１夕をメ
タノール５０泌に溶解し、この溶液を水酸化ナトリウム
のメタノール溶液で弱アルカリに変えた。 次に氷裕冷却しながらこの混合物にナトリウムボロ／・
ィドラィド０．５夕を加え次に室温で１時間混合物を燈
拝した。ｐＨ３になるまで濃塩酸を加えることにより形
成した沈澱を炉別し、炉液を濃縮乾燥した。得られた残
溝を純粋エタノール中に溶解し、溶液を水酸化ナトリウ
ムのエタノール溶液でｐＨ９に調節した。沈澱を炉別し
、炉液を濃縮乾燥した。残糟をアセトンから結晶化させ
、水で洗浄した。得られた結晶をィソプロパノールに溶
解しこの溶液を塩酸ガスで飽和し次に冷却した。形成し
た沈澱を炉取しィソプロパノールから再結晶して融点１
６２〜１６４午０を有する白色無定形の物質０．７７夕
を得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲスペク
トル分析と瓜スペクトル分析及び元素分析により５−で
１ーヒドロキシ−２−（１ーフエネチルアミノ）Ｊーエ
チルー８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩二水和物で
あることを確認した。実施例 ６３ 酸化白金０．１２及び水５０仇【を実施例ｉ２で製造し
た５−ペンジルアミノアセチルー８ーヒドロキシカルボ
スチリル塩酸塩１水和物０．５のこ加え、混合物を燭拝
しながら２独時間、水素雰囲気中で大気圧下に室温にお
いて還元した。 還元の終了後、触媒を炉８Ｕし、水層を濃縮乾燥した。
残澄をメタ／ールとアセトンの混合物から再結晶して融
点２６１〜２６２０（分解）を有する白色無定形の５一
（１ーヒドロキシー２ーアミ／）エチル−８−ヒドロキ
シカルボスチリル塩酸塩０．２５夕を得た。このように
して得られた生成物はＩＲスペクトル分析及びＮＭＲス
ペクトル分析及び元素分析により確認した。実施例 ６
４ ５一（１，１ージメチルフヱネチル．アミノアセチル）
一８ーヒドロキシカルボスチリル１．５夕をメタノール
５０地中に溶解し、氷水冷却下に縄拝しながらこの溶液
にナトリウムボロ／・ィバラィド１のこ加え、次にさら
に１時間室温で損拝を継続した。 得られた混合物を次に濃塩酸でｐＨＩに調節し、混合物
を濃縮乾燥した。残湾をエタノールに溶解し炉別により
不溶性物質を除去した。エタノール層を濃縮乾燥して残
澄をィソプロパノールに溶解した。このィソプロパノー
ル層を濃縮、アセトンを加えて生成物を結晶化させた。
生成物をメタノールーアセトンから再結晶して融点１６
７〜１６８℃（着色分解）を有する白色無定形の物質１
．４夕を得た。このようにして得られた物質はＮＭＲス
ペクトル分析とＩＲスペクトル分析及び元素分析により
５一と２一（１，１ージメチルフエネチルアミ／）一１
−ヒドロキシクエチルー８−ヒドロキシカルボスチリル
塩酸塩二水和物であることを確認した。実施例 ６５ クロラニル２．５夕及びキシレン２０のとを５一（１ー
ヒドロキシー２ーアミノ）エチル一８ーヒドロキシー３
，４−ジヒドロカルポスチリル２．２夕に加え、混合物
を還流下に２独特間加熱した。 反応混合物を次に濃縮乾燥し、桟笹を四塩化炭素で緩や
かに洗浄した。残盤を次にメタノール３０の【中に溶解
し、溶液中に塩酸ガスを導入することにより溶液をｐＨ
Ｉに調節した。沈澱した結晶を炉取しメタノールから再
結晶して融点２６１〜２６２０（分解）を有する物質１
．５夕を得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲ
スペクトル分析とＩＲスペクトル分析及び元素分析によ
り５一（１ーヒドロキシー２ーアミノ）エチル一８ーヒ
ドロキシカルボスチリル塩酸塩であることを確認した。
実施例 ６６ 水２００の‘、水酸化ナトリウム０．９夕及びラネーニ
ツケル４．３夕を５一で２一（１，１ージメチルフエネ
チルアミノー１ーヒドロキシＪエチル一８ーヒドロキシ
ー３，４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩二水和物４．
３夕に加え、混合物を還流下に１５時間８０午○の温度
に加熱した。 反応混合物を次に炉過して触媒を除去し、炉液を濃縮し
た。得られた結晶の沈澱を水から再結晶して融点１６７
〜１６８ｑｏ（分解）を有する物質２．６夕を得た。こ
のようにして得られた生成物はＮＭＲスペクトル分析と
ＩＲスペクトル分析及び元素分析により５一で１−ヒド
ロキシー２一（１，１−ジメチルフエネチルアミノ）Ｊ
エチル−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１水和物
であることを確認した。実施例 ６７ 実施例３２で得られた５ーィソプロピルアミノアセチル
ー８ーヒドロキシ−３，４ージヒドロカルボスチリル塩
酸塩２．０夕を水４０の‘に溶解し、パラジウム黒０．
５夕を触媒として加え７０〜７５℃に加温、常圧下に櫨
拝を行ない水素を吸収させた。 還元が終了した時点で触媒を炉別し、炉液を減圧渡縦乾
固した。さらにエタノールを用いて完全に水を除去した
後、残澄にアセトソを加えて結晶化させた。エタノール
ーアセトン（容量比１：１）より再結晶して融点１９９
〜２０１００の無色無定形の物質１．１夕を得た。この
ものはＮＭＲ、ｍ及び元素分析による分析結果から５−
（２−イソプロピルアミノー１ーヒドロキシ）エチル一
８ーヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチリル塩酸
塩であることが確認された。実施例 解 実施例３４で得られた５一ｔｅれ−ブチルアミノアセチ
ル−８ーヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチリル
塩酸塩１．５夕を水３５の‘に溶解し、パラジウム炭素
１．０夕を触媒として加え５０〜６０ｑｏ、４〜５気圧
下に振顔を行ない水素を吸収させた。 還元が終了した時点でパラジウム炭素を炉別し、炉液を
減圧濃綾乾固した。残澄にアセトンを加えて結晶化させ
、メタノールーアセトン（容量比１：１）より再結晶し
て融点２４０〜２４１℃の無色無定形の物質０．８夕を
得た。このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析
結果から５一（２一ｔｅ比−プチルアミノー１ーヒドロ
キシ）エチル一８ーヒド。キシ−３，４ージヒドロカル
ボスチリル塩酸塩であることが確認された。実施例 ６
９ 実施例２６で得られた５一ｓｅｃーブチルアミノアセチ
ルー８ーヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチリル
２．０夕をメタノール１００の【に溶解し、氷冷燈梓下
に水素化ナトリウムホウ素０．８夕を徐々に加えた。 １８分間同温度で鷹拝を行った後更に１時間室温で礎梓
を行なった。 濃塩酸を加えた餌を１．５〜２とした後溶媒を減圧滋去
した。残澄にエタノール３０の【を加え再び減圧乾岡し
水分を除去した。残糟に無水エタノール５０叫を加えて
溶解し、水酸化ナトリウムのェタ／ール溶液を加え、Ｆ
Ｈを７〜８．５に調整した。析出物を炉別し、炉液を城
圧乾団した。残澄を無水エタノール５０双【で抽出し、
抽出液に塩化水素ガスを通じた。減圧濃縮乾固したのち
、残澄をメタノールーアセトン（容量比１：１）混合溶
媒より再結晶して融点１８３〜１８４℃の無色無定形の
物質１．３夕を得た。このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素
分析による分析結果から５一（２一ｓｅｃープチルアミ
ノー１ーヒドロキシ）エチル一８ーヒドロキシー３，４
ージヒドロカルボスチリル塩酸塩であることが確認され
た。実施例 ７０ パラジウム黒０．７２と水１３０の‘を８ーヒドロキシ
ー５一（Ｑーメチルベンジルアミノアセチル）力ルボス
チリル塩酸塩１．５のこ加え、混合物を振溢しながら６
０℃の温度で４気圧の水素圧下に反応させ、触媒を炉別
し、水性層を濃縮乾燥した。 残笹にアセトンを加え生成物を結晶化させた。生成物を
次にェタ／ール１００の【で洗浄し、メタノールと酢酸
エチルの混合物から再結晶して白色無定形の５−（１ー
ヒドロキシー２ーベンジルアミノ）工チルー８ーヒドロ
キシー３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩０．８夕
を得た。このようにして得られた生成物はＩＲスペクト
ル分析とＮｎ収スペクトル分析及び元素分析により確認
した。実施例 ７１ パラジウム黒０．１夕と水５０の‘を５一で（１−ヒド
ロキシー２−ペンジルアミノ）エチル７一８−ヒドロキ
シカルボスチリル塩酸塩二水和物に加え、混合物を縄拝
しながら水素雰囲気下に８時間大気圧で室温において反
応させた。 反応が終了した後、触媒を炉則し、水性層を濃縮乾燥す
る。このようにして得られた残澄をメタノールとアセト
ンの混合物から再結晶して白色無定形の５−（１−ヒド
。キシ−２−アミノ）エチル一８−ヒドロキシカルボス
チリル塩酸塩０．２夕を得た。このようにして得られた
生成物はＩＲスペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析及
び元素分析により確認した。実施例 ７２ パラジウム黒０．７夕及び水１００の‘を５一（Ｑーベ
ンジルアミノアセチル）一８−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩１．４夕に加え、混合物を
４気圧の水素圧において６０午０の温度で還元する。 還元の終了後、触媒を炉別し、得られる水性炉液を濃縮
乾燥した。残澄にアセトンを加え生成物を結晶化させた
。このようにして得られた結晶をエタノール１００の‘
で洗浄し、メタノールと酢酸エチルの混合物から再結晶
して白色無定形の５−（１ーヒドロキシ−２ーアミノ）
エチル一８ーヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチ
リル塩酸塩０．７夕を得た。このようにして得られた生
成物はＩＲスペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析及び
元素分析により確認した。実施例 ７３ 白金黒０．０５夕及び水１０の【を５−で（１−ヒドロ
キシー２ーアミ／）エチルＪ−８ーヒドロキシカルボス
チリル塩酸塩１のこ加え、混合物を振とうしながら５０
００で１畑時間、２気圧の水素圧において還元した。 還元の終了後、触媒を炉刻し、水性層を濃縮乾燥した。
このようにして得られた沈澱をメタノールとアセトンの
混合物から再結晶して融点２７０〜２７２０を有する白
色無定形の５−で（１−ヒドロキシ−２−アミノ）エチ
ルＪ−８ーヒドロキシ−３，４ージヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩０．９９を得た。このようにして得られた生成
物はｍスペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素
分析により確認した。実施例 ７４ パラジウム黒０．５夕及び水５０の‘を５一で（１−ヒ
ドロキシー２ーイソプロピルアミ／）エチルＪ−８−ヒ
ドロキシカルボスチリル２夕に加え、混合物を振とうし
ながら７０ｑＣの温度において水素雰囲気下に大気圧で
還元した。 還元の終了後、触媒を炉８Ｕし水性層を濃縮乾燥した。
このようにして得られた沈澱をメタノールとアセトンの
混合物から再結晶して白色無定形の５一（１−ヒドロキ
シー２ーイソプロピルアミノ）エチル一８−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩１．７夕を得
た。このようにして得られた生成物はｍスペクトル分析
とＮＭＲスペクトル分析及び元素分析により確認した。
実施例 ７５ パラジウム黒０．１夕及び水３０の‘を５−と（１−ヒ
ドロキシー２−第２ブチルアミノ）エチルＪ−８−ヒド
ロキシカルボスチリル１のこ加え、混合物を振とうしな
がら１畑時間６０ｏ○の温度において３気圧の水素圧で
還元した。 還元の終了後、触媒を炉別し水性層を濃縮乾燥した。こ
のようにして得られた沈澱をメタノールとアセトンの混
合物から再結晶して５−（１−ヒドロキシ−２−第二ブ
チルアミノ）エチル一８−ヒドロキシ−３，４ージヒト
ロカルボスチリル塩酸塩０．６夕を得た。このようにし
て得られた生成物をＩＲスペクトル分析とＮＰＲスペク
トル分析及び元素分析により確認した。実施例 ７６ １０パラジウム炭素０．５夕及び水５０舷を５一で（１
−ヒドロキシー２一第３ブチルアミ／）エチルＪ−８−
ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１．５のこ加え、混合
物を振とうしながら１曲時間７６０の温度で５気圧の水
素圧において還元した。 還元の終了後触媒を炉列し、水性層を濃縮乾燥した。こ
のようにして得られた沈澱をメタノールとアセトンの混
合物から再結晶して融点２４０〜２４１℃を有する白色
無定形の５−（１−ヒドロキシ−２−第２ブチルアミノ
）エチル−８ーヒドロキシー３，４−ジヒドロカルボス
チリル１．１を得た。このようにして得られた生成物は
ＩＲスペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素分
析により確認した。実施例 ７７ パラジウム黒１００ｍｏと水５０の‘を５−と１−ヒド
ロキシー２一（１，１ージメチルフエネルアミノ）］エ
チル−８ーヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１水和物３
００の９に加え、混合物４５〜５０ｑｏの温度で８時間
２．５気圧の水素圧において還元した。 触媒を炉別し炉液を濃縮乾燥した。務澄を水から再結晶
して融点１２０〜１２１ｑｏの白色無定形物質２６０柵
を得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲスペク
トル分析とＩＲスペクトル分析及び元素分析により５−
１ーヒドロキシ−２一（１，１ージメチルフエネチルア
ミノ）エチル一８−ヒドロキシー３，４−ジヒドロカル
ボスチリル塩酸塩二水和物であることを確認した。実施
例 ７８ 酸化白金０．２夕及び水５０の‘を５一（１，１−ジメ
チルフエネチルアミノアセチル）一８ーヒドロキシカル
ボスチリル塩酸塩１／２水和物１．０夕に加え、混合物
を８０００の温度で２餌時間５気圧の水素圧において還
元した。 触媒を炉別した後炉液を濃縮乾燥した。得られた残澄を
水から再結晶して融点１２０〜１２１℃を有する白色無
定形物質０．８夕を得た。このようにして得られた生成
物はＮＭＲスペクトル分析とＩＲスペクトル分析及び元
素分析により５一１−ヒドロキシー２一（１，１ージメ
チルフエネチルアミノ）エチル一３，４−ジヒドロルレ
ボスチリル塩酸塩二水和物であることを確認した。実施
例 ７９ ４７％ブロム酸水溶液１０Ｍを５−（１ーヒドロキシー
２−イソプロピルアミノ）エチル一８ーメトキシカルボ
スチリル塩酸塩１水和物１のこ加え、混合物を１虫時間
還流下に加熱し、次に濃縮乾燥した。 得られた残澄にアセトンを加えて生成物を結晶化させ、
次にこれを水酸化ナトリウム希水溶液でｐＨ８に調節し
た。沈澱した結晶を炉取し、水で洗浄し、エタノール中
に溶解した。エタノール中に溶解した。溶液を濃塩酸で
ｐＨＩに調節し、濃縮乾燥した。このようにして得た残
笹をエタノールとジェチルェーテルの混合物から再結晶
して融点２１〜２１２００（分解）を有する物質０．７
夕を得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲスペ
クトル分析とｍスペクトル分析及び元素分析により５−
（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミ／）エチル一
８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩であることを確認
した。実施例７９に記載した方法と同じ方法で、相当す
る８−メトキシ化合物から下記の各化合物を得た。 融点２０３〜２０４ｏｏ（分解）の５一（１−ヒドロキ
シ−２−イソプロピルアミノ）エチル一８ーヒドロキシ
ー３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩。 融点２４４〜２４６午０（分解）の５一（１−ヒドロキ
シ−２一第３プチルアミノ）ェチル−８−ヒドロキシカ
ルボスチリル塩酸塩１／Ｚ火和物。 融点１２０〜１２１００の白色無 多の５一 １ーヒ・
ロキシー２ーベンジルアミノ）エチル−８−ヒドロキシ
カルボスチリル塩酸塩二水和物。 融点１６７〜１９籍０（分解）の５‐上１−ヒドロキシ
−２−（１，１−ジメチルフヱネチルアミノ）〕エチル
−８−ヒドロキシルレボスチリル塩酸塩１水和物。 融点２７０〜２７２．５ｑｏ（分解）を有する５−（１
ーヒドロキシ−２ーアミノ）エチル−８ーヒドロキシー
３，４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩。 実施例 ８０メタノール４０私を実施例４０又は４１と
同様に得た５一（Ｑ−イソプロピルアミノブチリル）−
８ーヒドロキシカルボスチリル２のこ加え、得られた溶
液を氷浴冷却下に燭拝しながらこれにナトリウムボロノ
・ィドライド２５夕を滴下し、さらに１時間室温で縄杵
を続けた。反応混合物に濃塩酸を加えてｐＨＩに調節し
、次にこの混合物を濃縮乾燥した。沈澱をアセトンで洗
浄し、水に溶解し、そして水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ８に調節して結晶を沈澱させた。得られた結晶を炉取
しエタノールから再結晶して融点１４１〜１４ぞ０（着
色分解）の５−（１ーヒドロキシー２ーイソプロピルア
ミノ）ブチルー８−ヒドロキシカルボスチリル１水和物
１．８夕を得た。実施例 ８１ 実施例３９と同様に製造した５一（Ｑ−第２ブチルアミ
ノブチリル）一８ーヒドロキシカルボスチリル１．５夕
にメタノール３０の【を加え、得られた溶液を氷裕冷却
下に婿拝しながらこれにナトリウムボロ／、ィドラィド
１．５夕を小量づつ加えた。 室温においてさらに１時間蝿梓を継続した。次に反応混
合物を塩酸塩で解１に調節し次に濃縮乾燥した。沈澱を
炉取し、アセトンで洗浄し、水に溶解しそして水酸化ナ
トリウム水溶液で母８に調節した。沈澱した結晶を炉取
し、水で洗浄しそして再度希塩酸に溶解した。得られた
溶液を濃縮乾燥し、沈澱をエタノールから再結晶して融
点１８２〜１８３ｑｏ（発泡分解）を有する５一（１−
ヒドロキシー２−第２ブチルアミノ）ブチル−８−ヒド
ロキシカルボスチリル塩酸塩１水和物１．３夕を得た。
実施例 ８２ 実施例４０又は４１と同様にして得られた５一（Ｑーイ
ソプロピルアミノプチル）−８一ヒドロカルボスチリル
塩酸塩１のこテトラヒドロフラン２０の‘を加え、得ら
れた混合物を、テトラヒドロフラン１０の【中にリチウ
ムアルミニウムハイドライド０．１２夕を含むスベンジ
ョン中に燭拝しながら室温で滴下した。 滴下の終了後、反応混合物に少量の水を加えて過剰のり
チウムアルミニウムハイドライドを分解した。次に反応
混合物を５０の‘の氷水中にそそぎ、得られた溶液の水
性層を分離し、濃縮乾燥した。沈澱した結晶を炉取しア
セトンで洗浄し、水に溶解した。溶液を水酸化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ８に調節して結晶を沈澱させ次にこれを
炉取し、エタノールから再結晶して融点１４１〜４１２
℃（着色分解）を有する５−（１−ヒドロキシ−２ーイ
ソブロピルアミノ）ブチルー８ーヒドロキシカルボスチ
リル１水和物０．８夕を得た。実施例 ８３ 実施例４２と同様に製造した５一Ｑ−（２ーフェネチル
アミノ）ブチルー８ーヒドロキシカルポスチリルの遊離
塩基１．５夕をメタノール１５０の【中に溶解し、溶液
を氷水冷却下に縄拝しながらこれにナトリウムボロノ・
ィドラィド２夕を徐々に加え次に室温でさらに１時間縄
梓を継続した。 次に得られた混合物を濃塩酸でｐＨＩに調節し、混合物
を炉過して形成した沈澱を除去した。炉液を濃縮乾燥し
、アセトンを加えて残澄を結晶化させた。次にこの結晶
にｐＨ８になるまで水酸化ナトリウム水溶液を加え、形
成した沈澱を炉取し、ェタ／ールから再結晶して融点１
４７〜１４８ｏ○（発泡分解）を有する白色無定形１３
夕を得た。このようにして得られた物質はＮＭＲスペク
トル分析とｍスペクトル分析及び元素分析により５−１
−ヒドロキシ−２一（２ーフヱネチルアミノ）ブチルー
８ーヒドロキシカルポスチリル三水和物であることを確
認した。実施例 ８４ クロラニル２５夕とキシレン２０羽【を５−（１−ヒド
ロキシ−２−イソプロピルアミノ）プロピルー８ーヒド
ロキシ−３，４ージヒドロカルボスチリル２．５夕に加
え、混合物を還流下に２岬時間加熱した。 反応混合物を濃縮乾燥し残漁を四塩化炭素５０の【で緩
やかに洗浄した。次に浅漬をメタノール３０の‘に溶解
し、この溶液に苗１になるまで塩酸ガスを導入しそして
次に冷却した。沈澱した結晶を炉取しメタノールから再
結晶して融点１６４〜１６６℃（分解）を有する物質１
．５夕を得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲ
スペクトル分析とＩＲスペクトル分析及び元素分析によ
り５−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ）プ
ロピルー８ーヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１水和物
であることを確認した。上記実施例８４に記載した方法
と同じ方法で、相当する３，４−ジヒドロカルポスチリ
ル化合物から下記の化合物をも製造した。 融点１８２〜１８ｙｏ（分解）の５−（１ーヒドロキシ
ー２一第２ブチルアミノ）ブチル−８−ヒドロキシカル
ボスチリル塩酸塩１水和物。 融点１７４〜１７７．５ｑ０（分解）の５−（１−ヒド
ロキシ−２−エチルアミノ）ブチル−８−ヒドロキシカ
ルボスチリル塩酸塩。 実施例 ８５ ５一で（１−ヒドロキシー２ーイソプロピルアミノ）プ
ロピルＪ一８−〆トキシカルボスチリル塩酸塩１水和物
１Ｗこ４７％臭化水素酸水溶液１０の‘を加え、混合物
を還流下に１即時間加熱し次に濃縮乾燥した。 得られた残澄にアセトンを加えて生成物を結晶化させ、
次にこれを水酸化ナトリウム希水溶液でｐＨ８に調節し
た。沈澱した結晶を炉取し、水で洗浄しそしてエタノー
ル中に溶解した。この溶液を濃塩酸でｐＨＩに調節し、
濃縮乾燥した。このようにして得られた残澄をエタノー
ルとジェチルェーテルの混合物から再結晶して融点１６
４〜１６が０（分解）を有する物質０．７夕を得た。こ
のようにして得られた生成物はＮＭＲスベクトル分析と
ＩＲスペクトル分析及び元素分析により５−（１ーヒド
ロキシー２−イソプロピルアミノ）プロピルー８ーヒド
ロキシカルボスチリル塩酸塩であることを確認した。実
施例８５の方法と同じ方法で、相当する構造の８−メト
キシ化合物から下記化合物を得た。 融点２１３〜２１４ｑｏ（分解）の５一（１−ヒドロキ
シ−２ーイソプロピルアミ／）ブチルー８−ヒドロキシ
カルボスチリル塩酸塩。実施例 ８６ 実施例５０に述べたようにして作った臭化水素酸塩１／
ＺＫ和物から得た５−（Ｑ−イソプロピルアミノプロピ
オニル）一８ーヒドロキシ−３，４ージヒドロカルボス
チリル１．０夕をメタノール５０泌ひ溶解し、氷冷下ナ
トリウムボロンヒドリド０．３夕を徐々に加えた後室温
で１時間櫨拝する。 塩化水素ガスを飽和させたメタノールを加えて柑１〜２
とする。析出物を炉別し、炉液を濃縮乾固する。ＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７．５〜８とした後析
出物を炉取する。析出物をエタノールに溶解し次いで塩
化水素ガスを吹込む。析出物を炉取し、エタノールより
基結晶し、融点２１１〜２１３℃の物質０．８夕を得る
。このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果
から５−（２ーィソプロピルアミノ一１ーヒドロキシ）
プロピルー８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩１／ＺＫ和物と確認する。実施例 ８７ ５−（Ｑ−イソプロピルアミノブチリル）−８ーヒドロ
キシー３，４−ジヒドロカルボスチリル１．０のこエタ
ノール２０泌及び酸化白金０．０５２を加え、水素圧２
気圧下６０ｑｏで１餌時間還元する。 反応後触媒を炉則し、炉液に濃塩酸を加えてｐＨＩとし
た後濃縮乾固する。残留物をエタノールより再結晶し融
点１９６〜１斑。０の物質０．９夕を得る。このものは
ＮＭＲ、ＩＲ及び元素分析による分析結果から５−（２
−イソブロピルアミノー１ーヒドロキシ）プチルー８ー
ヒドロキシー３，４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩１
水和物と確認する。実施例 ８８実施例５１で作った相
当する１水和物から得た５一（Ｑ一ｔｅ九一ブチルアミ
ノプロピオニル）一８−ヒドロキシー３，４ージヒドロ
カルボスチリル臭化水素酸塩１．０のこ水５０の【及び
パラジウム黒０．２夕を加え、常圧下６０ｏｏで２餌時
間還元する。 反応後触媒を炉則し、炉液を濃縮乾固する。残留物をエ
タノールより再結晶し融点１蛾〜１９９℃（分解）の物
質０．７５夕を得る。このものはＮＭＲ、ＩＲ及び元素
分析による分析結果から５−（１ーヒドロキシー２一把
ｒｔーブチルアミ／）プロピルー８ーヒドロキシー３，
４ージヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩１水和物と確
認する。実施例 ８９ 実施例５２で作った相当する２水和物から得た５−（Ｑ
一ｔｅｎ−ブチルアミノブチリル）−８ーヒドロキシ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩１．０の
こ水５０叫及びパラジウム黒０．２夕を加え、常圧下８
０℃で１０日間還元する。 反応後触媒を炉別し、炉液を濃縮乾固する。残留物をエ
タノールより再結晶し融点１６４〜１６６ｑｏ（分解）
の物質０．７夕を得る。このものはＮＭＲ、ｍ及び元素
分析による分析結果から５−（１−ヒドロキシ−２−企
ｒｔ−ブチルアミノ）ブチルー８ーヒドロキシー３，４
−ジヒドロカルポスチリル臭化水素酸塩（エタノール溶
媒化物）と確認する。実施例 ９０ ５−（Ｑ−イソプロピルアミノブチリル）一８ーヒドロ
キシカルボスチリル２夕にパラジウム黒０．１夕、エタ
ノール５０泌を加え、水素圧３５気圧、７５ｏｏで１即
時間ふりまぜて還元反応を行なう。 反応後触媒を炉別し、濃塩酸を加えて拍１として濃縮乾
固する。得られた析出物をエタノールから再結晶して融
点１９６〜１班℃の５−（１ーヒドロキシー２ーイソプ
ロピルアミノ）ブチル−８ーヒドロキシー３，４ージヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩水和物１．７夕を得る。実施
例 ９１ ５一（Ｑーイソプロピルアミノブチリル）−８−ヒドロ
キシカルボスチリル塩酸塩１夕に白金黒０．０５夕、水
１００の‘を加え、水素圧４０気圧、６０つ０で１劉時
間ふりまぜて反応させる。 反応終了後触媒を炉去してのち、これを濃縮乾固して得
られた析出物をィソプロパノールから再結晶して融点１
９６〜１９８ｑ０の５一（１−ヒドロキシー２ーイソプ
ロピルアミノ）ブチル−８ーヒドロキシー３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル塩酸塩１水和物０．８５夕を得る。
実施例 ９２ ５−（Ｑ一ｓｅｃ一ブチルアミノブチリル）一８ーヒド
ロキシカルボスチリル０．５２にパラジウム黒０．０２
５夕、エタノール１５机‘を加え、これを水素圧５戊気
圧、８０ｏｏで１虫時間ふりまぜて反応させる。 反応終了後、触媒を炉去して得た反応液を濃塩酸でｐＨ
Ｉとしたのち濃縮乾固する。次いで析出物をエタノール
から再結晶して融点２０５〜２０７０の５−（１−ヒド
ロキシー２一ｓｅｃーブチルアミノ）ブチルー８ーヒド
ロキシ−３，４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩−水和
物０．４５夕を得る。実施例 ９３ ５−（１−ヒドロキシー２一にてｔーブチルアミノ）プ
ロピルー８−メトキシー３，４ージヒドロカルボスチリ
ル１．５夕に４７％臭化水素酸１５の‘を加え、１即時
間還流したのち濃縮乾固したアセトンを加えて結晶化さ
せる。 該結晶をエタノールーアセトンより再結晶し融点１斑〜
１９ぴ○（分解）の物質１．４夕を得る。このものはＮ
ＭＲ、瓜及び元素分析による分析結果から５−（１−ヒ
ドロキシー２−にｒｔープチルアミノ）プロピルー８ー
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル臭化水素
酸塩１水和物と確認する。実施例 ９４ ５−（Ｑ−第３ブチルアミノブチリル）−８ーヒドロキ
シー３，４−ジヒドロカルポスチリル１．０のこ水５０
の‘とパラジウム黒０．２夕を加え、混合物を８０午○
の温度でｌｏＢ間大気圧において還元した。 還元の終了後触媒を炉刻し、炉液を濃縮乾燥した。得ら
れた残澄をエタノールから再結晶して融点１６４〜１６
６ｏｏ（分解）の物質０．７夕を得た。このようにして
得られた生成物をＮＭＲスペクトル分析とＩＲスペクト
ル分析及び元素分析により５一（１−ヒドロキシー２一
第３ブチルアミノ）プチルー８ーヒドロキシー３，４ー
ジヒドロカルボスチリル臭化水素酸塩（エタノールソル
ベートとして）であることを確認した。実施例 ９５ 実施例５５で製造した１ーメチル−５−ィソプロピルア
ミノアセチルー８−ヒドロキシカルボスチリルの遊離塩
基０．４５夕をメタノール５０凧に溶解し、この溶液を
氷裕冷却下に櫨拝しながらこれにナトリウムボロ／・ィ
ドラィド０．２夕を徐々に加えた。 蝿拝をさらに１時間継続し、得られた反応混合物を濃塩
酸でｐＨ２〜３に調節した。形成した枕澱を次に炉刻し
、淀液を減圧濃縮し、そして残澄をエタノール２０泌中
に溶解した。溶液を炉過して不落性物質を除去し、炉液
を減圧濃縮し、そしてエタノール２０の‘をこれに加え
次に炉遇して不溶性物質を除去した。炉液を減圧濃縮し
エタノール４０の‘をこの残澄に加えて残澄中に残存す
るエタノール可溶性物質を除去した。エタノール不溶怪
物質を冷水２０の【で２度洗浄しエタノールから再結晶
して融点２０２〜２０３．５ｑｏ（分解）の白色無定形
の１−メチル−５一Ｚ（１−ヒドロキシー２ーイソプロ
ピルアミノ）エチル）一８ーヒドロキシカルボスチリル
塩酸塩０．３夕を得た。このようにして得られた生成物
はＩＲスペクトル分析とＮＭＲスペクトル分析及び元素
分析により確認した。実施例 ９６ １−メチル一５ーイソプロピルアミノアセチルー８ーヒ
ドロキシカルボスチリル塩酸塩１夕を水１００泌中に懸
濁し、このサスベンジョンにパラジウム炭素０．１夕を
加え次に混合物を６０〜７００○の温度で２期時間大気
圧において水素により接触還元した。 還元の終了後反応混合物を炉過し、炉液を減圧濃縮乾燥
した。得られた残糟をアセトンから再結晶し次にエタノ
ールから再結晶して融点１９６〜１９７０（分解）の白
色無定のの１−メチル−５−〔（１ーヒドロキシー２ー
イソプロピルアミノ）エチル〕一８−ヒドロキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル０．３９を得た。このよう
にして得られた生成物は眼スペクトル分析とＮＭＲスペ
クトル分析及び元素分析により確認した。実施例 ９７ ５−イソプロピルアミノアセチル−８−〆トキシカルボ
スチリル１．０夕をメタノール５０肌【中に溶解し、溶
液を氷裕冷却下に糟拝しながらこれにナトリウムボロハ
イドライド０．６夕を徐々に加え次に混合物を室温で１
時間燈拝した。 反応混合物を濃塩酸でｐＨ２〜３に調節し、形成した沈
澱を炉則した。炉液を濃縮乾燥し、得た結晶をアセトン
から結晶化させた。生成物をエタノールから再結晶して
融点２３０〜２３１℃（分解）の物質０．８夕を得た。
このようにして得られた生成物はＮＭＲスペクトル分析
とＩＲスペクトル分析及び元素分析により５−（１−ヒ
ドロキシー２−イソプロピルアミノ）エチル−８−〆ト
キシカルボスチリル塩酸塩１水和物であることを確認し
た。実施例 ９８ ５ーイソプロピルアミノアセチルー８−メトキシー３，
４ージヒドロカルボスチリル２夕をメタノール７０地中
に溶解し、溶液を氷水冷却しながらこれにナトリウムボ
ロ／・ィドラィド１夕を徐々に加え、次に室温でさらに
１時間燈拝した。 反応混合物を濃塩酸でｐＨＩに調節し、形成した沈澱を
炉別した。炉液を濃縮乾燥し、得られた残澄をエタノー
ルから再結晶して融点２０６〜２０８ｑｏ（分解）の物
質１．５夕を得た。このようにして得られた生成物はＮ
ＭＲスペクトル分析とＩＲスペクトル分析及び元素分析
により５−（１−ヒドロキシ−２−ィソプロピルアミノ
）エチル一８−メトキシー３，４ージヒドロカルボスチ
リル塩酸塩であることを確認した。実施例 ９９ ５一（２ーイソプロピルアミノ一１ーヒドロキシ）エチ
ル−８ーヒドロキシカルボスチリル塩酸塩３夕を水２０
の【中に溶解し、この溶液に水酸化ナトリウム０．９夕
を加えた。 次に溶液を氷浴冷却しながらジメチル硫酸１，３夕を滴
下し、そして１時間蝿拝した。混合物を４０〜５ぴ○の
温度で２時間鷹拝し、反応混合物をクロロホルムで抽出
した。クロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そし
てこのクロロホルム抽出物中に塩酸ガスを導入した。沈
澱した結晶をェタ／ールとアセトンの混合物から再結晶
して融点２３５〜２３７ｏ０（分解）の物質２．３夕を
得た。このようにして得られた生成物はＮＭＲスペクト
ル分析とＩＲスペクトル分析及び元素分析により５一（
１−ヒドロキシー２ーィソプロピルアミノ）エチル一８
−〆トキシカルボスチリル塩酸塩１水和物であることを
確認した。実施例 １００５一（１−ヒドロキシー２−
イソプロピルアミノ）エチル一８ーヒドロキシ−３３
４ージヒドロカルボスチリル２．６夕を水３０の【中に
溶解し、この溶液に水酸化ナトリウム０．４５夕を加え
た。 溶液を氷裕冷却しながらこれにジメチル硫酸１．３夕を
滴下し、１時間蝿拝した。反応混合物を４０〜５０００
の温度で２時間婿拝しクロロホルムで抽出した。このク
ロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そしてこのク
ロロホルム抽出物中に塩酸ガスを導入した。沈澱した結
晶をエタノールから再結晶して融点２０６〜２０８ｏｏ
（分解）を有する物質２．２夕を得た。このようにして
得られた生成物はＮＭＲスペクトル分析とＩＲスペクト
ル分析及び元素分析により５一（１ーヒドロキシー２ー
イソプロピルアミ／）エチル−８ーメトキシー３，４ー
ジヒドロカルボスチリル塩酸塩であることを確認した。
実施例 １０１４７％臭化水素酸水溶液１０の‘を１ー
メチル−５一（１−ヒドロキシー２−イソプロピルアミ
ノ）エチル−８ーメトキシー３，４−ジヒドロカルボス
チリル塩酸塩１水和物１のこ加え、混合物を還流下に１
虫時間加熱し次に濃縮乾燥した。 得られた残澄にアセトンを加えて生成物を結晶化させ次
にこれを水酸化ナトリウム希水溶液でｐＨ８に調節した
。沈澱した結晶を炉取し、水で洗浄しそしてェタ／ール
中に溶解した。溶液を濃塩酸で軸１に調節し、そして濃
縮乾燥した。このようにして得られた残澄をエタノール
とジェチルェーテルの混合物から再結晶して融点１班〜
２００ｑｏ（分解）の物質を得た。このようにして得ら
れた生成物はＮＭＲスペクトル分析とＩＲスペクトル分
析及び元素分析により１−メチル一５一（１ーヒドロキ
シー２−イソプロピルアミ／）エチル一８ーヒドロキシ
ー３，４ージヒドロカルボスチリル塩酸塩であることを
確認した。次の実施例によって本発明による新規化合物
の優れた薬理作用を具体的に説明する。 実施例 １０２ ３−アドレナリン−受容体に対する本発明の化合物の刺
激活性を次のように測定した。 １０〜１５ｋ９重量の混血の成熟した雄大を、３０のｏ
／ｋ９体量のペントバルビタールナトリウムの静脈投与
により麻酔処理した各犬はその背部を固定し気管中にカ
ニコール管を挿入した。 コンセットーレッセラ一法〔 ＫｏｎＺｅｔｔ
日， ＆ Ｒ船ＳＳＩｅｒ Ｒ〇，“Ｖｅ岱ｕ
ｃｈｓａｎｏｒｄｎｕｇ Ｚｎ Ｕｎにｒｓ肌ｈｕｎ鞍
ｎａｎ ｄｅｒＢｒｏｃｈｉａＩ Ｍｏｓｋａｌａｔｍ
’’， Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ． Ｐａｔｈ．，Ｐｈａｒ
ｍａｃｋ，１９５，７１〜７４，２７〜４０（１９４０
）〕による装置を用いて人工呼吸をさせた。吸入時の空
気流量を肺流速計を通って測定して気管支の抵抗を測定
し、得られた値を鼓動同時記録器上に記録した。上記試
験においては、ヒスタミンを気管支収縮剤として１０の
９／ｋ９体量の投与レベルで用い、下記表１に示される
各試験化合物及びコントロールを含む水溶液をヒスタミ
ン投与の１分前に下記表１に示されるような種々の投薬
レベルで大腿部静脈を通して各麻酔処理された犬に投薬
した。 試験期間中を通じて自発的呼吸を抑制し麻酔状態を保持
するために、４の９／ｋ９体重の投与レベルで試験中ナ
トリウムベントバルビタールを注入した。得られた結晶
は下記表１に示す。第１表 さらに、それぞれ試験前１２時間絶食させた雄のラット
（ｄ町瞳、体重１８〜２０夕）を１０匹含む５〜６つの
群を用いて、下記表０‘こ示される試験化合物に関して
急性毒性を試験した。 サルブタモールとイソプロテレノールをコントロールと
して用いた。ＬＤ５ｏ（５０％致死量）の結果は次の通
りであつた。表Ｏ ＬＤ５ｏ （吻ゾ略） 化 合 物 ｉ．ｖ． Ｐ・０・５−
（１ーヒドロキシ−２ーイソプロピ ９０
９７０ルアミノ〉エチル−８−ヒドロキシカ
ルボ （７０〜１１５） （４４０〜２１３４）ボ
スチリル塩酸塩５一〔１ーヒドロキシ−２−くｏ，ｏ−
１０２ ２９００ジメチルフエ
ネチルフミノ〉エチル〕− （８４‐６〜１１２．
８） （２１８０〜３５６０）８ーヒドロキッカルボス
チリル塩酸塩５一〔く１−ヒドロキシー２−ｏ，０ー ジメチルフエネチルアミノ）エチル〕− １２６
１４５０８ーヒドロキシ−３，４−ソヒ
ドロカル く１０５‐２〜１０５‐９） く１１７
９〜１７８２）ボスチリル塩酸塩５−〔（１−ヒドロキ
シ−２ーイソプロ ８０ ２６０
０ピルフミノ）ブチル〕一８−ヒドロキシ （６４
〜１００） （２２０７〜３０６３）ヵルボスチリ
／め塩酸塩５一〔く１−ヒドロキシ−２ーイソプロピル
８１．５ ８３０ルアミノ）
ブチル〕−８ーヒドロキシ− （７２．４〜９１‐
８＞ （５４２〜１２７０＞３，４−ジヒドロカル
ボスチリル塩酸唯１−メチル−５−〔く１ーヒドロキシ
ー ４６．５ ７５０２−イソプ
ロピルアミノ）ヱチル〕−８ （４０．１〜５１
．８） （５２３〜１１４７）−ヒドロキシヵルボ
スチリル塩酸塩５−（１−ヒドロキシ−２ーイソプロビ
８６．３ ８３０ルアミノ）エ
チル一８−メトキシカルボ （６５．３〜１０３．
７） く４７３〜１３７１＞スチリル塩酸塩コ ント
ロ ーノレ サルブタモール ５７．
１ ４６２０※＜５２‐７〜６１‐
９＞ く４１６０〜５１３０）※６６０（４１２．
５〜１０５６） イソプロテレノール １１２．５
２５８７※＜８７‐９〜１４４０）
３５５く２３５‐１〜５３６‐１） （注；※印は文献値） 本発明の化合物は、１００ッ〜５０柵／ｋ９／日の投与
レベルで、当該分野で周知の薬理上許容し得るキャリャ
ー又は賦形剤と好ましくは組合せて、錠剤、粉末、顎粉
、カプセル、シロップ、溶液、サスベンジョン、急入剤
等の薬剤上慣用の投与形態で、経口、静脈、筋肉又は吸
入の投与経路により投与することができる。 本発明の化合物及び本発明の化合物のうちの少なくとも
１種を含む投与形態は、単投与又は多投与方式で投与す
るこ ）リきる。実施例 １０３ 薬剤組成物の処方 乳糖 ５５夕トウモロコ
シデンプン ２２タ結晶セルロｋ９ス
２２タメチルセルロース
０．８タ活性成分
０．１夕上記各成分を常法により混合し、錠剤にプレ
ス成形して錠剤１００の固を作った。 本発明をその特定の実施例を参照して詳細に説明したが
、本発明の精神と範囲から離脱することなく本発明を種
々変化又は修正できることは当業者にとっては明らかで
あろう。 本発明のカルボスチリル化合物と例えば米国特許第３４
４４１７３号明細書に記載されている一般式で表わされ
る従来公知の化合物との気管支拡張作用を比較実験を次
のようにして行った。 摘出モルモット気管支試験 雄ハートレイ系モルモット（体重４５０〜６００夕）よ
り気管を摘出し、コンスタンチンの方法Ｕ．Ｗ．Ｃｏｎ
ｓｔａｎｔｉｎｅ，Ｊ．Ｐｈａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，１７ 紙４（１９６５）】に従いスパイラルに切
った。 標本を３７土２℃，９５％ 酸素−５％二酸化炭素ガス
を通気したロック液（食塩１５４ミリモル，塩化カリウ
ム５．６ミリモル，塩化カルシウム２．２ミリモル，炭
酸水素ナトリウム２．４ミリモル，デキストロース５．
６ミリモル）１５の‘組織液中に、２夕の負荷をかけて
懸垂した。標本の下端は固定し、上端は圧トランスデュ
ーサー（三乗側器４５０７２型）に連結して、その張力
（弛緩）を等尺性に記録した。まず、標本のＱ−受容体
をブロックするため、フェントールアミンを３×１０‐
６夕／叫の濃度になるように加え、つぎにアセチルコリ
ンを１×１０‐５夕／柵の濃度になるように加え、標本
を収縮させた。 つづいて、バン・ロスムの方法〔Ｊ．Ｍ．ＶａｎＲｏｓ
ｓｍｍ．， ＡＪｃｈ．ｌｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄ
ｙｎ．Ｔｈｅｒ．，１４３，２９９（１９６３）〕に従
い低濃度より累積的に組織液中に試験薬物を投与した。 まずィソプロテレノールの最大弛緩濃度を求め、それを
１００％とした。次に標本を充分洗浄した後、供試化合
物を投与し、薬物濃度に対する標本の張力（弛緩）のド
ーズーレスポンス曲線をえがいた。そのドーズーレスポ
ンス曲線よりイソプロテレノールの５０％張力（弛緩）
に対応する供試化合物の濃度を求め、これをＥＤ則値と
した。イソプロテレノールのＥＤ５。値は標本を５０％
弛緩する濃度とした。供試化合物のＥＤ５。値に対する
ィソプロテレノールのＥＤ５。値を求め下記表に示した
。表の結果から、本発明の新規カルボスチリル化合物が
従来公知の化合物よりも極めて大きな気管支拡張作用を
示すことがわかる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾４及びＲ＾５はそれぞれ水素原
   子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
   し、Ｒ＾４及びＲ＾５のうちの少なくとも一つは水素原
   子であり、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一であつても異つてい
   てもよく、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアル
   キル基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する
   直鎖又は分枝鎖水素原子を含むフエニル低級アルキル基
   を表わし、式▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるカルボスチリル骨格は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす） で表わされる新規５−（１−ヒドロキシ−２−置換アミ
   ノ）−アルキル−８−置換カルボスチリル又は−３，４
   −ジヒドロカルボスチリル誘導体またはその薬剤的に使
   用できる酸付加塩。 ２ Ｒ＾４およびＲ＾５がともに水素原子を表わし、Ｒ
   ＾２が水素原子そしてＲ＾３が１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わす特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ３ 化合物が５−〔（１−ヒドロキシ−２−イソプロピ
   ルアミノ）ブチル〕−８−ヒドロキシカルボスチリルま
   たはその薬剤的に使用できる酸付加塩。 ４ 化合物が５−〔（１−ヒドロキシ−２−イソプロピ
   ルアミノ）ブチル〕−８−ヒドロキシカルボスチリル塩
   酸塩である特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５ 化合物が５−〔（１−ヒドロキシ−２−イソプロピ
   ルアミノ）ブチル〕−８−ヒドロキシカルボスチリル塩
   酸塩１水和物である特許請求の範囲第３項に記載の化合
   物。