JPH0449551B2 - - Google Patents
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- JPH0449551B2 JPH0449551B2 JP22936784A JP22936784A JPH0449551B2 JP H0449551 B2 JPH0449551 B2 JP H0449551B2 JP 22936784 A JP22936784 A JP 22936784A JP 22936784 A JP22936784 A JP 22936784A JP H0449551 B2 JPH0449551 B2 JP H0449551B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydrobenzopyran
- benzopyran
- tetramethyl
- dihydro
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般式
（式中、R1、R2及びR3はそれぞれ水素原子又
はニコチノイル基を表わし、かつ少なくとも１つ
はニコチノイル基であり、ｍは０、１又は２の整
数を表わし、ｎは０又は１の整数を表わす） で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体
及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤に関す
る。 〔従来の技術〕 従来、ニコチン酸を人体に投与すれば血中のコ
レステロール濃度が一時的に低下することが知ら
れているが、その作用効果には持続性がない。持
続性のある血中コレステロール低下作用を有する
化合物を創製すべく研究がなされ、２，２，６，
６−テトラキス（ニコチノイルオキシメチル）シ
クロヘキシルニコチネート（これはニコモールと
称される）、ペンタエリスリトールテトラニコチ
ネートなどのニコチン酸エステルが血中脂質低下
剤として開発され、臨床的に使用されるに至つて
いる。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記のニコチン酸エステルの血中脂質低下作用
は必ずしも充分ではなく、より優れた血中脂質低
下剤の開発が望まれているのが現状である。 しかして、本発明の目的の１つは、優れた血中
脂質低下作用を持続的に発揮する新規なニコチン
酸エステルを提供するにある。また本発明の他の
目的は該新規なニコチン酸エステルの血中脂質低
下剤としての用途を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、前記一般式
（）で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン
誘導体を提供することによつて達成され、また該
３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を有効成分
とする血中脂質低下剤を提供することによつて達
成される。 一般式（）で示される３，４−ジヒドロベン
ゾピラン誘導体の具体例として下記のものを挙げ
ることができる。 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ニコチノイルオ
キシエチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール〔化合物(1)〕 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ニコチノイルオ
キシエチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−イル ニコチネート
〔化合物(2)〕 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−６−イルニコチネート〔化合物(3)〕 ３，４−ジヒドロ−２−ニコチノイルオキシメ
チル−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベ
ンゾピラン−６−オール〔化合物(4)〕 ３，４−ジヒドロ−２−ニコチノイルオキシメ
チル−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベ
ンゾピラン−６−イル−ニコチネート〔化合物
(5)〕 ３，４−ジヒドロ−２−（３−ニコチノイルオ
キシプロピル）−２，５，７，８−テトラメチル
−2H−ベンゾピラン−６−イル ニコチネート
〔化合物(6)〕 ３，４−ジヒドロ−２−〔２，３−ジ（ニコチ
ノイルオキシ）プロピル〕−２，５，７，８−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−６−イル ニ
コチネート〔化合物(7)〕 一般式（）で示される３，４−ジヒドロベン
ゾピラン誘導体は一般式 （式中、ｍ及びｎは前記定義のとおりである） で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン−６−
オール又はその反応性誘導体とニコチン酸又はそ
の反応性誘導体とを常法によりエステル化反応さ
せることにより容易に製造することができる。例
えば、一般式（）で示される３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−オールにこれに対して0.9〜
1.2当量、好ましくは1.0〜1.1当量の塩酸ニコチン
酸クロライドを例えばトルエン、ベンゼン、ヘキ
サン等の炭化水素系媒；四塩化炭素、ジクロルメ
タン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクレ
ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性
溶媒などの不活性溶媒中又は溶媒の不存在下に、
塩酸ニコチン酸クロライドに対して2.0当量ない
しは溶媒量のピリジン、トリエチルアミン等の有
機第三級塩基の存在下、室温ないしは加熱還流下
に反応させることにより、一般式（）で示され
る３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を得るこ
とがでできる。また、３，４−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−オールの反応性誘導体としてもそのア
ルカリ金属塩を用いた場合にはこれに対して0.9
〜1.2当量、好ましくは1.0〜1.1当量のニコチン酸
ハライド、ニコチン酸無水物、ニコチン酸ｐ−ト
ルエンスルホン酸混合酸無水物等のニコチン酸の
反応性誘導体を上記の３，４−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−オールと塩酸ニコチン酸クロライドと
の反応で用いられる不活性溶媒中で、約−20℃な
いしは加熱還流下に反応させることにより、一般
式（）で示される３，４−ジヒドロベンゾピラ
ン誘導体を得ることができる。このようにして得
られた一般式（）で示される３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン誘導体の分離・精製は一般的な方法
により行なうことができる。例えば、反応混合物
を水に注ぎ、ジエチルエーテル、トルエン等で抽
出し、その抽出液を重曹水、水で洗滌したのち、
これより低沸点物を留去し、得られる粗生成物を
再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフイー等
に付することにより行なう。 原料として用いる一般式（）で示される３，
４−ジヒドロベンゾピラン−６−オールのうち、
式中ｎが０である化合物は公知化合物であり、ま
たｎが１である化合物は新規化合物である。一般
式（）においてｎが１である３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−オールは例えば下記の方法に
より容易に得ることができる。またこの３，４−
ジヒドロベンゾピラン−６−オールの反応性誘導
体は常法により該３，４−ジヒドロベンゾピラン
−６−オールから得られる。 （式中、R4は水酸基の保護基を表わし、R5は
水素原子又は低級アルキル基を表わす） 以下、本発明化合物及びニコモールなどについ
ての血中コレステロール低下作用の試験及びその
結果を示す。 試験方法 体重約25ｇのdd系雄性マウスを１群10匹とし、
12時間絶食させたのち、これらのマウスに脂肪乳
濁液（オリーブ油32.7％、コレステロール2.5％、
コール酸ナトリウム1.8％、シヨ糖41.9％及び水
21.1％）を25.5ml／Kg経口投与した。この投与直
後及び該投与後７時間経過時にそれぞれ被検化合
物をアラビアゴム末と懸濁させた液をマウスに経
口投与した。２回目の被検化合物の投与後17時間
経過後にエーテル麻酔下で、マウスの腹部下行大
動脈より採血し、血清中の総コレステロール値を
COD−ｐ−クロルフエノール発色法で測定した。 試験成績 被検化合物の投与量と２回目の投与後17時間経
過した時点の各々の血清中のコレステロール値を
正常マウス及び過コレステロール血症マウスにお
ける血清中のコレステロール値と比較して第１〜
４表に示す。
はニコチノイル基を表わし、かつ少なくとも１つ
はニコチノイル基であり、ｍは０、１又は２の整
数を表わし、ｎは０又は１の整数を表わす） で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体
及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤に関す
る。 〔従来の技術〕 従来、ニコチン酸を人体に投与すれば血中のコ
レステロール濃度が一時的に低下することが知ら
れているが、その作用効果には持続性がない。持
続性のある血中コレステロール低下作用を有する
化合物を創製すべく研究がなされ、２，２，６，
６−テトラキス（ニコチノイルオキシメチル）シ
クロヘキシルニコチネート（これはニコモールと
称される）、ペンタエリスリトールテトラニコチ
ネートなどのニコチン酸エステルが血中脂質低下
剤として開発され、臨床的に使用されるに至つて
いる。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記のニコチン酸エステルの血中脂質低下作用
は必ずしも充分ではなく、より優れた血中脂質低
下剤の開発が望まれているのが現状である。 しかして、本発明の目的の１つは、優れた血中
脂質低下作用を持続的に発揮する新規なニコチン
酸エステルを提供するにある。また本発明の他の
目的は該新規なニコチン酸エステルの血中脂質低
下剤としての用途を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、前記一般式
（）で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン
誘導体を提供することによつて達成され、また該
３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を有効成分
とする血中脂質低下剤を提供することによつて達
成される。 一般式（）で示される３，４−ジヒドロベン
ゾピラン誘導体の具体例として下記のものを挙げ
ることができる。 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ニコチノイルオ
キシエチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール〔化合物(1)〕 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ニコチノイルオ
キシエチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−イル ニコチネート
〔化合物(2)〕 ３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−６−イルニコチネート〔化合物(3)〕 ３，４−ジヒドロ−２−ニコチノイルオキシメ
チル−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベ
ンゾピラン−６−オール〔化合物(4)〕 ３，４−ジヒドロ−２−ニコチノイルオキシメ
チル−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベ
ンゾピラン−６−イル−ニコチネート〔化合物
(5)〕 ３，４−ジヒドロ−２−（３−ニコチノイルオ
キシプロピル）−２，５，７，８−テトラメチル
−2H−ベンゾピラン−６−イル ニコチネート
〔化合物(6)〕 ３，４−ジヒドロ−２−〔２，３−ジ（ニコチ
ノイルオキシ）プロピル〕−２，５，７，８−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−６−イル ニ
コチネート〔化合物(7)〕 一般式（）で示される３，４−ジヒドロベン
ゾピラン誘導体は一般式 （式中、ｍ及びｎは前記定義のとおりである） で示される３，４−ジヒドロベンゾピラン−６−
オール又はその反応性誘導体とニコチン酸又はそ
の反応性誘導体とを常法によりエステル化反応さ
せることにより容易に製造することができる。例
えば、一般式（）で示される３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−オールにこれに対して0.9〜
1.2当量、好ましくは1.0〜1.1当量の塩酸ニコチン
酸クロライドを例えばトルエン、ベンゼン、ヘキ
サン等の炭化水素系媒；四塩化炭素、ジクロルメ
タン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクレ
ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエー
テル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性
溶媒などの不活性溶媒中又は溶媒の不存在下に、
塩酸ニコチン酸クロライドに対して2.0当量ない
しは溶媒量のピリジン、トリエチルアミン等の有
機第三級塩基の存在下、室温ないしは加熱還流下
に反応させることにより、一般式（）で示され
る３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を得るこ
とがでできる。また、３，４−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−オールの反応性誘導体としてもそのア
ルカリ金属塩を用いた場合にはこれに対して0.9
〜1.2当量、好ましくは1.0〜1.1当量のニコチン酸
ハライド、ニコチン酸無水物、ニコチン酸ｐ−ト
ルエンスルホン酸混合酸無水物等のニコチン酸の
反応性誘導体を上記の３，４−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−オールと塩酸ニコチン酸クロライドと
の反応で用いられる不活性溶媒中で、約−20℃な
いしは加熱還流下に反応させることにより、一般
式（）で示される３，４−ジヒドロベンゾピラ
ン誘導体を得ることができる。このようにして得
られた一般式（）で示される３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン誘導体の分離・精製は一般的な方法
により行なうことができる。例えば、反応混合物
を水に注ぎ、ジエチルエーテル、トルエン等で抽
出し、その抽出液を重曹水、水で洗滌したのち、
これより低沸点物を留去し、得られる粗生成物を
再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフイー等
に付することにより行なう。 原料として用いる一般式（）で示される３，
４−ジヒドロベンゾピラン−６−オールのうち、
式中ｎが０である化合物は公知化合物であり、ま
たｎが１である化合物は新規化合物である。一般
式（）においてｎが１である３，４−ジヒドロ
ベンゾピラン−６−オールは例えば下記の方法に
より容易に得ることができる。またこの３，４−
ジヒドロベンゾピラン−６−オールの反応性誘導
体は常法により該３，４−ジヒドロベンゾピラン
−６−オールから得られる。 （式中、R4は水酸基の保護基を表わし、R5は
水素原子又は低級アルキル基を表わす） 以下、本発明化合物及びニコモールなどについ
ての血中コレステロール低下作用の試験及びその
結果を示す。 試験方法 体重約25ｇのdd系雄性マウスを１群10匹とし、
12時間絶食させたのち、これらのマウスに脂肪乳
濁液（オリーブ油32.7％、コレステロール2.5％、
コール酸ナトリウム1.8％、シヨ糖41.9％及び水
21.1％）を25.5ml／Kg経口投与した。この投与直
後及び該投与後７時間経過時にそれぞれ被検化合
物をアラビアゴム末と懸濁させた液をマウスに経
口投与した。２回目の被検化合物の投与後17時間
経過後にエーテル麻酔下で、マウスの腹部下行大
動脈より採血し、血清中の総コレステロール値を
COD−ｐ−クロルフエノール発色法で測定した。 試験成績 被検化合物の投与量と２回目の投与後17時間経
過した時点の各々の血清中のコレステロール値を
正常マウス及び過コレステロール血症マウスにお
ける血清中のコレステロール値と比較して第１〜
４表に示す。
【表】
【表】
【表】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。 実施例 １ 窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロ−２−（２−
ヒドロキシエチル）−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−６−オール８ｇ、ピ
リジン5.06ｇ及び１，２−ジクロルエタン64mlの
混合液に塩酸ニコチノイルクロライド5.7ｇを加
え、加熱還流した。反応を完結させるため塩酸ニ
コチノイルクロライド1.14ｇとピリジン1.01ｇを
追加し、原料が消失するまで加熱還流を続けた。
得られた反応液を冷却後、氷水にあけ、重曹水で
洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。低沸
点物を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで分離、精製することにより
下記の物性値を有する３，４−ジヒドロ−２−
（２−ニコチノイルオキシエチル）−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−６−オ
ール〔化合物(1)〕9.0ｇを得た（収率79.2％）。 1H−NMRスペクトル（90MHz）δCDCl3 HMS： 1.33（ｓ，3H），1.7〜2.25（ｍ，13H），2.61
（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H），4.53（dt，Ｊ＝２Hz及
び７Hz，2H），4.98（broad ｓ，1H），7.33
（dd，Ｊ＝５Hz及び８Hz，1H），8.26（ddd，
Ｊ＝２Hz，２Hz及び８Hz，1H），7.73（dd，
JJ＝２Hz及び５Hz，1H），9.17（ｄ，Ｊ＝２
Hz，1H） FD−Massスペクトル｛〔M+〕355 実施例 ２ 窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロ−２−ヒドロ
キシメチル−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール４ｇ
（（16.9mmol）、ピペリジン5.9ｇ及び１，２−ジ
クロルエタン70mlから成る混合液に塩酸ニコチノ
イルクロライド6.64ｇを加え、加熱還流した。反
応完結後、反応液を冷却し、氷水にあけて重曹水
で洗滌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、低
沸点物を減圧下に留去したのち、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離、精
製することにより下記の物性値を有する３，４−
ジヒドロ−２−ニコチノイルオキシメチル−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン
−６−イル ニコチネート〔化合物(5)〕6.9ｇを
得た（収率91.5％）。 1H−NMRスペクトル（90MHz）δCDCl3 HMS： 1.37（ｓ，3H），1.98（ｓ，3H），2.01（ｓ，
3H），2.07（ｓ，3H），1.8〜2.2（ｍ，2H），
2.66（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H），4.25〜4.6（ｍ，
2H），7.25〜7.55（ｍ，2H），8.27（ddd，Ｊ＝
２Hz，２Hz及び８Hz，1H），8.47（ddd，Ｊ＝
２Hz，２Hz及び８Hz，1H），8.77（dd，Ｊ＝
２Hz及び５Hz，1H），8.81（dd，Ｊ＝２Hz及
び５Hz，1H），9.25（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），
9.44（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H） FD−Massスペクトル：〔M+〕446 実施例 ３〜４ 実施例２において３，４−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール16.9mmolの代り
に３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−６−オール、３，４−ジヒドロ−２−
（３−ヒドロキシプロピル）−２，５，７，８−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−６−オールを
それぞれ16.9mmol用いた以外は実施例２と同様
に反応及び分離回収を行なうことにより、それぞ
れ対応する３，４−ジヒドロ−２−（２−ニコチ
ノイルオキシエチル）−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−６−イル ニコチ
ネート化合物(2)〕及び３，４−ジヒドロ−２−
（３−ニコチノイルオキシプロピル）−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−６
−イル ニコチネート〔化合物(6)〕を得た。これ
ら生成物の収率及び物性値を第５表に示す。
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。 実施例 １ 窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロ−２−（２−
ヒドロキシエチル）−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−６−オール８ｇ、ピ
リジン5.06ｇ及び１，２−ジクロルエタン64mlの
混合液に塩酸ニコチノイルクロライド5.7ｇを加
え、加熱還流した。反応を完結させるため塩酸ニ
コチノイルクロライド1.14ｇとピリジン1.01ｇを
追加し、原料が消失するまで加熱還流を続けた。
得られた反応液を冷却後、氷水にあけ、重曹水で
洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。低沸
点物を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで分離、精製することにより
下記の物性値を有する３，４−ジヒドロ−２−
（２−ニコチノイルオキシエチル）−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−６−オ
ール〔化合物(1)〕9.0ｇを得た（収率79.2％）。 1H−NMRスペクトル（90MHz）δCDCl3 HMS： 1.33（ｓ，3H），1.7〜2.25（ｍ，13H），2.61
（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H），4.53（dt，Ｊ＝２Hz及
び７Hz，2H），4.98（broad ｓ，1H），7.33
（dd，Ｊ＝５Hz及び８Hz，1H），8.26（ddd，
Ｊ＝２Hz，２Hz及び８Hz，1H），7.73（dd，
JJ＝２Hz及び５Hz，1H），9.17（ｄ，Ｊ＝２
Hz，1H） FD−Massスペクトル｛〔M+〕355 実施例 ２ 窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロ−２−ヒドロ
キシメチル−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール４ｇ
（（16.9mmol）、ピペリジン5.9ｇ及び１，２−ジ
クロルエタン70mlから成る混合液に塩酸ニコチノ
イルクロライド6.64ｇを加え、加熱還流した。反
応完結後、反応液を冷却し、氷水にあけて重曹水
で洗滌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、低
沸点物を減圧下に留去したのち、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで分離、精
製することにより下記の物性値を有する３，４−
ジヒドロ−２−ニコチノイルオキシメチル−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン
−６−イル ニコチネート〔化合物(5)〕6.9ｇを
得た（収率91.5％）。 1H−NMRスペクトル（90MHz）δCDCl3 HMS： 1.37（ｓ，3H），1.98（ｓ，3H），2.01（ｓ，
3H），2.07（ｓ，3H），1.8〜2.2（ｍ，2H），
2.66（ｔ，Ｊ＝７Hz，2H），4.25〜4.6（ｍ，
2H），7.25〜7.55（ｍ，2H），8.27（ddd，Ｊ＝
２Hz，２Hz及び８Hz，1H），8.47（ddd，Ｊ＝
２Hz，２Hz及び８Hz，1H），8.77（dd，Ｊ＝
２Hz及び５Hz，1H），8.81（dd，Ｊ＝２Hz及
び５Hz，1H），9.25（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H），
9.44（ｄ，Ｊ＝２Hz，1H） FD−Massスペクトル：〔M+〕446 実施例 ３〜４ 実施例２において３，４−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール16.9mmolの代り
に３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−６−オール、３，４−ジヒドロ−２−
（３−ヒドロキシプロピル）−２，５，７，８−テ
トラメチル−2H−ベンゾピラン−６−オールを
それぞれ16.9mmol用いた以外は実施例２と同様
に反応及び分離回収を行なうことにより、それぞ
れ対応する３，４−ジヒドロ−２−（２−ニコチ
ノイルオキシエチル）−２，５，７，８−テトラ
メチル−2H−ベンゾピラン−６−イル ニコチ
ネート化合物(2)〕及び３，４−ジヒドロ−２−
（３−ニコチノイルオキシプロピル）−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−６
−イル ニコチネート〔化合物(6)〕を得た。これ
ら生成物の収率及び物性値を第５表に示す。
【表】
実施例 ５〜７
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム
1.77ｇとテトラヒドロフラン200mlの混合液中に
加熱還流しながらエステル（）32mmolとテト
ラヒドロフラン90mlの混合液を滴下した。滴下
後、１時間加熱還流してから反応液を冷却し、氷
水にあけた。希塩酸を加えてジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗滌したのち、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。低沸点物を減圧下
に留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで分離、精製することによ
り、それぞれ対応する３，４−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−オール（′）を得た。それぞれの収
率及びFD−Massスペクトルを第６表に示す。
1.77ｇとテトラヒドロフラン200mlの混合液中に
加熱還流しながらエステル（）32mmolとテト
ラヒドロフラン90mlの混合液を滴下した。滴下
後、１時間加熱還流してから反応液を冷却し、氷
水にあけた。希塩酸を加えてジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗滌したのち、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。低沸点物を減圧下
に留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで分離、精製することによ
り、それぞれ対応する３，４−ジヒドロベンゾピ
ラン−６−オール（′）を得た。それぞれの収
率及びFD−Massスペクトルを第６表に示す。
【表】
上記の方法により得られた３，４−ジヒドロベ
ンゾピラン−６−オール（′）10.8mmol、ピリ
ジン6.19ｇ及び１，２−ジクロルエタン100mlの
混合液に塩酸ニコチノイルクロライド6.94ｇを加
え、反応が完結するまで加熱還流した。得られた
反応液を冷却し、氷水にあけ、重曹水で洗滌した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。低沸点
物を減圧下に留去したのち、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで分離、精製す
ることにより、それぞれ対応するニコチン酸エス
テル（′）を得た。その結果を第７表に示す。
ンゾピラン−６−オール（′）10.8mmol、ピリ
ジン6.19ｇ及び１，２−ジクロルエタン100mlの
混合液に塩酸ニコチノイルクロライド6.94ｇを加
え、反応が完結するまで加熱還流した。得られた
反応液を冷却し、氷水にあけ、重曹水で洗滌した
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。低沸点
物を減圧下に留去したのち、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで分離、精製す
ることにより、それぞれ対応するニコチン酸エス
テル（′）を得た。その結果を第７表に示す。
【表】
実施例 ８〜10
３，４−ジヒドロベンゾピラン−６−オール
（′）10mmolとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
100mmolの混合液に水素化ナトリウム10mmolを
加え、対応するナトリウムフエノキサイドの溶液
を調製した。ニコチン酸無水物10mmolのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド50ml溶液に上記のナトリ
ウムフエノキシサイドの溶液を滴下し、反応させ
た。得られた反応液を希塩酸にあけ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。抽出液を水、重曹水及び飽和
食塩水で順次洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
分離、精製することにより、それぞれ対応するニ
コチン酸エステル（′）を得た。その結果を第
８表に示す。
（′）10mmolとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
100mmolの混合液に水素化ナトリウム10mmolを
加え、対応するナトリウムフエノキサイドの溶液
を調製した。ニコチン酸無水物10mmolのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド50ml溶液に上記のナトリ
ウムフエノキシサイドの溶液を滴下し、反応させ
た。得られた反応液を希塩酸にあけ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。抽出液を水、重曹水及び飽和
食塩水で順次洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
したのち、低沸点物を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで
分離、精製することにより、それぞれ対応するニ
コチン酸エステル（′）を得た。その結果を第
８表に示す。
本発明により提供される一般式（）で示され
る３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体に含まれ
る多くの化合物は、上記の薬理試験の結果から明
らかなとおり、ニコモールに比較して優れた血中
脂質低下作用を有しており、また一般式（）で
示される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を
有効成分とする血中脂質低下剤は該３，４−ジヒ
ドロベンゾピラン誘導体の有する優れた血中脂質
低下作用を効果的に発現させる。
る３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体に含まれ
る多くの化合物は、上記の薬理試験の結果から明
らかなとおり、ニコモールに比較して優れた血中
脂質低下作用を有しており、また一般式（）で
示される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を
有効成分とする血中脂質低下剤は該３，４−ジヒ
ドロベンゾピラン誘導体の有する優れた血中脂質
低下作用を効果的に発現させる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1、R2及びR3はそれぞれ水素原子又は
ニコチノイル基を表わし、かつ少なくとも１つは
ニコチノイル基であり、ｍは０、１又は２の整数
を表わし、ｎは０又は１の整数を表わす）で示さ
れる３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体。 ２ 一般式 （式中、R1、R2及びR3はそれぞれ水素原子又
はニコチノイル基を表わし、かつ少なくとも１つ
はニコチノイル基であり、ｍは０、１又は２の整
数を表わし、ｎは０又は１の整数を表わす）で示
される３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体を有
効成分とする血中脂質低下剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22936784A JPS61106571A (ja) | 1984-10-30 | 1984-10-30 | ３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤 |
| US06/790,670 US4681890A (en) | 1984-10-30 | 1985-10-23 | 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same |
| DE8585113726T DE3576505D1 (de) | 1984-10-30 | 1985-10-29 | 3,4-dihydrobenzopyranverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen. |
| AT85113726T ATE50995T1 (de) | 1984-10-30 | 1985-10-29 | 3,4-dihydrobenzopyranverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen. |
| EP85113726A EP0180190B1 (en) | 1984-10-30 | 1985-10-29 | 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22936784A JPS61106571A (ja) | 1984-10-30 | 1984-10-30 | ３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61106571A JPS61106571A (ja) | 1986-05-24 |
| JPH0449551B2 true JPH0449551B2 (ja) | 1992-08-11 |
Family
ID=16891055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22936784A Granted JPS61106571A (ja) | 1984-10-30 | 1984-10-30 | ３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61106571A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100402054B1 (ko) * | 2001-03-30 | 2003-10-17 | 한국화학연구원 | 항산화 활성을 갖는 2-아릴-2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란화합물 |
-
1984
- 1984-10-30 JP JP22936784A patent/JPS61106571A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61106571A (ja) | 1986-05-24 |
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