JPH04500687A - ステロイド修飾オリゴヌクレオチド - Google Patents

ステロイド修飾オリゴヌクレオチド

Info

Publication number
JPH04500687A
JPH04500687A JP2509223A JP50922390A JPH04500687A JP H04500687 A JPH04500687 A JP H04500687A JP 2509223 A JP2509223 A JP 2509223A JP 50922390 A JP50922390 A JP 50922390A JP H04500687 A JPH04500687 A JP H04500687A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oligonucleotide
group
cholesteryl
oligonucleotides
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2509223A
Other languages
English (en)
Inventor
レッツィンガー　ロバート　エル
Original Assignee
ノースウェスターン　ユニヴァーシティ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノースウェスターン　ユニヴァーシティ filed Critical ノースウェスターン　ユニヴァーシティ
Publication of JPH04500687A publication Critical patent/JPH04500687A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ステロイド修飾オリゴヌクレオチド （助成金） 本発明はエイズ治療のための国立共同薬剤検索グループからの支援、国立がん研 究所からのアレルギー症および感染症に関する助成金ＵＯＩＡ１２４８４６およ び国立研究所からの一般医科学に関する助成金５Ｒ３７ＧＭ１０２６５に基づき 開発されたものである。
（技術分野） 本発明は突出したステロイド基により修飾を受けたオリゴヌクレオチドに関する 。特に本発明はステロイド修飾オリゴヌクレオチド及び該修飾オリゴヌクレオチ ドの抗ウィルス剤としての使用に関する。
オリゴヌクレオチドの抗ウィルス活性に関するザメクニク（Ｚａｍｅｃｎｉｋ） およびステフエンラン（Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ）　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　７５．　２８０−２８４　（１９７８）および 非イオン性アナログの化学および生化学に関するミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）および ツオ（Ｔｓ’ｏ）　（パレット　（Ｂａｒｒｅｔｔ）等、Ｂｉｏｃｈｅ＋ｓ、　 １３：　４８９ｇ−５（１９７４）およびジャラマンＬｌａｙａｒａｗａｎ）等 、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、７８　：１５３７−１５４１　（１９８１）　 ）の先駆的研究はヌクレオチドポリマーによる治療を目指す広範な研究を刺激し た。メチルホスホネート（ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）等、Ｂｉｏ−（Ｓｍｉｔｈ） 等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ｔｌｓＡ、８旦：２７８ ７−２７９１　（１９８６）およびサリン（Ｓａｒｉｎ＞等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａ ｔＴ。
びホスホロアミダイド（アグラワル（Ａｇｒａｗａｌ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ ｌ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、８５　：　７０７９−７０８３　（１９８８） 　）および天然のオリゴヌクレオチドと同様のバンクボーン（ザメク二り（Ｚａ ｍｅｃｎｉｋ）等、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、工 ３：４１４３−４１４６　（１９８６）、を有するオリゴヌクレオチドおよびポ リリジン結合体（グツドチャイルド（Ｇｏｏｄｃｂｉｌｄ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎ ａｔｌ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ、８５：５５０７−５５１１　（１９８８））は細 胞培養物におけるウィルス複製を阻害すると報告されている。これらの報告中で 使用されているウィルスにはロウスザルコーマウイルス（ザメクニク（Ｚａｍｅ ｃｎｉｋ）およびステフェンラン（Ｓｔｅｐｈｅｎ−ｓｏｎ）＋　Ｐｒｏｃ、　 Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　［ＩＳＡ、７５．　２８０−２８４）（１ ９７８））；　シミアンウィルス（ミラー（ＭＨｌｅｒ）等、Ｂｆｏ−ｃｈｉｍ ｉｅ、６ユー：　７６９−７７６　（１９８５）；水庖性口内炎ウィルス（アゲ リス（Ａｇｒｉｓ）等、Ｂｉｏｃｂｅｍ、、２５　：６２６Ｂ−６２７５（９１ ８６）およびリメイタ−（Ｌｅａａｉｔｒｅ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａ ｃａｄ。
Ｓｃｊ、ＬＩＳＡ、８４：６４８　６５２　（１９８７））、ヒト免疫不全ウィ ルス（ＨＩＶ）　（サリン（Ｓａｒｉｎ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａ ｄ、　Ｓｃｉ。
ＵＳＡ、８５　：　７４４８”７４５１　（１９８８）　、マツクラ（Ｍａｔｓ ｕ−ｋｕｒａ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　ＵＳＡ、 １土：　７７０６−７７１０（１９８７）、アグラワル（Ａｇｒａｗａｌ）等、 Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。
ＵＳＡ、８５ニア０７９−７０８３　（１９８Ｂ）、ザメクニク（Ｚａｓ＋ｅｃ ｎｉｋ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ｌｌ５Ａ、８３ 　：　４１４３−４１４６　（１９８６）およびグツドチャイルド（Ｇｏｏｄｃ ｈｉｌｄ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ、８５： ５５０７−５５１１（１９８Ｂ）；ヘルベスシンプレンクスウイルス（スミス（ Ｓｍｉ　ｔｈ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、　５ｃｉ−ＵＳＡ、８３　：　２７８７−２７９１（１９８６）　） およびインフルエンザウィルス（ゼリアル（Ｚｅｒｉａｌ）等、Ｎｕｃ、　Ａｃ １ｄｓＲｅｓ、、１５：９９０９−９９１９　（１９８７））が含まれる。
本研究の根底に流れる考え方はウィルスゲノムのユニークなセグメントまたはそ れに由来するＲＮＡに相補的なオリゴヌクレオチドはハイブリダイゼーシヨンに より該セグメントに依存する工程を選択的に破壊するという事である。この原理 は無細胞系もしくは１アンチセンス１ポリヌクレオチドをマイクロインジェクシ ョンまたはトランスフェクションによって挿入した多くの実験にヨッテ支持され ティる（Ｃ，Ａ、およびコーエン（Ｃｏｈｅｎ）、　Ｊ、Ｓ。
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、４８　：　２６５９−２６６８　（１９８８）　）ａ　 しかし実際に細胞培養液中でオリゴヌクレオチドおよびそれらのアナログがイン ヒビターとして機能するメカニズムはまだ明確ではない。
特にそのオリゴマーと細胞膜との相互作用または細胞内におけるその反応の部位 についてはなにも知られていない。メチルホスホネートアナログのような非イオ ン性オリゴマーは細胞膜を通して受動的に拡散すると考えられている。
Ｓ、　Ｅ、フレア（Ｃ１ａｒｅ）は鎖中のリン原子に１つ以上の２．２゜２−ト リフロラルー１，１−ジメチルエチル（ＴＤＣＭＥ、疎水性）を有するオリゴヌ クレオチドを合成し、かつ立体化学的に適正な１つの錦上にこの基は制限エンド ヌクレアーゼによる反対側の鎖の切断を阻害し得、かつテンプレート上の同憂は クレノー酵素による相補鎖の合成を阻害することを示した。またＳ、　Ｅ、フレ ア（Ｃｌａｒｅ）はｄＧＮＡｄ　（ＣＧ）オクタマーの５′側のＴＤＣＭＥ基に よる単一修飾はＢ型からＺ型への構造転位を阻害することを示した。Ｓ、　Ｅ、 フレア（Ｃ１ａｒｅ）、博士論文、ノースウェスタン大学、エバンストン、イリ ノイ州（１９８７）。
本発明はオリゴヌクレオチドが細胞膜に付着し、抗ウィルス活性を示すようその バックボーンを修飾したオリゴヌクレオチド群に関する０本発明は少なくとも一 時的に細胞膜にオリゴヌクレオチドをつなぎ止め細胞培養液中のＨＩＶ−１を阻 害するよう投設したオリゴヌクレオチド群に関する。オリゴヌクレオチドのアン カーとしては脂肪性物質を選び、またこれに制限される訳ではないが非常に疎水 的でありかつ細胞膜にこのステロイドが豊富にあることから好ましいアンカーと してコレステリル基が選ばれた。
またこの化合物はアンチセンス活性ををしている。
コレステリル基は大きい疎水性基でありＴＤＣＭＥ基よりもはるかに大きい、原 則としてヌクレオチド間リン原子に共育結合的に結合した場合のこのような突出 した基は膜との相互作用を増加させる疎水性センターとして働き、細胞内でのオ リゴヌクレオチドの分配を変え、特定の酵素反応に影響し、また天然のポリヌク レオチドと結合したハイブリッドの安定性に影響する。コレステリル基は生体膜 の１成分であり、他の脂質と相互作用する。ＡＩＤＳウィルス、ＨＩＶは脂質膜 中の異常に高いコレステリル基含有量で区別される。ファネアン（Ｐｉｎａａｎ ）　（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ＋　９＝　１７−１９（１９８５））による初期 のモデル実験はコレステリル分子がリン脂質分子と安定な複合体を形成し得るこ とを示した。コレステリル基の炭化水素鎖はファンデルワールス力でリン脂質膜 の並行部分と結合する。多くの方法を用いた最近の研究はこの主要な力は脂質分 子の疎水性領域に関連していることを示した。それゆえコレステリル基はオリゴ ヌクレオチドが細胞と相互作用するのに好ましい修飾基である。
（本発明の概要） 本発明は細胞膜にもしくは最終的に核内にオリゴヌクレオチドをつなぎ止め、結 果的にそのオリゴヌクレオチドがプローブとして働き、かつ治療的活性を提供す るよう修飾したオリゴヌクレオチドに関する。
特に本発明はオリゴヌクレオチドの抗ウィルス活性を増加させるためにステロイ ドに結合したオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を提供する。本発明の１つの 特徴は以下の構造式１：（構造式Ｉ） （式中、Ａは２〜１８個の炭素原子からなる脂肪族アルキル基または分枝脂肪族 アルキル基またはへテロ原子含有（分枝）脂肪族アルキル基であり、好ましくは ＣＨ２であり、ＲはＨおよび１２個までの炭素原子からなる低級アルキル基であ り好ましくはメチル基である。ＮＵＣとはデオキシリボまたはりボヌクレオチド からなるオリゴヌクレオチドを意味する。好ましいヌクレオチドにはエチミジン 、デオキシアデノシン、デオキシグアノシンおよびデオキシシチジンがある。こ のヌクレオチドは各々それらの３′側および５′側酸素を介してリン原子に結合 しており、Ｂはプリンまたはピリミジン塩基（Ｔｈｙ、Ｇｙｔ、Ｇｕａ、Ａｄｅ など）である。）で表わされるオリゴヌクレオチド化合物である。
コレステリル基は非常に疎水的であり、かつ細胞膜中に存在するこきからアンカ ーとして運んだ。本発明のコレステリル基修飾オリゴズクレオチドは細胞培養物 においてＨＩ　Ｖ−１を阻害することが分った。オリゴヌクレオチド上のコレス テリル基アンカーの挿入位置は多様であり、かつその配列には依存しない。しか し、別のステロイド類も有効である。
（本発明の詳細な説明） 化学式Ｉの新しい化合物はオリゴヌクレオチドを合成する過程において望ましい ヌクレオシド間のリン原子にコレステリル基を導入するための簡便な操作で合成 し得る。このコレステリル基は３′−〇または５′−０未満のいずれかに置換基 としてオリゴヌクレオチドに結合し得る。
化学式Ｉの新しい化合物の合成法は一般に等式ＡおよびＢで記述される。
この反応においてＸはＣ１基およびｐ−ニトロフェノキシ基、ｎは２および６、 およびＲはＨおよびメチル基である。オリゴヌクレオチド誘導体中のＰ−Ｎ結合 を生成するリン原子へのアミンの結合反応は７ｏ−ラ　（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ）　 、　Ｂ、　Ｃ，の一般的方法に基づいている（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、、２７　：　 ５５７５−５５７８（１９８６））。
この報告は参考として引用している。
等式Ａはジアミンの両室素原子の縮合でビズーホスホラミデートを生成する副反 応を回避する。コレステリル基アンカーを有する第１表の１５個の化合物の調製 法を以下に述べる。ホスホジエステル結合は合成機、たとえばバイオサーチ８６ ００　（バイオサーチ社、サンラフアニル、カリフォルニア州）の製造業者によ って提供される標準的合成方法に述べられているシアノエチルホスホラミデート 化学で形成される。ハイドロジエンホスホネート化学による鎖伸長はフローラ− （Ｆｒｏｅｈｌｅｒ）等（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、、　２７：４６９−４７２　（１ ９８６））およびフローラ−（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ）等（Ｎｕｃ、　Ａｃ１ｄｓＲ ｅｓ、、１４．５３９９−５４０７　（１９８６）　）により報告されている。
ホスホロチオエート官能基はフローラ−（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ　）等（Ｔｅｔ、　 Ｌｅｔｔ、、　２７　：　５５７５−５５７８（１９８６））の方法により結合 される。
（実験操作） （２−（コレステリロキシカルボニルアミノ）エチルアミン）ジクロロメタン（ ６■ｌ）中のコレステリルクロロホーメート（２ｇ）をジクロロメタン（６■ｌ ）およびピリジン（６■ｌ）中のエチレンジアミン（２，５■ｌ）に滴下しなが ら添加した。この混合物を２時間攪拌し、その後この溶媒を減圧下で除去してか ら残査を水（１５（１＋ｊ）およびジクロロメタン（１５０ｍりを用いて分配し た。この有機層を水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ９で乾燥してから濃縮することにより 表題化合物１．６ｇ（７６％）（ｍｐ１４９−１５５℃）を得た。シクロへ牛サ ンからの再結晶により融点１５２〜１５５℃、シリカにおけるＲｆ　（ＣＨＣｊ 　ｓ／ＭｅＯＨ，１／　１　ｖ／ｖ）、ニンヒドリンテスト陽性の結晶を得た。
Ｃ５ｅＨｓ＊ＮｔＯｔの分析理論値：Ｃ，７６，２２：Ｈ，１１，０９；Ｎ、５ ．９３、実験値：Ｃ，７５，９６；Ｈ，１１，１０；　Ｎ、５．８６゜ （ＣＰＧサポート上でのコレステリル基修飾ジヌクレオシド−リン酸の調製） ヌクレオシド間コレステリル基側鎖はホスホラミデート結合を介してリン原子に 結合させた（フローラ−（Ｆｒｏｅｈ　Ｊａｒ）法の適用）。
ｄ−ＤＭＴ−ｉｂｌｃよ１ｂＧ−ＣＰＧの調製を例にとった。コントロールトポ アグラスサポート（バイオリサーチ社）に３′−０を介して結合するＤＭＴ　− ｉ　ｂＧ　（２５０ｍｇ、　ＤＭＧ　−ｉ　ｂＧ８マイクロモル）を入口にグラ スウールを詰めたグレンコニガスタイトシリンジ（１０ｍＡ）の中に入れた０反 応および洗浄は溶液を吸収および排出することにより行つた。ＤＭＴ基はジクロ ロ酢酸（ＣＢＩＣｔ　、中２．５％）で除去し、サポートをＣＪｓＮ／　ＣＨｓ ＣＮ（１／４）で繰り返し洗浄する。ＤＭＴ−ｉ　ｂＧ−ハイドロジエンホスホ ネート（１，２ｍ　ｉ　ＣＨｉＣＮ／Ｃ５ＨｚＮ中１３Ｑ＋ｍｇ、０．１ｓ■ｏ ｌ）およびトリメチルアセチルクロライド（１，２健ｊ　ＣＨｓＣＮ／ＣＩＨｓ Ｎ　１／ｉＶ　／　Ｖ中６５マイクロリットル、０．５マイクロモル、２分間） を−緒に吸入することにより反応を行ない、ついでこのサポートをＣＨｚＣＮ／ 　Ｃ５ＨＪで十分洗浄した。さらにＣＣ１ｇ（５ａｆ）およびＣ５Ｈ５Ｎ　（２ ｍ　ｌ　）に溶かしたコレステリロキシカルポニルアミノエチルアミン（２５０ ｍｇ、　０．５ｍ−ｏｌ）溶液をシリンジに吸入し、３０分後、この溶液を排出 してから固体をＣＨ，ＣＮでよく洗浄した。
この一部を機械合成（バイオサーチ８６００シンセサイザー）による伸長用のカ ートリッジまたはマニュアル合成用のシリンジに移した。
（鎖伸長）　オリゴヌクレオチド饋はホスホジエステル結合を構築する従来のホ スホラミダイト化学およびホスホロチオエート誘導体を構築するハイドロジエン ホスホネート化学により伸長した。第１表の化合物２を合成するためにチミジン 単位をＤＭＴ−１ｂＧ”Ｇ−ＣＰＣ；を付加するのに用いるマニュアル操作はホ スホラミダイト試薬を用いる１回の合成サイクルの例である。
ＤＭＴ　（Ｇ＊Ｃ；）担持ＣＰＧ　（３０＋ｇ、１マイクロモル）を入口にグラ スウールを詰めた１、０ｍｊ！グレンコ製ガスタイトシリンジに注ぎ込む、目的 量の試薬の吸い上げ、簡易的な手動攪拌によるサポートの懸濁およびその排出さ せることによりサポートの洗浄を行った。ＤＭＴ保護基はＤＣＡ／ＣＬＣ１ｚ　 （２，５／　１００　ｖ／ｖ。
５．０ｍＡ’）で洗浄することにより除去し、その有機排出液は分光測定（４４ ７ｎａ＋）および結合効率の算出のため貯留した。このサポートを続けてＣ，Ｈ ｓＮ／ＣＨ，ＣＮ　（１／　４．　ｖ／ｖ　、　１　ｘ　Ｏ，５ｓｊりおよびＣ ＨｓＣＮ　（２Ｘ　Ｏ，５ｃａｌ→で洗浄した。非反応の５’　−ＯＨ基はシリ ンジにＤＭＡＰのＣ，Ｈ，Ｎ／ＴＨＰ溶液を吸入しつづけてＡｃｘＯ／　ＴＨＦ 　（０，６Ｍ、０．５　ｃａｌ　）を吸入することによりキ＋−／ピングした。
この混合物を１分間撹拌し、そのキャツピング剤をシリンジから排出してからそ のサポートをＣＪ、Ｎ／ＣＨ，ＣＮ　（１／　４　。
ｖ／ｖ　、　Ｉ　Ｘ５．０ａｆ）およびＣ）ＩｓＣＮ　（Ｉ　Ｘ　０．５　ａｊ ！　）で洗浄した。
Ｉ２のＣａ１ｌ、Ｎ／ＴＨＦ／Ｈ，Ｏ（０，１Ｍ　１．、１８／８０／２゜ｖ／ ｖ／ｖ　、０．５ａｆ　）溶液で２分間処理することによりホスファイトヌクレ オチド間結合をホスホトリエステル結合へと酸化した。
この酸化剤を排出してからこのサポートをＣＪ、Ｎ／Ｃ）１．ＣＮ　（１Ｉ４゜ ｖ／ｖ　、　３Ｘ１．５ａｆりおよびＣ）１．ＣＮ　（３Ｘ１．５ｍ１）で洗浄 して１回の合成サイクルを完了する。
ハイドロジエンホスホネート化学による鎖伸長のため先の場合と同様にＤＭＴ− ｉ　ｂＧ＊　ｉ　ｂＧ−ＣＰＧ　（１マイクロモル担持ダイマー）を脱トリチル 化した。ＤＭＴ−ヌクレオシドハイドロジエンホスホネート溶液（１０ＩＩ＋ｇ 、約１５マイクロモル、ＣＨｓＣＮ／ＣＪｓＮ　（１／　１．　ｖ／ｖ　、０． ３ａ＋ｊりをシリンジに吸入し、これを２分間撹拌した。このカップリング剤を 排出してからサポートをＣ５Ｈ５Ｎ／Ｃｔｌ−Ｎ　（１／　１．　ｖ／ｖ　、０ ．５＋ｌ＋１）およびＣＨ３ＣＮ（３Ｘｏ、５　ｖａｌ）で洗浄して１回の合成 サイクルを完了する。次のカップリングは最初の洗浄に戻り、このサイクルを繰 り返すことによって行う。最後のカップリングステップ後の酸化は室温における ０、１Ｍの硫黄−ＣＣＩ２．／Ｅｔ、Ｎ　（９／　１、ｖ／ｖ）溶液による処理 で行った（２時間）。機械合成の操作も同様である。
（オリゴヌクレオチドの単離） オリゴマーをシリンジまたは合成機から切り出し、濃アンモニア水中５５℃で５ 時間キャップした容器内で加熱した。この水溶液を取り出し減圧下で濃縮して粗 オリゴヌクレオチドを得る。この物質をＣ−１８カラムで分画し目的オリゴマー に相当するバンドを採取して凍結乾燥した。
式中の本はＯ−Ｐ　−Ｎ　Ｈ（ＣＢｚ）　ｚＮＨｃｏコレステリル基、Ｓは０− Ｐ−８−および＋は○−１ＩＰ　Ｎ　Ｈ（ＣＬ）　５Ｎ（ＣＨｓ）　ｚを表わす 、７の修正ヌクレオチドに下線を付した。
璽°　溶出時間、ヒユーレット・バフカードＲＰ−ＣＩ８カラム（１０ｃｍ）； ０．ＩＭ）リエチルアンモニウムアセテート（ｐｉ！７．０）、１％／分アセト ニトリル勾配（出発アセトニトリル濃度Ｏ％）；流速０，５ｍｊ／ｍＪ。
ゝ・　薄層クロマトグラフィー、プロパツール／アンモニア水／水５０　／　ｌ 　Ｏ／　３５　ｖ　／　ｖ　／　ｖ使用、メルク製シリカプレートＣ・　２０％ ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ｐＨ８，０）　、Ｒｓ＋はブロモフェノール ブルーに対する移動度。
４、　７−は０．１Ｍ　ＮａＣｌ１．０．０１Ｍ　）リスバッファ（ｐｔ１７． ｏ）におけるＡ　２６　＠の温度依存性のプロットにおける最大勾配の中点の温 度である。全ヌクレオチド濃度（塩基単位）はおよそ１０−４Ｍである。各々の 場合、その相補体は修正オリゴマーと長さの等しいホスホジエステルである。
・°　このサンプルはＲｓｏ、２で始まるブロードな線として表われた。Ｔｌ測 定用の相補体にはポリ　（Ａ）を用いた。
第１表の化合物に対するコレステリル基フラグメントの導入効率は５０％以上で あった。
記述されているように、化合物２−５のホスホジエステル結合は合成線製造業者 （バイオサーチ社、サンラフアニル、カリホルニア）によって提供される標準的 合成プロトコールに述べられている従来のシアノエチルホスホラミダイト化学で 形成される。化合物６−１５の場合、鎖はフローラ−（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ）等（ Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、。
により報告されているハイドロジエンホスホネート化学により伸長され、最終的 に硫黄による酸化でホスホロチオエート基が生成する。
これらの化合物はＨＰＬＣ，ＴＬＣ，、ＰＡＧＥ、相補鎖と形成するハイブリッ ドの熱解離曲線、およびＵＶおよびＮＭＲスペクトロスコピーにより特性を調べ た。ＮＭＲスペクトルはホスホジエステル、ホスホラミデートおよびホスホロチ オエート官能基に特徴的なピークを示した。化合物２のプロトンＮＭＲスペクト ルはコレステリルフラグメントの存在を示している。さらにコレステリルオリゴ ヌクレオチドの疎水性は第１表のＨＰＬＣデータに示されている。たとえば逆相 Ｃ−１８カラムで分析したサンプルの溶出時間はシリーズ１　（コントロール） 　、２　（１）コレステリル基および４（２）コレステリル基は各々１４．４６ ．６１分へと増加する。ヌクレアーゼ分解への感受性を化合物２で試した。
ヘビ毒、ホスホジェステラーゼおよびアルカリホスファターゼの存在下、化合物 ２は期待されるヌクレオシドおよび末端ＧＩＧに対応するフラグメントに完全に 加水分解された。
第１表のデータは末端ヌクレオチド間への単一のコレステリルフラグメントの導 入は化合物１と２、化合物６と７および化合物８と９のＴｅａ比較から分るよう にそのハイブリッド二重鎖の安定性にはあまり影響しない、逆に２つのコレステ リル基置換物は化合物４を１と比較して分るように２０−マー化合物ではある程 度の不安定化を誘導する。修正および未修正の相補的オリゴデオキシヌクレオチ ド各等モル量から形成される複合体の解離を温度に対する２６０ｎｍにおける喋 光度変化によって測定した。
等式Ｂに従って別の化合物を合成した（式中Ｒ−ＣＨ，、Ｎ−６、Ｘ　”　ＯＣ ＪｓＭＯ□）、以下の化合物を調製した：１　６　、ＴＴＴＴＴＴＴＴＴ＃Ｔ； 　１　７　、　ＴｌＴＴＴＴＴＴＴＴＴ、　１　８　、　ＴＴＴＴ婁ＴＴＴＴＴ Ｔ。
および１９、ＣＧＣＧｓＡＡＴＴＣＧＣＧ　（＃はＯ−Ｐ　−Ｎ　（ＣＬ）　（ ＣＨｔ）ＣＯｔ　コレステリル基）０合成経路において不完全なホスホジエステ ル基が形成する困難を回避するため内部修飾をもつ化合物中のホスホジエステル 結合の調製はフローラ−（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ）等（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ。
２７　：　５５７５−５５７８　（１９８６））およびマルカス・セクラ（Ｍａ ｒｃｕｓ　＝　５ｅｋｕｒａ）等（Ｎｕｃ、　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、、上５＝５ ７４９−５７６３　（１９８７））の方法に従った。エチレンジアミンの誘導体 の場合と同様に末端ヌクレオシド内結合部位における置換基の導入は相補鎖との ハイブリッドの７ｗ値にほとんど影響しなかった（０．１　Ｍ　ＮａＣｌ１　、 　ｐＨ７におけるポリｄ　（Ａ）との１：１複合体の７１１％化合物１６は２８ ℃、化合物１７は２７℃および鋭化合物Ｔ、Ｔは２７℃）、逆に中央に位置する 内部結合の修正は有意な不安定化を誘導する（化合物１８のＴｓ、２１℃）　、 　ＨＰＬＣにおける化合物１９の立体異性体の移動度はその異性体の分離を可能 にする程十分に異なる。これらの自己相補的修飾鎖（化合物１５の立体異性体） から形成される二重鎖のＴ−は親二重鎖よりも実質的に低かった（ＣＧＣＧＡＡ ＴＴＣＧＣＧの５６℃に比べこの異性体のＴｍは４０℃および４５℃であった、 ０．１Ｍ　ＮａＣｊ、　ｐＨ７，０）　。
５′−〇末端における置換基としてオリゴヌクレオチドへのコレステリル基の結 合は全く簡単であり以下の例で示される。
（コレステリル−５ＴｓＧｓＧの合成と特徴）ＤＭＴＣＧ）担持ＣＰＧ（８８， ２弓、約３マイクロモル）を入口にグラスウールに詰めた５ｗｊグレンコ製ガス タイトシリンジ、に注ぎ込んだ、洗浄は所定量の試薬を吸入し、簡単に手で攪拌 してサポートを懸濁させ、ついで溶液を排出させることによって行った。最初に このサポートをＣＢ５ＣＮ　（４，５ｓｊＸ３）およびＣＨｘＣｌ、（４，５■ ｌ×２）で洗浄した。ＤＭＴ保護基はＤＣＡ／ＣＨ１Ｃ１Ｍ　（２，５／１００ 、ｖ／ｖ、ｌ　（１＋ｊ’）で洗浄することで除去した。全ての有機性排出液を 収穫し、分光測定（４４８ｎｍ）および結合効率の計算に使用した。
サポートをつづけてピリジン／ＣＨｆｆＣＮ　（１／４、ｖ／ｖ、４．５■ｌ　 Ｘ　３）　、ＣＨｉＣＮ　（４−５ｓ＋ｊ　Ｘ　４）および乾燥ＣＨｚＣＮ　（ ４，５ｓＪＸ６）で洗浄した。Ｈ−ホスホネート溶液（ＧおよびＴについては乾 燥ＣＨｊＣＮ／ピリジン、１／１、ｖ／ｖｓ２ｓｊ中３６Ｂ、約０．０６マイク ロモル）、コレステリルＨ−ホスホネートについては乾燥Ｃ）１３ＣＮ／ピリジ ン、１／３、Ｖ／Ｖ−２，Ｏｍｊ中４２ｍｇ、約０．０９マイクロモル）および トリメチルアセチルクロライド溶液（乾燥ＣＢ５ＣＮ／ピリジン、ｖ／ｖ２ｍｊ ！中トリメチルアセチルクロライド０．０３■ｌ、約０．３５／マイクロモル） をシリンジ中に吸い上げ、５分間攪拌した（しかしコレステリルＨ−ホスホネー トカップリングの場合は１５分間）、各カップリングの後、この試薬をシリンジ から排出する。最初の洗浄ステップに戻ってこの操作を繰り返した。
最終カップリングステップおよび乾燥Ｃ１１ｓＣＮ　Ｃ４，５■ｌ　Ｘ　３）お よび乾燥ピリジン（４，５ｓＪＸ４）を用いた洗浄の後の酸化はＣＳＺ／ピリジ ン（１／１、ｖ　／　ｖ　）中の０．１５８　（４，５ｓＪＸ２）、ＣＨｓＣＮ 　（４，５ｓＪＸ３）　、乾燥ＣＨｉＣＮ　（４■ｌ　Ｘ　３）およびエーテル （５ｓｊＸ４）で行った。乾燥後このＣＰＧ結合産物を３．０ｓｊの濃アンモニ ア水をｍい５５℃で５時間処理した。減圧下でのエバポレージ璽ンによりＮＨ４ ＯＨを除去してから濾過によりＣＰＧサポートを除去した。濾液を一晩かけて凍 結乾燥し、産物は２．０■ｌのＨ！０に溶解した。ＵＶスペクトル測定のために この溶液１０マイクロリツトルを９９０マイクロリツトルの水に加えた。　ＨＰ ＬＣデ−タはこの反応混合物の約５０％が目的産物であることを示した。
またスペクトル測定により目的構造が確認された。
本発明の化学式Ｉの化合物もハイブリダイゼーシッン誘導条件下溶液中で相補配 列とハイブリダイズする方法に使用し得る。一般的にこれらの条件は相補配列に 依存する。ハイブリダイゼーシ５ンに必要な特定の条件はハイブリダイゼーシラ ン用の相補配列および環境条件に親しんでいる当業者にとって明らかである。
さらに本発明には脂肪性物質好ましくはコレステリル基が結合することによりオ リゴヌクレオチドのバックボーンを修飾する方法が含まれる。このことによりこ のオリゴヌクレオチドは細胞膜につなぎ止められ、その相補配列にハイブリダイ ズすることになる。細胞膜へ結合によりこのオリゴヌクレオチドは診断または治 療活性を提供し得る。たとえば第１表のオリゴヌクレオチド化合物はＨＩＶ−１ 中の部位５３４９−５３６８のスプライスアクセプターに相補的であり、ゼリア ル（Ｚｒｉａｌ）等（Ｎｕｃ、　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、＋すＭＯＬＴ−３細胞中 のＨＩＶ−１ウイルスの複製を阻害することが示された。第１表に示した化合物 は化合物１の基本配列をもつ構造変異体である。化合物２−１５はコレステリル 基修飾オリゴヌクレオチドの抗ウィルス活性、および、特にｌ　（バンクボーン 瞑に組込まれているコレステリルフラグメントの数）、２　（主要バンクボーン の性質、たとえばホスホジエステル結合とホスホロチオエート結合）、３　（オ リゴヌクレオチドの長さ）および４（オリゴヌクレオチドの配列統一性）に関す る抗ウイルス活性依存性に関する情報を提供するよう設計した。
オリゴマー試料は以下のテストで検定した。
（ＨＩＶ−１阻害検定） アンチセンスオリゴヌクレオチドの存在下でのＨ９またはＭＯＬＴ−３における ＨＩＶ−１発現の阻害は１１１当り５Ｘ１０’個の細胞にＨＩＶ−Ｉ　ＨＴＬＶ −１１１ＢまたはＨＴＬＶ−１［ＩＣ株２．５〜５Ｘ１０”個を感染させて行っ た。細胞当り５００〜１０００個のウィルス粒子での感染は０．５〜１の感染多 重度（Ｍｏｌ）を示している。細胞のＨＩＶ−１感染は培養物中の細胞にウィル スおよびコレステリル基修飾オリゴマーを同時に添加して行った。
この培養物を３７℃、５％ＣＯ□加湿雰囲気下、ＲＰＭ１１６４０．１０％（Ｖ ／Ｖ）ウシ胎児血清、２　ｍＭグルタミンおよびミリリットル当り２５０マイク ログラムのゲンタマイシンを含む培養培地中でインキュベートした。４日後この 細胞および上滑についてシンジチア（ＭＯＬＴ−３細胞）、ウィルス抗原発現お よび細胞生存率を測定することによりＨＩＶ−１発現レベルを検定した。
シンジチア形成ＭＯＬＴ−３の数は培養物中のシンジチアが均等に分散するよう 細胞を分離してから計数した。シンジチアの平均数は２回の培養、数回の計数で 得た。細胞生存率はトリパンブルーの存在下で測定した０色素を排除する細胞は 生細胞として計数した。ＨＩＶ−１抗原発現は報告されているようにメタノール ／アセトンで固定した細胞について測定した。サリン（Ｓａｒｉｎ）等、Ｂｉｏ ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３土：０７５−４０７８　（１９８５）およ びサリン（Ｓａｒｉｎ）等、Ｊ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ、　Ｉｎ５ｔ、＋ 　７８　：　６６３−６６６　（１９８７）、簡単に云うと細胞をペレット化し 、ついでミリリットル当り１０’個の濃度となるようにリン酸緩衝液（ＰＢＳ） に懸濁した。この細胞を住血原虫病スライドにスポットし、空気乾燥後室温で１ ５分間メタノール／アセトン（１：１、ｖ　／　ｖ　）で固定した０次にこのス ライドを室温で３０分間、１０％の正常ヤギ血清とインキュベートした後ＰＢＳ で４回洗浄した。各ウェルにＨＩＶ−１ｐ２４またはｐ２７モノクローナル抗体 に添加し、このスライドを３７℃、加湿チャンバー中３０分間インキュベートし た。さらにこのスライドをＰＢＳで４回洗浄し、３７℃で３０分間フルオレセイ ンイソチオシアネート標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（カベルラボラトリーズ、コクラ ンビル、ペンシルバニア）とインキュベートした後ＰＢＳで一晩洗浄した。この スライドをエバンスブルーで逆染色し、ＰＢＳで洗浄後５０％グリセリンで液浸 してツァイス螢光顕微鏡で観察した。オリゴマー処理および非処理培養物中の螢 光性細胞の割合を比較した。オリゴマー存在下におけるＨＩＶ−１発現の阻害は Ｈ９およびＭＯＬＴ−３細胞両方において同様であった。
コレステリル基修飾オリゴヌクレオチド存在下でのＨ９および’ＭＯＬＴ−３細 胞におけるＨＩＶ−１発現の阻害を行ない、第２表および第３表にその細胞を示 した。
ランジチア形成阻害、ＨＩＶたんばく質Ｐ１７、Ｐ２４および逆転写酵素の発現 のデータは化合物１〜５については第２表に、また化合物６〜１６については第 ３表に示した。
これらの表にはシンジチアの阻害に対するＩＤｓ＊［を指標とした結果が示され ている（オリゴマー濃度はマイクログラム／■ｌで表わされてる。この値はこの 検定条件下で５０％阻害を起こす量を示している）。
この表のデータには好ましい結果を示している。親オリゴヌクレオチド、化合物 １の活性は比較的低い（ＩＤｓｅｌＯＯ以下）。
オリゴヌクレオチドへのコレステリルフラグメントの結合は有意に抗ＨＩＶ活性 を増加させる（ＩＤｓ。１００以上からｌＯへ）。
したがってコレステリル基はオリゴヌクレオチドの抗ウィルス活性を増加させる ためにそのオリゴヌクレオチドに結合するステロイドを提供する。さらに第２の コレステリルフラグメントを結合させることはこの第２のコレステリル基がモノ コレステリルオリゴヌクレオチドに比べその活性を減少させることがら改良にな るとは考えられない、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドへのコレステリル フラグメントは化合物６と７．８と９、および１０と１１の比較で示されている ようにホスホロチオエート誘導体の抗ウィルス活性を増加させると考えられる。
もつとも好ましい化合物７の場合、ＩＤ！。はミリリットル当り０．８マイクロ グラムまで減少した。１５〜２０ｍｅｒの比較的大きいオリゴマーに関し、コレ ステリルオリゴヌクレオチド（天然のホスホジエステル結合）の活性は鎖結合と は無関係であると思われる（化合物２と５の比較）、結合に関する活性の依存性 の欠除は１５〜２０ｓｅｒ範囲の非修飾オリゴヌクレオチドについても示されて いる。さらにコレ　゛ステリル基修飾オリゴヌクレオチド誘導体の活性はオリゴ マー長さが短かくなるにつれて下降傾向を示している。したがってＩＤｓ＊値は ２０７−（化合物？）（７）０．８．１Ｏ−１５７−（化合物１１および９）の 約３．５および６マー（化合物１４）の１３へと短かくなるにつれ増加していく 。
第２表および第３表からコレステリル基修飾オリゴヌクレオチ論し得る。この結 論はホスホジエステルおよびホスホロチオエートコレステリルｖ？に導体両方に 適用される（６個のミスマツチ塩基部位をもつ化合物２および３のデータおよび 化合物１１のデータを８個および３個のミスマツチを有する化合物１２および１ ３の化合物のデータと比較して）、ホスホロチオエート誘導体についで３程合て の１０マーは配列が異なるが活性は基本的に同じである、さらにコレステリル基 修飾オリゴマーはＨＩＶの複製を完全に阻害する濃度よりもはるかに過剰な濃度 でさえ細胞への毒性は示さない、全ての誘導体に関しＬＢ５０はｓ１当り１ｏｏ マイクログラム以上であった。
５　（抗ウィルス活性を有する別のステロイド結合オリゴヌクレオチド） 別の化合物およびそれらの抗ウィルス活性を第４表に示した。
活性はシンジチア形成およびウィルスたんば＜’ｆＰ１７およびＰ２４によって 測定した平均ｒＤ、、値として報告されている（ライ１０　ルスの５０％阻害を 起こすμｇ７ｍｌで表わしたオリゴマー濃度）。
この操作はレシンガー（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ）等の報告を参照した（Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、８６：６５５３−６５５６　（１ ９８９））。
表に用いた略号を以下に示す。
コレステリルｐＣ−−− スチグマステリルｓ　Ｃ−−− （実験） 全ての化合物はバイオリサーチ８６００ＤＮＡ合成機またはマホスホロチオエー ト結合は５′−ジメトキシトリチルヌクレオシオシド間ハイドロジエンホスボネ ート結合のところに２　（コレステリル）−デシルアミンを用いること以外は先 の方法と同様である、これら全ての操作は最初の特許出願および、または参考文 献１に記載されている。化合物６の合成にはコレステリルＨ−ホスホネートを用 いてコレステリル基を結合した。ホスホロチオエート結合の５′側にホスホジエ ステル結合を持つ化合物（化合物５１　および７）の合成では鎖はメチルホスホ ラミデート結合を用いて構築し、その各ステップで硫黄による酸化を行った。Ｗ 、Ｊ、ステック（Ｓｔｅｃ）等、＾−、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１０６：６０７？ 　（１９８４）。
末端コレステリル基の付加は化合物６と同様にコレステリルＨ−ホスホネートお よび四塩化炭素を用いた酸化的縮合によって行ない、つづいてヨウ素／水を用い た通常の酸化を行つた。メチル保！！基を脱保護するためのチオフェノールおよ び塩基保護基を脱保護し、かつ固体サポートからオリゴマーを切り放すためのア ンモニア水での処理で修飾オリゴヌクレオチドが生成する。
χ５ＸｓＸｓＸｓＸｓＸｓＸｓＸｓＸｃｈｏｔ丁という構造を有する化合物１５ ．１６、およびその関連物質化合物１７はシリンジ技術およびＤＭＴ−ＯＣＨＩ ＣＩＩＩＣＨ！０Ｐ（０）　（Ｈ）０−　（化合物１８、ヌクレオシドＨ−ホス ホネートの代り）を用いて合成した。化合物１８の合成では乾燥ピリジン中１． ３−プロパンジオール（７５５ｓｏｌ）をジメトキシトリチルクロライド（１５ −■０１）を室温で約２０時間撹拌した。水（１００■１）を添加後、クロロホ ルムで抽出し、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより粘性油状物質 の３−ジメトキシトリチルオキシプロパノールが得られる。５６％収率、ＣＤＣ ｊｉ中のＮＭＲ；　１．８５　（ｐ、２Ｈ１−ｃｏｔ−）　、２．２１　（ブロ ードｔ、ＩＨ，０−０Ｈ）、３．２８（ブロードｔ、２Ｈ１−ＣＦｉｘ　（ＯＨ ）’）、３．７９（ブロードｔ、８Ｈ１２つのＣＨ３０）　、６．８２　（ｑ− ４Ｈ）、７．２１−７．４２　（ｍ、９Ｈ芳香族）、乾燥アセトニトリル（１０ ０１０中のこのアルコール（６，９ｍｍｏｌ）を１時間かけて、氷水温度のア七 ト二トリル（１００ｗｊ）中のホスホラストリクロライド（３０■■ｏｌ）　、 イミダソ゛−ル（９８ｎ５ｏｌ）およびトリエチルアミン（１０４請−ｏｌ）か ら調製したホスフィチル化溶液に滴下した。
１時間の攪拌後このフラスコを室温まで温め２時間放置した。水（５０■ｌ）を 添加し、この混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルムで抽出した。シリカゲルの クロマトグラフィーによりトリエチルアンモニウム塩として化合物１８を２０． ０ｇ（６２％）を得た。ａｐ１３２〜１３５　℃　：ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｓ）　 ：　ｐｐｗｈ　１．２２　（ｔ。
９Ｈ）　、１．９１　（ｐ、　２Ｈ）　、２．９３　（ｑ、６Ｈ）　、３．１３ 　（ｔ。
２Ｈ）　、３．７２　（ｓ、６Ｈ）　、３．９７　（ｔ、２Ｈ）　、６．０５お よび７．５７（各々シングルビーク、ＩＨ）、６．７７　（ｑ、４Ｈ）、７．１ ４−７．３９　（ｍ、９Ｈ）。
第４表から化合物１はＨＩＶ−１のＴＡＴ遺伝子のスプライシング部位をコード する領域に相補的である。化合物３はＲＥＶ遺伝子の領域に相補的である。化合 物４はＮＥＦ遺伝子の領域に相補的である。
化合物２．５．６．７．８および９は結合の部位や様式および疎水性ステロイド の構造などが異なるが配列は全て配列１に基づいている。
化合物ｌＯ〜１４はヌクレオチドホモポリマーの結合体である。
第４表に示されている活性からＨＩＶ−１ウイルスの種々の領域に相補的な化合 物１．３および４は全て異常に高い抗ウィルス活性を示す、これらの化合物はア ンチセンスメカニズムにより機能しているらしい、化合物３は研究した中で最も 活性の強いコレステリル基結合オリゴヌクレオチドである。
２つのコレステリル基を有する（１つは内部）オリゴヌクレオチドホスホチオエ ート誘導体は化合物２および１４で示されているように活性である。先に述べた ように５′および３′末端ヌクレオシド間部位に結合するコレステリル基をもつ オリゴヌクレオチドの活性も報告されている。
ホスホロチオエートおよびホスホジエステルの混合パックポーンのコレステリル 基結合体も化合物２．５および７で示されているように活性がある。化合物５． ６および７で示されているようにホスホジエステルまたはホスホロチオエート結 合により５′末端に結合しているコレステリル基を含むオリゴマーは活性を示す 。
この活性はそれらの結合の種類にはあまり依存しない、すなわちホスホロチオエ ートの化合物６はＩＤ５０が７μｇ　／　ｍ　ｊ！、一方ホスホジエステルの化 合物７はＩＤ５０が１２μｇ　／　曽ｊである。
化合物８におけるようにカルボニルアミノエチルアミデートによる結合は化合物 ７などのホスホジエステルまたは化合物６などのホスホロチオエートによる結合 よりもより活性の高い化合物を与える。
ステグマステリル基（化合物９）などの他の高疎水性基はオリゴヌクレオチド誘 導体の抗ウィルス活性を増加することに関しコレステリル基に匹敵する。
化合物１０および１１のようなチミジンまたは化合物１２および１３のようなデ オキシシチジンを含むコレステリル基結合ホモオリゴマーは活性のある抗ウイル ス医薬物質である。デオキシシチジンオリゴマーはチミジン誘導体よりもいくぶ ん活性が高い。
２個のメチレン基からなる短かい炭素鎖と同様に、たとえば１０個のメチレン基 からなる長い炭素鎖を有するステロイドとオリゴヌクレオチド間の結合はチミジ ン誘導体（化合物１０および１１）およびデオキシシチジン誘導体（化合物１２ および１３）のデータの比較から示されるようにコレステリル基のリン原子への 結合に使用し得る。リンカー−ＮＨ（Ｃ）Ｉｔ）＋。Ｎ）ＩＣＯ−を有する化合 物はリンカー−Ｎｔｌ　（ＣＨ２）ＩＮＢＣＯ−をもつ対応化合物とほぼ等しい 活性を有する。
以上のことから出願者はステロイドを結合したオリゴヌクレオチドの医薬組成物 の抗ウィルス活性を示してきた。出願者は該オリゴヌクレオチドはＨＩ　Ｖ−１ ウイルスなどのウィルスの種々の領域に相補的な特定のヌクレオチド配列同様ホ モオリゴマーでもよいことを示した。また出願者は種々のステロイドを結合した オリゴマーが抗ウィルス活性を有することを示している。
本発明は例示的様式で記述されており、使用している用語は説明を意図している もので発明の範囲を制限するものではないと理解されたい。
上述の説明に従かい本発明の多くの修正および変化が可能であることは明白であ る。それゆえ特許請求の範囲内（参照用の数字は簡便のためであり、なんらこれ を制限するものではない）で本発明はここで特定して述べていること以上に実行 し得ることを理解されたい。
１（コントロール）　０．１６　０　＞１００丁ａｂｌｅ　２．　（続き） ？　０．２５　０　１２　１９　２３　０．３１．０　７４　６９　７０　６８ １．５　１００　１００　１００　１００６．０　１００　１００　１００　１ ００９　１．６　２８　３９　４３　４７　３．２６．２５　９８　９２　９６ 　７３ １００　０　２４　３３　２Ｂ １１　１．６　３０　４２　４７　４５　３．５Ｔａｂｌｅ　３．　（続き） ６．２５　９７　８６　８８　６１ １２　１．６　２８　３３　４０　３．４６．２５　９３　６０　６７ １３　１．６　２０　２３　３１　３．６６．２５　８９　５６　６７ １４　１．６　１８　２１　２５　１３６．２５　３５　３０　３２ Ｔａｂｌｅ　４　新しい修飾オリゴヌクレオチド０．３ ５　ＣｂｏｌｅｓｔｅｒｙｌｐＡｓＣｓＡｓＣｓＣｓＣｓＡｓＡｓＴｓＴｓＣｓ ＴｓＧｓＡｓＡｓＡｓＡｓ丁５ＧｓＧ　１．５６　ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｓＣ ｓＴｓＧｓＡｓＡｓＡｓＡｓＴｓＧｓＧ　７７　ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｐＣｓ ＴｓＧｓＡｓＡｓＡｓＡｓＴｓＧｓＧ　１２９　ＳｔｉｇｗａｓｔｅｒｙｌｓＣ ｓＴｓＴｓＧｓＡｓＡｓＡｓＡｓＴｓＧｓＧ　７−１４１．７ １４０“０°０“０°０゛０°吠二？ξ。１　１．。８ｉ。　＞４．ｃ＋ｇ／ｓ ｊりａ４活性の範囲は１回以上テストした化合物について示しである。
ｂ、先に報告されているこの化合物は参考のため示されている。
手続補正書（方式） １、事件の表示　平成２年特許願第５０９２２３号（ＰＣＴ／ＵＳ　９０１０３ ２０４） ２発明の名称　ステロイド修飾オリゴヌクレオチド＆補正をする者 事件との関係　出願人 名　称　ノースウェスターン　ユニヴアーシテイ４、代理人 ５、補正命令の日付　自　発 国際調査報告

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. １．以下の化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは２乃至１８個の炭素原子からなる（分枝）アルキル鎖を含む脂肪族ア ルキル基、分枝脂肪族アルキル基およびヘテロ原子含有（分枝）アルキル鎖から なる基から選択される、ＲはＨおよび１２個までの炭素原子からなる低級アルキ ル基からなる群から選ばれる、ＮＵＣはオリゴヌクレオチドおよびホスホチオエ ートオリゴヌクレオチドからなる群から選ばれる、Ｂは塩基である） で表わされる構造を有するオリゴヌクレオチド。
  2. ２．前記オリゴヌクレオチドが７乃至２０個のヌクレオチドを含む請求の範囲１ 記載のオリゴヌクレオチド。
  3. ３．基本的にオリゴヌクレオチドおよび該オリゴヌクレオチドの抗ウイルス活性 を増加させるために該オリゴヌクレオチドに結合する少なくとも１個のステロイ ドを含む医薬組成物。
  4. ４．前記ステロイドが前記オリゴヌクレオチドに結合するコレステロールである 請求の範囲３記載の載の組成物。
  5. ５．前記オリゴヌクレオチドがホスホジエステル結合を含む請求の範囲４記載の 組成物。
  6. ６．ホスホジエステル結合の代りにホスホチオエート結合を含む請求の範囲５記 載の組成物。
  7. ７．前記オリゴヌクレオチドがウイルスのヌクレオチド領域に相補的である請求 の範囲３記載の組成物。
  8. ８．前記ウイルスがＨＩＶ−１ウイルスである請求の範囲７記載の組成物。
  9. ９．前記ＨＩＶ−１ウイルスの領域がＴＡＴ遺伝子、ＲＥＶ遺伝子またはＮＥＦ 遺伝子である請求の範囲８記載の組成物。
  10. １０．前記ステロイドがスチグマステリル基である請求の範囲３記載の組成物。
  11. １１．前記オリゴヌクレオチドに結合する２個のステロイドを含む請求の範囲３ 記載の組成物。
  12. １２．前記オリゴヌクレオチドがホモポリマーである請求の範囲３記載の組成物 。
JP2509223A 1989-06-06 1990-06-06 ステロイド修飾オリゴヌクレオチド Pending JPH04500687A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/362,200 US4958013A (en) 1989-06-06 1989-06-06 Cholesteryl modified oligonucleotides
US362200 1989-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH04500687A true JPH04500687A (ja) 1992-02-06

Family

ID=23425092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2509223A Pending JPH04500687A (ja) 1989-06-06 1990-06-06 ステロイド修飾オリゴヌクレオチド

Country Status (7)

Country Link
US (2) US4958013A (ja)
EP (1) EP0428707A4 (ja)
JP (1) JPH04500687A (ja)
KR (1) KR920700038A (ja)
AU (1) AU629655B2 (ja)
CA (1) CA2033330A1 (ja)
WO (1) WO1990014822A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015529073A (ja) * 2012-08-20 2015-10-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 生物可逆性基を有するポリヌクレオチド

Families Citing this family (711)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4958013A (en) * 1989-06-06 1990-09-18 Northwestern University Cholesteryl modified oligonucleotides
US6153737A (en) * 1990-01-11 2000-11-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US5852182A (en) * 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals Inc. Thiol-derivatized oligonucleosides
US6395492B1 (en) * 1990-01-11 2002-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US6114513A (en) * 1990-01-11 2000-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized oligonucleotides
US20040142899A1 (en) * 1990-01-11 2004-07-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhanced biostability and altered biodistribution of oligonucleotides in mammals
US6783931B1 (en) 1990-01-11 2004-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5578718A (en) * 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
US6753423B1 (en) 1990-01-11 2004-06-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhanced biostability and altered biodistribution of oligonucleotides in mammals
WO1991013080A1 (en) * 1990-02-20 1991-09-05 Gilead Sciences, Inc. Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers
US5321131A (en) * 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5608046A (en) * 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5688941A (en) * 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
US5998603A (en) * 1994-09-29 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analogs, and oligomers thereof
US5283185A (en) 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
US6509032B1 (en) 1991-08-28 2003-01-21 Mcmaster University Cationic amphiphiles
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
JP2823959B2 (ja) 1991-10-24 1998-11-11 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 改良された取り込みおよびその他の性質を持つ誘導化オリゴヌクレオチド
US6831166B2 (en) * 1992-10-23 2004-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Derivatized oligonucleotides having improved uptake and other properties
US8153602B1 (en) 1991-11-19 2012-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids
JPH06511387A (ja) 1991-12-24 1994-12-22 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド β−アミロイド調節のための組成物および方法
US5633360A (en) * 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
KR0169505B1 (ko) * 1992-09-11 1999-01-15 오오쓰끼 아끼히꼬 약제 포장용 폴리올레핀 포장재, 그의 제조방법 및 약제 포장용 용기
IL107150A0 (en) * 1992-09-29 1993-12-28 Isis Pharmaceuticals Inc Oligonucleotides having a conserved g4 core sequence
DE69426804D1 (de) * 1993-05-27 2001-04-12 Icos Corp Cyclisch gmp bindende cyclisch gmp spezifische phosphodiesterase materialien und verfahren.
US5473060A (en) * 1993-07-02 1995-12-05 Lynx Therapeutics, Inc. Oligonucleotide clamps having diagnostic applications
US5571903A (en) * 1993-07-09 1996-11-05 Lynx Therapeutics, Inc. Auto-ligating oligonucleotide compounds
CA2170869C (en) 1993-09-03 1999-09-14 Phillip Dan Cook Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5652359A (en) * 1993-12-02 1997-07-29 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing n-methyl thiolated bases having antiviral activity
US6184389B1 (en) 1994-01-11 2001-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Combinatorial libraries having aminodiol monomer subunits
US6448373B1 (en) 1994-01-11 2002-09-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphate linked oligomers formed of monomeric diols and processes for preparing same
US5886177A (en) * 1994-01-11 1999-03-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphate linked oligomers
US6828427B1 (en) 1994-01-11 2004-12-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric aminodiol-containing compounds, libraries thereof, and process of preparing the same
US5637684A (en) * 1994-02-23 1997-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate and phosphorothioamidate oligomeric compounds
US5646126A (en) * 1994-02-28 1997-07-08 Epoch Pharmaceuticals Sterol modified oligonucleotide duplexes having anticancer activity
US20030026782A1 (en) 1995-02-07 2003-02-06 Arthur M. Krieg Immunomodulatory oligonucleotides
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
ATE202569T1 (de) * 1994-09-07 2001-07-15 Hybridon Inc Prodrug-oligonukleotide
US6331524B1 (en) 1994-12-09 2001-12-18 Genzyme Corporation Organ-specific targeting of cationic amphiphile / DNA complexes for gene therapy
US5719131A (en) * 1994-12-09 1998-02-17 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing dialkylamine lipophilic groups for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5948767A (en) * 1994-12-09 1999-09-07 Genzyme Corporation Cationic amphiphile/DNA complexes
US5910487A (en) * 1994-12-09 1999-06-08 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles and plasmids for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5767099A (en) * 1994-12-09 1998-06-16 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing amino acid or dervatized amino acid groups for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5840710A (en) * 1994-12-09 1998-11-24 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing ester or ether-linked lipophilic groups for intracellular delivery of therapeutic molecules
US6383814B1 (en) 1994-12-09 2002-05-07 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5650096A (en) * 1994-12-09 1997-07-22 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5747471A (en) * 1994-12-09 1998-05-05 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing steroid lipophilic groups for intracellular delivery of therapeutic molecules
US6071890A (en) * 1994-12-09 2000-06-06 Genzyme Corporation Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy
US6008202A (en) * 1995-01-23 1999-12-28 University Of Pittsburgh Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production
US5795587A (en) 1995-01-23 1998-08-18 University Of Pittsburgh Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production
US5830658A (en) * 1995-05-31 1998-11-03 Lynx Therapeutics, Inc. Convergent synthesis of branched and multiply connected macromolecular structures
US6420549B1 (en) 1995-06-06 2002-07-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs having modified dimers
US5776744A (en) * 1995-06-07 1998-07-07 Yale University Methods and compositions for effecting homologous recombination
US6017700A (en) * 1995-08-04 2000-01-25 Bayer Corporation Cationic oligonucleotides, and related methods of synthesis and use
US6120794A (en) * 1995-09-26 2000-09-19 University Of Pittsburgh Emulsion and micellar formulations for the delivery of biologically active substances to cells
US6258792B1 (en) 1996-04-12 2001-07-10 University Of Pittsburgh Cationic cholesteryl derivatives containing cyclic polar groups
ES2165050T3 (es) * 1996-04-12 2002-03-01 Univ Pittsburgh Nuevos derivados cationicos de colesterilo que contienen grupos polares ciclicos.
US5935936A (en) * 1996-06-03 1999-08-10 Genzyme Corporation Compositions comprising cationic amphiphiles and co-lipids for intracellular delivery of therapeutic molecules
US20040266706A1 (en) * 2002-11-05 2004-12-30 Muthiah Manoharan Cross-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20070275921A1 (en) * 1996-06-06 2007-11-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric Compounds That Facilitate Risc Loading
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US20030044941A1 (en) 1996-06-06 2003-03-06 Crooke Stanley T. Human RNase III and compositions and uses thereof
US20080119427A1 (en) * 1996-06-06 2008-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation
WO1998007734A1 (en) * 1996-08-21 1998-02-26 Hybridon, Inc. Oligonucleotide prodrugs
US6111085A (en) 1996-09-13 2000-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbamate-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5925628A (en) * 1997-03-31 1999-07-20 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5912239A (en) * 1997-04-04 1999-06-15 Genzyme Corporation Imidazole-containing cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5948925A (en) * 1997-05-06 1999-09-07 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing linkers derived from neutral or positively charged amino acids
US5952516A (en) * 1997-05-08 1999-09-14 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing multiplesteroid lipophilic groups
US5942634A (en) * 1997-05-09 1999-08-24 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for cell transfections
WO1999001579A1 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
US6706475B1 (en) * 1998-04-01 2004-03-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Oligonucleotide probes for detecting Enterobacteriaceae and quinolone-resistant Enterobacteriaceae
US7321828B2 (en) * 1998-04-13 2008-01-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. System of components for preparing oligonucleotides
US20040186071A1 (en) * 1998-04-13 2004-09-23 Bennett C. Frank Antisense modulation of CD40 expression
AU753270B2 (en) 1998-05-21 2002-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides
CA2329130A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
US6225293B1 (en) 1998-09-02 2001-05-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for tracking the biodistribution of macromolecule-carrier combinations
US6077709A (en) 1998-09-29 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Survivin expression
US6300320B1 (en) 1999-01-05 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of c-jun using inhibitors of protein kinase C
US6127124A (en) * 1999-01-20 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence based nuclease assay
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
HK1049339B (en) 1999-09-10 2008-06-27 Geron Corporation Oligonucleotide n3'-p5' thiophosphoramidates: their synthesis and use
DE60036019T2 (de) * 1999-12-13 2008-05-29 Bioniche Life Sciences Inc., Belleville Synthetische oligonukleotide die therapeutisch nützlich sind
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US20030176385A1 (en) * 2000-02-15 2003-09-18 Jingfang Ju Antisense modulation of protein expression
US6680172B1 (en) 2000-05-16 2004-01-20 Regents Of The University Of Michigan Treatments and markers for cancers of the central nervous system
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
MY141594A (en) * 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
KR100917101B1 (ko) * 2000-08-04 2009-09-15 도요 보세키 가부시키가이샤 플렉시블 금속적층체 및 그 제조방법
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
JP5305553B2 (ja) 2000-10-12 2013-10-02 ユニバーシティー オブ ロチェスター 癌細胞の増殖を阻害する組成物
US7767802B2 (en) 2001-01-09 2010-08-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes
WO2002081476A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-17 Micrologix Biotech, Inc. Thiophosphate nucleic acid-based compounds
JP2004535388A (ja) * 2001-04-30 2004-11-25 ターゲティッド ジェネティクス コーポレイション 脂質含有薬物送達複合体およびそれらの生成方法
ATE547095T1 (de) 2001-05-11 2012-03-15 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense-permeationsverstärker
US7109165B2 (en) * 2001-05-18 2006-09-19 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
EP1409549A4 (en) 2001-06-20 2007-10-24 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF TUMORS
US7803915B2 (en) 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
US20050107595A1 (en) * 2001-06-20 2005-05-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CA2451643C (en) 2001-06-21 2012-11-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
NZ573739A (en) 2001-09-18 2010-07-30 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor, particularly colorectal tumor - TAT201
IL161181A0 (en) * 2001-10-03 2004-08-31 Bioniche Life Sciences Inc Therapeutically useful triethyleneglycol cholesteryl oligonucleotides
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
NZ577565A (en) 2001-10-09 2010-10-29 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expressions
US20030228319A1 (en) 2002-04-16 2003-12-11 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
EP1575571A4 (en) 2002-01-02 2008-06-25 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF A TUMOR
AU2003203079B9 (en) * 2002-02-04 2009-01-15 Oncothyreon Inc. Immunostimulatory, covalently lipidated oligonucleotides
US20030191075A1 (en) * 2002-02-22 2003-10-09 Cook Phillip Dan Method of using modified oligonucleotides for hepatic delivery
US20030180712A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Biostratum Ab Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels
US7745180B2 (en) * 2002-04-24 2010-06-29 Hitachi Chemical Co., Ltd. Device and method for high-throughput quantification of mRNA from whole blood
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
AU2003276131A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-31 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
US7576066B2 (en) * 2002-07-03 2009-08-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US20040053880A1 (en) 2002-07-03 2004-03-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7807803B2 (en) 2002-07-03 2010-10-05 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7569553B2 (en) 2002-07-03 2009-08-04 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US7605138B2 (en) * 2002-07-03 2009-10-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Nucleic acid compositions for stimulating immune responses
US20040019000A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Muthiah Manoharan Polyalkyleneamine-containing oligomers
US20050287648A1 (en) 2002-08-05 2005-12-29 University Of Rochester Protein Transducing Domain/Deaminase Chimeric Proteins, Related Compounds, and Uses Thereof
US6878805B2 (en) * 2002-08-16 2005-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide-conjugated oligomeric compounds
AR040996A1 (es) * 2002-08-19 2005-04-27 Coley Pharm Group Inc Acidos nucleicos inmunoestimuladores
EA008940B1 (ru) 2002-09-13 2007-10-26 Репликор, Инк. Антивирусные олигонуклеотиды, не связанные с комплементарностью последовательностей
AU2003278957A1 (en) 2002-09-26 2004-04-23 Amgen, Inc. Modulation of forkhead box o1a expression
EP1560597A4 (en) * 2002-10-29 2007-06-27 Pharmacia Corp DIFFERENTIALLY EXPRESSED CANCER GENES, POLYPEPTIDES CODED THEREIN, AND METHOD OF USE THEREOF
WO2004044138A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
CA2504694C (en) 2002-11-05 2013-10-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US9150606B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
US8604183B2 (en) 2002-11-05 2013-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
US9150605B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
SI1569695T1 (sl) 2002-11-13 2013-08-30 Genzyme Corporation Protismiselna modulacija ekspresije apolipoproteina B
AU2003294281B2 (en) 2002-11-13 2010-05-20 Kastle Therapeutics, Llc Antisense modulation of apolipoprotein B expression
WO2004046330A2 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Morphotek, Inc. Methods of generating high-production of antibodies from hybridomas created by in vitro immunization
CN100594037C (zh) 2002-11-15 2010-03-17 Musc研究发展基金会 通过补体受体2定向的补体调节剂
AU2003294462C1 (en) 2002-11-21 2011-06-30 University Of Utah Research Foundation Purinergic modulation of smell
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
US7956043B2 (en) 2002-12-11 2011-06-07 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 5′ CpG nucleic acids and methods of use
EP1597366B1 (en) 2003-02-11 2012-11-21 Antisense Therapeutics Ltd Modulation of insulin like growth factor i receptor expression
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
JP2007524604A (ja) 2003-03-31 2007-08-30 アルザ・コーポレーシヨン 非対称の脂質被膜を有する脂質粒子およびその製造方法
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
EP3222294A1 (en) 2003-04-30 2017-09-27 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
EP1660512A4 (en) 2003-06-02 2009-12-23 Isis Pharmaceuticals Inc SYNTHESIS OF OLIGONUCLEOTIDES USING ALTERNATIVE SOLVENTS
JP4579911B2 (ja) 2003-06-03 2010-11-10 アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スルビビン発現の調節
ES2905724T3 (es) 2003-06-13 2022-04-11 Alnylam Europe Ag Acido ribonucleico bicatenario con elevada eficacia en un organismo
US7790691B2 (en) * 2003-06-20 2010-09-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded compositions comprising a 3′-endo modified strand for use in gene modulation
WO2005013901A2 (en) 2003-07-31 2005-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US20050053981A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
DK3342425T3 (da) 2003-09-09 2020-03-16 Geron Corp Modificerede oligonukleotider til inhibering af telomerase
US20070123480A1 (en) * 2003-09-11 2007-05-31 Replicor Inc. Oligonucleotides targeting prion diseases
WO2005027962A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
EP2182063A3 (en) 2003-09-18 2012-07-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of EIF4E expression
JP4989225B2 (ja) * 2003-09-25 2012-08-01 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 核酸親油性接合体
WO2005035548A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Meditech Research Limited The moduilation of hyaluronan synthesis and degradation in the treatment of disease
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
NZ576411A (en) 2003-11-17 2010-04-30 Genentech Inc Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
WO2005071080A2 (en) 2004-01-20 2005-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
US7468431B2 (en) 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
WO2005089268A2 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of rna by rnase h
EP2540734B1 (en) 2004-04-05 2016-03-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Process and reagents for oligonucleotide synthesis and purification
US20050244869A1 (en) * 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
US20050260755A1 (en) * 2004-04-06 2005-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sequential delivery of oligomeric compounds
US20050260652A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-24 The General Hospital Corporation Compositions and methods that modulate RNA interference
AU2005323437B2 (en) 2004-04-30 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a C5-modified pyrimidine
US8039588B2 (en) 2004-05-21 2011-10-18 The Uab Research Foundation Variable lymphocyte receptors
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
US20090048192A1 (en) * 2004-06-03 2009-02-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation
EP1766052A4 (en) * 2004-06-03 2009-12-16 Isis Pharmaceuticals Inc OLIGOMERIC CHIMERIC COMPOSITIONS WITH BRECH
WO2006080946A2 (en) * 2004-06-08 2006-08-03 Coley Pharmaceutical Gmbh Abasic oligonucleotide as carrier platform for antigen and immunostimulatory agonist and antagonist
WO2006023880A2 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides
US7745614B2 (en) * 2004-09-03 2010-06-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Universal linker compositions for the release or transfer of chemical agents from a polynucleotide
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
WO2006032143A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Arc Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods relating to inhibiting fibrous adhesions or inflammatory disease using low sulphate fucans
MX2007010922A (es) 2005-03-10 2007-10-12 Genentech Inc Metodos y composiciones para modular la integridad vascular.
US7476733B2 (en) 2005-03-25 2009-01-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease
WO2007008300A2 (en) 2005-05-31 2007-01-18 ECOLE POLYTECHNIQUE FéDéRALE DE LAUSANNE Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs
WO2006138145A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
EP2395076A1 (en) 2005-10-14 2011-12-14 MUSC Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
EP2325315B1 (en) 2005-10-28 2014-05-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of huntingtin gene
CA2626690A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor v leiden mutant gene
CA2630602A1 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eif4e-bp2 expression
WO2007095316A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Coley Pharmaceutical Gmbh Compositions and methods for oligonucleotide formulations
JP5704741B2 (ja) 2006-03-31 2015-04-22 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇ５遺伝子発現の抑制のための組成物および方法
CN101437943A (zh) 2006-05-03 2009-05-20 波罗的科技发展有限公司 牢固结合的碱基-修饰的寡核苷酸和人工核酸酶组合的反义药剂
EP2392583A1 (en) 2006-05-19 2011-12-07 Alnylam Europe AG. RNAi modulation of Aha and therapeutic uses thereof
US7888498B2 (en) 2006-05-22 2011-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of IKK-B gene
EP2023938A4 (en) * 2006-05-23 2010-11-10 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF CHREBP EXPRESSION
US20090280188A1 (en) * 2006-06-23 2009-11-12 Northwestern University Asymmetric functionalizated nanoparticles and methods of use
WO2008011473A2 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hbxip
MX2009003398A (es) 2006-09-27 2009-08-12 Coley Pharm Gmbh Analogos de oligonucleotidos cpg que contienen analogos t hidrofobos con actividad inmunoestimuladora mejorada.
WO2008136852A2 (en) 2006-11-01 2008-11-13 University Of Rochester Methods and compositions related to the structure and function of apobec3g
JP2010512327A (ja) 2006-12-11 2010-04-22 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション 病的血管形成および脈管透過性の処置用の組成物および方法
EP1935434A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-25 Novosom AG Construction and use of transfection enhancer elements
WO2008094640A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Geron Corporation Compounds having anti-adhesive effects on cancer cells
AU2008212820B2 (en) 2007-02-09 2014-01-30 Northwestern University Particles for detecting intracellular targets
JP5350360B2 (ja) 2007-03-29 2013-11-27 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド エボラ由来の遺伝子の発現を阻害するための組成物および方法
EP2826863B1 (en) 2007-05-30 2017-08-23 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
JP2010538005A (ja) 2007-08-28 2010-12-09 ユーエービー リサーチ ファウンデーション 合成アポリポ蛋白質ｅ模倣ポリペプチドおよび使用方法
AU2008296487A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 The Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use
WO2009039466A1 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Vanderbilt University Free solution measurement of molecular interactions by backscattering interferometry
WO2009039442A1 (en) 2007-09-21 2009-03-26 California Institute Of Technology Nfia in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment
WO2009045457A2 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Rxi Pharmaceuticals Corp. Tripartite rnai constructs
CA2700953A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Amgen Inc. Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof
US20100280098A1 (en) * 2007-10-05 2010-11-04 Juliano Rudolph L Receptor targeted oligonucleotides
MX2010004984A (es) * 2007-11-05 2010-07-29 Baltic Technology Dev Ltd Uso de oligonucleotidos con bases modificadas en hibridacion de acidos nucleicos.
WO2009067243A2 (en) 2007-11-20 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of cd40 expression
WO2009076400A2 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor vii gene
EP3643782A1 (en) 2008-02-11 2020-04-29 Phio Pharmaceuticals Corp. Modified rnai polynucleotides and uses thereof
CN105267233B (zh) 2008-03-05 2019-07-26 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制Eg5和VEGF基因表达的组合物和方法
EP2105145A1 (en) * 2008-03-27 2009-09-30 ETH Zürich Method for muscle-specific delivery lipid-conjugated oligonucleotides
US8846639B2 (en) * 2008-04-04 2014-09-30 Isis Pharmaceutical, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and having reduced toxicity
US8575123B2 (en) 2008-04-11 2013-11-05 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
US8324366B2 (en) 2008-04-29 2012-12-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for delivering RNAI using lipoproteins
EP2143726A1 (en) 2008-07-11 2010-01-13 Novosom AG Nucleic acid comprising zwitterionic nucleotides
US8815818B2 (en) 2008-07-18 2014-08-26 Rxi Pharmaceuticals Corporation Phagocytic cell delivery of RNAI
EP2323667A4 (en) * 2008-08-07 2012-07-25 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF TRANSTHYRETIN EXPRESSION BY TREATMENT OF CNS DISEASES
CN107083386A (zh) 2008-08-25 2017-08-22 埃克斯雷德制药有限公司 阻止结缔组织生长因子的反义核苷酸及其用途
EP2690175B1 (en) 2008-09-02 2016-12-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for combined inhibition of mutant EGFR gene and IL-6 expression
EP2342340A1 (en) 2008-09-22 2011-07-13 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna interference in skin indications
WO2010039548A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
US8546554B2 (en) 2008-09-25 2013-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Serum Amyloid A gene
EP2937418B1 (en) 2008-10-20 2017-10-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin
EP2447274B1 (en) 2008-10-24 2017-10-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
EP3699172A3 (en) 2008-11-10 2020-11-18 Arbutus Biopharma Corporation Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics
US9074211B2 (en) 2008-11-19 2015-07-07 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of MAP4K4 through RNAI
AU2009316286B2 (en) 2008-11-24 2016-05-26 Northwestern University Polyvalent RNA-nanoparticle compositions
KR20110091796A (ko) 2008-12-04 2011-08-12 오피케이오 큐알엔에이, 엘엘씨 종양 억제 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 종양 억제 유전자 관련된 질환의 치료
JP6099868B2 (ja) 2008-12-04 2017-03-22 クルナ・インコーポレーテッド サーチュイン１（ｓｉｒｔ１）に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるサーチュイン１関連疾患の治療
CA2745329C (en) 2008-12-04 2022-07-12 Opko Curna, Llc Treatment of erythropoietin (epo) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to epo
EP2373382B1 (en) 2008-12-10 2017-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Gnaq targeted dsrna compositions and methods for inhibiting expression
US9493774B2 (en) 2009-01-05 2016-11-15 Rxi Pharmaceuticals Corporation Inhibition of PCSK9 through RNAi
AU2010203474B2 (en) * 2009-01-08 2015-11-19 Northwestern University Inhibition of bacterial protein production by polyvalent oligonucleotide modified nanoparticle conjugates
US20100233270A1 (en) 2009-01-08 2010-09-16 Northwestern University Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles
WO2010090762A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
EP2393825A2 (en) 2009-02-06 2011-12-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
JP6066035B2 (ja) 2009-02-12 2017-01-25 クルナ・インコーポレーテッド グリア細胞由来神経栄養因子（ｇｄｎｆ）関連疾病の、ｇｄｎｆに対する天然アンチセンス転写物の抑制による治療
HUE026280T2 (en) 2009-02-12 2016-06-28 Curna Inc Treatment of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) -related diseases by inhibition of natural antisense transcripts associated with BDNF \ t
WO2010099341A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of mig-12 gene
US8975389B2 (en) 2009-03-02 2015-03-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
EP2963116B1 (en) 2009-03-04 2020-11-11 CuRNA, Inc. Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt 1
CA2754043A1 (en) 2009-03-12 2010-09-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes
MX2011009751A (es) 2009-03-16 2011-09-29 Opko Curna Llc Tratamiento de enfermedades relacionadas con factor nuclear (eritroide derivado 2) tipo 2 (nrf2) por inhibicion del transcrito antisentido natural a nrf2.
US9708604B2 (en) 2009-03-17 2017-07-18 Curna, Inc. Treatment of delta-like 1 homolog (DLK1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to DLK1
EP3524275A1 (en) 2009-04-22 2019-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune supression enables repeated delivery of long rna molecules
WO2010127195A2 (en) 2009-05-01 2010-11-04 Curna, Inc. Antisense oligonucleotides of hemoglobins
ES2609655T3 (es) 2009-05-06 2017-04-21 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con tristetraprolina (TTP) mediante inhibición de transcrito antisentido natural para TTP
CN102459596B (zh) 2009-05-06 2016-09-07 库尔纳公司 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病
DK2432881T3 (en) 2009-05-18 2018-02-26 Curna Inc TREATMENT OF REPROGRAMMING FACTOR-RELATED DISEASES BY INHIBITING NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPTS TO A REPROGRAMMING FACTOR
KR101703695B1 (ko) 2009-05-22 2017-02-08 큐알엔에이, 인크. 전사 인자 ｅ3(ｔｆｅ3)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 ｔｆｅ3 및 인슐린 수용체 기질 2(ｉｒｓ2)의 치료
KR101704988B1 (ko) 2009-05-28 2017-02-08 큐알엔에이, 인크. 항바이러스 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 항바이러스 유전자 관련된 질환의 치료
KR20220038506A (ko) 2009-06-10 2022-03-28 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
WO2010148050A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Curna, Inc. Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
ES2629339T3 (es) 2009-06-16 2017-08-08 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la paraoxonasa 1 (pon1) por inhibición de transcrito antisentido natural a pon1
KR20220084437A (ko) 2009-06-17 2022-06-21 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 대상에게서 ｓｍｎ２ 스플라이싱을 조정하기 위한 조성물 및 방법
ES2618894T3 (es) 2009-06-24 2017-06-22 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor del factor de necrosis tumoral 2 (tnfr2) por inhibición del transcrito natural antisentido para tnfr2
CN102482672B (zh) 2009-06-26 2016-11-09 库尔纳公司 通过抑制唐氏综合征基因的天然反义转录物治疗唐氏综合征基因相关疾病
CA2769665A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Opko Curna, Llc Treatment of insulin gene (ins) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an insulin gene (ins)
US9029338B2 (en) 2009-08-14 2015-05-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus
CN102482671B (zh) 2009-08-25 2017-12-01 库尔纳公司 通过抑制‘含有iq模体的gtp酶激活蛋白’(iqgap)的天然反义转录物而治疗iqgap相关疾病
JP5887270B2 (ja) 2009-09-02 2016-03-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド 突然変異体ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄおよびその使用方法
RU2539772C2 (ru) 2009-10-22 2015-01-27 Дженентек, Инк. Способы и композиции для модуляции гепсином стимулирующего макрофаги белка
CN102666879B (zh) 2009-10-30 2016-02-24 西北大学 模板化的纳米缀合物
TWI507524B (zh) 2009-11-30 2015-11-11 建南德克公司 診斷及治療腫瘤之組合物及方法
CA3044884A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
CA2782366A1 (en) 2009-12-16 2011-07-14 Opko Curna, Llc Treatment of membrane bound transcription factor peptidase, site 1 (mbtps1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to mbtps1
US20130017223A1 (en) 2009-12-18 2013-01-17 The University Of British Columbia Methods and compositions for delivery of nucleic acids
US8940708B2 (en) 2009-12-23 2015-01-27 Curna, Inc. Treatment of hepatocyte growth factor (HGF) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to HGF
EP2515947B1 (en) 2009-12-23 2021-10-06 CuRNA, Inc. Treatment of uncoupling protein 2 (ucp2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ucp2
ES2585829T3 (es) 2009-12-29 2016-10-10 Curna, Inc. Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la proteína tumoral 63 (p63) por inhibición de transcripción antisentido natural a p63
US8921334B2 (en) 2009-12-29 2014-12-30 Curna, Inc. Treatment of nuclear respiratory factor 1 (NRF1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NRF1
US8946181B2 (en) 2010-01-04 2015-02-03 Curna, Inc. Treatment of interferon regulatory factor 8 (IRF8) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to IRF8
RU2612161C2 (ru) 2010-01-06 2017-03-02 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с геном развития поджелудочной железы, путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к гену развития поджелудочной железы
NO2524039T3 (ja) 2010-01-11 2018-04-28
ES2671877T3 (es) 2010-01-25 2018-06-11 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la RNASA (H1) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a RNASA H1
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
WO2011094580A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chelated copper for use in the preparation of conjugated oligonucleotides
US20130028889A1 (en) 2010-02-04 2013-01-31 Ico Therapeutics Inc. Dosing regimens for treating and preventing ocular disorders using c-raf antisense
WO2011103528A2 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Opko Curna Llc Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (pycr1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to pycr1
AU2011221226A1 (en) 2010-02-23 2012-08-16 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2011105902A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof
WO2011105901A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof
WO2011105900A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
EP3210611B1 (en) 2010-03-12 2019-08-21 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Methods of treating vascular inflammatory disorders
CA2794189C (en) 2010-03-24 2022-01-11 Rxi Pharmaceuticals Corporation Rna interference in dermal and fibrotic indications
US9095504B2 (en) 2010-03-24 2015-08-04 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA interference in ocular indications
WO2011119852A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Rxi Pharmaceuticals Corporation Reduced size self-delivering rnai compounds
US20130281510A1 (en) 2010-03-29 2013-10-24 Kumamoto University siRNA Therapy for Transthyretin (TTR) Related Ocular Amyloidosis
WO2011123621A2 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc. 2' and 5' modified monomers and oligonucleotides
EP3578657B1 (en) 2010-04-06 2024-03-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of cd274/pd-l1 gene
WO2011127337A2 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Opko Curna Llc Treatment of fibroblast growth factor 21 (fgf21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fgf21
WO2011133868A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
WO2011133876A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
WO2011139699A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139695A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified 5' diphosphate nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139702A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139911A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated single stranded rna
ES2625689T3 (es) 2010-04-29 2017-07-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulación de la expresión de transtiretina
CN102958941A (zh) 2010-05-03 2013-03-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法
RU2693462C2 (ru) 2010-05-03 2019-07-03 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с сиртуином (sirt), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к сиртуину (sirt)
TWI586356B (zh) 2010-05-14 2017-06-11 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
WO2011150005A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Opko Curna Llc Treatment of atonal homolog 1 (atoh1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to atoh1
EP3456827A3 (en) 2010-06-02 2019-05-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods directed to treating liver fibrosis
WO2011156713A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Vanderbilt University Multiplexed interferometric detection system and method
WO2011163121A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
CN103068982B (zh) 2010-07-14 2017-06-09 库尔纳公司 通过抑制盘状大同系物(dlg)的天然反义转录物而治疗dlg相关疾病
WO2012016188A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012016184A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012044992A2 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Agency For Science, Technology And Research (A*Star) Methods and reagents for detection and treatment of esophageal metaplasia
US8481680B2 (en) 2010-10-05 2013-07-09 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
US8993533B2 (en) 2010-10-06 2015-03-31 Curna, Inc. Treatment of sialidase 4 (NEU4) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NEU4
WO2012048113A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
CN103180445B (zh) 2010-10-22 2018-02-16 库尔纳公司 通过抑制α‑L‑艾杜糖醛酸酶(IDUA)的天然反义转录物而治疗IDUA相关疾病
EP2633052B1 (en) 2010-10-27 2018-04-11 CuRNA, Inc. Treatment of interferon-related developmental regulator 1 (ifrd1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ifrd1
US9339513B2 (en) 2010-11-09 2016-05-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes
EP3702460A1 (en) 2010-11-12 2020-09-02 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding rnas
US8987225B2 (en) 2010-11-23 2015-03-24 Curna, Inc. Treatment of NANOG related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NANOG
WO2012079046A2 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of klf-1 and bcl11a genes
US9193973B2 (en) 2010-12-10 2015-11-24 Alynylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing erythropoietin (EPO) production
US9999673B2 (en) 2011-01-11 2018-06-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. PEGylated lipids and their use for drug delivery
EP2663323B1 (en) 2011-01-14 2017-08-16 The General Hospital Corporation Methods targeting mir-128 for regulating cholesterol/lipid metabolism
DK2670411T3 (da) 2011-02-02 2019-05-13 Excaliard Pharmaceuticals Inc Antisense-forbindelser rettet mod bindevævsvækstfaktor (CTGF) til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af keloider eller hypertrofiske ar
US20140044644A1 (en) 2011-02-21 2014-02-13 University Of Zurich Ankyrin g and modulators thereof for the treatment of neurodegenerative disorders
US9562853B2 (en) 2011-02-22 2017-02-07 Vanderbilt University Nonaqueous backscattering interferometric methods
KR102104401B1 (ko) 2011-03-29 2020-04-27 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Tmprss6 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법
WO2012170771A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Curna, Inc. Treatment of frataxin (fxn) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fxn
EP2723756B1 (en) 2011-06-21 2020-03-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of expression of apolipoprotein c-iii (apoc3) genes
CA2839573A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof
EP2723351B1 (en) 2011-06-21 2018-02-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of expression of protein c (proc) genes
US20140235693A1 (en) 2011-06-23 2014-08-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
JP2014526887A (ja) 2011-08-01 2014-10-09 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 造血幹細胞移植の成功率を改善する方法
CN104023749B (zh) 2011-09-14 2019-12-17 西北大学 能穿过血脑屏障的纳米缀合物
HK1200484A1 (zh) 2011-09-14 2015-08-07 Translate Bio Ma, Inc. 多聚寡核苷酸化合物
JP6250543B2 (ja) 2011-09-27 2017-12-20 アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ジ脂肪族置換ｐｅｇ化脂質
EP2766482B1 (en) 2011-10-11 2016-12-07 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Micrornas in neurodegenerative disorders
EP2773327A4 (en) 2011-11-02 2015-06-03 Univ California NEW PROGRAMMING OF CELL ADHESION
JP2015502365A (ja) 2011-12-12 2015-01-22 オンコイミューニン，インコーポレイティド オリゴヌクレオチドのイン−ビボ送達
ES2923757T3 (es) 2011-12-16 2022-09-30 Modernatx Inc Composiciones de ARNm modificado
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
ES2694592T3 (es) 2012-03-15 2018-12-21 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) por inhibición del transcrito antisentido natural de BDNF
CN104411338A (zh) 2012-04-02 2015-03-11 现代治疗公司 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
CN107083385A (zh) 2012-04-20 2017-08-22 艾珀特玛治疗公司 产热的miRNA调节剂
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
EP2841572B1 (en) 2012-04-27 2019-06-19 Duke University Genetic correction of mutated genes
US9273949B2 (en) 2012-05-11 2016-03-01 Vanderbilt University Backscattering interferometric methods
CN104583398A (zh) 2012-05-16 2015-04-29 Rana医疗有限公司 用于调节基因表达的组合物和方法
JP2015523854A (ja) 2012-05-16 2015-08-20 ラナ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｓｍｎ遺伝子ファミリー発現を調節するための組成物及び方法
WO2014022852A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Aptamir Therapeutics, Inc. Cell-specific delivery of mirna modulators for the treatment of obesity and related disorders
CA2889044A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Anti apob antisense conjugate compounds
PT2922554T (pt) 2012-11-26 2022-06-28 Modernatx Inc Arn modificado nas porções terminais
EP3434774A1 (en) 2013-01-17 2019-01-30 ModernaTX, Inc. Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes
CA2893801A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates
US20150366890A1 (en) 2013-02-25 2015-12-24 Trustees Of Boston University Compositions and methods for treating fungal infections
US20160024181A1 (en) 2013-03-13 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
PT2970974T (pt) 2013-03-14 2017-11-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de componente do complemento c5 e métodos para a sua utilização
US10258698B2 (en) 2013-03-14 2019-04-16 Modernatx, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EP2781523A1 (en) 2013-03-18 2014-09-24 Miltenyi Biotec GmbH Lipophilic oligonucleotide analogs
US9828582B2 (en) 2013-03-19 2017-11-28 Duke University Compositions and methods for the induction and tuning of gene expression
EP2978446B1 (en) 2013-03-27 2020-03-04 The General Hospital Corporation Anti-cd33 antibody for use in treating alzheimer's disease
WO2014172698A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay
TWI664187B (zh) 2013-05-22 2019-07-01 阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
DK3007704T3 (da) 2013-06-13 2021-03-29 Antisense Therapeutics Ltd Kombinationsterapi til akromegali
MX367083B (es) 2013-06-27 2019-08-05 Roche Innovation Ct Copenhagen As Oligomeros antisentido y conjugados con diana en la proteina-convertasa subtilisina/kexina tipo 9(pcsk9).
PL3019619T3 (pl) 2013-07-11 2022-01-10 Modernatx, Inc. Kompozycje zawierające syntetyczne polinkleotydy kodujące białka powiązane z crispr i syntetyczne sgrna oraz sposoby ich stosowania
CA2919268C (en) 2013-07-25 2023-09-05 Exicure, Inc. Spherical nucleic acid-based constructs as immunostimulatory agents for prophylactic and therapeutic use
AU2014306271A1 (en) 2013-08-08 2016-03-24 The Scripps Research Institute A method for the site-specific enzymatic labelling of nucleic acids in vitro by incorporation of unnatural nucleotides
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
MX385871B (es) 2013-10-02 2025-03-18 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen lect2.
KR20160067219A (ko) 2013-10-03 2016-06-13 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 저밀도 지단백질 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드
WO2015051318A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene
SI3071696T1 (sl) 2013-11-22 2019-11-29 Mina Therapeutics Ltd C/EBP alfa kratko delujoči RNA sestavki in postopki uporabe
JP6772062B2 (ja) 2013-12-02 2020-10-21 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーションＰｈｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ． 癌の免疫療法
CA2844640A1 (en) 2013-12-06 2015-06-06 The University Of British Columbia Method for treatment of castration-resistant prostate cancer
WO2015089368A2 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component irna compositions and methods of use thereof
US20170044232A1 (en) 2014-02-04 2017-02-16 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP3105331B1 (en) 2014-02-11 2021-06-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof
EP3129493B1 (en) 2014-04-09 2021-07-07 The Scripps Research Institute Import of unnatural or modified nucleoside triphosphates into cells via nucleic acid triphosphate transporters
US20170044538A1 (en) 2014-04-17 2017-02-16 Biogen Ma Inc. Compositions and Methods for Modulation of SMN2 Splicing in a Subject
CA2947270A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Rxi Pharmaceuticals Corporation Methods for treating cancer using nucleic acids targeting mdm2 or mycn
JOP20200257A1 (ar) 2014-05-01 2017-06-16 Geron Corp تركيبات أوليجو نوكليوتيد وطرق لتحضيرها
WO2015171918A2 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions and uses for treatment thereof
TW201607559A (zh) 2014-05-12 2016-03-01 阿尼拉製藥公司 治療ｓｅｒｐｉｎｃ１相關疾患之方法和組成物
SG11201609376SA (en) 2014-05-22 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Angiotensinogen (agt) irna compositions and methods of use thereof
AU2015269412B2 (en) 2014-06-04 2020-03-12 Exicure Operating Company Multivalent delivery of immune modulators by liposomal spherical nucleic acids for prophylactic or therapeutic applications
EP4039807A1 (en) 2014-06-10 2022-08-10 Erasmus University Rotterdam Medical Center Antisense oligonucleotides useful in treatment of pompe disease
EP3161159B1 (en) 2014-06-25 2020-08-05 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
WO2016011226A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3171895A1 (en) 2014-07-23 2017-05-31 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
JP7081923B2 (ja) 2014-07-31 2022-06-07 ユーエイビー リサーチ ファンデーション アポｅ模倣ペプチド及び血漿コレステロールを取り除くためのより高い効果
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
US10385343B2 (en) 2014-08-29 2019-08-20 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for the treatment of cancer
EP3188799B1 (en) 2014-09-05 2022-07-06 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating aging and skin disorders using nucleic acids targeting tyr or mmp1
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
EP3663403A1 (en) 2014-09-26 2020-06-10 University of Massachusetts Rna-modulating agents
WO2016061487A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
EP3904519A1 (en) 2014-10-30 2021-11-03 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
TWI769565B (zh) 2014-11-10 2022-07-01 美商阿尼拉製藥公司 Ｂ型肝炎病毒（ＨＢＶ）ｉＲＮＡ組成物及其用途方法
WO2016081444A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof
WO2016081911A2 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Northwestern University The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
AU2015360794B2 (en) 2014-12-08 2021-07-08 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Lipocationic polymers and uses thereof
US20170369872A1 (en) 2014-12-18 2017-12-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Reversir tm compounds
WO2016118812A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Vanderbilt University A robust interferometer and methods of using same
US10676726B2 (en) 2015-02-09 2020-06-09 Duke University Compositions and methods for epigenome editing
JP2018510621A (ja) 2015-02-13 2018-04-19 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有３（ＰＮＰＬＡ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
US12129471B2 (en) 2015-02-23 2024-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of human genetic diseases including hemoglobinopathies
US10961532B2 (en) 2015-04-07 2021-03-30 The General Hospital Corporation Methods for reactivating genes on the inactive X chromosome
WO2016164746A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
EP3307316A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
WO2016205323A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotde agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
CN108139375A (zh) 2015-06-26 2018-06-08 贝斯以色列女执事医疗中心股份有限公司 靶向髓样衍生的抑制细胞中的四跨膜蛋白33(tspan33)的癌症疗法
WO2017004243A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Caris Science, Inc. Therapeutic oligonucleotides
US10808247B2 (en) 2015-07-06 2020-10-20 Phio Pharmaceuticals Corp. Methods for treating neurological disorders using a synergistic small molecule and nucleic acids therapeutic approach
US11001845B2 (en) 2015-07-06 2021-05-11 Phio Pharmaceuticals Corp. Nucleic acid molecules targeting superoxide dismutase 1 (SOD1)
US10494632B2 (en) 2015-07-10 2019-12-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (IGFALS) compositions and methods of use thereof
CA3205381A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
US10941176B2 (en) 2015-07-28 2021-03-09 Caris Science, Inc. Therapeutic oligonucleotides
US10889813B2 (en) 2015-09-02 2021-01-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) iRNA compositions and methods of use thereof
KR102764250B1 (ko) 2015-09-14 2025-02-07 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 지질양이온성 덴드리머 및 이의 용도
WO2017064546A1 (en) 2015-09-24 2017-04-20 Crispr Therapeutics Ag Novel family of rna-programmable endonucleases and their uses in genome editing and other applications
WO2017066497A2 (en) 2015-10-13 2017-04-20 Duke University Genome engineering with type i crispr systems in eukaryotic cells
US11021707B2 (en) 2015-10-19 2021-06-01 Phio Pharmaceuticals Corp. Reduced size self-delivering nucleic acid compounds targeting long non-coding RNA
EP4279084B1 (en) 2015-10-28 2025-06-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Materials and methods for treatment of duchenne muscular dystrophy
EP3370734B1 (en) 2015-11-05 2023-01-04 Children's Hospital Los Angeles Antisense oligo for use in treating acute myeloid leukemia
US11866727B2 (en) 2015-11-06 2024-01-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of glycogen storage disease type 1A
CA3005878A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lymphocyte antigen cd5-like (cd5l)-interleukin 12b (p40) heterodimers in immunity
US12214054B2 (en) 2015-11-30 2025-02-04 Duke University Therapeutic targets for the correction of the human dystrophin gene by gene editing and methods of use
WO2017093804A2 (en) 2015-12-01 2017-06-08 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency
US10993995B2 (en) 2015-12-07 2021-05-04 Erasmus University Medical Center Rotterdam Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease
IL308717A (en) 2015-12-07 2024-01-01 Genzyme Corp Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
WO2017106767A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The Scripps Research Institute Production of unnatural nucleotides using a crispr/cas9 system
CA3009308A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chad Albert COWAN Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis and/or frontal temporal lobular degeneration
EP3408649B1 (en) 2016-01-29 2023-06-14 Vanderbilt University Free-solution response function interferometry
EP3411078A1 (en) 2016-02-02 2018-12-12 Crispr Therapeutics AG Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
AU2017213826A1 (en) 2016-02-04 2018-08-23 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
WO2017141109A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
EP4512904A3 (en) 2016-02-25 2025-04-09 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Treatment methods for fibrosis targeting smoc2
US11083799B2 (en) 2016-03-16 2021-08-10 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of hereditary haemochromatosis
AU2017235661B2 (en) 2016-03-18 2023-06-08 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
EP3443081A4 (en) 2016-04-13 2019-10-30 Duke University CRISPR / CAS9-BASED REPRESSORS FOR IN VIVO SHUT-OFF OF GEN-TARGETS AND METHOD OF USE
JP6974349B2 (ja) 2016-04-18 2021-12-01 クリスパー セラピューティクス アクチェンゲゼルシャフト ヘモグロビン異常症の処置のための材料及び方法
WO2017191503A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
CN114656378A (zh) 2016-05-16 2022-06-24 得克萨斯州大学系统董事会 阳离子磺酰胺氨基脂质和两亲性两性离子氨基脂质
IL298701B2 (en) 2016-05-25 2024-03-01 Caris Science Inc Oligonucleotide probes and uses thereof
EP3469083A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
EP3475295B1 (en) 2016-06-24 2022-08-10 The Scripps Research Institute Novel nucleoside triphosphate transporter and uses thereof
WO2018002762A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als) and other related disorders
CA3029119A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of friedreich ataxia and other related disorders
US11427838B2 (en) 2016-06-29 2022-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 (DM1) and other related disorders
EP4650364A3 (en) 2016-07-06 2026-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of pain related disorders
EP3481857B1 (en) 2016-07-06 2026-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of pain related disorders
WO2018007871A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of transthyretin amyloidosis
AU2017296195A1 (en) 2016-07-11 2019-01-24 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof
JP7490211B2 (ja) 2016-07-19 2024-05-27 デューク ユニバーシティ Ｃｐｆ１に基づくゲノム編集の治療適用
WO2018020323A2 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of fatty acid disorders
NL2017295B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Antisense oligomeric compound for Pompe disease
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
WO2018081817A2 (en) 2016-10-31 2018-05-03 University Of Massachusetts Targeting microrna-101-3p in cancer therapy
TW202313978A (zh) 2016-11-23 2023-04-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
CA3045667A1 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Methods of exogenous drug activation of chemical-induced signaling complexes expressed in engineered cells in vitro and in vivo
TWI865997B (zh) 2016-12-16 2024-12-11 美商阿尼拉製藥公司 使用甲狀腺素運載蛋白（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物於治療或預防ＴＴＲ相關疾病之方法
CA3049980A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13 (hsd17b13) variants and uses thereof
WO2018154462A2 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 2 (sca2) and other spinocerebellar ataxia type 2 protein (atxn2) gene related conditions or disorders
EP3585899A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of primary hyperoxaluria type 1 (ph1) and other alanine-glyoxylate aminotransferase (agxt) gene related conditions or disorders
WO2018154439A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 1 (sca1) and other spinocerebellar ataxia type 1 protein (atxn1) gene related conditions or disorders
AU2018224387B2 (en) 2017-02-22 2024-08-08 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for gene editing
WO2018154418A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of early onset parkinson's disease (park1) and other synuclein, alpha (snca) gene related conditions or disorders
EP3609521A4 (en) 2017-04-14 2021-06-16 University of Massachusetts TARGETING OF CELL TROPISM RECEPTORS TO INHIBIT INFECTION BY THE CYTOMEGALOVIRUS
WO2018195165A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (hbv) infection
JP7167059B2 (ja) 2017-04-19 2022-11-08 フィオ ファーマシューティカルズ コーポレーション 核酸化合物の局所送達
WO2018195486A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 The Broad Institute, Inc. Targeted delivery to beta cells
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
BR112019023608A2 (pt) 2017-05-12 2020-05-26 Crispr Therapeutics Ag Materiais e métodos para células manipuladas e seus usos em imuno-oncologia
JP2020530442A (ja) 2017-07-10 2020-10-22 ジェンザイム・コーポレーション 血友病を有する対象の出血事象を処置するための方法および組成物
WO2019014262A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 The Scripps Research Institute INCORPORATION OF NON-NATURAL NUCLEOTIDES AND METHODS OF IN VIVO USE THEREOF
TWI821192B (zh) 2017-07-11 2023-11-11 美商新索思股份有限公司 非天然核苷酸之導入及其方法
CA3069868A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof
IL321812A (en) 2017-08-03 2025-08-01 Synthorx Inc Cytokine complexes for the treatment of autoimmune diseases
WO2019048632A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Mina Therapeutics Limited STABILIZED COMPOSITIONS OF SMALL ACTIVATORY RNA (PARNA) OF HNF4A AND METHODS OF USE
WO2019048645A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Mina Therapeutics Limited STABILIZED COMPOSITIONS OF SMALL ACTIVATOR RNA (PARNA) FROM CEBPA AND METHODS OF USE
WO2019055460A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 The Children's Medical Center Corporation COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF TRANSPOSON-ASSOCIATED DISEASES
US20220080055A9 (en) 2017-10-17 2022-03-17 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for gene editing for hemophilia a
MA50849A (fr) 2017-10-26 2020-09-02 Vertex Pharma Substances et procédés pour le traitement d'hémoglobinopathies
CA3078971A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
MA50579A (fr) 2017-11-09 2020-09-16 Crispr Therapeutics Ag Systèmes crispr/cas ou crispr/cpf1 à auto-inactivation (sin) et leurs utilisations
WO2019100039A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
EP3714055A1 (en) 2017-11-21 2020-09-30 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of autosomal dominant retinitis pigmentosa
JP2021505587A (ja) 2017-12-05 2021-02-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｃｒｉｓｐｒ−ｃａｓ９改変ｃｄ３４＋ヒト造血幹・前駆細胞及びその使用
CA3084825A1 (en) 2017-12-14 2019-06-20 Crispr Therapeutics Ag Novel rna-programmable endonuclease systems and their use in genome editing and other applications
WO2019126097A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. High mobility group box-1 (hmgb1) irna compositions and methods of use thereof
CA3084633A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a and/or non-syndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (arrp)
AU2018393050A1 (en) 2017-12-21 2020-06-18 Bayer Healthcare Llc Materials and methods for treatment of Usher Syndrome Type 2A
JP7429642B2 (ja) 2017-12-29 2024-02-08 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 非天然塩基対組成物および使用の方法
WO2019140102A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Translate Bio Ma, Inc. Compositions and methods for facilitating delivery of synthetic nucleic acids to cells
EP3737762A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 CRISPR Therapeutics AG Compositions and methods for gene editing by targeting transferrin
US12509492B2 (en) 2018-01-19 2025-12-30 Duke University Genome engineering with CRISPR-Cas systems in eukaryotes
US20190233816A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Massachusetts Institute Of Technology Structure-guided chemical modification of guide rna and its applications
EP3749768A1 (en) 2018-02-05 2020-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
MA51787A (fr) 2018-02-05 2020-12-16 Vertex Pharma Substances et méthodes de traitement d'hémoglobinopathies
EP3752616A1 (en) 2018-02-16 2020-12-23 CRISPR Therapeutics AG Compositions and methods for gene editing by targeting fibrinogen-alpha
AU2019224159B2 (en) 2018-02-26 2025-05-29 Sanofi IL-15 conjugates and uses thereof
JP7550648B2 (ja) 2018-03-19 2024-09-13 クリスパー セラピューティクス アーゲー 新規ｒｎａプログラム可能エンドヌクレアーゼ系およびその使用
WO2019186514A2 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitat Bonn Aptamers for targeted activaton of t cell-mediated immunity
EP3772928B1 (en) 2018-04-06 2025-02-26 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for somatic cell reprogramming and modulating imprinting
US11566246B2 (en) 2018-04-12 2023-01-31 Mina Therapeutics Limited SIRT1-saRNA compositions and methods of use
WO2019204668A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership Compositions and methods for knockdown of apo(a) by gene editing for treatment of cardiovascular disease
CA3091490A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Rapamycin resistant cells
CA3098623A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extrahepatic delivery
EP3790893A4 (en) 2018-05-11 2022-03-16 University Of Massachusetts METHOD OF IMPROVING LEPTIN SENSITIVITY FOR TREATMENT OF OBESITY AND DIABETES
TWI851574B (zh) 2018-05-14 2024-08-11 美商阿尼拉製藥公司 血管收縮素原（ＡＧＴ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2020036862A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. HEPATITIS B VIRUS (HBV) dsRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
AR115960A1 (es) 2018-08-16 2021-03-17 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para inhibir la expresión del gen lect2
CA3110661A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
EP3620519A1 (en) 2018-09-04 2020-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Use of isolated milk extracellular vesicles for delivering oligonucleotides orally
JP2022500003A (ja) 2018-09-18 2022-01-04 アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドAlnylam Pharmaceuticals, Inc. ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
CA3114396A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
JP7520826B2 (ja) 2018-10-17 2024-07-23 クリスパー・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト 導入遺伝子を送達するための組成物および方法
US10913951B2 (en) 2018-10-31 2021-02-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure
TW202031284A (zh) 2018-11-08 2020-09-01 美商新索思股份有限公司 介白素10結合物及其用途
CA3121191A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Crispr Therapeutics Ag Optimized mrna encoding cas9 for use in lnps
EP3894559A4 (en) 2018-12-03 2023-04-05 Triplet Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATMENT OF TRINUCLEOTIDE REPEAT EXPANSION DISORDERS RELATED TO MLH3 ACTIVITY
PT4285929T (pt) 2018-12-20 2026-01-02 Humabs Biomed Sa Terapêutica de combinação contra o vhb
JP2022515744A (ja) 2018-12-20 2022-02-22 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド Ｋｃｎｔ１関連障害の治療のための組成物及び方法
CA3126933A1 (en) 2019-01-16 2020-07-23 Genzyme Corporation Serpinc1 irna compositions and methods of use thereof
CN113365607A (zh) 2019-01-25 2021-09-07 豪夫迈·罗氏有限公司 用于口服药物递送的脂质囊泡
MA54952A (fr) 2019-02-06 2022-05-11 Synthorx Inc Conjugués d'il-2 et méthodes d'utilisation de ceux-ci
SG11202108357PA (en) 2019-02-15 2021-08-30 Crispr Therapeutics Ag Gene editing for hemophilia a with improved factor viii expression
WO2020171889A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 University Of Rochester Blocking lipid accumulation or inflammation in thyroid eye disease
US20220145274A1 (en) 2019-03-12 2022-05-12 Crispr Therapeutics Ag Novel high fidelity rna-programmable endonuclease systems and uses thereof
EP3953473A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
TWI887234B (zh) 2019-04-14 2025-06-21 美國公爵大學 治療杜興氏（ｄｕｃｈｅｎｎｅ）肌肉失養症之大型突變熱點之ａａｖ載體介導之刪除
WO2020232024A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Vir Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treating hepatitis b virus (hbv) infection
WO2020236600A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
WO2020252262A1 (en) 2019-06-14 2020-12-17 The Scripps Research Institute Reagents and methods for replication, transcription, and translation in semi-synthetic organisms
WO2021022108A2 (en) 2019-08-01 2021-02-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. CARBOXYPEPTIDASE B2 (CPB2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP4007812A1 (en) 2019-08-01 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpin family f member 2 (serpinf2) irna compositions and methods of use thereof
WO2021030522A1 (en) 2019-08-13 2021-02-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SMALL RIBOSOMAL PROTEIN SUBUNIT 25 (RPS25) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP4013454A1 (en) 2019-08-15 2022-06-22 Synthorx, Inc. Immuno oncology combination therapies with il-2 conjugates
CN114585633A (zh) 2019-08-19 2022-06-03 米纳治疗有限公司 寡核苷酸缀合物组合物和使用方法
CA3148135A1 (en) 2019-08-23 2021-03-04 Carolina E. CAFFARO Il-15 conjugates and uses thereof
US20220290152A1 (en) 2019-09-03 2022-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
WO2021050554A1 (en) 2019-09-10 2021-03-18 Synthorx, Inc. Il-2 conjugates and methods of use to treat autoimmune diseases
US12503699B2 (en) 2019-10-04 2025-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing UGT1a1 gene expression
EP4045652A1 (en) 2019-10-18 2022-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof
CA3158320A1 (en) 2019-10-22 2021-04-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
WO2021087036A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. HUNTINGTIN (HTT) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US20230040920A1 (en) 2019-11-01 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression
JP2022554272A (ja) 2019-11-04 2022-12-28 シンソークス， インコーポレイテッド インターロイキン１０コンジュゲートおよびその使用
EP4055165A1 (en) 2019-11-06 2022-09-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
WO2021092371A2 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extrahepatic delivery
IL292865A (en) 2019-11-13 2022-07-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods and preparations for the treatment of angiotensinogen-related disorder - (agt)
EP4061945A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof
IL293824A (en) 2019-12-13 2022-08-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions of RNA material (c9orf72) human chromosome 9 open reading frame 72 and methods of using them
CN115176007A (zh) 2019-12-16 2022-10-11 阿尔尼拉姆医药品有限公司 含类PATATIN磷脂酶结构域3(PNPLA3)iRNA组合物及其使用方法
WO2021122944A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for treating retinitis pigmentosa
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
PH12022552080A1 (en) 2020-02-10 2024-02-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for silencing vegf-a expression
CN115397989A (zh) 2020-02-18 2022-11-25 阿尔尼拉姆医药品有限公司 载脂蛋白C3(APOC3)iRNA组合物及其使用方法
CA3174708A1 (en) 2020-03-04 2021-09-10 Verve Therapeutics, Inc. Compositions and methods for targeted rna delivery
EP4114947A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
AU2021232029A1 (en) 2020-03-06 2022-10-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of transthyretin (TTR)
MX2022011009A (es) 2020-03-06 2022-10-07 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) de ketohexocinasa (khk) y metodos de uso de las mismas.
EP4121534A1 (en) 2020-03-18 2023-01-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant
WO2021195307A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coronavirus irna compositions and methods of use thereof
US20230190785A1 (en) 2020-03-30 2023-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression
EP4127134A4 (en) 2020-04-01 2024-07-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS OF ALPHA-2A ADRENERGIC RECEPTOR (ADRA2A) ARNI AGENTS AND METHODS OF USE THEREOF
IL297121A (en) 2020-04-06 2022-12-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for silencing myoc expression
EP4133077A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
AU2021251754A1 (en) 2020-04-07 2022-11-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing SCN9A expression
WO2021206917A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2 (ACE2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP4132951A4 (en) 2020-04-09 2025-06-11 Verve Therapeutics, Inc. CHEMICALLY MODIFIED GENE EDITING GUIDE RNAS WITH CAS12B
JP7844347B2 (ja) 2020-04-27 2026-04-13 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ｉＲＮＡ剤組成物およびその使用方法
MX2022013606A (es) 2020-04-30 2023-01-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de ácido ribonucleico interferente (arni) del factor b de complemento (cfb) y métodos de uso de las mismas.
EP4150086A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2)
EP4150090A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof)
EP4150087A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2)
EP4150077A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1)
WO2021231691A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi)
EP4150076A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
WO2021231698A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl)
EP4150088A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1)
WO2021237097A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression
MX2022014606A (es) 2020-05-22 2023-03-08 Wave Life Sciences Ltd Composiciones de oligonucleótidos bicatenarios y métodos relacionados con las mismas.
US11408000B2 (en) 2020-06-03 2022-08-09 Triplet Therapeutics, Inc. Oligonucleotides for the treatment of nucleotide repeat expansion disorders associated with MSH3 activity
CN116075592A (zh) 2020-06-09 2023-05-05 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于沉默gpam(线粒体甘油-3-磷酸酰基转移酶1)表达的sirna组合物和方法
WO2021252557A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
AU2021292296A1 (en) 2020-06-18 2023-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Xanthine dehydrogenase (XDH) iRNA compositions and methods of use thereof
BR112022026316A2 (pt) 2020-06-24 2023-03-07 Vir Biotechnology Inc Anticorpos neutralizantes do vírus da hepatite b engenheirados e usos dos mesmos
WO2021263026A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Synthorx, Inc. Immuno oncology combination therapy with il-2 conjugates and anti-egfr antibodies
US20230257745A1 (en) 2020-07-10 2023-08-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Circular siRNAs
KR20230050336A (ko) 2020-07-10 2023-04-14 인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인 썸) 뇌전증을 치료하기 위한 방법과 조성물
CN116368226A (zh) 2020-09-04 2023-06-30 维乎医疗有限公司 用于加帽rna的组合物和方法
EP4217489A1 (en) 2020-09-24 2023-08-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
WO2022070107A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis
EP4225917A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof
EP4225376A1 (en) 2020-10-09 2023-08-16 Synthorx, Inc. Immuno oncology combination therapy with il-2 conjugates and pembrolizumab
IL301612A (en) 2020-10-09 2023-05-01 Synthorx Inc Immuno oncology therapies with il-2 conjugates
EP4232582A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
CN116761885A (zh) 2020-10-23 2023-09-15 斯克利普斯研究所 包含非天然核苷酸的多核苷酸的逆转录
CA3200595A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coagulation factor v (f5) irna compositions and methods of use thereof
WO2022125490A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof
US20240343746A1 (en) 2020-12-31 2024-10-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
US20240336914A1 (en) 2020-12-31 2024-10-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs
EP4274896A1 (en) 2021-01-05 2023-11-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component 9 (c9) irna compositions and methods of use thereof
EP4291654A2 (en) 2021-02-12 2023-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases
WO2022174101A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Synthorx, Inc. Skin cancer combination therapy with il-2 conjugates and cemiplimab
TW202302148A (zh) 2021-02-12 2023-01-16 美商欣爍克斯公司 使用ｉｌ－２接合物和抗ｐｄ－１抗體或其抗原結合片段的肺癌組合療法
WO2022183006A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds for programmable protein degradation and methods of use for the disease treatment
WO2022182864A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Prion protein (prnp) irna compositions and methods and methods of use thereof
CA3211059A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ketohexokinase (khk) irna compositions and methods of use thereof
BR112023017737A2 (pt) 2021-03-04 2023-10-03 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de angiopoietina-semelhantes 3 (angptl3) e métodos de uso das mesmas
EP4305169A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
US20240175033A1 (en) 2021-03-26 2024-05-30 Mina Therapeutics Limited TMEM173 saRNA Compositions and Methods of Use
BR112023019981A2 (pt) 2021-03-29 2023-12-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições do agente irna de huntingtina (htt) e métodos de uso das mesmas
EP4314293A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof
AU2022261124A1 (en) 2021-04-22 2023-10-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating cancer
CA3216106A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane protease, serine 6 (tmprss6) irna compositions and methods of use thereof
EP4330396A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof
JP2024522068A (ja) 2021-05-18 2024-06-11 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ナトリウム－グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）ｉｒｎａ組成物およびその使用方法
US20240263177A1 (en) 2021-05-20 2024-08-08 Korro Bio, Inc. Methods and Compositions for Adar-Mediated Editing
MX2023014008A (es) 2021-05-27 2023-12-11 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para silenciar la expresion de anhidrasa carbonica 2.
WO2022256283A2 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Korro Bio, Inc. Methods for restoring protein function using adar
WO2022256395A1 (en) 2021-06-02 2022-12-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
WO2022256534A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
MX2023014168A (es) 2021-06-04 2024-02-27 Alnylam Pharmaceuticals Inc Marco de lectura abierto 72 del cromosoma humano 9 (c9orf72) composiciones de agente de arni y metodos de uso de este.
JP2024523000A (ja) 2021-06-08 2024-06-25 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シュタルガルト病及び／又は網膜結合タンパク質４（ｒｂｐ４）関連障害を治療又は予防するための組成物及び方法
EP4101928A1 (en) 2021-06-11 2022-12-14 Bayer AG Type v rna programmable endonuclease systems
MX2023014774A (es) 2021-06-11 2024-01-15 Bayer Ag Nuevos sistemas de endonucleasas programables de arn tipo v.
US20230194709A9 (en) 2021-06-29 2023-06-22 Seagate Technology Llc Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics
WO2023278410A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
IL309296A (en) 2021-06-30 2024-02-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for the treatment of angiotensinogen-related disorder (AGT-)
WO2023283403A2 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bis-rnai compounds for cns delivery
WO2023285431A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for allele specific treatment of retinitis pigmentosa
JP2024528659A (ja) 2021-07-19 2024-07-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 非原発性高シュウ酸尿症疾患または障害を有するまたは発症するリスクがある対象を治療するための方法および組成物
IL309897A (en) 2021-07-21 2024-03-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Target gene IRNA compositions associated with a metabolic disorder and methods of using them
TW202325312A (zh) 2021-07-23 2023-07-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 β－鏈蛋白（ＣＴＮＮＢ１）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
JP2024529437A (ja) 2021-07-29 2024-08-06 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３－ヒドロキシ－３－メチルグリタル－ＣＯＡレダクターゼ（ＨＭＧＣＲ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
EP4380576A4 (en) 2021-08-03 2026-04-29 Verve Therapeutics Inc RNA TARGETED COMPOSITIONS AND ADMINISTRATION METHODS
AR126675A1 (es) 2021-08-03 2023-11-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSICIONES DE ARNi CONTRA LA TRANSTIRRETINA (TTR) Y SUS MÉTODOS DE USO
CA3228255A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna compositions and methods for silencing angiotensinogen (agt)
CN118076737A (zh) 2021-08-13 2024-05-24 阿尔尼拉姆医药品有限公司 因子XII（F12）iRNA组合物及其使用方法
TW202325311A (zh) 2021-08-31 2023-07-01 美商艾拉倫製藥公司 誘導細胞死亡之DFFA樣效應子B (CIDEB) iRNA組合物及其使用方法
EP4144841A1 (en) 2021-09-07 2023-03-08 Bayer AG Novel small rna programmable endonuclease systems with impoved pam specificity and uses thereof
JP2024535850A (ja) 2021-09-17 2024-10-02 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体成分（Ｃ３）をサイレンシングするためのｉＲＮＡ組成物および方法
JP2024535888A (ja) 2021-09-20 2024-10-02 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド インヒビンサブユニットベータｅ（ｉｎｈｂｅ）モジュレーター組成物およびその使用方法
KR20240067943A (ko) 2021-09-24 2024-05-17 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 미소관 연관 단백질 타우(MAPT) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법
EP4416284A1 (en) 2021-10-15 2024-08-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Extra-hepatic delivery irna compositions and methods of use thereof
AU2022370009A1 (en) 2021-10-22 2024-05-16 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing
EP4423272A2 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
AR127477A1 (es) 2021-10-29 2024-01-31 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSICIONES DE ARNi CONTRA EL FACTOR B DEL COMPLEMENTO (CFB) Y MÉTODOS DE USO DE LAS MISMAS
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
EP4452327A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
EP4453196A1 (en) 2021-12-21 2024-10-30 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
EP4453191A1 (en) 2021-12-23 2024-10-30 Bayer Aktiengesellschaft Novel small type v rna programmable endonuclease systems
WO2023122750A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Synthorx, Inc. Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab
EP4469575A2 (en) 2022-01-24 2024-12-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
WO2023166425A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Crispr Therapeutics Ag Methods and compositions for treating angiopoietin-like 3 (angptl3) related conditions
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
EP4490187A4 (en) 2022-03-08 2026-02-25 Immunedge Inc EPO RECEPTOR AGONISTS AND ANTAGONISTS
WO2023194359A1 (en) 2022-04-04 2023-10-12 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for treatment of usher syndrome type 2a
EP4522742A2 (en) 2022-05-13 2025-03-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
WO2023237587A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Novel small type v rna programmable endonuclease systems
EP4547683A2 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
WO2024039776A2 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
CN119907856A (zh) 2022-09-15 2025-04-29 阿尔尼拉姆医药品有限公司 第13型17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD17B13)iRNA组合物及其使用方法
EP4587564A2 (en) 2022-09-16 2025-07-23 Alia Therapeutics Srl Enqp type ii cas proteins and applications thereof
JP2025532985A (ja) 2022-09-30 2025-10-03 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 修飾二本鎖ｒｎａ剤
WO2024105162A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
US20260209732A1 (en) 2022-12-13 2026-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Engineered type v rna programmable endonucleases and their uses
WO2024136899A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Synthorx, Inc. Cancer therapy with il-2 conjugates and chimeric antigen receptor therapies
US20260218178A1 (en) 2022-12-22 2026-07-30 Mina Therapeutics Limited Chemically Modified saRNA Compositions and Methods of Use
JP2026502531A (ja) 2023-01-11 2026-01-23 アリア セラピューティクス エスアールエル Ｉｉ型ｃａｓタンパク質およびその適用
IL322261A (en) 2023-02-09 2025-09-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Reverser molecules and methods of using them
CN121263208A (zh) 2023-03-20 2026-01-02 新索思股份有限公司 使用il-2 peg缀合物的癌症疗法
JP2026514045A (ja) 2023-04-12 2026-05-01 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 二本鎖ｒｎａ剤の肝外デリバリー
WO2024238385A2 (en) 2023-05-12 2024-11-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
WO2025003344A1 (en) 2023-06-28 2025-01-02 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
EP4743577A1 (en) 2023-07-13 2026-05-20 Korro Bio, Inc. RNA EDITING OLIGONUCLEOTIDES AND THEIR USES
AU2024287308A1 (en) 2023-07-13 2025-12-18 Korro Bio, Inc. Rna-editing oligonucleotides and uses thereof
EP4754255A1 (en) 2023-08-04 2026-06-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating ctnnb1-associated disorders
WO2025064660A2 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Activin a receptor type 1c (acvr1c) irna compositions and methods of use thereof
WO2025076031A2 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Peritoneal macrophages comprising a nanoparticle encapsulating a nucleic acid molecule and methods of use thereof
TW202521691A (zh) 2023-10-06 2025-06-01 美商藍岩醫療公司 經工程化之v型rna可程式核酸內切酶及其用途
WO2025096809A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Korro Bio, Inc. Oligonucleotides comprising phosphoramidate internucleotide linkages
WO2025158385A1 (en) 2024-01-25 2025-07-31 Genzyme Corporation Pegylated il-2 for suppressing adaptive immune response to gene therapy
TW202603156A (zh) 2024-03-25 2026-01-16 美商欣爍克斯公司 用於生產多肽之合成tRNA合成酶及包含合成分子的細胞
WO2025210147A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Alia Therapeutics Srl Type v cas proteins and applications thereof
WO2026006436A1 (en) 2024-06-25 2026-01-02 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of tar dna binding protein 43 kda (tdp43)
WO2026027887A2 (en) 2024-08-02 2026-02-05 Mina Therapeutics Limited Hbg1/2-sarna compositions and methods of use
WO2026050243A1 (en) 2024-08-26 2026-03-05 Korro Bio, Inc. Galnac conjugated oligonucleotides for rna editing
WO2026117631A2 (en) 2024-11-26 2026-06-04 City Therapeutics, Inc. Factor xi rnai agent compositions and methods of use thereof
WO2026122478A1 (en) 2024-12-02 2026-06-11 Korro Bio, Inc. Extrahepatic delivery formulations and methods

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4283394A (en) * 1979-08-06 1981-08-11 Research Corporation Cytotoxic nucleoside-corticosteroid phosphodiesters
US4458066A (en) * 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4728730A (en) * 1984-09-12 1988-03-01 Wisconsin Alumini Research Foundation Synthesis of nucleoside thiophosphoanhydrides
DE68929306T2 (de) * 1988-04-27 2002-05-02 Isis Pharmaceutical, Inc. H-Phosphonat Ribonucleotid-Derivate
WO1990010448A2 (en) * 1989-03-07 1990-09-20 Genentech, Inc. Covalent conjugates of lipid and oligonucleotide
US4958013A (en) * 1989-06-06 1990-09-18 Northwestern University Cholesteryl modified oligonucleotides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015529073A (ja) * 2012-08-20 2015-10-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 生物可逆性基を有するポリヌクレオチド
US9950001B2 (en) 2012-08-20 2018-04-24 The Regents Of The University Of California Polynucleotides having bioreversible groups

Also Published As

Publication number Publication date
KR920700038A (ko) 1992-02-19
EP0428707A1 (en) 1991-05-29
AU629655B2 (en) 1992-10-08
US4958013A (en) 1990-09-18
US5416203A (en) 1995-05-16
EP0428707A4 (en) 1992-05-20
CA2033330A1 (en) 1990-12-07
WO1990014822A1 (en) 1990-12-13
AU5846490A (en) 1991-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5416203A (en) Steroid modified oligonucleotides
Letsinger et al. Cholesteryl-conjugated oligonucleotides: synthesis, properties, and activity as inhibitors of replication of human immunodeficiency virus in cell culture.
JP3256236B2 (ja) チオール誘導化ヌクレオシドおよびオリゴヌクレオシド
US5955599A (en) Process for making oligonucleotides containing o- and s- methylphosphotriester internucleoside linkages
US5688941A (en) Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
EP0652890B1 (en) Oligonucleotide alkylphosphonothioates
US5608046A (en) Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US6900297B1 (en) Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US7115579B2 (en) Modulation of oligonucleotide CpG-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides
US5449769A (en) Method and reagent for sulfurization of organophosphorous compounds
US5998603A (en) 4'-desmethyl nucleoside analogs, and oligomers thereof
Matsukura et al. Synthesis of phosphorothioate analogues of oligodeoxyribonucleotides and their antiviral activity against human immunodeficiency virus (HIV)
KR20240164968A (ko) 키랄 디자인
JP3653102B2 (ja) 末端３′−３′および／または５′−５′連鎖を有するオリゴリボヌクレオチドおよびリボザイム類縁体
JPH09500388A (ja) アミン誘導化ヌクレオシドおよびオリゴヌクレオシド
JPH08512039A (ja) メチルホスホン酸エステル、その製造方法およびその使用
US6265558B1 (en) Thiol-derivatized nucleosides and oligonucleosides
JP2003505080A (ja) ヒトｅｇ５の発現を阻害するためのオリゴヌクレオチド
JP2000512630A (ja) ２’―置換ヌクレオシドおよびオリゴヌクレオチド誘導体
US5571937A (en) Complementary DNA and toxins
Farooqui et al. Effect of structural variations in cholesteryl-conjugated oligonucleotides on inhibitory activity toward HIV-1
AU642673B2 (en) Method and reagent for sulfurization of organophosphorous compounds
US6509459B1 (en) Base protecting groups and rapid process for oligonucleotide synthesis
CA2379168A1 (en) Chimeric dna/rna ribozymes containing propanediol
JPH0578386A (ja) 新規な抗ｈｉｖ剤及びその製造方法