JPS60208965A - 新規カルボスチリル誘導体及びその製法 - Google Patents
新規カルボスチリル誘導体及びその製法Info
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- JPS60208965A JPS60208965A JP59271603A JP27160384A JPS60208965A JP S60208965 A JPS60208965 A JP S60208965A JP 59271603 A JP59271603 A JP 59271603A JP 27160384 A JP27160384 A JP 27160384A JP S60208965 A JPS60208965 A JP S60208965A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
（技術分野）
本発明は、新規カルボスチリル銹導体及びその製法に関
する。 （発明の目的） 本発明の目的は、優れた気管支拡張作用を有する新規カ
ルボスチリル誘導体を提供するものである。他の目的は
新規カルボスチリル誘導体の製法を提供するものである
。 （発明の構成及び効果） 本発明の化合物は２式 で示される新規カルボスチリル誘導体及びその薬理的に
許容しうる酸付加塩である。 本発明の化合物（Ｉ） ｕ 、強いβ２アドレナリン性
受容体刺激作用を示し、気管支拡張剤として有用な化合
物である。 本発明の化合物（Ｉ） Ｋは、その側鎖ＯＨＣＨ３ （但し、−印は不斉炭素を示す。） Ｋ２個の不斉炭素を有するため、４種の光学異性体［（
ＲＸＲ）−異性体、 （Ｒ）（Ｓ）−異性体、（ＳＸＲ
）−異性体及び（ＳＸＳ）−異性体〕が存在する。本発
明はこれら４種の光学異性体及びこれらの混合物のすべ
てをその範囲に含むものである。 尚１本明細書において、ｒ（ＲＸＲ）−冥性体」。 ｒ （ＲＸＳ）−異性体Ｊ 、 ｒ（Ｓ）（Ｒ）−異性
体」及び［（Ｓ）（Ｓ）−異性体」は、 −ＣＨ（ＯＨ
）一部位の不斉炭素の配位を前に、−ＣＨ（ＣＨｓ）一
部位の不斉炭素の配置を後に示している。例えば、ｒ（
Ｓ）（Ｒ）−異性体」は、 −ＣＢ（ＯＨ）一部位の不
斉炭素が（Ｓ）配置であシ、 −ＣＨ（ＣＨ３）一部位
の不斉炭素が（Ｒ）配置であることを示している。又１
本明細書において、「α−異性体」は（ＲＸＲ）−異性
体と（Ｓ）（Ｓ）−異性体との混合物である立体異性体
を示し、「β−異性体」は（ＲＸＳ）−異性体さく５Ｘ
Ｒ）−異性体との混合物である立体異性体を示す。 さらに、化合物（Ｉ）は下記式で示される如く。 相互変換可能な２種の互変異性体をとることができるの
で、本発明の範囲にはこれらの互変異性体のいずれも含
むものである。 本発明によれば、化合物（Ｉ） Ｆｉ一般式（但し、Ｙ
Ｏ−は水酸基又は保護された水酸基を表わす。） で示される化合物を還元して一般式 を製し、ＹＯ−が保護された水酸基である場合には。 更に化合物（ｆｆ）から保護基を除去することにより製
造することができる。 上記反応において、保護基Ｙとしては水酸基の保護に通
常使用されている種々の保護基が使用できる。そのよう
な保護基の例としては１例えば。 低級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、ピ
パロイルなど）：置換又は非置換フェニル−低級アルキ
ル基（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，
４−ジメトキシベンジルなト）：置換又は非置換ベンジ
ルオキシカルボニル基（例工ば、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルなど）：
置換又は非置換フェニルスルホニル基（例えばフェニル
スルホニル、４−メチルフェニルスルホニルナ、！’）
すどがあげられる。 化合物（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の還元は、該化合物を適
当な溶媒中還元剤で処理するととＫよシ行なうことがで
きる。還元剤の好適な例としては１例えば水素化ホク素
ナトリクム、リチクムアルミニクムヒドリド、水素化ホ
ク素モノアセトキシナトリクム。 シボクン、水素化ホク素モノシアノナトリクムなどが挙
げられる。溶媒としては２例えばメタノール、エタノー
ル、インプロパツール、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロ７ラン、ジメトキシエタ
ン、エーテル、ジオキサン、トルエン又はそれらの混合
溶媒が適当である。本反応Ｆｉ−２０〜３０℃で実施す
るのが好ましい。 かくして得られる化合物（Ｗ’）（Ｙ＝保護基）から保
護基を除去するには１例えば、加水分解、有機塩基処理
、還元などのような常法によシ行なうことができる。例
えば、保護基がホルミル、アセチル、フェニルスルホニ
ルである場合、これら保護基は化合物（ＩＶ）を酸もし
くはアルカリで加水分解するととＫよシ除去することが
できる。酸としては２例えばギ酸、トリプルオロ酢酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、塩酸、
臭化水素酸などがあげられる。又、アルカリとしては１
例えば、炭酸ナトリクム、炭酸カリクム、水酸化ナトリ
クム、水酸化カリクムがあげられる。 本反応は、溶媒中又は無溶媒で行なうことができる。溶
媒としては１例えば水、メタノール、エタノール、ジオ
キサンなどがあげられる。本反応は一３０〜７０℃、と
りわけ２０〜５０℃で行なうのが好ましい。 保護基がベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３゜４−ジ
メトキシペ゛ンジル、ベンジルオキシカルボニル又はｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルである場合、これ
ら保護基の除去は化合物（ＩＶ）を触媒の存在下に接触
還元することにより行なうことができる。触媒としては
１例えば、バラジクム−ＢａＣＯ３，パラジクムー炭素
、パラジクム黒などがあげられる。溶媒としては２例え
ば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水
又はこれらの混合溶媒などがあげられる。本接触還元は
常圧下又は加圧下、θ〜１００℃、とりわけ２０〜４０
℃で行なうのが好ましい。 さらに保護基がアセチル又はピバロイルである場合、こ
れら保護基は化合物（ＩＶ）を有機塩基で処理すること
によって除去することができる。有機塩基としては２例
えばメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジ
エチルアミンなどがあげられる。本反応は溶媒中又は無
溶媒で行なうことができ、溶媒としては１例えば、水、
メタノール。 エタノール、ジオキサン又はこれらの混合溶媒すどがあ
げられる。又１反応はθ〜１００℃、とりわけ２０〜７
０℃で行なうのが好ましい。 上記還元反応において、化合物（ＩＩ）又は（１１）（
Ｙ＝保護基）の２セミ体を原料化合物として使用した場
合、ＹＯ−が保護された水酸基である化合物（■）。 （但し、Ｙ＃０−は保護された水酸基を表わす。）は、
２種の立体異性体（α−異性体及びβ−異性体）の混合
物として得られるが、該混合物は、所望によシ、保饅基
（Ｙつを除去する前にそれぞれの立体異性体に分離する
ことができる。例えば、化合物（ＩＶ’）をアシル化し
て一般式 （但し、ＲＣＯ−はアシル基を表わし、Ｙｌｏ−は上記
と同一意味を有する。） で示される化合物を製し、該化合物（マ）をクロマトグ
ラフィーに付して、そのα−異性体とβ−異性体とに分
離し、ついで、得られた各異性体よジアシル基を除去す
ることによって、化合物（■つのα−異性体とβ−異性
体とをそれぞれ得ることができる。化合物（ＩＶつのア
シル化に使用するアシル化剤としては１例えばアヤチル
クロリド、アセチルグロミド、クロロアセチルクロリド
、ｐ−ニトロペンゾイルクロリドなどがあげられる。本
アシル化反応は、脱酸剤（例えば、水酸化ナトリウム。 水酸化カリクム、炭酸ナトリクム、炭酸カリクム。 炭酸水素ナトリクム、炭酸水素カリクムなど）の存在下
に、適当な溶媒（例えば、酢酸エチル、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、水又はこれらの混合溶媒）中
、０〜３０℃で好適に行なうことができる。続く、化合
物（Ｖ）のα−異性体とβ−異性体とのクロマドグ２フ
イーによる分離は。 溶出液としてメタノール、クロロホｔｖ ム、 塩化／
チレン、酢酸エチル、ベンゼン、ｎ−ヘキサン又はこれ
らの混合溶媒などを使用して、シリカゲルカラムで好適
に行なうことができる。かくして分離された化合物（ｖ
）のα−異性体又鉱β−異性体からアシル基を除去する
ＫＦＩ、加水分解の常法によシ行なうことができ１例え
ば該異性体を適当な溶媒（例えば、水、水−メタノール
、水−エタノールなど）中、２０〜１００℃で、塩基（
例えば。 水酸化カリクム、水酸化ナトリクム、炭酸カリクム、炭
酸ナトリクムなど）又は酸（例えば、塩酸。 硫酸、硝酸など）で処理することによって行なうことが
できる。 上記で得られた化合物（ｍＶ’）のα−異性体及びβ−
異性体は、それぞれ、２種の光学異性体の混合物である
。即ち、化合物（■りのα−異性体は、（Ｒ）（Ｒ）−
異性体と（Ｓ）（Ｓ）−異性体との混合物であり。 β異性体は（ＲＸＳ）−異性体と（Ｓ）（Ｒ）−異性体
との混合物である。しかしながら、該混合物は、所望に
よシ、さらＫそれぞれの光学異性体に分離することがで
きる。例えば、化合物（■つのα−異性体を光学活性ア
シル化剤でアシル化して一般式（但し、Ｒ’Ｃ０−１−
を光学活性なアシル基を表わし。 Ｙ′０−は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物を製し、化合物（Ｖ′）をタロマドグラ７ イー テ
（ＲＸＲ）−異性体と（Ｓ）（Ｓ）−異性体とに分離し
２次いで得られた各異性体よりアシル基を除去すること
Ｋよって、化合物（■′）の（ＲＸＲ）−異性体及び（
ＳＸＳ）−異性体をそれぞれ得ることができる。化合物
（■′）をアシル化するために使用する光学活性なアシ
ル化剤としては１例えば、１−（２−ナフチルスルホニ
ル）ピロリジン−２−カルボニルクロリドの光学活性体
があげられる。化合物（Ｎ’）のアシル化は、脱酸剤（
例えば、水酸化ナトリクム、水酸化カリクム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリクム、炭酸水素ナトリクム、炭酸水素
カリクムなど）の存在下に、溶媒（例えは、酢酸エチル
、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、水又はこれ
らの混合溶媒）中、０−３０℃で好適に行なうことがで
きる。続く化合物（Ｖ′）の（ＲＸＲ） −異性体と（
Ｓ）（Ｓ）−異性体とのクロマトグラフィーによる分離
、並びにアシル基の除去は前記と同様に行なうことがで
きる。化合物（■′）の（Ｒ）（Ｓ）−異性体及び（Ｓ
ＸＲ）−異性体も、上記と同様に化合物（■′）のβ−
異性体からそれぞれ得ることができる。 一方、化合物（■′）が化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ）の
光学活性体から合成される場合６該化合物（■′）は互
いにジアステレオマーの関係にある２つの光学異性体の
混合物として得られる。例えば、化合物（ＩＩ）又は（
ＩＩＩ） （ｙｏ−＝保護された水酸基）の（Ｒ）−異
性体を原料として使用した場合、化合物（Ｎ’） ｔｉ
ｔ （Ｒ）（Ｒ）−異性体と（Ｓ）（Ｒ）−異性体との
混合物として得られ、化合物（１１）又ｔｉ（ｍ）（Ｙ
Ｏ−＝保護された水酸基）の（Ｓ）−異性体を原料とし
て使用した場合には、 、 （ＲＸＳ）−異性体と（Ｓ
Ｏ８）−異性体の混合物として得られる。しかしながら
、これらの混合物は所望により、保護基（Ｙ’）を除去
する前に、各光学異性体に分離することができる。例え
ば、化合物（■′）が（Ｒ）（Ｒ）−異性体と（Ｓ）（
Ｒ）〜異性体の混合物として得られた場合、各異性体は
化合物（■′）を分別再結晶するか、或いは、化合物（
ＩＶ’） ｔアシル化剤でアシル化して化合物（Ｄを製
し、化合物（Ｄをクロマトグラフィーに付して、化合物
（Ｖ）の（Ｒ）（Ｒ）−異性体と（ＳＸＲ）−異性体と
にそれぞれ分離し。 次いで得られた各異性体よりアシル基を除去することに
よって得ることができる。分別再結晶は。 化合物（■′）を溶媒（例えば、メタノール、エタノー
ル、イングロバツール、水又はそれらの混合溶媒など）
から再結晶すること罠よって行なうことができる。化合
物（■′）のアシル化、タロマトグ２フィーによる分離
及びアシル基の除去は、前記２同様に行なうことができ
る。化合物（ｍＶ’）の（ＲＸＳ）−異性体及び（Ｓ）
（Ｓ）−異性体の各々も上記と同様に得られる。 さらに、前記で分離した化合物（Ｖ）のβ−異性体（又
はα−異性体）は、容易に化合物（■′）のα−異性体
（又はβ−異性体）Ｋ変換できるので。 化合物（ＩＶ’） ｄ要すればすべてα−異性体（又は
β−異性体）として得ることができる。例えは、化合物
（Ｙ）のβ−異性体を溶媒（例えば、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン
など）中、塩化チオニルで処理して一般式 （但し、ＲＣＯ−及びＹ′０−は前記と同一意味を有す
る。） で示される化合物のα−異性体とし９次いで該化合物よ
ジアシル基を除去することによって、化合物（マ）のβ
−異性体を化合物（■′）のα異性体に変換できる。化
合物（マ）のα−異性体９ヒ合物（Ｗ′）のβ−異性体
への変換も、上記と同様に行なうことができる。 さらに、前記で分離した化合物（Ｄの光学異性体は、−
ＣＨ（ＯＨ）一部位の不斉炭素の配置が逆である化合物
（■′）の光学異性体に容易に変換することができる。 例えば、化合物（Ｄの（Ｓ） （Ｒ）−異性体を溶媒（
例えば、塩化メチレン、クロロホルム。 ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフクンナト）中、塩
化チオニルで処理することによって化合物（Ｍ）の（Ｒ
）（Ｒ）−異性体を製し１次いで該異性体よりアシル基
を除去すること罠より、化合物（■′）の（Ｒ） （Ｒ
）−異性体とすると七ができる。化合物（Ｄの（Ｒ）（
Ｒ）−異性体、（ＲＸＳ）−異性体又／／′１（Ｓ）（
Ｓ） −異性体も、上記と同様にして化合物（■′）の
（ＳＸＲ）−異性体、（Ｓ）（Ｓ）−異性体又は（ＲＸ
Ｓ）−異性体にそれぞれ変換することができる。 本発明の原料化合物（ＩＩ）又は（Ｉｌｌ）は、新規化
合物であル２例えば一般式 （但し、Ｙ′０−は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物をハロゲン化又は酸化して一般式 ％式％（） （但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｙ′０−は前記と
同一意味を有する。） で示される化合物を製し９次いで化合物（Ｖ厘）又は（
ｆｆ）を式 で示される化合物と反応させて一般式 又は （但し、ｙ’ｏ−／ｆｉ前記と同一意味を有する。）で
示される化合物とし、所望により化合物（■′）又は（
■′）から保護基を除去することにより製することがで
きる。 上記反応で使用される化合物（■）は例えば、水酸基が
保護された５−アセチル−８−ヒドロキシキノリンを適
当な溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロ
７ラン、アセトニトリルナト）中、８０％ｍ−クロロ過
安息香酸で酸化して。 水酸基が保護された５−アセチル−８−ヒドロキシキノ
リンーＮ−オキシドとし２次いで該化合物を適当な溶媒
（例えば、無水酢酸）中で加熱することによって製造す
ることができる。又、化合物（■）は５−アセチル−８
−ヒドロキシカルボスチリル（特開［５１１４１８７９
公報記載）の水酸基へ常法に従って保護基（Ｙ′）を導
入することによっても製造することができる。 化合物（■）のハロゲン化は、該化合物を適当な溶媒（
例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、メタノール又はこれらの混合溶媒）中、ハロゲン
化剤、！：２０〜６０℃で反応させることにより好適に
行なうことができる。ハロゲン化剤としては１例えばＮ
−グロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、
臭素、塩素などがあげられる。 一方、化合物（■）の酸化は、該化合物を適当な溶媒（
例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン。 又はそれら溶媒と水との混合物）中、２０〜１００℃で
酸化剤（例えば、二酸化セレン）で処理することにより
好適に行なうことができる。 化合物（Ｖｌ）又は（ＩＫ）と化合物（１）との反応は
適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、クロロホルム、メタノール。 エタノール又はこれらの混合液）中、１０〜３０℃で行
なうことができる。 さらに化合物（■′）又は（■′）から保護基Ｙ′を除
去するには、前述と同様な方法で行なうことができる。 本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる酸付
加塩は、前述の如く２強い気管支拡張作用を有すると共
に、その持続性も優れておシ、かつβ２受容体に対する
選択性が良いため、気管支ぜんそくや慢性気管支炎のよ
うな種々の閉塞性肺挟患の治療、予防剤きして有用であ
る。 例えば、摘出したモルモットの気管支を使用して気管支
拡張作用を検討したところ１本発明の８−ヒドロキシ−
５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（ＩＲ）
−２−（Ｐ−メトキシフェニル−１−メチルエチル）−
アミノコエチル）カルボスチリルは、イソプロテレノー
ル（化学名： ４−〔１−ヒドロキシ−２−［（］−メ
チルエチル）アミノコエチル］ −１，２−ベンゼンジ
オール・塩酸塩）及びプロカテロール（化学名：８〜ヒ
ドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピル
アミノ）ブチル］カルボスチリル・塩酸塩・２水和物（
Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、 ２０巻（８）、 １１
０３頁（１９７７年））に比べてそれぞれ約１７０倍及
び約１０倍強い気管支拡張作用を示した。又、化合物（
Ｉ）はβ１受容体刺激作用に対するβ２受容体刺激作用
の効力比（即ち、βｚＲ択性）が大きく、気管支拡張剤
として使用する場合、高い安全性を示すという特徴を有
している。さらに２本発明の化合物（Ｉ）は毒性も低い
。 本発明のカルボスチリル誘導体（Ｉ）は医薬として使用
する場合、遊離塩基の形でもその薬理的に許容りうる酸
付加塩の形でも使用できる。化合物（Ｉ）の酸付加塩と
しては２例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝
酸塩、硫酸塩のような無機酸塩や、酢酸塩、プロピオン
酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、アスパラギン酸塩、アス
コルビン酸塩、グルタミン酸塩、ニコチン酸塩、メタン
スルホン酸塩などのような有機酸塩が好適にあげられる
。これらの酸付加塩は１例えば化合物（Ｉ）の遊離塩基
に等モル量の酸を作用させることによシ製造することが
できる。 化合物（Ｉ）又はその塩は、経口でも非経口でも投与す
ることができる。又、化合物（Ｉ）又はその塩は、経口
又は非経口投与に適した医薬賦形剤と混合した医薬製剤
として使用することができる。 このような賦形剤としては１例えば炭酸カルシクム、リ
ン酸力ルシクム、コーンスターチ、ポテトスターチ、ラ
クトース、タルタ、ステアリン酸マグネシクム、その他
通常の医薬賦形剤などを好適に使用することができる。 剤形としては１錠剤。 丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤などの同形製剤であっ
てもよく、又、溶液、けん濁液、乳液などの液体製剤で
もよい１．化合物（Ｉ）又はその塩の１日当りの投与量
は、投与経路や患者の年令１体重。 状態及び治療する疾患の程度によっても異なるが。 通常、０．０１〜３０ ＰＩ／ｋｇ／日が好ましく、と
シわけ０．ＯＪ〜３μｆ／ｋｇ／日が好ましい。 実験例１ （気管支拡張作用） ハートレイ系雄性モルモット（体重＝４３０〜６４５９
）から摘出した気管筋標本を使用し、マグヌス法に従っ
て検体化合物の気管支拡張作用を調べた。即ち、標本を
３７℃のクイロード液中けん吊させ、連続的に空気を通
気した。標本けん吊約３時間後、ヒスタミン・２塩酸塩
を最終濃度がｌ Ｘ ］ ０−５ｆ／−になるように添
加した。添加１５分後、検体化合物を累積的に加え、検
体化合物添加による気管筋の緊張の変化を測定した。検
体の気管支拡張作用は、ヒスタミンによる気管支収縮の
５０チ弛緩が起こる検体化合物のモル濃度を累積濃度作
用曲線からめ、イソプロテレノールに対する効力比きし
て表わした。 結果は第１表の通シである。 −１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（ＩＲ） −２−（Ｐ
−メトキシフェニル）＝１−メチルエチル）アミノコエ
チル）カルボスチリル・塩酸塩 化合物Ａ２：８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−
２−［Ｎ−（２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・塩酸塩（
後記実施例３で得られるα−異性体）。 化合物畜３：８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−
２−［Ｎ−（２−（Ｐ−メトキシフェニル−１−メチル
エチル エチル）カルボスチリル・塩酸塩（α−及びβ−異性体
の混合物）。 プロカテロールの化学名二８−ヒドロキシ−５−［１−
ヒドロキシ−２−（インクロピルアミノ）ブチル］カル
ボスチリル・塩酸塩・〃水和物。 イソプロテレノールの化学名：４−Ｅｌ−ヒドロキシ−
２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル］１．２ー
ベンゼンジオール塩酸塩。 実験例２ （方法） 抗原誘発気管支収縮に対する抑制作用 ハートレイ系雄性モルモット（体重： ２８０−５２０
ｇ）をクサギ抗卵白アルブミン血清（体重１００ｙＫ対
し０．２，／，ＰＣＡ力価： ｘ １，０００ ）を静
脈内投与することにより受動感作した。投与約２４時間
後，α−クロ２０ース（ １ ２ ０ ＃／に９。 ｉ．ｖ． ）で麻酔し，人工呼吸下でガラミン・トリエ
チオダイト（ ５ ｍｌ／ ｋｇ， ｉ．ｖ． ）によ
り不動化した。 気管支収縮はＫｏｎｚｅｔｔ−Ｒ６ｓｓｌｅｒ法（ Ａ
ｒｃｈ． Ｅｘｐ。 Ｐａｔｈｏｌ． Ｐｈａｒｍａｌｃｏｌ．、 １９５巻
，７］頁（１９４０年））によって測定した。検体化合
物は，モルモ・ソトを卵白アルブミン（３０μＩ／ｋｇ
， ｉ．ｖ． ）でチャレンジする１分前に静脈内投与
した。Ｅ Ｄ５ｏ （即ち，抗原誘発気管支収縮を５０
チ抑制するためＶＣ必要な検゛体化合物の用量）は、用
量作用曲線からめた。 急性毒性 ５チグルコース溶液に溶解した検体化合物（体重ｌｏＩ
Ｉに対して０． ２ ｄ ）をｄｄＹ系雄件マクス（体
重：２５−２８ｆ）Ｋ静脈内投与した。検体化合物のＬ
Ｄｓｏはアップ・アンド・グラン法よりめた。 （結果） 結果は第２表に示す通りである，。 第 ２ 表 注）検体化合物＃′ｉ第１第１性 実施例１ （１） ５−アセチル−８−ベンジルオキシカルボスチ
リル２９３■をクロロホルム１５ｄＫ溶かり。 Ｎ−ブロモスクシンイミド２００ｑを加え，かく押下還
流する。反応開始２時間後ＫＮーブロモスクシンイミド
を３００■，４時間後さらに１００■を加える。反応を
開始して６時聞後，混合物を冷却し，２０℃で２日問放
置する。析出結晶をろ取り，メタノール及びエーテルで
洗浄後，乾燥することにより，５−ブロモアセチル−８
−ベンジルオキシカルボスチリル１１０■を無色結晶と
して得る。一方，ろ液を濃縮乾固し，残有を上記と同様
に処理することにより，さらに５−ブロモアセチル−８
−ベンジルオキシカルボスチリル６０■を得る。全収量
１７０ｑ（４５．８チ）。 ｍ．９．２０３−２０５℃（分解）（メタノールとクロ
ロホルムとの混液から再結晶） Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ）： ３７３ 、３７１ （Ｍ”）
Ｉ Ｒｐ ′：ｊ：’（ｃＩ＋＋−’） ： ｌ ５
７ ５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄａ，Ｊｌ）：４．８５（ｓ
，２Ｈ）。 ５、３９（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝＝ＩＯＨｚ
，Ｉｎ）。 ７、２−７．’ｌＣｍ，６Ｈ）、７．８６（ｄ 、Ｊ＝
９Ｈｚ 、１Ｂ）。 ８、５１（ｄ，Ｊ＝ＩＯＨｚ，ＩＨ） ＋２１ ５−ブロモアセチル−８−ベンジルオキシカル
ボスチリル７５０ｗＩｇをジメチルスルホキシド５、ｇ
Ｋ溶かし，Ｎ＝（２−ｐ−メトキシフェニル−１−メチ
ルエチル）アミン６６０■を加え，室温で１．５時間か
く拌し，８−ベンジルオキシ−５−１１−オキソ−［
２−（ Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）
アミノコエチル）カルボスチリルを含む反応混合物を得
る。次いでメタノール１〇−及び水素化ホク素ナトリク
ム３８０岬を加え，室温で１時間かく拌する。反応混合
物をクロロホルムで抽出し，抽出液を水洗，゛乾燥後減
圧下でクロロホルムを留去する。残有をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム：メタノー
ル＝９：］）で精製し．塩化水素−エタノール溶液で塩
酸塩とし１次いでイソブロノぐノール−エーテルより再
結晶して，８−ペンシルオキシ−５−（１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（２−ｐ−メトキシフェニル−Ｊ−メチル
エチル）アミノコエチル）カルボスチリル（α−及びβ
−異性体の混合物）・１塩酸塩２１０ｊ’を無色結晶と
して得る。収率２１．２％。 ｍ．ｐ． １９３−２１２℃ Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ４ ４ ０ （ Ｍ＋−
Ｈ，Ｏ ）Ｉ Ｒ 、Ｃｈｊ．ｏｒｏｆｏｒｍ （国−
１） ：１ ６ ６ ０（３）８−ベンジルオキシ−５
−（］−］ヒドロキシー２−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシ
フェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カル
ポスｆ ＩＪ ／Ｌ／・】塩酸塩４９５■をテトラヒド
ロ７ラン２６−と水４−の混液に溶かり，１０９６パ２
ジクムー炭素２５０〜を加え，水素雰囲気下室温で１。 ５時間かく拌する。反応後触媒をろ去し，ろ液に１０チ
塩化水素−メタノール溶液を加え，減圧下で濃縮する１
，伐査をインプロパツール・エーテルから再結晶するこ
とによシ，８ーヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２
−ＣＮ−（ ２−（ ｐ−〆エチル）カルボスチリル・
２塩酸塩３５（Ｊｎｔを無色結晶として得る（α−及び
β−異性体の混合物）。 収率７９．３チ ｍ．ｐ． ３４３−３５４℃（分解） Ｉ Ｒ ｖ苫’ （３−’） ： ｌ ６ ４ ０実施
例２ （１）二酸化セレン８．３５ｆを水１０−に溶かし。 ジオキサン２５０ｍｊ，５−アセチル−８−ベンジルオ
キシカルボスチリル１４．６５９を加え，かく拌しなが
ら２４時間還流する。反応後混合物忙ジオキサン３００
−を加え，不溶物をろ別り，メタノール２０〇−及びジ
オキサン２００−で洗浄する。ろ液と洗液を合わせ約２
００艷になるまで減圧下で濃縮する。濃縮液に水６００
−と１０％塩酸２０−を加え，２０℃で３時間放置する
。析出結晶をろ取し，インプロパツール・エーテル及ヒ
ｎ−へキサンで洗浄後，乾燥することにより，８〜ベン
ジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセチル）カルボスチ
リル・％水和物Ｊ４．９７＃ｔｌーＩＪる。 ｔｖ史ＱＱζａＣルー１島−４コ〉→ト４−崎ト〜，−
−レ１噂日丁東紐日すると、淡黄色針状晶となる。 ｍ、ｐ、１３２−１４７℃ ＩＲｐ：’；’（Ｃｍ−’） ： １６５５． １６８
２（２）８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセ
チル）−カルボスチリル・２水和物９９３ｔｎｆをジメ
チルスルホキシド】０−に溶解し、Ｎ−［２−（ｐ−メ
トキシフェニル）−１−メチルエチル］アミン５００■
を加え、室温で２時間かく拌して、８−ベンジルオキシ
−５−（］−］オキソー２−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシ
フェニル）−１−メチルエチル）イミノ〕エチル１カル
ボスチリルを含む反応混合物を得る。これを氷冷し、メ
タノール１０−と水素化ホク素ナトリウム４６０■を加
え、室温で２時間かく拌する。反応後、クロロホルムで
抽出し、水及び１０％塩酸で洗浄、乾燥し、減圧下で溶
媒を留去する。残有をインプロパツール・エーテルから
再結晶して、８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキ
シ−２−（Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−
メチルエチル）アミノ］エチル）カルボスチリル・１塩
酸塩を無色結晶として得る（α−及びβ−異性体の混合
物）。収率６８チ。 ｍ、ｐ、１９３−２１２℃ Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ） ： ４４０ （Ｍ”−Ｈ２Ｏ）
Ｉ Ｒｓｐ 雪：””’−（ｘ−’） ： 、１６６０
（３）８−ベンジルオキシ−５−［１−ヒドロキシ−２
−（Ｎ−（２−ｐ−メトキシフェニル−１−メチルエチ
ル）アミノ）エチル〕カルボスチリル・１塩酸塩を実施
例１の（３）と同様に処理して。 ８−ヒドロキシ−５−（］−］ヒドロキシー２−Ｎ−（
２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）ア
ミノコエチル）カルボスチリル・２塩酸塩を得る。 実施例３ （１）８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセチ
ル）カルボスチリル’Ａ水和１ｍ ２．６５１’ 、
Ｎ−（２−（ｐ−〆トキシフェニ７し）−１−メチルエ
チル］アミン１．６５Ｆ、ジメチルスルホキシド３０−
、水素化ホク素ナトリクム７６０ｑ及びメタノール２０
．ｊを用い、実施例２の（２）と同様に処理する。反応
混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水冷下かく拌し
、３％水酸化ナトリクム水溶液３００ｆｎｌを加える。 アセチルクロリド２．５１Ｆの酢酸エチル１〇−溶液を
５〜１０℃で滴加し。 室温で一夜かく拌する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナ
トリクム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し。 乾燥後、減圧下で酢酸エチルを留去する。伐査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム：
メタノール＝３０：１）で分離ｍ製することにより、８
−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−
（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）
−Ｎ−アセチルアミノコエチル）カルボスチリルのα−
及びβ−異性体をそれぞれ得る。 α−異性体 （即ち、８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒ
トロキシー２−［Ｎ −（（ＩＲ）−２−（ｐ −メト
キシフェニル）−】−メチルエチル）−Ｎ−アセチルア
ミノコエチル）カルボスチリル及び８シー２−［Ｎ−（
（Ｉｓ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル）カルボスチリ
ルの混ａ物）収量： ６４０＃ｌｆ（１６チ）、無色針
状晶ｍ、ｐ、１７７−１８０℃（酢酸エチルから再結晶
）Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ４８２ （Ｍ”−Ｈ，
０）ＩＲｐ；””（ｆｆｉ−１）： ｌ６４０，３２６
０．３３４２ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）：１．２８（ｄ
、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。 １．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ
、２Ｈ）。 ３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ，）、６．
６−７．４（ｍ、７Ｈ）、７．４（ｓ、５Ｈ）、８．３
５（ｄ、Ｊ＝ＩＯ，５ｎｚ、ｉＨ） β−異性体 （即ち、８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒ
ドロキシ−２−（Ｎ−（（Ｉｓ）−２−（ｐ−メトキシ
フェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−Ｌアセチルアミ
ノコエチル）カルボスチリル及び８−ベンジルオキシ−
５−（（１５）−］−］ヒドロキシー２−Ｎ−（（ＩＲ
）−２−（ｐ−メトキシフミノ〕エチル）カルボスチリ
ルの混合物）収量： １．８０５ Ｎ （４５，１チ）
、無色プリズム晶ｍ、ｐ、１６２−１６３℃（酢酸エチ
ルから再結晶）Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ４ Ｂ
２ （Ｍ＋−ＨｚＯ）ｌＲｐ：５；’ （ａｍ−’）
： ］ ６６５ 、３１６０ 、３４９ＯＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３．−δ） ： １．１８ （ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ
、３Ｈ） 。 １．９１ （ｓ 、 ３Ｈ）−７”２．５−２．８（ｍ
、 ２Ｈ） 、 ３．７６（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ｓ
、２Ｈ）、６．５−７．３５（ｍ。 ７Ｂ）、７．３９（ｓ 、５Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝
１０．５Ｈｚ。 ＩＨ） （２−ａ）８−ベンジルオキシ−５−［１−ヒドロキシ
−２−（Ｎ−（２−ｐ−メトキシフェニル−１−メチル
エチル）−Ｎ−アセチルアミノ）エチル〕カルボスチリ
ル（α−異性体）５００＋ｖをメタノール１５−と５チ
水酸化ナトリクム水溶液６ｇの混液に溶かし、かく押下
５時間還流する。 反応後、減圧下でメタノールを留去し、残金を１０％塩
酸で酸性に調整し、クロロホルムで抽出する。抽出液を
水洗り、乾燥後、減圧下でクロロホルムを留去する０、
残置をインプロパツール・エーテルよシ再結晶すること
によって、８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メ
チルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・１塩酸
塩（α−異性体）を無色針状晶として得る。収率９５チ
。 ｍ、ｐ、２００−２０３℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４４０ （Ｍ”−ＨｚＯ）Ｉ
Ｒｐ：’（ｃｍ−’）：１６５２，２３５０−２７５０
．３２８０゜４０５ （２−ｂ） ８−ベンジルオキシ−５−′（１−ヒドロ
キシ−２７［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル）カル
ボスチリル（β−異性体）７５０岬を上記（２−ａ）と
同様に処理することにより、８−ヒドロキシ−５−（１
−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチ
リル・１塩酸塩（β−異性体） ６８０ ｍｙを無色針
状晶として得る。収率９１．６チ。 ｍ、ｐ、２］７−２１９℃（インプロパノ−ルーエーテ
ルから再結晶） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４４０（Ｍ＋−ＨｚＯ）ＩＲ
ｐ：；’（ｃ＋＋ｉ−’） ： ３２９０ 、３４００
（３−ａ）８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（２−（］）−メトキシフェニル）−１−
メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・１塩
酸塩（α−異性体）２４７１１をナト２ヒドロフラン５
−及び水１．５−の混液に溶かし、】０チバラジクムー
炭素１００〜を加え。 水素雰囲気下、室温で１時間かく拌する。反応後。 触媒をろ去し、ろ液に１０％塩酸−メタノール溶液２−
を加え、減圧下で濃縮する。残金をイソプロパノ−ルー
エーテルよシ再結晶することによって、８−ヒドロキシ
−５−（１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（２−（ｐ−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）
カルボスチリル・２塩酸塩・％水和物（α−異性体）１
８３ｆｌｌｌｊを無色結晶として得る。収率８２％。 ＩＲｐコ’（ｃｓ−’）：１６３Ｂ、３１４０．３３３
ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，δ）：１．３６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ 、 ２ Ｈ） 、
３．３２ （ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。 ３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１
）ｌ）。 ６．６２（ｄ、Ｊ＝］ＯＨｚ、ＩＨ）、６．８０（ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ。 ２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、７．１０
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、ＩＢ）、８．０８（ｄ。 Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ’） 】塩酸塩： 無色プリズム晶 ｍ、ｐ、２１３−２１６℃（分解）（メタノール−水か
ら再結晶） （３−ｂ） ８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキ
シ−２−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−
メチルエチル）アミノコエチル）力！レボスチリル・１
塩酸塩（β−異性体） ２４７ｆｎｇを前記（３−ａ）
と同様に処理することによって、８−ヒドロキシ−５−
（１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−］−メチルエチル）アミノコエチル）カルボ
スチリル・２塩酸塩（β−異性体）１７５ｑを無色結晶
として得る。 収率７９．５％。 ｍ、ｐ、１６１−１６３℃（分解）（インプロパノ−ル
ーエーテルから再結晶） ＩＲｐ：；’（ｃＩｎ−’）： ｌ６４０，３］６０，
３３７５ＮＭＲ（Ｄ、０．δ） ： １．３８ （ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ、 ３Ｈ） 、 ２．８−３．８（ｍ、５Ｈ
）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．４０（Ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ
、５Ｈｚ、ＩＨ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）
。 ６．８１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．９６（ｄ
、Ｊ ＝８Ｈｚ、 ＩＨ）、 ７．１１ （ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．１９（ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ、ＩＢ
）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｉｎ）実施例４ （Ｉ）８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ−２
−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−】−メチル
エチル）アミノコエチル）カルボスチリル（α−異性体
） ４．６０１１をクロロホルム３００−に溶かし、５
％炭炭酸カリハム水溶液３０〇−加える。水冷下でかく
拌しながら（Ｓ） −］ −（］２−ナフチルスルホニ
ルピロリジン−２−カルボニルクロリド３．６０ ｆを
滴加し、室温で２時間かく拌する。反応後クロロホルム
唐金分収し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去する。残置を
シリカグル力クムクロマトグラフイー（溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝４９：Ｉ）で分離精製することによ
って、下記２つの化合物を得る。 ８−ベンジルオキシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（２−
す７チルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニル）ア
ミノコエチル）カルボスチリル 収量： ２，１ Ｎ（２８，２９ｂ、＋、無色カラメル
ＩＲｖ：’ （ｃ＋ｎ−’）： ３３９０，１６５０．
１６０５Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ７２７ （Ｍ＋
−Ｈ，０）８−ベンジルオキシ−５−（（ＩＳ）−１−
ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−（（２５）−
１−（２−ｆ７チルスルホニルジン−２−カルボニル）
アミノコエチル）カルボスチリル 収量： ２．２ ９ （ ２９．５％）、無色カラメル
ＩＲｖｎ：ｊ：’ （ａｍ−リ ： ３３９０， １６
５０．１６０５Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ） ： ７ ２ ７
（ Ｍ＋−Ｈ，０ ）（２−ａ）８−ベンジルオキシ
−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２− ［Ｎ−（（
ＩＲ）−２−、（ ｐ−／ ）キシフェニル）−１−メ
チルエチル−（ （２Ｓ）７１−（ ２−ナフチルスル
ホニルロリジン−２−カルボニル）７Ｅノ〕エチル）カ
ルボスチリル２．６１９をメタノール１００−に溶かり
，ＩＮ水酸化力リすムーメクノール溶液３５−と水］Ｏ
ＷＪを加え，かく押下３時間還流する。 反応後，メタノールを減圧下で留去し，クロロホルムで
抽出する。５チ塩酸で洗浄し，乾燥後クロロホルムを減
圧下で留去する。残有をイソプロピルアルコール−水よ
シ再結晶することによって。 ８−ベンジルオキシ−５ − （ （ＪＲ）− １−ヒ
ドロキシ−２−［ Ｎ −（ （ＩＲ）−２−（ ｐ−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチ
ル）カルボスチリル・塩酸塩１．１ ９ ｋ無色フ９
スムｍ．ｐ．２０３−２０５℃（分解） 遊離塩基： ｍ．ｐ． １３０．５−１３２．５℃ ［α〕讐 −４ ５．３ ３０（ Ｃ＝ １．０ ５
、メタノール）ＩＲｌ）″ニア：’（ｆｆｉ−’） ：
３３４０ 、 ３ １ ６０ 、 １ ６４０Ｍａｓ
ｓ （ ｍ／ｅ ） ： ４ ４ ０ （ Ｍ＋−Ｈ，
０ ）ＮＭＲ （ ＣＤＣＩｓ，δ）：１，０Ｂ（ｄ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。 ２、５−３．０（ｍ， ５Ｈ）、 ３．７６（ ｓ 、
３Ｈ）、 ４．８−５．１０（ｍ， ＩＨ）、 ５．
１ ４（ ｓ， ２Ｈ）、 ６．５−７．３（ｍ，７Ｈ
）。 ７、３９（ｓ，５Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ
，ＩＨ）（２−ｂ） ８−ベンジルオキシ−５−（（１
５）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（１５）−２−（
ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−
（（２３）−１−（ ２−ナフチルスルホニル）ピロリ
ジン−２−カルボニル）アミノコエチル）カルボスチリ
ル２６１ｇをメタノール１００−に溶かし，ＩＮ水酸化
カリウム−メタノール溶液３５−と水１０−を加え，か
く押下３時間還流する。 反応後，メタノールを減圧下で留去し，タロロホルムー
ｙｓ：ｔｔｂ出ナス−捕出溶を鮫・徨．減圧下でクロロ
ホルムを留去し、残有を酢酸エチルより２回再結晶して
、８−ベンジルオキシ−５−（（１５）−１−ヒドロキ
シ−２−［Ｎ−（（ＩＳ）−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチ
リル１．１ｆを無色針状晶として得る。収率６８．８％ ｍ、ｐ、１３０．５−１３２℃ 〔α度 ＋４０．９℃（Ｃ＝１．０ 、クロロホルム）
ＩＨ４（ａｍ−’） ： ３３４０ 、３１６０ 、
］ ６４０Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ４４０ （Ｍ
”−Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：１．０８（ｄ
、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。 ２．５−３．０（ｍ、５８）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。 ４．８−５．１０（ｍ、 Ｈ（） 、 ５．１４（ｓ
、 ２８） 。 ６．５−７．３（ｍ、７Ｈ）、７．３９（ｓ、５Ｈ）。 ８．０５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、ＩＨ）（３−ａ）８−
ベンジルオキシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２
−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・
塩酸塩３．５’ｌ、１０％パラジクムー炭素２４０ｆＩ
Ｉｇ、テトラヒドロ７クンＩ００＋＋Ｊ、水１０−の混
合物を水素雰囲気下常温常圧で２時間接触還元する。反
応後不溶物をろ別し、】０チエタノール水溶液で洗浄す
る。ろ液と洗液を混合し、減圧下で濃縮する。残有をエ
タノール、水、イソプロピルエーテルの混合溶媒で結晶
化させ、析出結晶をろ取することによシ。 ８−ヒドロキシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２
−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・
塩酸塩２．３８Ｆを無色結晶として得る。収率８３チ。 ｍ、ｐ、１７０．０〜１７１．５℃（分解）〔α〕習
−６４，４０°（ｃ＝ｉ、ｏｏ、メタノール）ＩＲＦ苫
’（ＩＩ−′）：３３００，１６４０，１６１０，１６
０ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，δ） ： １．３６ （ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ、 ３８ ） 、 ２．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
２Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。 ３．７７（Ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｉ
ｎ）。 ６．６２（ｄ、Ｊ＝ＩＯＨｚ、ＩＨ）、６．８０（ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ。 ２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ＩＨ） 、７．１０（ｄ、Ｊ＝８
）１ｚ、 ２Ｈ） 、 ７．２０（ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ、］ＩＨ，８，０８（ｄ、Ｊ＝］ＯＨｚ、Ｉ
Ｈ）（３−ｂ） ８−ベンジルオキシ−５−（（１５）
−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（］５）−２−（ｐ−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチ
ル）カルボスチリル９１６■、ＩＮ塩酸２−、テトラヒ
ドロフラン２０ｍ、１（ｌバラジクムー炭素１００哩の
混合物を水素雰囲気下常温常圧で２時間接触還元する。 不溶物をろ別し、１０チエタノール水溶液で洗浄する。 ろ液と洗液を混合して減圧下で濃縮する。残炎をメタノ
ール・エーテルで結晶化し、析出結晶をろ取することに
４より、８−ヒドロキシ−５−（（Ｉｓ）−１−ヒドロ
キシ−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−２−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボス
チリル・塩酸塩６２３〜を無色結晶として得た。収率７
７チ ｍ、ｐ、１６６−１６７℃（分解） ［ｆｆ３％ ＋ ６５．５ｕ（Ｃ＝ １．０ 、 Ｉ
タ／−ｔｖ）ＩＲｙ：’（ｃＩｎ−’）： ３３９０，
３３２０．ｌ６４０＋１６１０ｉ６００ この生成物のマススペクトル及びＮＭＲスペクトルのデ
ーターは上記（３−ａ）で得られた生成物と一致した。 実施例５ （ｌｌ ８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセ
チル）カルボスチリル％水和物３３０ ｍｇ、（Ｒ）−
Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル）アミン１６５１１＋９．ジメチルスルホキシド７−
、メタノール７ｍｌ、水素化ホク素ナトリクム３８ｔｎ
ｇを用い、還元反応を０〜１０℃で行なう以外は上記実
施例２の（２）と同様に処理する。反応後、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、酢酸エチルを減圧下
で留去する。残有に酢酸エチル１０−と１０チ炭酸カリ
クム水溶液１〇−を加え１次いで水冷下かく拌しながら
、アヤチルクロリド０．５４を加え、３０分間かく拌す
る。反応後、酢酸エチル層を分取し、水、飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残有をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：メタノール
：クロロホルム＝１：１９）によつて分離精製して、下
記の２つの化合物をそれぞれ得る。 ８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル
）カルボスチリル収量：５０■（１０チ）、無色カラメ
ルＭａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４８２ （Ｍ”−Ｈ，０）
８−ベンジルオキシ−５−（（Ｉｓ）−１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル
）カルボスチリル収量：４１０岬（８２チ）、無色カラ
メルＭａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４８２ （Ｍ”−Ｈ，０
）（２）８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒ
ドロキシ−２−［Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メトキシ
フェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−アセチルアミノ
コエチル）カルボスチリルを前記実施例３の（２−ａ）
及び（３−ａ）と同様に処理することＫよって、８−ヒ
ドロキシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ
−（（ＪＲ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メ
チルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・塩酸塩
を得る。 実施例６ 実施例５の（凰）と同様にして得られ九８−ベンジルオ
キシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（
（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−／ｆル
エチル）−Ｎ−（ｐ−二トロベンゾイル）アミノコエチ
ル）カルボスチリル３．７ｆに９６％水酸化力リクす−
エタノール溶液１００−と水】０−を加え、かく拌しな
がら１時間還流する。反応後、減圧下で溶媒を留去し、
残有をクロロホルムで抽出する。抽出液を水、１０チ塩
酸ついで飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下で溶媒を留
去する。伐査を１０チイソプロビルアルコールヨリ再結
晶して、８−ベンジルオキシ−５−［（Ｉ Ｒ）−１−
ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カ
ルボスチリル・塩酸塩１゜８５Ｆを無色プリズム晶とし
て得る。収率：６５チ。 尚、この生成物の物理化学的性質＃ｉ実施例４の（２−
ａ）で得られ九生成物と一致した。 （２）８−ベンジルオキシ−５１（ＪＲ）−１−ヒドロ
キシ−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−１−メチフレエチル）アミノコエチル）カルボ
スチリル・塩酸塩を実施例４の（３−ａ）と同様に処理
して、８−ヒドロキシ−５−
する。 （発明の目的） 本発明の目的は、優れた気管支拡張作用を有する新規カ
ルボスチリル誘導体を提供するものである。他の目的は
新規カルボスチリル誘導体の製法を提供するものである
。 （発明の構成及び効果） 本発明の化合物は２式 で示される新規カルボスチリル誘導体及びその薬理的に
許容しうる酸付加塩である。 本発明の化合物（Ｉ） ｕ 、強いβ２アドレナリン性
受容体刺激作用を示し、気管支拡張剤として有用な化合
物である。 本発明の化合物（Ｉ） Ｋは、その側鎖ＯＨＣＨ３ （但し、−印は不斉炭素を示す。） Ｋ２個の不斉炭素を有するため、４種の光学異性体［（
ＲＸＲ）−異性体、 （Ｒ）（Ｓ）−異性体、（ＳＸＲ
）−異性体及び（ＳＸＳ）−異性体〕が存在する。本発
明はこれら４種の光学異性体及びこれらの混合物のすべ
てをその範囲に含むものである。 尚１本明細書において、ｒ（ＲＸＲ）−冥性体」。 ｒ （ＲＸＳ）−異性体Ｊ 、 ｒ（Ｓ）（Ｒ）−異性
体」及び［（Ｓ）（Ｓ）−異性体」は、 −ＣＨ（ＯＨ
）一部位の不斉炭素の配位を前に、−ＣＨ（ＣＨｓ）一
部位の不斉炭素の配置を後に示している。例えば、ｒ（
Ｓ）（Ｒ）−異性体」は、 −ＣＢ（ＯＨ）一部位の不
斉炭素が（Ｓ）配置であシ、 −ＣＨ（ＣＨ３）一部位
の不斉炭素が（Ｒ）配置であることを示している。又１
本明細書において、「α−異性体」は（ＲＸＲ）−異性
体と（Ｓ）（Ｓ）−異性体との混合物である立体異性体
を示し、「β−異性体」は（ＲＸＳ）−異性体さく５Ｘ
Ｒ）−異性体との混合物である立体異性体を示す。 さらに、化合物（Ｉ）は下記式で示される如く。 相互変換可能な２種の互変異性体をとることができるの
で、本発明の範囲にはこれらの互変異性体のいずれも含
むものである。 本発明によれば、化合物（Ｉ） Ｆｉ一般式（但し、Ｙ
Ｏ−は水酸基又は保護された水酸基を表わす。） で示される化合物を還元して一般式 を製し、ＹＯ−が保護された水酸基である場合には。 更に化合物（ｆｆ）から保護基を除去することにより製
造することができる。 上記反応において、保護基Ｙとしては水酸基の保護に通
常使用されている種々の保護基が使用できる。そのよう
な保護基の例としては１例えば。 低級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、ピ
パロイルなど）：置換又は非置換フェニル−低級アルキ
ル基（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，
４−ジメトキシベンジルなト）：置換又は非置換ベンジ
ルオキシカルボニル基（例工ば、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルなど）：
置換又は非置換フェニルスルホニル基（例えばフェニル
スルホニル、４−メチルフェニルスルホニルナ、！’）
すどがあげられる。 化合物（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の還元は、該化合物を適
当な溶媒中還元剤で処理するととＫよシ行なうことがで
きる。還元剤の好適な例としては１例えば水素化ホク素
ナトリクム、リチクムアルミニクムヒドリド、水素化ホ
ク素モノアセトキシナトリクム。 シボクン、水素化ホク素モノシアノナトリクムなどが挙
げられる。溶媒としては２例えばメタノール、エタノー
ル、インプロパツール、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロ７ラン、ジメトキシエタ
ン、エーテル、ジオキサン、トルエン又はそれらの混合
溶媒が適当である。本反応Ｆｉ−２０〜３０℃で実施す
るのが好ましい。 かくして得られる化合物（Ｗ’）（Ｙ＝保護基）から保
護基を除去するには１例えば、加水分解、有機塩基処理
、還元などのような常法によシ行なうことができる。例
えば、保護基がホルミル、アセチル、フェニルスルホニ
ルである場合、これら保護基は化合物（ＩＶ）を酸もし
くはアルカリで加水分解するととＫよシ除去することが
できる。酸としては２例えばギ酸、トリプルオロ酢酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、塩酸、
臭化水素酸などがあげられる。又、アルカリとしては１
例えば、炭酸ナトリクム、炭酸カリクム、水酸化ナトリ
クム、水酸化カリクムがあげられる。 本反応は、溶媒中又は無溶媒で行なうことができる。溶
媒としては１例えば水、メタノール、エタノール、ジオ
キサンなどがあげられる。本反応は一３０〜７０℃、と
りわけ２０〜５０℃で行なうのが好ましい。 保護基がベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３゜４−ジ
メトキシペ゛ンジル、ベンジルオキシカルボニル又はｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニルである場合、これ
ら保護基の除去は化合物（ＩＶ）を触媒の存在下に接触
還元することにより行なうことができる。触媒としては
１例えば、バラジクム−ＢａＣＯ３，パラジクムー炭素
、パラジクム黒などがあげられる。溶媒としては２例え
ば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水
又はこれらの混合溶媒などがあげられる。本接触還元は
常圧下又は加圧下、θ〜１００℃、とりわけ２０〜４０
℃で行なうのが好ましい。 さらに保護基がアセチル又はピバロイルである場合、こ
れら保護基は化合物（ＩＶ）を有機塩基で処理すること
によって除去することができる。有機塩基としては２例
えばメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジ
エチルアミンなどがあげられる。本反応は溶媒中又は無
溶媒で行なうことができ、溶媒としては１例えば、水、
メタノール。 エタノール、ジオキサン又はこれらの混合溶媒すどがあ
げられる。又１反応はθ〜１００℃、とりわけ２０〜７
０℃で行なうのが好ましい。 上記還元反応において、化合物（ＩＩ）又は（１１）（
Ｙ＝保護基）の２セミ体を原料化合物として使用した場
合、ＹＯ−が保護された水酸基である化合物（■）。 （但し、Ｙ＃０−は保護された水酸基を表わす。）は、
２種の立体異性体（α−異性体及びβ−異性体）の混合
物として得られるが、該混合物は、所望によシ、保饅基
（Ｙつを除去する前にそれぞれの立体異性体に分離する
ことができる。例えば、化合物（ＩＶ’）をアシル化し
て一般式 （但し、ＲＣＯ−はアシル基を表わし、Ｙｌｏ−は上記
と同一意味を有する。） で示される化合物を製し、該化合物（マ）をクロマトグ
ラフィーに付して、そのα−異性体とβ−異性体とに分
離し、ついで、得られた各異性体よジアシル基を除去す
ることによって、化合物（■つのα−異性体とβ−異性
体とをそれぞれ得ることができる。化合物（ＩＶつのア
シル化に使用するアシル化剤としては１例えばアヤチル
クロリド、アセチルグロミド、クロロアセチルクロリド
、ｐ−ニトロペンゾイルクロリドなどがあげられる。本
アシル化反応は、脱酸剤（例えば、水酸化ナトリウム。 水酸化カリクム、炭酸ナトリクム、炭酸カリクム。 炭酸水素ナトリクム、炭酸水素カリクムなど）の存在下
に、適当な溶媒（例えば、酢酸エチル、塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、水又はこれらの混合溶媒）中
、０〜３０℃で好適に行なうことができる。続く、化合
物（Ｖ）のα−異性体とβ−異性体とのクロマドグ２フ
イーによる分離は。 溶出液としてメタノール、クロロホｔｖ ム、 塩化／
チレン、酢酸エチル、ベンゼン、ｎ−ヘキサン又はこれ
らの混合溶媒などを使用して、シリカゲルカラムで好適
に行なうことができる。かくして分離された化合物（ｖ
）のα−異性体又鉱β−異性体からアシル基を除去する
ＫＦＩ、加水分解の常法によシ行なうことができ１例え
ば該異性体を適当な溶媒（例えば、水、水−メタノール
、水−エタノールなど）中、２０〜１００℃で、塩基（
例えば。 水酸化カリクム、水酸化ナトリクム、炭酸カリクム、炭
酸ナトリクムなど）又は酸（例えば、塩酸。 硫酸、硝酸など）で処理することによって行なうことが
できる。 上記で得られた化合物（ｍＶ’）のα−異性体及びβ−
異性体は、それぞれ、２種の光学異性体の混合物である
。即ち、化合物（■りのα−異性体は、（Ｒ）（Ｒ）−
異性体と（Ｓ）（Ｓ）−異性体との混合物であり。 β異性体は（ＲＸＳ）−異性体と（Ｓ）（Ｒ）−異性体
との混合物である。しかしながら、該混合物は、所望に
よシ、さらＫそれぞれの光学異性体に分離することがで
きる。例えば、化合物（■つのα−異性体を光学活性ア
シル化剤でアシル化して一般式（但し、Ｒ’Ｃ０−１−
を光学活性なアシル基を表わし。 Ｙ′０−は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物を製し、化合物（Ｖ′）をタロマドグラ７ イー テ
（ＲＸＲ）−異性体と（Ｓ）（Ｓ）−異性体とに分離し
２次いで得られた各異性体よりアシル基を除去すること
Ｋよって、化合物（■′）の（ＲＸＲ）−異性体及び（
ＳＸＳ）−異性体をそれぞれ得ることができる。化合物
（■′）をアシル化するために使用する光学活性なアシ
ル化剤としては１例えば、１−（２−ナフチルスルホニ
ル）ピロリジン−２−カルボニルクロリドの光学活性体
があげられる。化合物（Ｎ’）のアシル化は、脱酸剤（
例えば、水酸化ナトリクム、水酸化カリクム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリクム、炭酸水素ナトリクム、炭酸水素
カリクムなど）の存在下に、溶媒（例えは、酢酸エチル
、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、水又はこれ
らの混合溶媒）中、０−３０℃で好適に行なうことがで
きる。続く化合物（Ｖ′）の（ＲＸＲ） −異性体と（
Ｓ）（Ｓ）−異性体とのクロマトグラフィーによる分離
、並びにアシル基の除去は前記と同様に行なうことがで
きる。化合物（■′）の（Ｒ）（Ｓ）−異性体及び（Ｓ
ＸＲ）−異性体も、上記と同様に化合物（■′）のβ−
異性体からそれぞれ得ることができる。 一方、化合物（■′）が化合物（ＩＩ）又は（ＩＩ）の
光学活性体から合成される場合６該化合物（■′）は互
いにジアステレオマーの関係にある２つの光学異性体の
混合物として得られる。例えば、化合物（ＩＩ）又は（
ＩＩＩ） （ｙｏ−＝保護された水酸基）の（Ｒ）−異
性体を原料として使用した場合、化合物（Ｎ’） ｔｉ
ｔ （Ｒ）（Ｒ）−異性体と（Ｓ）（Ｒ）−異性体との
混合物として得られ、化合物（１１）又ｔｉ（ｍ）（Ｙ
Ｏ−＝保護された水酸基）の（Ｓ）−異性体を原料とし
て使用した場合には、 、 （ＲＸＳ）−異性体と（Ｓ
Ｏ８）−異性体の混合物として得られる。しかしながら
、これらの混合物は所望により、保護基（Ｙ’）を除去
する前に、各光学異性体に分離することができる。例え
ば、化合物（■′）が（Ｒ）（Ｒ）−異性体と（Ｓ）（
Ｒ）〜異性体の混合物として得られた場合、各異性体は
化合物（■′）を分別再結晶するか、或いは、化合物（
ＩＶ’） ｔアシル化剤でアシル化して化合物（Ｄを製
し、化合物（Ｄをクロマトグラフィーに付して、化合物
（Ｖ）の（Ｒ）（Ｒ）−異性体と（ＳＸＲ）−異性体と
にそれぞれ分離し。 次いで得られた各異性体よりアシル基を除去することに
よって得ることができる。分別再結晶は。 化合物（■′）を溶媒（例えば、メタノール、エタノー
ル、イングロバツール、水又はそれらの混合溶媒など）
から再結晶すること罠よって行なうことができる。化合
物（■′）のアシル化、タロマトグ２フィーによる分離
及びアシル基の除去は、前記２同様に行なうことができ
る。化合物（ｍＶ’）の（ＲＸＳ）−異性体及び（Ｓ）
（Ｓ）−異性体の各々も上記と同様に得られる。 さらに、前記で分離した化合物（Ｖ）のβ−異性体（又
はα−異性体）は、容易に化合物（■′）のα−異性体
（又はβ−異性体）Ｋ変換できるので。 化合物（ＩＶ’） ｄ要すればすべてα−異性体（又は
β−異性体）として得ることができる。例えは、化合物
（Ｙ）のβ−異性体を溶媒（例えば、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン
など）中、塩化チオニルで処理して一般式 （但し、ＲＣＯ−及びＹ′０−は前記と同一意味を有す
る。） で示される化合物のα−異性体とし９次いで該化合物よ
ジアシル基を除去することによって、化合物（マ）のβ
−異性体を化合物（■′）のα異性体に変換できる。化
合物（マ）のα−異性体９ヒ合物（Ｗ′）のβ−異性体
への変換も、上記と同様に行なうことができる。 さらに、前記で分離した化合物（Ｄの光学異性体は、−
ＣＨ（ＯＨ）一部位の不斉炭素の配置が逆である化合物
（■′）の光学異性体に容易に変換することができる。 例えば、化合物（Ｄの（Ｓ） （Ｒ）−異性体を溶媒（
例えば、塩化メチレン、クロロホルム。 ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフクンナト）中、塩
化チオニルで処理することによって化合物（Ｍ）の（Ｒ
）（Ｒ）−異性体を製し１次いで該異性体よりアシル基
を除去すること罠より、化合物（■′）の（Ｒ） （Ｒ
）−異性体とすると七ができる。化合物（Ｄの（Ｒ）（
Ｒ）−異性体、（ＲＸＳ）−異性体又／／′１（Ｓ）（
Ｓ） −異性体も、上記と同様にして化合物（■′）の
（ＳＸＲ）−異性体、（Ｓ）（Ｓ）−異性体又は（ＲＸ
Ｓ）−異性体にそれぞれ変換することができる。 本発明の原料化合物（ＩＩ）又は（Ｉｌｌ）は、新規化
合物であル２例えば一般式 （但し、Ｙ′０−は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物をハロゲン化又は酸化して一般式 ％式％（） （但し、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｙ′０−は前記と
同一意味を有する。） で示される化合物を製し９次いで化合物（Ｖ厘）又は（
ｆｆ）を式 で示される化合物と反応させて一般式 又は （但し、ｙ’ｏ−／ｆｉ前記と同一意味を有する。）で
示される化合物とし、所望により化合物（■′）又は（
■′）から保護基を除去することにより製することがで
きる。 上記反応で使用される化合物（■）は例えば、水酸基が
保護された５−アセチル−８−ヒドロキシキノリンを適
当な溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロ
７ラン、アセトニトリルナト）中、８０％ｍ−クロロ過
安息香酸で酸化して。 水酸基が保護された５−アセチル−８−ヒドロキシキノ
リンーＮ−オキシドとし２次いで該化合物を適当な溶媒
（例えば、無水酢酸）中で加熱することによって製造す
ることができる。又、化合物（■）は５−アセチル−８
−ヒドロキシカルボスチリル（特開［５１１４１８７９
公報記載）の水酸基へ常法に従って保護基（Ｙ′）を導
入することによっても製造することができる。 化合物（■）のハロゲン化は、該化合物を適当な溶媒（
例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、メタノール又はこれらの混合溶媒）中、ハロゲン
化剤、！：２０〜６０℃で反応させることにより好適に
行なうことができる。ハロゲン化剤としては１例えばＮ
−グロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、
臭素、塩素などがあげられる。 一方、化合物（■）の酸化は、該化合物を適当な溶媒（
例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン。 又はそれら溶媒と水との混合物）中、２０〜１００℃で
酸化剤（例えば、二酸化セレン）で処理することにより
好適に行なうことができる。 化合物（Ｖｌ）又は（ＩＫ）と化合物（１）との反応は
適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、クロロホルム、メタノール。 エタノール又はこれらの混合液）中、１０〜３０℃で行
なうことができる。 さらに化合物（■′）又は（■′）から保護基Ｙ′を除
去するには、前述と同様な方法で行なうことができる。 本発明の化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる酸付
加塩は、前述の如く２強い気管支拡張作用を有すると共
に、その持続性も優れておシ、かつβ２受容体に対する
選択性が良いため、気管支ぜんそくや慢性気管支炎のよ
うな種々の閉塞性肺挟患の治療、予防剤きして有用であ
る。 例えば、摘出したモルモットの気管支を使用して気管支
拡張作用を検討したところ１本発明の８−ヒドロキシ−
５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（ＩＲ）
−２−（Ｐ−メトキシフェニル−１−メチルエチル）−
アミノコエチル）カルボスチリルは、イソプロテレノー
ル（化学名： ４−〔１−ヒドロキシ−２−［（］−メ
チルエチル）アミノコエチル］ −１，２−ベンゼンジ
オール・塩酸塩）及びプロカテロール（化学名：８〜ヒ
ドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピル
アミノ）ブチル］カルボスチリル・塩酸塩・２水和物（
Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、 ２０巻（８）、 １１
０３頁（１９７７年））に比べてそれぞれ約１７０倍及
び約１０倍強い気管支拡張作用を示した。又、化合物（
Ｉ）はβ１受容体刺激作用に対するβ２受容体刺激作用
の効力比（即ち、βｚＲ択性）が大きく、気管支拡張剤
として使用する場合、高い安全性を示すという特徴を有
している。さらに２本発明の化合物（Ｉ）は毒性も低い
。 本発明のカルボスチリル誘導体（Ｉ）は医薬として使用
する場合、遊離塩基の形でもその薬理的に許容りうる酸
付加塩の形でも使用できる。化合物（Ｉ）の酸付加塩と
しては２例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝
酸塩、硫酸塩のような無機酸塩や、酢酸塩、プロピオン
酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、アスパラギン酸塩、アス
コルビン酸塩、グルタミン酸塩、ニコチン酸塩、メタン
スルホン酸塩などのような有機酸塩が好適にあげられる
。これらの酸付加塩は１例えば化合物（Ｉ）の遊離塩基
に等モル量の酸を作用させることによシ製造することが
できる。 化合物（Ｉ）又はその塩は、経口でも非経口でも投与す
ることができる。又、化合物（Ｉ）又はその塩は、経口
又は非経口投与に適した医薬賦形剤と混合した医薬製剤
として使用することができる。 このような賦形剤としては１例えば炭酸カルシクム、リ
ン酸力ルシクム、コーンスターチ、ポテトスターチ、ラ
クトース、タルタ、ステアリン酸マグネシクム、その他
通常の医薬賦形剤などを好適に使用することができる。 剤形としては１錠剤。 丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤などの同形製剤であっ
てもよく、又、溶液、けん濁液、乳液などの液体製剤で
もよい１．化合物（Ｉ）又はその塩の１日当りの投与量
は、投与経路や患者の年令１体重。 状態及び治療する疾患の程度によっても異なるが。 通常、０．０１〜３０ ＰＩ／ｋｇ／日が好ましく、と
シわけ０．ＯＪ〜３μｆ／ｋｇ／日が好ましい。 実験例１ （気管支拡張作用） ハートレイ系雄性モルモット（体重＝４３０〜６４５９
）から摘出した気管筋標本を使用し、マグヌス法に従っ
て検体化合物の気管支拡張作用を調べた。即ち、標本を
３７℃のクイロード液中けん吊させ、連続的に空気を通
気した。標本けん吊約３時間後、ヒスタミン・２塩酸塩
を最終濃度がｌ Ｘ ］ ０−５ｆ／−になるように添
加した。添加１５分後、検体化合物を累積的に加え、検
体化合物添加による気管筋の緊張の変化を測定した。検
体の気管支拡張作用は、ヒスタミンによる気管支収縮の
５０チ弛緩が起こる検体化合物のモル濃度を累積濃度作
用曲線からめ、イソプロテレノールに対する効力比きし
て表わした。 結果は第１表の通シである。 −１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（ＩＲ） −２−（Ｐ
−メトキシフェニル）＝１−メチルエチル）アミノコエ
チル）カルボスチリル・塩酸塩 化合物Ａ２：８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−
２−［Ｎ−（２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・塩酸塩（
後記実施例３で得られるα−異性体）。 化合物畜３：８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−
２−［Ｎ−（２−（Ｐ−メトキシフェニル−１−メチル
エチル エチル）カルボスチリル・塩酸塩（α−及びβ−異性体
の混合物）。 プロカテロールの化学名二８−ヒドロキシ−５−［１−
ヒドロキシ−２−（インクロピルアミノ）ブチル］カル
ボスチリル・塩酸塩・〃水和物。 イソプロテレノールの化学名：４−Ｅｌ−ヒドロキシ−
２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル］１．２ー
ベンゼンジオール塩酸塩。 実験例２ （方法） 抗原誘発気管支収縮に対する抑制作用 ハートレイ系雄性モルモット（体重： ２８０−５２０
ｇ）をクサギ抗卵白アルブミン血清（体重１００ｙＫ対
し０．２，／，ＰＣＡ力価： ｘ １，０００ ）を静
脈内投与することにより受動感作した。投与約２４時間
後，α−クロ２０ース（ １ ２ ０ ＃／に９。 ｉ．ｖ． ）で麻酔し，人工呼吸下でガラミン・トリエ
チオダイト（ ５ ｍｌ／ ｋｇ， ｉ．ｖ． ）によ
り不動化した。 気管支収縮はＫｏｎｚｅｔｔ−Ｒ６ｓｓｌｅｒ法（ Ａ
ｒｃｈ． Ｅｘｐ。 Ｐａｔｈｏｌ． Ｐｈａｒｍａｌｃｏｌ．、 １９５巻
，７］頁（１９４０年））によって測定した。検体化合
物は，モルモ・ソトを卵白アルブミン（３０μＩ／ｋｇ
， ｉ．ｖ． ）でチャレンジする１分前に静脈内投与
した。Ｅ Ｄ５ｏ （即ち，抗原誘発気管支収縮を５０
チ抑制するためＶＣ必要な検゛体化合物の用量）は、用
量作用曲線からめた。 急性毒性 ５チグルコース溶液に溶解した検体化合物（体重ｌｏＩ
Ｉに対して０． ２ ｄ ）をｄｄＹ系雄件マクス（体
重：２５−２８ｆ）Ｋ静脈内投与した。検体化合物のＬ
Ｄｓｏはアップ・アンド・グラン法よりめた。 （結果） 結果は第２表に示す通りである，。 第 ２ 表 注）検体化合物＃′ｉ第１第１性 実施例１ （１） ５−アセチル−８−ベンジルオキシカルボスチ
リル２９３■をクロロホルム１５ｄＫ溶かり。 Ｎ−ブロモスクシンイミド２００ｑを加え，かく押下還
流する。反応開始２時間後ＫＮーブロモスクシンイミド
を３００■，４時間後さらに１００■を加える。反応を
開始して６時聞後，混合物を冷却し，２０℃で２日問放
置する。析出結晶をろ取り，メタノール及びエーテルで
洗浄後，乾燥することにより，５−ブロモアセチル−８
−ベンジルオキシカルボスチリル１１０■を無色結晶と
して得る。一方，ろ液を濃縮乾固し，残有を上記と同様
に処理することにより，さらに５−ブロモアセチル−８
−ベンジルオキシカルボスチリル６０■を得る。全収量
１７０ｑ（４５．８チ）。 ｍ．９．２０３−２０５℃（分解）（メタノールとクロ
ロホルムとの混液から再結晶） Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ）： ３７３ 、３７１ （Ｍ”）
Ｉ Ｒｐ ′：ｊ：’（ｃＩ＋＋−’） ： ｌ ５
７ ５ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄａ，Ｊｌ）：４．８５（ｓ
，２Ｈ）。 ５、３９（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝＝ＩＯＨｚ
，Ｉｎ）。 ７、２−７．’ｌＣｍ，６Ｈ）、７．８６（ｄ 、Ｊ＝
９Ｈｚ 、１Ｂ）。 ８、５１（ｄ，Ｊ＝ＩＯＨｚ，ＩＨ） ＋２１ ５−ブロモアセチル−８−ベンジルオキシカル
ボスチリル７５０ｗＩｇをジメチルスルホキシド５、ｇ
Ｋ溶かし，Ｎ＝（２−ｐ−メトキシフェニル−１−メチ
ルエチル）アミン６６０■を加え，室温で１．５時間か
く拌し，８−ベンジルオキシ−５−１１−オキソ−［
２−（ Ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）
アミノコエチル）カルボスチリルを含む反応混合物を得
る。次いでメタノール１〇−及び水素化ホク素ナトリク
ム３８０岬を加え，室温で１時間かく拌する。反応混合
物をクロロホルムで抽出し，抽出液を水洗，゛乾燥後減
圧下でクロロホルムを留去する。残有をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム：メタノー
ル＝９：］）で精製し．塩化水素−エタノール溶液で塩
酸塩とし１次いでイソブロノぐノール−エーテルより再
結晶して，８−ペンシルオキシ−５−（１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（２−ｐ−メトキシフェニル−Ｊ−メチル
エチル）アミノコエチル）カルボスチリル（α−及びβ
−異性体の混合物）・１塩酸塩２１０ｊ’を無色結晶と
して得る。収率２１．２％。 ｍ．ｐ． １９３−２１２℃ Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ４ ４ ０ （ Ｍ＋−
Ｈ，Ｏ ）Ｉ Ｒ 、Ｃｈｊ．ｏｒｏｆｏｒｍ （国−
１） ：１ ６ ６ ０（３）８−ベンジルオキシ−５
−（］−］ヒドロキシー２−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシ
フェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カル
ポスｆ ＩＪ ／Ｌ／・】塩酸塩４９５■をテトラヒド
ロ７ラン２６−と水４−の混液に溶かり，１０９６パ２
ジクムー炭素２５０〜を加え，水素雰囲気下室温で１。 ５時間かく拌する。反応後触媒をろ去し，ろ液に１０チ
塩化水素−メタノール溶液を加え，減圧下で濃縮する１
，伐査をインプロパツール・エーテルから再結晶するこ
とによシ，８ーヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２
−ＣＮ−（ ２−（ ｐ−〆エチル）カルボスチリル・
２塩酸塩３５（Ｊｎｔを無色結晶として得る（α−及び
β−異性体の混合物）。 収率７９．３チ ｍ．ｐ． ３４３−３５４℃（分解） Ｉ Ｒ ｖ苫’ （３−’） ： ｌ ６ ４ ０実施
例２ （１）二酸化セレン８．３５ｆを水１０−に溶かし。 ジオキサン２５０ｍｊ，５−アセチル−８−ベンジルオ
キシカルボスチリル１４．６５９を加え，かく拌しなが
ら２４時間還流する。反応後混合物忙ジオキサン３００
−を加え，不溶物をろ別り，メタノール２０〇−及びジ
オキサン２００−で洗浄する。ろ液と洗液を合わせ約２
００艷になるまで減圧下で濃縮する。濃縮液に水６００
−と１０％塩酸２０−を加え，２０℃で３時間放置する
。析出結晶をろ取し，インプロパツール・エーテル及ヒ
ｎ−へキサンで洗浄後，乾燥することにより，８〜ベン
ジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセチル）カルボスチ
リル・％水和物Ｊ４．９７＃ｔｌーＩＪる。 ｔｖ史ＱＱζａＣルー１島−４コ〉→ト４−崎ト〜，−
−レ１噂日丁東紐日すると、淡黄色針状晶となる。 ｍ、ｐ、１３２−１４７℃ ＩＲｐ：’；’（Ｃｍ−’） ： １６５５． １６８
２（２）８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセ
チル）−カルボスチリル・２水和物９９３ｔｎｆをジメ
チルスルホキシド】０−に溶解し、Ｎ−［２−（ｐ−メ
トキシフェニル）−１−メチルエチル］アミン５００■
を加え、室温で２時間かく拌して、８−ベンジルオキシ
−５−（］−］オキソー２−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシ
フェニル）−１−メチルエチル）イミノ〕エチル１カル
ボスチリルを含む反応混合物を得る。これを氷冷し、メ
タノール１０−と水素化ホク素ナトリウム４６０■を加
え、室温で２時間かく拌する。反応後、クロロホルムで
抽出し、水及び１０％塩酸で洗浄、乾燥し、減圧下で溶
媒を留去する。残有をインプロパツール・エーテルから
再結晶して、８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキ
シ−２−（Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−
メチルエチル）アミノ］エチル）カルボスチリル・１塩
酸塩を無色結晶として得る（α−及びβ−異性体の混合
物）。収率６８チ。 ｍ、ｐ、１９３−２１２℃ Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ） ： ４４０ （Ｍ”−Ｈ２Ｏ）
Ｉ Ｒｓｐ 雪：””’−（ｘ−’） ： 、１６６０
（３）８−ベンジルオキシ−５−［１−ヒドロキシ−２
−（Ｎ−（２−ｐ−メトキシフェニル−１−メチルエチ
ル）アミノ）エチル〕カルボスチリル・１塩酸塩を実施
例１の（３）と同様に処理して。 ８−ヒドロキシ−５−（］−］ヒドロキシー２−Ｎ−（
２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）ア
ミノコエチル）カルボスチリル・２塩酸塩を得る。 実施例３ （１）８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセチ
ル）カルボスチリル’Ａ水和１ｍ ２．６５１’ 、
Ｎ−（２−（ｐ−〆トキシフェニ７し）−１−メチルエ
チル］アミン１．６５Ｆ、ジメチルスルホキシド３０−
、水素化ホク素ナトリクム７６０ｑ及びメタノール２０
．ｊを用い、実施例２の（２）と同様に処理する。反応
混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水冷下かく拌し
、３％水酸化ナトリクム水溶液３００ｆｎｌを加える。 アセチルクロリド２．５１Ｆの酢酸エチル１〇−溶液を
５〜１０℃で滴加し。 室温で一夜かく拌する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナ
トリクム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し。 乾燥後、減圧下で酢酸エチルを留去する。伐査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム：
メタノール＝３０：１）で分離ｍ製することにより、８
−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−
（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）
−Ｎ−アセチルアミノコエチル）カルボスチリルのα−
及びβ−異性体をそれぞれ得る。 α−異性体 （即ち、８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒ
トロキシー２−［Ｎ −（（ＩＲ）−２−（ｐ −メト
キシフェニル）−】−メチルエチル）−Ｎ−アセチルア
ミノコエチル）カルボスチリル及び８シー２−［Ｎ−（
（Ｉｓ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル）カルボスチリ
ルの混ａ物）収量： ６４０＃ｌｆ（１６チ）、無色針
状晶ｍ、ｐ、１７７−１８０℃（酢酸エチルから再結晶
）Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ４８２ （Ｍ”−Ｈ，
０）ＩＲｐ；””（ｆｆｉ−１）： ｌ６４０，３２６
０．３３４２ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ）：１．２８（ｄ
、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。 １．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ
、２Ｈ）。 ３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ，）、６．
６−７．４（ｍ、７Ｈ）、７．４（ｓ、５Ｈ）、８．３
５（ｄ、Ｊ＝ＩＯ，５ｎｚ、ｉＨ） β−異性体 （即ち、８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒ
ドロキシ−２−（Ｎ−（（Ｉｓ）−２−（ｐ−メトキシ
フェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−Ｌアセチルアミ
ノコエチル）カルボスチリル及び８−ベンジルオキシ−
５−（（１５）−］−］ヒドロキシー２−Ｎ−（（ＩＲ
）−２−（ｐ−メトキシフミノ〕エチル）カルボスチリ
ルの混合物）収量： １．８０５ Ｎ （４５，１チ）
、無色プリズム晶ｍ、ｐ、１６２−１６３℃（酢酸エチ
ルから再結晶）Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ４ Ｂ
２ （Ｍ＋−ＨｚＯ）ｌＲｐ：５；’ （ａｍ−’）
： ］ ６６５ 、３１６０ 、３４９ＯＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３．−δ） ： １．１８ （ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ
、３Ｈ） 。 １．９１ （ｓ 、 ３Ｈ）−７”２．５−２．８（ｍ
、 ２Ｈ） 、 ３．７６（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ｓ
、２Ｈ）、６．５−７．３５（ｍ。 ７Ｂ）、７．３９（ｓ 、５Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝
１０．５Ｈｚ。 ＩＨ） （２−ａ）８−ベンジルオキシ−５−［１−ヒドロキシ
−２−（Ｎ−（２−ｐ−メトキシフェニル−１−メチル
エチル）−Ｎ−アセチルアミノ）エチル〕カルボスチリ
ル（α−異性体）５００＋ｖをメタノール１５−と５チ
水酸化ナトリクム水溶液６ｇの混液に溶かし、かく押下
５時間還流する。 反応後、減圧下でメタノールを留去し、残金を１０％塩
酸で酸性に調整し、クロロホルムで抽出する。抽出液を
水洗り、乾燥後、減圧下でクロロホルムを留去する０、
残置をインプロパツール・エーテルよシ再結晶すること
によって、８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メ
チルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・１塩酸
塩（α−異性体）を無色針状晶として得る。収率９５チ
。 ｍ、ｐ、２００−２０３℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４４０ （Ｍ”−ＨｚＯ）Ｉ
Ｒｐ：’（ｃｍ−’）：１６５２，２３５０−２７５０
．３２８０゜４０５ （２−ｂ） ８−ベンジルオキシ−５−′（１−ヒドロ
キシ−２７［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル）カル
ボスチリル（β−異性体）７５０岬を上記（２−ａ）と
同様に処理することにより、８−ヒドロキシ−５−（１
−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチ
リル・１塩酸塩（β−異性体） ６８０ ｍｙを無色針
状晶として得る。収率９１．６チ。 ｍ、ｐ、２］７−２１９℃（インプロパノ−ルーエーテ
ルから再結晶） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４４０（Ｍ＋−ＨｚＯ）ＩＲ
ｐ：；’（ｃ＋＋ｉ−’） ： ３２９０ 、３４００
（３−ａ）８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（２−（］）−メトキシフェニル）−１−
メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・１塩
酸塩（α−異性体）２４７１１をナト２ヒドロフラン５
−及び水１．５−の混液に溶かし、】０チバラジクムー
炭素１００〜を加え。 水素雰囲気下、室温で１時間かく拌する。反応後。 触媒をろ去し、ろ液に１０％塩酸−メタノール溶液２−
を加え、減圧下で濃縮する。残金をイソプロパノ−ルー
エーテルよシ再結晶することによって、８−ヒドロキシ
−５−（１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（２−（ｐ−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）
カルボスチリル・２塩酸塩・％水和物（α−異性体）１
８３ｆｌｌｌｊを無色結晶として得る。収率８２％。 ＩＲｐコ’（ｃｓ−’）：１６３Ｂ、３１４０．３３３
ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，δ）：１．３６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、
３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ 、 ２ Ｈ） 、
３．３２ （ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。 ３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１
）ｌ）。 ６．６２（ｄ、Ｊ＝］ＯＨｚ、ＩＨ）、６．８０（ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ。 ２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、７．１０
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、ＩＢ）、８．０８（ｄ。 Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ’） 】塩酸塩： 無色プリズム晶 ｍ、ｐ、２１３−２１６℃（分解）（メタノール−水か
ら再結晶） （３−ｂ） ８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキ
シ−２−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−
メチルエチル）アミノコエチル）力！レボスチリル・１
塩酸塩（β−異性体） ２４７ｆｎｇを前記（３−ａ）
と同様に処理することによって、８−ヒドロキシ−５−
（１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−］−メチルエチル）アミノコエチル）カルボ
スチリル・２塩酸塩（β−異性体）１７５ｑを無色結晶
として得る。 収率７９．５％。 ｍ、ｐ、１６１−１６３℃（分解）（インプロパノ−ル
ーエーテルから再結晶） ＩＲｐ：；’（ｃＩｎ−’）： ｌ６４０，３］６０，
３３７５ＮＭＲ（Ｄ、０．δ） ： １．３８ （ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ、 ３Ｈ） 、 ２．８−３．８（ｍ、５Ｈ
）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．４０（Ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ
、５Ｈｚ、ＩＨ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）
。 ６．８１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ６．９６（ｄ
、Ｊ ＝８Ｈｚ、 ＩＨ）、 ７．１１ （ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ７．１９（ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ、ＩＢ
）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｉｎ）実施例４ （Ｉ）８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ−２
−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−】−メチル
エチル）アミノコエチル）カルボスチリル（α−異性体
） ４．６０１１をクロロホルム３００−に溶かし、５
％炭炭酸カリハム水溶液３０〇−加える。水冷下でかく
拌しながら（Ｓ） −］ −（］２−ナフチルスルホニ
ルピロリジン−２−カルボニルクロリド３．６０ ｆを
滴加し、室温で２時間かく拌する。反応後クロロホルム
唐金分収し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去する。残置を
シリカグル力クムクロマトグラフイー（溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝４９：Ｉ）で分離精製することによ
って、下記２つの化合物を得る。 ８−ベンジルオキシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（２−
す７チルスルホニル）ピロリジン−２−カルボニル）ア
ミノコエチル）カルボスチリル 収量： ２，１ Ｎ（２８，２９ｂ、＋、無色カラメル
ＩＲｖ：’ （ｃ＋ｎ−’）： ３３９０，１６５０．
１６０５Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ７２７ （Ｍ＋
−Ｈ，０）８−ベンジルオキシ−５−（（ＩＳ）−１−
ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−（（２５）−
１−（２−ｆ７チルスルホニルジン−２−カルボニル）
アミノコエチル）カルボスチリル 収量： ２．２ ９ （ ２９．５％）、無色カラメル
ＩＲｖｎ：ｊ：’ （ａｍ−リ ： ３３９０， １６
５０．１６０５Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ） ： ７ ２ ７
（ Ｍ＋−Ｈ，０ ）（２−ａ）８−ベンジルオキシ
−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２− ［Ｎ−（（
ＩＲ）−２−、（ ｐ−／ ）キシフェニル）−１−メ
チルエチル−（ （２Ｓ）７１−（ ２−ナフチルスル
ホニルロリジン−２−カルボニル）７Ｅノ〕エチル）カ
ルボスチリル２．６１９をメタノール１００−に溶かり
，ＩＮ水酸化力リすムーメクノール溶液３５−と水］Ｏ
ＷＪを加え，かく押下３時間還流する。 反応後，メタノールを減圧下で留去し，クロロホルムで
抽出する。５チ塩酸で洗浄し，乾燥後クロロホルムを減
圧下で留去する。残有をイソプロピルアルコール−水よ
シ再結晶することによって。 ８−ベンジルオキシ−５ − （ （ＪＲ）− １−ヒ
ドロキシ−２−［ Ｎ −（ （ＩＲ）−２−（ ｐ−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチ
ル）カルボスチリル・塩酸塩１．１ ９ ｋ無色フ９
スムｍ．ｐ．２０３−２０５℃（分解） 遊離塩基： ｍ．ｐ． １３０．５−１３２．５℃ ［α〕讐 −４ ５．３ ３０（ Ｃ＝ １．０ ５
、メタノール）ＩＲｌ）″ニア：’（ｆｆｉ−’） ：
３３４０ 、 ３ １ ６０ 、 １ ６４０Ｍａｓ
ｓ （ ｍ／ｅ ） ： ４ ４ ０ （ Ｍ＋−Ｈ，
０ ）ＮＭＲ （ ＣＤＣＩｓ，δ）：１，０Ｂ（ｄ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。 ２、５−３．０（ｍ， ５Ｈ）、 ３．７６（ ｓ 、
３Ｈ）、 ４．８−５．１０（ｍ， ＩＨ）、 ５．
１ ４（ ｓ， ２Ｈ）、 ６．５−７．３（ｍ，７Ｈ
）。 ７、３９（ｓ，５Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ
，ＩＨ）（２−ｂ） ８−ベンジルオキシ−５−（（１
５）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（１５）−２−（
ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−
（（２３）−１−（ ２−ナフチルスルホニル）ピロリ
ジン−２−カルボニル）アミノコエチル）カルボスチリ
ル２６１ｇをメタノール１００−に溶かし，ＩＮ水酸化
カリウム−メタノール溶液３５−と水１０−を加え，か
く押下３時間還流する。 反応後，メタノールを減圧下で留去し，タロロホルムー
ｙｓ：ｔｔｂ出ナス−捕出溶を鮫・徨．減圧下でクロロ
ホルムを留去し、残有を酢酸エチルより２回再結晶して
、８−ベンジルオキシ−５−（（１５）−１−ヒドロキ
シ−２−［Ｎ−（（ＩＳ）−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチ
リル１．１ｆを無色針状晶として得る。収率６８．８％ ｍ、ｐ、１３０．５−１３２℃ 〔α度 ＋４０．９℃（Ｃ＝１．０ 、クロロホルム）
ＩＨ４（ａｍ−’） ： ３３４０ 、３１６０ 、
］ ６４０Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ４４０ （Ｍ
”−Ｈ２Ｏ）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）：１．０８（ｄ
、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。 ２．５−３．０（ｍ、５８）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。 ４．８−５．１０（ｍ、 Ｈ（） 、 ５．１４（ｓ
、 ２８） 。 ６．５−７．３（ｍ、７Ｈ）、７．３９（ｓ、５Ｈ）。 ８．０５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、ＩＨ）（３−ａ）８−
ベンジルオキシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２
−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・
塩酸塩３．５’ｌ、１０％パラジクムー炭素２４０ｆＩ
Ｉｇ、テトラヒドロ７クンＩ００＋＋Ｊ、水１０−の混
合物を水素雰囲気下常温常圧で２時間接触還元する。反
応後不溶物をろ別し、】０チエタノール水溶液で洗浄す
る。ろ液と洗液を混合し、減圧下で濃縮する。残有をエ
タノール、水、イソプロピルエーテルの混合溶媒で結晶
化させ、析出結晶をろ取することによシ。 ８−ヒドロキシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２
−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・
塩酸塩２．３８Ｆを無色結晶として得る。収率８３チ。 ｍ、ｐ、１７０．０〜１７１．５℃（分解）〔α〕習
−６４，４０°（ｃ＝ｉ、ｏｏ、メタノール）ＩＲＦ苫
’（ＩＩ−′）：３３００，１６４０，１６１０，１６
０ＯＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，δ） ： １．３６ （ｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ、 ３８ ） 、 ２．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
２Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。 ３．７７（Ｓ、３Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｉ
ｎ）。 ６．６２（ｄ、Ｊ＝ＩＯＨｚ、ＩＨ）、６．８０（ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ。 ２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５
（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ＩＨ） 、７．１０（ｄ、Ｊ＝８
）１ｚ、 ２Ｈ） 、 ７．２０（ｄ。 Ｊ＝８Ｈｚ、］ＩＨ，８，０８（ｄ、Ｊ＝］ＯＨｚ、Ｉ
Ｈ）（３−ｂ） ８−ベンジルオキシ−５−（（１５）
−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（］５）−２−（ｐ−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチ
ル）カルボスチリル９１６■、ＩＮ塩酸２−、テトラヒ
ドロフラン２０ｍ、１（ｌバラジクムー炭素１００哩の
混合物を水素雰囲気下常温常圧で２時間接触還元する。 不溶物をろ別し、１０チエタノール水溶液で洗浄する。 ろ液と洗液を混合して減圧下で濃縮する。残炎をメタノ
ール・エーテルで結晶化し、析出結晶をろ取することに
４より、８−ヒドロキシ−５−（（Ｉｓ）−１−ヒドロ
キシ−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−２−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボス
チリル・塩酸塩６２３〜を無色結晶として得た。収率７
７チ ｍ、ｐ、１６６−１６７℃（分解） ［ｆｆ３％ ＋ ６５．５ｕ（Ｃ＝ １．０ 、 Ｉ
タ／−ｔｖ）ＩＲｙ：’（ｃＩｎ−’）： ３３９０，
３３２０．ｌ６４０＋１６１０ｉ６００ この生成物のマススペクトル及びＮＭＲスペクトルのデ
ーターは上記（３−ａ）で得られた生成物と一致した。 実施例５ （ｌｌ ８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセ
チル）カルボスチリル％水和物３３０ ｍｇ、（Ｒ）−
Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル）アミン１６５１１＋９．ジメチルスルホキシド７−
、メタノール７ｍｌ、水素化ホク素ナトリクム３８ｔｎ
ｇを用い、還元反応を０〜１０℃で行なう以外は上記実
施例２の（２）と同様に処理する。反応後、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、酢酸エチルを減圧下
で留去する。残有に酢酸エチル１０−と１０チ炭酸カリ
クム水溶液１〇−を加え１次いで水冷下かく拌しながら
、アヤチルクロリド０．５４を加え、３０分間かく拌す
る。反応後、酢酸エチル層を分取し、水、飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残有をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：メタノール
：クロロホルム＝１：１９）によつて分離精製して、下
記の２つの化合物をそれぞれ得る。 ８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル
）カルボスチリル収量：５０■（１０チ）、無色カラメ
ルＭａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４８２ （Ｍ”−Ｈ，０）
８−ベンジルオキシ−５−（（Ｉｓ）−１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル
）カルボスチリル収量：４１０岬（８２チ）、無色カラ
メルＭａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４８２ （Ｍ”−Ｈ，０
）（２）８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒ
ドロキシ−２−［Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メトキシ
フェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−アセチルアミノ
コエチル）カルボスチリルを前記実施例３の（２−ａ）
及び（３−ａ）と同様に処理することＫよって、８−ヒ
ドロキシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ
−（（ＪＲ）−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−１−メ
チルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル・塩酸塩
を得る。 実施例６ 実施例５の（凰）と同様にして得られ九８−ベンジルオ
キシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（
（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−／ｆル
エチル）−Ｎ−（ｐ−二トロベンゾイル）アミノコエチ
ル）カルボスチリル３．７ｆに９６％水酸化力リクす−
エタノール溶液１００−と水】０−を加え、かく拌しな
がら１時間還流する。反応後、減圧下で溶媒を留去し、
残有をクロロホルムで抽出する。抽出液を水、１０チ塩
酸ついで飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下で溶媒を留
去する。伐査を１０チイソプロビルアルコールヨリ再結
晶して、８−ベンジルオキシ−５−［（Ｉ Ｒ）−１−
ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カ
ルボスチリル・塩酸塩１゜８５Ｆを無色プリズム晶とし
て得る。収率：６５チ。 尚、この生成物の物理化学的性質＃ｉ実施例４の（２−
ａ）で得られ九生成物と一致した。 （２）８−ベンジルオキシ−５１（ＪＲ）−１−ヒドロ
キシ−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−１−メチフレエチル）アミノコエチル）カルボ
スチリル・塩酸塩を実施例４の（３−ａ）と同様に処理
して、８−ヒドロキシ−５−
【（ＩＲ）−Ｊ−ヒドロキ
シ−２−（Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチ
リル−塩酸塩を得る。 実施例７ （１）８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセチ
ル）カルボスチリル・％水和物１０ ＃、（Ｒ）−Ｎ−
（２−（１）−メトキシフェニル）−１−メチルエチル
）アミン５９．ジメチルスルホキシド１００ｓｄ、メタ
ノール１００ｄ、水素化ホウ素ナトリクム１．１５ｆｔ
−＊雄側２の（２）と同様に処理する。反応後、酢酸エ
チルで抽出し、減圧下で溶媒を留去する。伐査に酢酸エ
チル２５〇−及び炭酸カリタム８．３６ ｆの水７〇−
溶液を加え、更にクロロアセチルクロリド３．７６ ｆ
ｔかく押下５〜７℃で滴加する。反応後、酢酸エチル
層を分取し。 水、ついで飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で溶媒
を留去する。伐査を熱メタノール８０−に溶かし、室温
で放置し、析出結晶をろ取することにより、８−ベンジ
ルオキシ−５−［（Ｉｓ）−Ｊ−ヒドロキシー２−［Ｎ
−（（ＩＲ）−２−（ｐ −メトキシフェニル）−１−
メチルエチル）−Ｎ−クロａアセチルアミノ〕エチル１
カルボスチリル・〃水和物］０．２ｆを無色針状晶とし
て得る。 収率：６１．９チ。 ｍ−ｐ−３０９−１１４℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ５１６ （Ｍ”−Ｈ，Ｏ）［
α］賃 −１０６，８３°（Ｃ＝１．０２．クロロホル
ム）（２）８−ベンジルオキシ−５−（（１５）−１−
ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−クロロアセチ
ルアミノ１エチル１カルボスチリル拳％水和物７． ］
２ ｙをクロロホルム７〇−及びメタノール７０−と
の混合溶媒に溶かし、水分除去のため溶媒を減圧下で留
去する。残有を塩化メチレン７０−に溶かし、５〜７℃
で塩化チオニル２３８ｇを加え１時聞かく拌する。溶媒
を減圧下で留去した後、残置をジオキサン７０−に溶か
し、水１５−を室温で加え１５分間かく拌する。ついで
。 水５０−．メタノール５０−の混合溶媒に溶かした９６
％水酸化カリクム９．３ｆの溶液を加え、２０分間かく
拌する。反応後、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水ついで飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後減圧下で溶媒を留去する。残置を酢酸エチル−ベンゼ
ンで再結晶して。 ８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチリ
ル４．１３ ｆを無色針状晶として得る。収率：６７．
’１％。 この生成物の物理化学的性質は実施例４の（２−ａ）で
得られた生成物に一致した。 （３）８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒド
ロキシ−２−（Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボ
スチリルを実施例４の（３−ａ）と同様に処理して、８
−ヒドロキシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２−
［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチリルを得
ル。 実施例８ （１）８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ−２
−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル）−Ｎ−ア士チルアミノ］エチル）カルボスチリ
ル（β−異性体）２ｇを塩化メチレン２５−に溶かし、
５〜１０℃でチオニルクロリド９６０■を加え、１０〜
１５℃で１時間かく拌する。反応後、過剰のチオニルク
ロリド及び塩化メチレンを減圧下で留去し、残置を水−
テトラヒドロ７ランで結晶化し、メクノールークロロホ
ルムーエーテルの混合溶媒より再結晶して。 ８−ベンジルオキシ−５−［１−アセトキシ−２−［Ｎ
−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル
）アミノコエチル）カルボスチリル（α−異性体）・塩
酸塩・メタノール付加物１．６１を無色プリズム晶とし
て得る。収率ニア０．３％。 ｍ、ｐ、１７５−１７８℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）： ５０１ （Ｍ＋１）”、５００
（Ｍ＋）。 ４９９ （Ｍ−１）＋、４４０（Ｍ”−ＣＨ５ＣＯＯＨ
）ＩＲｐｎ：ｊ：’（ｃｓ＋−’）：３３５０，２４０
０−２１５０．１７４０゜６７３ 遊離塩基： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ） ： １，０Ｂ（ｄ、Ｌ＝６
．５Ｈｚ、 ３Ｈ）。 １．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４−３．３（ｍ、５Ｈ）、
３．７４（ｓ。 ３Ｈ） 、 ５．１４（ｓ 、 ２Ｈ）、 ６．１４
（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）、６．６−７．１（ｍ、
７Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）。 ８．０６（ｄ、Ｊ＝］ＯＨｚ、ＩＨ） （２）８−ベンジルオキシ−５−（］−］アセトキシー
２−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）＝１−メチル
エチル）アミノコエチル）カルボスチリル（α−異性体
）・塩酸塩・メタノール付加物０．５ｆをメタノールＩ
Ｏ，ｄと水２−の混合溶媒に溶かし、トリエチルアミン
１８０Ｉｖを加え、かく拌しながら５時間還流する。減
圧下で溶媒を留去する。残有をクロロホルムで抽出し、
５％塩酸で洗浄、乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。残
置をイングロバノール・エーテルから再結晶することに
よって、８−ベンジルオキシ−５−（］−］ヒドロキシ
ー２−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル（α−異性
体）・塩酸塩３６５岬を得る。収率： ８６．１チ この生成物の物理化学的性質は、実施例３の（２−ａ）
で得た化合物と一致する。 （３）８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ−２
−（Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル）アミノコエチル）カルボスチリル（α−異性体
）・塩酸塩を実施例３の（３−ａ）と同様に処理して、
８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（
２−（ｐ−メトキシフェニル）−］−メチルエチル）ア
ミノコエチル）カルボスチリル（α−異性体）・塩酸塩
を得る〇実施例９ （１）８−ベンジルオキシ−５−１１−ヒドロキシ−２
−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル）カルボスチリ
ル（β−異性体）１００■を塩化メチレン２−に溶かし
、水冷上塩化チオニル３５、７ ｆＲｌを加え、１５分
間かく拌する。反応後減圧下で溶媒を留去し、残置にジ
オキサン４−加える。混合物を氷冷し、酢酸カリウムを
加え、室温で１５分間かく拌する。水酸化ナトリウム４
０ｍｇを加え、室温で３０分間かく拌する。反応後、酢
酸エチルで抽出し、抽出液に５％水酸化ナトリクム水溶
液５−を加える。混合物を水冷下かく拌し。 アセチルクロリド４５−と反応させた後、有機層を分取
し、水で洗浄、乾燥後減圧下で溶媒を留去する０残査を
酢酸エチルから再結晶することＫよって、８−ベンジル
オキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（２−（ｐ
−ノドキシフェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−アセ
チルアミノコエチル１カルボスチリル（α−異性体）８
０ｑを無色針状晶きして得る。収率８０チ ｍ、ｐ、１７７−１８０℃ この生成物のＩＲスペクトルデーターとＲｆ値ｔｉｔ実
施例３の（１）で得た生成物と一致する。 （２）８−ベンジルオキシ−５−１１−ヒドロキシ−２
−［、Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル）カルボスチ
リル・塩酸塩（α−異性体）を上記（１）と同様に処理
して、対応するβ−異性体を得る。 実施例１０ （ｘｉ ８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセ
チル）カルボスチリル・２水和物１０．８４ｆ及びＮ−
（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）
アミン５．６６Ｎをジメチルスルホキシドｌ００ｓＪＫ
溶かし、室温で１時間かく拌する。反応後、クロロホル
ムで抽出し、抽出液を水ついで飽和食塩水で洗浄し、乾
燥後減圧下で溶媒を留去する。茂査を酢酸エチル・ｎ−
ヘキサンでより結晶化し、析出結晶をろ取、乾燥して、
８−ベンジルオキシ−５−（１−オキソ−２−［Ｎ−（
２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）イ
ミノ］エチル）カルボスチリル１３ｊｌを黄色固体とし
て得る。収率：８７．６％ｍ、ｐ、３５１−１５２℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）： ４５４（Ｍ＋）ｌＲｐ；、”’
（ｃＩｎ−’） ： Ｉ ６６０ 、 ］ ６５ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｇ 、δ） ： １．３２ （ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、 ３Ｈ） 。 ２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、
５．２４（ｓ 、３Ｈ）、６．７０及び８．５８（各々
１Ｂ、ｄ、Ｊ＝ＩＯＨｚ）、６．７９及び７．０４（各
々２Ｈ，、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）１６．９１及び７．３６（
各々Ｉ Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ ） 、 ７．４０（ｓ、
５Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｂ） （２）８−ベンジルオキシ−５−【】−オキソ−２−［
Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル）イミノ〕エチル）カルボスチリルを実施例２の（２
）及び（３）を同様に処理することＫより、８−ヒドロ
キシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（２−（ｐ−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチ
ル）カルボスチリル（α−及びβ−異性体の混合物）を
得る。 実施例１１ （１） ８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセ
チル）カルボスチリル・〃水和物１、Ｏｆ及び（Ｒ）
−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエ
チルアミン５２０■をジメチルスルホキシドＩＯ−に溶
かし、室温で１時間かく拌する。 反応後、混合物を実施例１０の（１）と同様に処理する
ことＫより、８−ベンジルオキシ−５−（１−オキソ−
２−［Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）
−１−メチルエチル）イミノ〕エチル１カルボスチリル
１．０６ｆを淡黄色柱状晶として得る。収率： ７５％ ｍ、ｐ、１１４−１１６℃ 〔α度 −９７，５°（Ｃ＝１．０６．メタノール）Ｉ
Ｒｙ苫’（ａｍ−’） ： Ｉ ６７０ 、 Ｉ ６２
５この生成物のマススペクトル及びＮＭＲスペクトルの
データーは実施例】０の（凰）で得た生成物のデーター
と一致する。 （２）８−ベンジル・オキシ−５−（’ｌ−オキソー２
−［Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）イミノ］エチル）カルボスチリルを
実施例２の（２）及び実施例５と同様に処理することに
よシ、８−ヒドロキシ−５−（（］ＩＲ−１−ヒドロキ
シ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル
）アミノコエチル）カルボスチリル・塩酸塩を得る。 実施例１２ （ｔ）８−”：ンジルオキシー５−（ジヒドロキシアセ
チル）カルボスチリル・２水和物３．３Ｆをジメチルス
ルホキシド４５−に溶かり、 （Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ
−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミン１．
６５１のジメチルスルホキシド５−溶液を加えて、室温
で３０分間かく拌する。氷冷してメタノール６０−を加
え、：）いで５−１０℃で水素化ホク素ナトリクム０．
３９ ＩＩを加え、１５分間かく拌する。反応後、メタ
ノールを留去し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下で溶媒を留去する。 残有にエーテル−塩酸を加え塩酸塩とし、インプロパノ
−ルー酢酸エチルで結晶化して、無色結晶を得る。 この結晶をエタノールから３回再結晶することによシ、
８−ベンジルオキシ−５−（（１５）−１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）
−１−メチルエチル）アミノ］エチル）カルボスチリル
・塩酸塩％エタノール付加塩・２水和物２．２８ ｆ
′ｔ−無色針状晶として得る。 収率：４６％ ｍ、ｐ、１６４．５−１６７℃ 〔“］％’ ＋９．６０°（Ｃ＝１．０．メタノール）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ４４０ （Ｍ＋−ＨＩ３
）ＩＲν苫′（国−’）：３４０６，３３５０，３２
００゜２７４０−２４５０．ｌ６５０．Ｉ６０５ＮＭＲ
（ｄａ ＤＭＳＯ，δ） ： １．１５ （ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、 ３Ｂ ） 。 ２．４−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．９（ｍ、
４Ｈ）。 ３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｂ、ｓ、ＩＨ）、５
．３３（ｓ。 ２Ｈ） 、 ６．５８（ｄ、Ｊ＝ｊ ＯＨｚ、 Ｉ Ｈ
） 、 ６．８６ （ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ、 ２Ｂ） 、
７．１４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、 ２１） 、 ８．３６
（ｄ、Ｊ＝ＩＯＨｚ、ＩＨ）、６．８−７．７Ｃｍ、７
Ｈ）（２）８−ベンジルオキシ−５−［（１５）−Ｊ
−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル）
カルボスチリル・塩酸塩を実施例４の（３−ａ）と同様
に処理することによシ、８−ヒドロキシ−５−（（Ｉｓ
）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（ＩＲ）−２−（１
）−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノコ
エチル）カルボスチリルを得る。 実施例１３ （１）臭素７，８ｇの塩化メチレン３〇−溶液を５−ア
セチル−８−ベンジルオキシカルボスチリル１３９の塩
化メチレン１７〇−還流溶液に滴下し。 該混合物を加熱下３０分同速流する。混合物を減圧下に
濃縮して溶媒を留去し、残有を１０１炭酸カリウム水溶
液でアルカリ性とする。析出晶をろ取し、結晶をメタノ
ールとクロロホルムとの混液から再結晶することにより
、５−ブロモアセチル−８−ベンジルオキシカルボスチ
リル１２．５］ｊｌを淡黄色針状晶として得る。収率ニ
ア５．７９６木品の物理化学的性質は実施例１の（１）
で得た標品に一致した。 （１） ５−ブロモアセチル−８−ベンジルオキシカル
ボスチリル３．７２ｆ、Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミン３．３ｆ、炭酸水素
ナトリクム２．６＃、塩化メチレン１〇−及びジメチル
ホルムアミド２−の混合物をかく押下３０分間還流する
。混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残置をク
ロロホルムで抽出し、抽出液を】０チ塩酸で洗浄し、乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。残置をエタノールとイン
プロパノールとの混液から再結晶することＫより、８−
ベンジルオキシ−５−（１−オキソ−２−
シ−２−（Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチ
リル−塩酸塩を得る。 実施例７ （１）８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセチ
ル）カルボスチリル・％水和物１０ ＃、（Ｒ）−Ｎ−
（２−（１）−メトキシフェニル）−１−メチルエチル
）アミン５９．ジメチルスルホキシド１００ｓｄ、メタ
ノール１００ｄ、水素化ホウ素ナトリクム１．１５ｆｔ
−＊雄側２の（２）と同様に処理する。反応後、酢酸エ
チルで抽出し、減圧下で溶媒を留去する。伐査に酢酸エ
チル２５〇−及び炭酸カリタム８．３６ ｆの水７〇−
溶液を加え、更にクロロアセチルクロリド３．７６ ｆ
ｔかく押下５〜７℃で滴加する。反応後、酢酸エチル
層を分取し。 水、ついで飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下で溶媒
を留去する。伐査を熱メタノール８０−に溶かし、室温
で放置し、析出結晶をろ取することにより、８−ベンジ
ルオキシ−５−［（Ｉｓ）−Ｊ−ヒドロキシー２−［Ｎ
−（（ＩＲ）−２−（ｐ −メトキシフェニル）−１−
メチルエチル）−Ｎ−クロａアセチルアミノ〕エチル１
カルボスチリル・〃水和物］０．２ｆを無色針状晶とし
て得る。 収率：６１．９チ。 ｍ−ｐ−３０９−１１４℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ５１６ （Ｍ”−Ｈ，Ｏ）［
α］賃 −１０６，８３°（Ｃ＝１．０２．クロロホル
ム）（２）８−ベンジルオキシ−５−（（１５）−１−
ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキ
シフェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−クロロアセチ
ルアミノ１エチル１カルボスチリル拳％水和物７． ］
２ ｙをクロロホルム７〇−及びメタノール７０−と
の混合溶媒に溶かし、水分除去のため溶媒を減圧下で留
去する。残有を塩化メチレン７０−に溶かし、５〜７℃
で塩化チオニル２３８ｇを加え１時聞かく拌する。溶媒
を減圧下で留去した後、残置をジオキサン７０−に溶か
し、水１５−を室温で加え１５分間かく拌する。ついで
。 水５０−．メタノール５０−の混合溶媒に溶かした９６
％水酸化カリクム９．３ｆの溶液を加え、２０分間かく
拌する。反応後、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水ついで飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後減圧下で溶媒を留去する。残置を酢酸エチル−ベンゼ
ンで再結晶して。 ８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル
）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチリ
ル４．１３ ｆを無色針状晶として得る。収率：６７．
’１％。 この生成物の物理化学的性質は実施例４の（２−ａ）で
得られた生成物に一致した。 （３）８−ベンジルオキシ−５−（（ＪＲ）−１−ヒド
ロキシ−２−（Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフ
ェニル）−１−メチルエチル）アミノコエチル）カルボ
スチリルを実施例４の（３−ａ）と同様に処理して、８
−ヒドロキシ−５−（（ＩＲ）−１−ヒドロキシ−２−
［Ｎ−（（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル）アミノコエチル）カルボスチリルを得
ル。 実施例８ （１）８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ−２
−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル）−Ｎ−ア士チルアミノ］エチル）カルボスチリ
ル（β−異性体）２ｇを塩化メチレン２５−に溶かし、
５〜１０℃でチオニルクロリド９６０■を加え、１０〜
１５℃で１時間かく拌する。反応後、過剰のチオニルク
ロリド及び塩化メチレンを減圧下で留去し、残置を水−
テトラヒドロ７ランで結晶化し、メクノールークロロホ
ルムーエーテルの混合溶媒より再結晶して。 ８−ベンジルオキシ−５−［１−アセトキシ−２−［Ｎ
−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル
）アミノコエチル）カルボスチリル（α−異性体）・塩
酸塩・メタノール付加物１．６１を無色プリズム晶とし
て得る。収率ニア０．３％。 ｍ、ｐ、１７５−１７８℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）： ５０１ （Ｍ＋１）”、５００
（Ｍ＋）。 ４９９ （Ｍ−１）＋、４４０（Ｍ”−ＣＨ５ＣＯＯＨ
）ＩＲｐｎ：ｊ：’（ｃｓ＋−’）：３３５０，２４０
０−２１５０．１７４０゜６７３ 遊離塩基： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ） ： １，０Ｂ（ｄ、Ｌ＝６
．５Ｈｚ、 ３Ｈ）。 １．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４−３．３（ｍ、５Ｈ）、
３．７４（ｓ。 ３Ｈ） 、 ５．１４（ｓ 、 ２Ｈ）、 ６．１４
（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）、６．６−７．１（ｍ、
７Ｈ）、７．２６（ｓ、５Ｈ）。 ８．０６（ｄ、Ｊ＝］ＯＨｚ、ＩＨ） （２）８−ベンジルオキシ−５−（］−］アセトキシー
２−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）＝１−メチル
エチル）アミノコエチル）カルボスチリル（α−異性体
）・塩酸塩・メタノール付加物０．５ｆをメタノールＩ
Ｏ，ｄと水２−の混合溶媒に溶かし、トリエチルアミン
１８０Ｉｖを加え、かく拌しながら５時間還流する。減
圧下で溶媒を留去する。残有をクロロホルムで抽出し、
５％塩酸で洗浄、乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。残
置をイングロバノール・エーテルから再結晶することに
よって、８−ベンジルオキシ−５−（］−］ヒドロキシ
ー２−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル）アミノコエチル）カルボスチリル（α−異性
体）・塩酸塩３６５岬を得る。収率： ８６．１チ この生成物の物理化学的性質は、実施例３の（２−ａ）
で得た化合物と一致する。 （３）８−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシ−２
−（Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル）アミノコエチル）カルボスチリル（α−異性体
）・塩酸塩を実施例３の（３−ａ）と同様に処理して、
８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（
２−（ｐ−メトキシフェニル）−］−メチルエチル）ア
ミノコエチル）カルボスチリル（α−異性体）・塩酸塩
を得る〇実施例９ （１）８−ベンジルオキシ−５−１１−ヒドロキシ−２
−［Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル）カルボスチリ
ル（β−異性体）１００■を塩化メチレン２−に溶かし
、水冷上塩化チオニル３５、７ ｆＲｌを加え、１５分
間かく拌する。反応後減圧下で溶媒を留去し、残置にジ
オキサン４−加える。混合物を氷冷し、酢酸カリウムを
加え、室温で１５分間かく拌する。水酸化ナトリウム４
０ｍｇを加え、室温で３０分間かく拌する。反応後、酢
酸エチルで抽出し、抽出液に５％水酸化ナトリクム水溶
液５−を加える。混合物を水冷下かく拌し。 アセチルクロリド４５−と反応させた後、有機層を分取
し、水で洗浄、乾燥後減圧下で溶媒を留去する０残査を
酢酸エチルから再結晶することＫよって、８−ベンジル
オキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（２−（ｐ
−ノドキシフェニル）−１−メチルエチル）−Ｎ−アセ
チルアミノコエチル１カルボスチリル（α−異性体）８
０ｑを無色針状晶きして得る。収率８０チ ｍ、ｐ、１７７−１８０℃ この生成物のＩＲスペクトルデーターとＲｆ値ｔｉｔ実
施例３の（１）で得た生成物と一致する。 （２）８−ベンジルオキシ−５−１１−ヒドロキシ−２
−［、Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル）−Ｎ−アセチルアミノコエチル）カルボスチ
リル・塩酸塩（α−異性体）を上記（１）と同様に処理
して、対応するβ−異性体を得る。 実施例１０ （ｘｉ ８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセ
チル）カルボスチリル・２水和物１０．８４ｆ及びＮ−
（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）
アミン５．６６Ｎをジメチルスルホキシドｌ００ｓＪＫ
溶かし、室温で１時間かく拌する。反応後、クロロホル
ムで抽出し、抽出液を水ついで飽和食塩水で洗浄し、乾
燥後減圧下で溶媒を留去する。茂査を酢酸エチル・ｎ−
ヘキサンでより結晶化し、析出結晶をろ取、乾燥して、
８−ベンジルオキシ−５−（１−オキソ−２−［Ｎ−（
２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）イ
ミノ］エチル）カルボスチリル１３ｊｌを黄色固体とし
て得る。収率：８７．６％ｍ、ｐ、３５１−１５２℃ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）： ４５４（Ｍ＋）ｌＲｐ；、”’
（ｃＩｎ−’） ： Ｉ ６６０ 、 ］ ６５ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩｇ 、δ） ： １．３２ （ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ、 ３Ｈ） 。 ２．８−２．９（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、
５．２４（ｓ 、３Ｈ）、６．７０及び８．５８（各々
１Ｂ、ｄ、Ｊ＝ＩＯＨｚ）、６．７９及び７．０４（各
々２Ｈ，、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）１６．９１及び７．３６（
各々Ｉ Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ ） 、 ７．４０（ｓ、
５Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｂ） （２）８−ベンジルオキシ−５−【】−オキソ−２−［
Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチ
ル）イミノ〕エチル）カルボスチリルを実施例２の（２
）及び（３）を同様に処理することＫより、８−ヒドロ
キシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（２−（ｐ−
メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ）エチ
ル）カルボスチリル（α−及びβ−異性体の混合物）を
得る。 実施例１１ （１） ８−ベンジルオキシ−５−（ジヒドロキシアセ
チル）カルボスチリル・〃水和物１、Ｏｆ及び（Ｒ）
−Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエ
チルアミン５２０■をジメチルスルホキシドＩＯ−に溶
かし、室温で１時間かく拌する。 反応後、混合物を実施例１０の（１）と同様に処理する
ことＫより、８−ベンジルオキシ−５−（１−オキソ−
２−［Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）
−１−メチルエチル）イミノ〕エチル１カルボスチリル
１．０６ｆを淡黄色柱状晶として得る。収率： ７５％ ｍ、ｐ、１１４−１１６℃ 〔α度 −９７，５°（Ｃ＝１．０６．メタノール）Ｉ
Ｒｙ苫’（ａｍ−’） ： Ｉ ６７０ 、 Ｉ ６２
５この生成物のマススペクトル及びＮＭＲスペクトルの
データーは実施例】０の（凰）で得た生成物のデーター
と一致する。 （２）８−ベンジル・オキシ−５−（’ｌ−オキソー２
−［Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−
１−メチルエチル）イミノ］エチル）カルボスチリルを
実施例２の（２）及び実施例５と同様に処理することに
よシ、８−ヒドロキシ−５−（（］ＩＲ−１−ヒドロキ
シ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル
）アミノコエチル）カルボスチリル・塩酸塩を得る。 実施例１２ （ｔ）８−”：ンジルオキシー５−（ジヒドロキシアセ
チル）カルボスチリル・２水和物３．３Ｆをジメチルス
ルホキシド４５−に溶かり、 （Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ
−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミン１．
６５１のジメチルスルホキシド５−溶液を加えて、室温
で３０分間かく拌する。氷冷してメタノール６０−を加
え、：）いで５−１０℃で水素化ホク素ナトリクム０．
３９ ＩＩを加え、１５分間かく拌する。反応後、メタ
ノールを留去し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下で溶媒を留去する。 残有にエーテル−塩酸を加え塩酸塩とし、インプロパノ
−ルー酢酸エチルで結晶化して、無色結晶を得る。 この結晶をエタノールから３回再結晶することによシ、
８−ベンジルオキシ−５−（（１５）−１−ヒドロキシ
−２−［Ｎ−（ＩＲ）−２−（ｐ−メトキシフェニル）
−１−メチルエチル）アミノ］エチル）カルボスチリル
・塩酸塩％エタノール付加塩・２水和物２．２８ ｆ
′ｔ−無色針状晶として得る。 収率：４６％ ｍ、ｐ、１６４．５−１６７℃ 〔“］％’ ＋９．６０°（Ｃ＝１．０．メタノール）
Ｍａｓｓ （ｍ／ｅ ） ： ４４０ （Ｍ＋−ＨＩ３
）ＩＲν苫′（国−’）：３４０６，３３５０，３２
００゜２７４０−２４５０．ｌ６５０．Ｉ６０５ＮＭＲ
（ｄａ ＤＭＳＯ，δ） ： １．１５ （ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、 ３Ｂ ） 。 ２．４−２．８（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．９（ｍ、
４Ｈ）。 ３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｂ、ｓ、ＩＨ）、５
．３３（ｓ。 ２Ｈ） 、 ６．５８（ｄ、Ｊ＝ｊ ＯＨｚ、 Ｉ Ｈ
） 、 ６．８６ （ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ、 ２Ｂ） 、
７．１４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、 ２１） 、 ８．３６
（ｄ、Ｊ＝ＩＯＨｚ、ＩＨ）、６．８−７．７Ｃｍ、７
Ｈ）（２）８−ベンジルオキシ−５−［（１５）−Ｊ
−ヒドロキシ−２−［Ｎ−（（ＪＲ）−２−（ｐ−メト
キシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ］エチル）
カルボスチリル・塩酸塩を実施例４の（３−ａ）と同様
に処理することによシ、８−ヒドロキシ−５−（（Ｉｓ
）−１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−（（ＩＲ）−２−（１
）−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノコ
エチル）カルボスチリルを得る。 実施例１３ （１）臭素７，８ｇの塩化メチレン３〇−溶液を５−ア
セチル−８−ベンジルオキシカルボスチリル１３９の塩
化メチレン１７〇−還流溶液に滴下し。 該混合物を加熱下３０分同速流する。混合物を減圧下に
濃縮して溶媒を留去し、残有を１０１炭酸カリウム水溶
液でアルカリ性とする。析出晶をろ取し、結晶をメタノ
ールとクロロホルムとの混液から再結晶することにより
、５−ブロモアセチル−８−ベンジルオキシカルボスチ
リル１２．５］ｊｌを淡黄色針状晶として得る。収率ニ
ア５．７９６木品の物理化学的性質は実施例１の（１）
で得た標品に一致した。 （１） ５−ブロモアセチル−８−ベンジルオキシカル
ボスチリル３．７２ｆ、Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−１−メチルエチル〕アミン３．３ｆ、炭酸水素
ナトリクム２．６＃、塩化メチレン１〇−及びジメチル
ホルムアミド２−の混合物をかく押下３０分間還流する
。混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残置をク
ロロホルムで抽出し、抽出液を】０チ塩酸で洗浄し、乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。残置をエタノールとイン
プロパノールとの混液から再結晶することＫより、８−
ベンジルオキシ−５−（１−オキソ−２−
【Ｎ−（２−
（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ
コエチル）カルボスチリル塩酸塩３．５３Ｆを無色針状
晶として得る。収率ニア１．６ｍ、ｐ、２０１．５−２
０８℃（分解）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４５６ （Ｍ
”）、 ３３５ 、 Ｉ ２１１Ｒｐ’ｊ；’（ｃｓ＋
−’） ： ３３８０ 、 Ｉ ６９０ 、１６６０（
３）８−ベンジルオキシ−５−【１−オキソ−２−（Ｎ
−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル
）アミノコエチル）カルボスチリル塩酸塩を実施例】の
（２）及び（３）と同様に処理することによシ、８−ヒ
ドロキシ−５−（］−］ヒドロキシー２−Ｎ−（２−（
ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノコ
エチル）カルボスチリル（α−及びβ−異性体の混合物
）・２塩酸塩を得る。 （原料化合物の合成） 参考例１ （１） ５−アセチル−８−ヒドロキシキノリン・塩酸
塩２７ｆをジメチルホルムアミド５４０ｄＫ溶かし、粉
末炭酸カリクム５０！を加える。塩化ベンジル１８．４
ｇをアルゴン雰囲気下、５０℃で加え、同温度で４，５
時同かく拌し、 ｊＩ！に室温で１゜５時聞かく拌する
。反応後、混合物に水を加え。 酢酸エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後減圧下で酢酸エチルを留去する。残有をエ
タノールから再結晶することＫより。 ５−アセチル−８−ベンジルオキシキノリン１９゜１ｆ
を褐色プリズム晶として得る。更に該化合物６．３５ｆ
を母液から得る。全収量２５．５ ｆ （７６゜１チ） ｍ、ｐ、１３］−１３３℃ ””ｊ苫’ （”−’） ” １６５０（２）５−アセ
チル−８−ベンジルオキシキノリン５ｆｌをクロロホル
ム５０−に溶かす。この溶液を氷冷し、かく拌下８０％
ｍ−クロロ過安息香酸３、 Ｉ ２ ｆを加え、室温で
２４時間、５０℃で７．５時間、再び室温で６４時間か
く拌する。この反応中さらに、８０％ｍ−クロロ過安息
香酸２ｇを加える。反応後、クロロホルムを加え、水、
４チ炭酸水素ナトリクム及び飽和食塩水で順次洗浄し。 乾燥後減圧下でクロロホルムを留去することにより、５
−７セチルー８−ベンジルオキシキノリン−Ｎ−オキシ
ドを黄色固体として得る。 ｍ、ｐ、１３６．５−１３７．５℃（アセトンから再結
晶）上記で得られた黄色固体を無水酢酸６０−に溶かし
、１００℃で８．５時間かく拌する。反応後。 混合物を減圧下で留去し、残有をメタノールで再結晶す
ることによシ、５−アセチルー８−ベンジルオキシカル
ボスチリル１．９５ｆを淡褐色プリズム晶として得る。 更に、該化合物１．０６Ｆを母液から得る。全収量３，
０１１１（５６，８チ）。 ｍ−１）、１７４−３７６℃ ＩＲν誼′（国−’）： １６６０ 参考例２ ５−アセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル１５、２
３＃及びベンジルクロリド１！１５．７１１をアセトン
２０〇−及び水９０−の混合溶媒に溶かし。 さらに炭酸カリクム］０．３５ｐを加え，かく押下１２
時間還流する。反応後，減圧下でアセトンを留去し．残
置をクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗，乾燥後減
圧下でクロロホルムを留去する。 残有を酢酸エチル・ｎ−ヘキサンから再結晶して。 ５−アセチル−８−ベンジルオキシカルボスチリル１
０． ３ ４ Ｆをブリ、ズム晶として得る。さらに該
生成物１．５８Ｎを母液から得る。全収量１１．７２ｆ
（ ５ ３． ３チ） 参考例３ （１） α−メチル−α−ニトロ−ｐ−メトキシスチレ
ン１９．３ｊＦをメタノール１８〇−及びテトラヒドロ
フラン６０−の混合溶媒に溶かし．水冷下水素化ホク素
ナトリクムｊ１．４ｆを加え，室温で一夜かく拌する。 ついで１０％パラジクムー炭素３ｇ及びメタノール３０
−を加え，水素雰囲気上常温常圧で９時間接触還元する
。反応後，不溶物をろ去し，ろ液を減圧留去する。残有
をクロロホルムで抽出，乾燥後減圧下で溶媒を留去し，
残有を減圧蒸留して，Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル）アミン１ｓ．ｓｐをＭ色消状
物として得る。収率：９４．４％ｂ．ｐ．１１０−１１
５℃／ ５ ｒｒｍＨＩ（２１ Ｎ − （ ２−（
ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミン８
１． ７ Ｆ及び（Ｓ） − Ｊ −（２−ナフチル
スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸１５０−をメ
タノール１０００．ｊＫ溶かし，減圧下でメタノールを
留去する。残置を酢酸エチル−インプロパツール（］：
Ｉ）より２回。 インプロパツールより１回，インブロパノ−ルーｘ ｌ
／−ル（１：］）より２回、更にインプロパノ−ルー
エタノール（１：２）より１回、順次再結晶を行ない、
（Ｒ） −Ｎ −（２−（ｐ−メトキシフェニル）−］
−メチルエチル）アミント（Ｓ）−１−（２−ナフチル
スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸との塩５７．
５６ｆを無色針状晶として得る。 ｍ、ｐ、１６３．５−３６７℃ 上記の塩５７．５６ｆを炭酸カリクム水溶液を用いて遊
離塩基とし、減圧蒸留して、 （Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ
−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンＩ
４．２２ ｆを無色油状物として得る。 収率３５％ ｂ、ｐ、９０−９５℃／ ２ ｍｍＨｆ塩酸塩 ｍ、ｐ、２５２−２５４℃（分解）
（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノ
コエチル）カルボスチリル塩酸塩３．５３Ｆを無色針状
晶として得る。収率ニア１．６ｍ、ｐ、２０１．５−２
０８℃（分解）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４５６ （Ｍ
”）、 ３３５ 、 Ｉ ２１１Ｒｐ’ｊ；’（ｃｓ＋
−’） ： ３３８０ 、 Ｉ ６９０ 、１６６０（
３）８−ベンジルオキシ−５−【１−オキソ−２−（Ｎ
−（２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル
）アミノコエチル）カルボスチリル塩酸塩を実施例】の
（２）及び（３）と同様に処理することによシ、８−ヒ
ドロキシ−５−（］−］ヒドロキシー２−Ｎ−（２−（
ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミノコ
エチル）カルボスチリル（α−及びβ−異性体の混合物
）・２塩酸塩を得る。 （原料化合物の合成） 参考例１ （１） ５−アセチル−８−ヒドロキシキノリン・塩酸
塩２７ｆをジメチルホルムアミド５４０ｄＫ溶かし、粉
末炭酸カリクム５０！を加える。塩化ベンジル１８．４
ｇをアルゴン雰囲気下、５０℃で加え、同温度で４，５
時同かく拌し、 ｊＩ！に室温で１゜５時聞かく拌する
。反応後、混合物に水を加え。 酢酸エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後減圧下で酢酸エチルを留去する。残有をエ
タノールから再結晶することＫより。 ５−アセチル−８−ベンジルオキシキノリン１９゜１ｆ
を褐色プリズム晶として得る。更に該化合物６．３５ｆ
を母液から得る。全収量２５．５ ｆ （７６゜１チ） ｍ、ｐ、１３］−１３３℃ ””ｊ苫’ （”−’） ” １６５０（２）５−アセ
チル−８−ベンジルオキシキノリン５ｆｌをクロロホル
ム５０−に溶かす。この溶液を氷冷し、かく拌下８０％
ｍ−クロロ過安息香酸３、 Ｉ ２ ｆを加え、室温で
２４時間、５０℃で７．５時間、再び室温で６４時間か
く拌する。この反応中さらに、８０％ｍ−クロロ過安息
香酸２ｇを加える。反応後、クロロホルムを加え、水、
４チ炭酸水素ナトリクム及び飽和食塩水で順次洗浄し。 乾燥後減圧下でクロロホルムを留去することにより、５
−７セチルー８−ベンジルオキシキノリン−Ｎ−オキシ
ドを黄色固体として得る。 ｍ、ｐ、１３６．５−１３７．５℃（アセトンから再結
晶）上記で得られた黄色固体を無水酢酸６０−に溶かし
、１００℃で８．５時間かく拌する。反応後。 混合物を減圧下で留去し、残有をメタノールで再結晶す
ることによシ、５−アセチルー８−ベンジルオキシカル
ボスチリル１．９５ｆを淡褐色プリズム晶として得る。 更に、該化合物１．０６Ｆを母液から得る。全収量３，
０１１１（５６，８チ）。 ｍ−１）、１７４−３７６℃ ＩＲν誼′（国−’）： １６６０ 参考例２ ５−アセチル−８−ヒドロキシカルボスチリル１５、２
３＃及びベンジルクロリド１！１５．７１１をアセトン
２０〇−及び水９０−の混合溶媒に溶かし。 さらに炭酸カリクム］０．３５ｐを加え，かく押下１２
時間還流する。反応後，減圧下でアセトンを留去し．残
置をクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗，乾燥後減
圧下でクロロホルムを留去する。 残有を酢酸エチル・ｎ−ヘキサンから再結晶して。 ５−アセチル−８−ベンジルオキシカルボスチリル１
０． ３ ４ Ｆをブリ、ズム晶として得る。さらに該
生成物１．５８Ｎを母液から得る。全収量１１．７２ｆ
（ ５ ３． ３チ） 参考例３ （１） α−メチル−α−ニトロ−ｐ−メトキシスチレ
ン１９．３ｊＦをメタノール１８〇−及びテトラヒドロ
フラン６０−の混合溶媒に溶かし．水冷下水素化ホク素
ナトリクムｊ１．４ｆを加え，室温で一夜かく拌する。 ついで１０％パラジクムー炭素３ｇ及びメタノール３０
−を加え，水素雰囲気上常温常圧で９時間接触還元する
。反応後，不溶物をろ去し，ろ液を減圧留去する。残有
をクロロホルムで抽出，乾燥後減圧下で溶媒を留去し，
残有を減圧蒸留して，Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル）アミン１ｓ．ｓｐをＭ色消状
物として得る。収率：９４．４％ｂ．ｐ．１１０−１１
５℃／ ５ ｒｒｍＨＩ（２１ Ｎ − （ ２−（
ｐ−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミン８
１． ７ Ｆ及び（Ｓ） − Ｊ −（２−ナフチル
スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸１５０−をメ
タノール１０００．ｊＫ溶かし，減圧下でメタノールを
留去する。残置を酢酸エチル−インプロパツール（］：
Ｉ）より２回。 インプロパツールより１回，インブロパノ−ルーｘ ｌ
／−ル（１：］）より２回、更にインプロパノ−ルー
エタノール（１：２）より１回、順次再結晶を行ない、
（Ｒ） −Ｎ −（２−（ｐ−メトキシフェニル）−］
−メチルエチル）アミント（Ｓ）−１−（２−ナフチル
スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸との塩５７．
５６ｆを無色針状晶として得る。 ｍ、ｐ、１６３．５−３６７℃ 上記の塩５７．５６ｆを炭酸カリクム水溶液を用いて遊
離塩基とし、減圧蒸留して、 （Ｒ）−Ｎ−（２−（ｐ
−メトキシフェニル）−１−メチルエチル）アミンＩ
４．２２ ｆを無色油状物として得る。 収率３５％ ｂ、ｐ、９０−９５℃／ ２ ｍｍＨｆ塩酸塩 ｍ、ｐ、２５２−２５４℃（分解）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 で示されるカルボスチリル誘導体又はその薬理的に許容
しうる酸付加塩。 （但し、ＹＯ−は水酸基又は保護された水酸基を表わす
。） で示される化合物を還元して、一般式 （但し、ＹＯ−は前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物を製し、ＹＯ−が保護された水酸基である場合
には、化合物（ｆｆ）から保護基を除去し、所望により
生成物をさらにその薬理的に許容しうる酸付加塩にする
ことを特徴とする式で示されるカルボスチリル誘導体又
はその薬理的に許容しうる酸付加塩の製法。
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