JPH04500687A - ステロイド修飾オリゴヌクレオチド - Google Patents

ステロイド修飾オリゴヌクレオチド

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JPH04500687A JP2509223A JP50922390A JPH04500687A JP H04500687 A JPH04500687 A JP H04500687A JP 2509223 A JP2509223 A JP 2509223A JP 50922390 A JP50922390 A JP 50922390A JP H04500687 A JPH04500687 A JP H04500687A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ステロイド修飾オリゴヌクレオチド （助成金） 本発明はエイズ治療のための国立共同薬剤検索グループからの支援、国立がん研 究所からのアレルギー症および感染症に関する助成金ＵＯＩＡ１２４８４６およ び国立研究所からの一般医科学に関する助成金５Ｒ３７ＧＭ１０２６５に基づき 開発されたものである。
（技術分野） 本発明は突出したステロイド基により修飾を受けたオリゴヌクレオチドに関する 。特に本発明はステロイド修飾オリゴヌクレオチド及び該修飾オリゴヌクレオチ ドの抗ウィルス剤としての使用に関する。
オリゴヌクレオチドの抗ウィルス活性に関するザメクニク（Ｚａｍｅｃｎｉｋ） およびステフエンラン（Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ）　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　７５．　２８０−２８４　（１９７８）および 非イオン性アナログの化学および生化学に関するミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）および ツオ（Ｔｓ’ｏ）　（パレット　（Ｂａｒｒｅｔｔ）等、Ｂｉｏｃｈｅ＋ｓ、　 １３：　４８９ｇ−５（１９７４）およびジャラマンＬｌａｙａｒａｗａｎ）等 、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、７８　：１５３７−１５４１　（１９８１）　 ）の先駆的研究はヌクレオチドポリマーによる治療を目指す広範な研究を刺激し た。メチルホスホネート（ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）等、Ｂｉｏ−（Ｓｍｉｔｈ） 等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ｔｌｓＡ、８旦：２７８ ７−２７９１　（１９８６）およびサリン（Ｓａｒｉｎ＞等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａ ｔＴ。
びホスホロアミダイド（アグラワル（Ａｇｒａｗａｌ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ ｌ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、８５　：　７０７９−７０８３　（１９８８） 　）および天然のオリゴヌクレオチドと同様のバンクボーン（ザメク二り（Ｚａ ｍｅｃｎｉｋ）等、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、工 ３：４１４３−４１４６　（１９８６）、を有するオリゴヌクレオチドおよびポ リリジン結合体（グツドチャイルド（Ｇｏｏｄｃｂｉｌｄ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎ ａｔｌ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ、８５：５５０７−５５１１　（１９８８））は細 胞培養物におけるウィルス複製を阻害すると報告されている。これらの報告中で 使用されているウィルスにはロウスザルコーマウイルス（ザメクニク（Ｚａｍｅ ｃｎｉｋ）およびステフェンラン（Ｓｔｅｐｈｅｎ−ｓｏｎ）＋　Ｐｒｏｃ、　 Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　［ＩＳＡ、７５．　２８０−２８４）（１ ９７８））；　シミアンウィルス（ミラー（ＭＨｌｅｒ）等、Ｂｆｏ−ｃｈｉｍ ｉｅ、６ユー：　７６９−７７６　（１９８５）；水庖性口内炎ウィルス（アゲ リス（Ａｇｒｉｓ）等、Ｂｉｏｃｂｅｍ、、２５　：６２６Ｂ−６２７５（９１ ８６）およびリメイタ−（Ｌｅａａｉｔｒｅ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａ ｃａｄ。
Ｓｃｊ、ＬＩＳＡ、８４：６４８　６５２　（１９８７））、ヒト免疫不全ウィ ルス（ＨＩＶ）　（サリン（Ｓａｒｉｎ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａ ｄ、　Ｓｃｉ。
ＵＳＡ、８５　：　７４４８”７４５１　（１９８８）　、マツクラ（Ｍａｔｓ ｕ−ｋｕｒａ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　ＵＳＡ、 １土：　７７０６−７７１０（１９８７）、アグラワル（Ａｇｒａｗａｌ）等、 Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。
ＵＳＡ、８５ニア０７９−７０８３　（１９８Ｂ）、ザメクニク（Ｚａｓ＋ｅｃ ｎｉｋ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ｌｌ５Ａ、８３ 　：　４１４３−４１４６　（１９８６）およびグツドチャイルド（Ｇｏｏｄｃ ｈｉｌｄ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ、８５： ５５０７−５５１１（１９８Ｂ）；ヘルベスシンプレンクスウイルス（スミス（ Ｓｍｉ　ｔｈ）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。
Ａｃａｄ、　５ｃｉ−ＵＳＡ、８３　：　２７８７−２７９１（１９８６）　） およびインフルエンザウィルス（ゼリアル（Ｚｅｒｉａｌ）等、Ｎｕｃ、　Ａｃ １ｄｓＲｅｓ、、１５：９９０９−９９１９　（１９８７））が含まれる。
本研究の根底に流れる考え方はウィルスゲノムのユニークなセグメントまたはそ れに由来するＲＮＡに相補的なオリゴヌクレオチドはハイブリダイゼーシヨンに より該セグメントに依存する工程を選択的に破壊するという事である。この原理 は無細胞系もしくは１アンチセンス１ポリヌクレオチドをマイクロインジェクシ ョンまたはトランスフェクションによって挿入した多くの実験にヨッテ支持され ティる（Ｃ，Ａ、およびコーエン（Ｃｏｈｅｎ）、　Ｊ、Ｓ。
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、４８　：　２６５９−２６６８　（１９８８）　）ａ　 しかし実際に細胞培養液中でオリゴヌクレオチドおよびそれらのアナログがイン ヒビターとして機能するメカニズムはまだ明確ではない。
特にそのオリゴマーと細胞膜との相互作用または細胞内におけるその反応の部位 についてはなにも知られていない。メチルホスホネートアナログのような非イオ ン性オリゴマーは細胞膜を通して受動的に拡散すると考えられている。
Ｓ、　Ｅ、フレア（Ｃ１ａｒｅ）は鎖中のリン原子に１つ以上の２．２゜２−ト リフロラルー１，１−ジメチルエチル（ＴＤＣＭＥ、疎水性）を有するオリゴヌ クレオチドを合成し、かつ立体化学的に適正な１つの錦上にこの基は制限エンド ヌクレアーゼによる反対側の鎖の切断を阻害し得、かつテンプレート上の同憂は クレノー酵素による相補鎖の合成を阻害することを示した。またＳ、　Ｅ、フレ ア（Ｃｌａｒｅ）はｄＧＮＡｄ　（ＣＧ）オクタマーの５′側のＴＤＣＭＥ基に よる単一修飾はＢ型からＺ型への構造転位を阻害することを示した。Ｓ、　Ｅ、 フレア（Ｃ１ａｒｅ）、博士論文、ノースウェスタン大学、エバンストン、イリ ノイ州（１９８７）。
本発明はオリゴヌクレオチドが細胞膜に付着し、抗ウィルス活性を示すようその バックボーンを修飾したオリゴヌクレオチド群に関する０本発明は少なくとも一 時的に細胞膜にオリゴヌクレオチドをつなぎ止め細胞培養液中のＨＩＶ−１を阻 害するよう投設したオリゴヌクレオチド群に関する。オリゴヌクレオチドのアン カーとしては脂肪性物質を選び、またこれに制限される訳ではないが非常に疎水 的でありかつ細胞膜にこのステロイドが豊富にあることから好ましいアンカーと してコレステリル基が選ばれた。
またこの化合物はアンチセンス活性ををしている。
コレステリル基は大きい疎水性基でありＴＤＣＭＥ基よりもはるかに大きい、原 則としてヌクレオチド間リン原子に共育結合的に結合した場合のこのような突出 した基は膜との相互作用を増加させる疎水性センターとして働き、細胞内でのオ リゴヌクレオチドの分配を変え、特定の酵素反応に影響し、また天然のポリヌク レオチドと結合したハイブリッドの安定性に影響する。コレステリル基は生体膜 の１成分であり、他の脂質と相互作用する。ＡＩＤＳウィルス、ＨＩＶは脂質膜 中の異常に高いコレステリル基含有量で区別される。ファネアン（Ｐｉｎａａｎ ）　（Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ＋　９＝　１７−１９（１９８５））による初期 のモデル実験はコレステリル分子がリン脂質分子と安定な複合体を形成し得るこ とを示した。コレステリル基の炭化水素鎖はファンデルワールス力でリン脂質膜 の並行部分と結合する。多くの方法を用いた最近の研究はこの主要な力は脂質分 子の疎水性領域に関連していることを示した。それゆえコレステリル基はオリゴ ヌクレオチドが細胞と相互作用するのに好ましい修飾基である。
（本発明の概要） 本発明は細胞膜にもしくは最終的に核内にオリゴヌクレオチドをつなぎ止め、結 果的にそのオリゴヌクレオチドがプローブとして働き、かつ治療的活性を提供す るよう修飾したオリゴヌクレオチドに関する。
特に本発明はオリゴヌクレオチドの抗ウィルス活性を増加させるためにステロイ ドに結合したオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を提供する。本発明の１つの 特徴は以下の構造式１：（構造式Ｉ） （式中、Ａは２〜１８個の炭素原子からなる脂肪族アルキル基または分枝脂肪族 アルキル基またはへテロ原子含有（分枝）脂肪族アルキル基であり、好ましくは ＣＨ２であり、ＲはＨおよび１２個までの炭素原子からなる低級アルキル基であ り好ましくはメチル基である。ＮＵＣとはデオキシリボまたはりボヌクレオチド からなるオリゴヌクレオチドを意味する。好ましいヌクレオチドにはエチミジン 、デオキシアデノシン、デオキシグアノシンおよびデオキシシチジンがある。こ のヌクレオチドは各々それらの３′側および５′側酸素を介してリン原子に結合 しており、Ｂはプリンまたはピリミジン塩基（Ｔｈｙ、Ｇｙｔ、Ｇｕａ、Ａｄｅ など）である。）で表わされるオリゴヌクレオチド化合物である。
コレステリル基は非常に疎水的であり、かつ細胞膜中に存在するこきからアンカ ーとして運んだ。本発明のコレステリル基修飾オリゴズクレオチドは細胞培養物 においてＨＩ　Ｖ−１を阻害することが分った。オリゴヌクレオチド上のコレス テリル基アンカーの挿入位置は多様であり、かつその配列には依存しない。しか し、別のステロイド類も有効である。
（本発明の詳細な説明） 化学式Ｉの新しい化合物はオリゴヌクレオチドを合成する過程において望ましい ヌクレオシド間のリン原子にコレステリル基を導入するための簡便な操作で合成 し得る。このコレステリル基は３′−〇または５′−０未満のいずれかに置換基 としてオリゴヌクレオチドに結合し得る。
化学式Ｉの新しい化合物の合成法は一般に等式ＡおよびＢで記述される。
この反応においてＸはＣ１基およびｐ−ニトロフェノキシ基、ｎは２および６、 およびＲはＨおよびメチル基である。オリゴヌクレオチド誘導体中のＰ−Ｎ結合 を生成するリン原子へのアミンの結合反応は７ｏ−ラ　（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ）　 、　Ｂ、　Ｃ，の一般的方法に基づいている（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、、２７　：　 ５５７５−５５７８（１９８６））。
この報告は参考として引用している。
等式Ａはジアミンの両室素原子の縮合でビズーホスホラミデートを生成する副反 応を回避する。コレステリル基アンカーを有する第１表の１５個の化合物の調製 法を以下に述べる。ホスホジエステル結合は合成機、たとえばバイオサーチ８６ ００　（バイオサーチ社、サンラフアニル、カリフォルニア州）の製造業者によ って提供される標準的合成方法に述べられているシアノエチルホスホラミデート 化学で形成される。ハイドロジエンホスホネート化学による鎖伸長はフローラ− （Ｆｒｏｅｈｌｅｒ）等（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、、　２７：４６９−４７２　（１ ９８６））およびフローラ−（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ）等（Ｎｕｃ、　Ａｃ１ｄｓＲ ｅｓ、、１４．５３９９−５４０７　（１９８６）　）により報告されている。
ホスホロチオエート官能基はフローラ−（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ　）等（Ｔｅｔ、　 Ｌｅｔｔ、、　２７　：　５５７５−５５７８（１９８６））の方法により結合 される。
（実験操作） （２−（コレステリロキシカルボニルアミノ）エチルアミン）ジクロロメタン（ ６■ｌ）中のコレステリルクロロホーメート（２ｇ）をジクロロメタン（６■ｌ ）およびピリジン（６■ｌ）中のエチレンジアミン（２，５■ｌ）に滴下しなが ら添加した。この混合物を２時間攪拌し、その後この溶媒を減圧下で除去してか ら残査を水（１５（１＋ｊ）およびジクロロメタン（１５０ｍりを用いて分配し た。この有機層を水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ９で乾燥してから濃縮することにより 表題化合物１．６ｇ（７６％）（ｍｐ１４９−１５５℃）を得た。シクロへ牛サ ンからの再結晶により融点１５２〜１５５℃、シリカにおけるＲｆ　（ＣＨＣｊ 　ｓ／ＭｅＯＨ，１／　１　ｖ／ｖ）、ニンヒドリンテスト陽性の結晶を得た。
Ｃ５ｅＨｓ＊ＮｔＯｔの分析理論値：Ｃ，７６，２２：Ｈ，１１，０９；Ｎ、５ ．９３、実験値：Ｃ，７５，９６；Ｈ，１１，１０；　Ｎ、５．８６゜ （ＣＰＧサポート上でのコレステリル基修飾ジヌクレオシド−リン酸の調製） ヌクレオシド間コレステリル基側鎖はホスホラミデート結合を介してリン原子に 結合させた（フローラ−（Ｆｒｏｅｈ　Ｊａｒ）法の適用）。
ｄ−ＤＭＴ−ｉｂｌｃよ１ｂＧ−ＣＰＧの調製を例にとった。コントロールトポ アグラスサポート（バイオリサーチ社）に３′−０を介して結合するＤＭＴ　− ｉ　ｂＧ　（２５０ｍｇ、　ＤＭＧ　−ｉ　ｂＧ８マイクロモル）を入口にグラ スウールを詰めたグレンコニガスタイトシリンジ（１０ｍＡ）の中に入れた０反 応および洗浄は溶液を吸収および排出することにより行つた。ＤＭＴ基はジクロ ロ酢酸（ＣＢＩＣｔ　、中２．５％）で除去し、サポートをＣＪｓＮ／　ＣＨｓ ＣＮ（１／４）で繰り返し洗浄する。ＤＭＴ−ｉ　ｂＧ−ハイドロジエンホスホ ネート（１，２ｍ　ｉ　ＣＨｉＣＮ／Ｃ５ＨｚＮ中１３Ｑ＋ｍｇ、０．１ｓ■ｏ ｌ）およびトリメチルアセチルクロライド（１，２健ｊ　ＣＨｓＣＮ／ＣＩＨｓ Ｎ　１／ｉＶ　／　Ｖ中６５マイクロリットル、０．５マイクロモル、２分間） を−緒に吸入することにより反応を行ない、ついでこのサポートをＣＨｚＣＮ／ 　Ｃ５ＨＪで十分洗浄した。さらにＣＣ１ｇ（５ａｆ）およびＣ５Ｈ５Ｎ　（２ ｍ　ｌ　）に溶かしたコレステリロキシカルポニルアミノエチルアミン（２５０ ｍｇ、　０．５ｍ−ｏｌ）溶液をシリンジに吸入し、３０分後、この溶液を排出 してから固体をＣＨ，ＣＮでよく洗浄した。
この一部を機械合成（バイオサーチ８６００シンセサイザー）による伸長用のカ ートリッジまたはマニュアル合成用のシリンジに移した。
（鎖伸長）　オリゴヌクレオチド饋はホスホジエステル結合を構築する従来のホ スホラミダイト化学およびホスホロチオエート誘導体を構築するハイドロジエン ホスホネート化学により伸長した。第１表の化合物２を合成するためにチミジン 単位をＤＭＴ−１ｂＧ”Ｇ−ＣＰＣ；を付加するのに用いるマニュアル操作はホ スホラミダイト試薬を用いる１回の合成サイクルの例である。
ＤＭＴ　（Ｇ＊Ｃ；）担持ＣＰＧ　（３０＋ｇ、１マイクロモル）を入口にグラ スウールを詰めた１、０ｍｊ！グレンコ製ガスタイトシリンジに注ぎ込む、目的 量の試薬の吸い上げ、簡易的な手動攪拌によるサポートの懸濁およびその排出さ せることによりサポートの洗浄を行った。ＤＭＴ保護基はＤＣＡ／ＣＬＣ１ｚ　 （２，５／　１００　ｖ／ｖ。
５．０ｍＡ’）で洗浄することにより除去し、その有機排出液は分光測定（４４ ７ｎａ＋）および結合効率の算出のため貯留した。このサポートを続けてＣ，Ｈ ｓＮ／ＣＨ，ＣＮ　（１／　４．　ｖ／ｖ　、　１　ｘ　Ｏ，５ｓｊりおよびＣ ＨｓＣＮ　（２Ｘ　Ｏ，５ｃａｌ→で洗浄した。非反応の５’　−ＯＨ基はシリ ンジにＤＭＡＰのＣ，Ｈ，Ｎ／ＴＨＰ溶液を吸入しつづけてＡｃｘＯ／　ＴＨＦ 　（０，６Ｍ、０．５　ｃａｌ　）を吸入することによりキ＋−／ピングした。
この混合物を１分間撹拌し、そのキャツピング剤をシリンジから排出してからそ のサポートをＣＪ、Ｎ／ＣＨ，ＣＮ　（１／　４　。
ｖ／ｖ　、　Ｉ　Ｘ５．０ａｆ）およびＣ）ＩｓＣＮ　（Ｉ　Ｘ　０．５　ａｊ ！　）で洗浄した。
Ｉ２のＣａ１ｌ、Ｎ／ＴＨＦ／Ｈ，Ｏ（０，１Ｍ　１．、１８／８０／２゜ｖ／ ｖ／ｖ　、０．５ａｆ　）溶液で２分間処理することによりホスファイトヌクレ オチド間結合をホスホトリエステル結合へと酸化した。
この酸化剤を排出してからこのサポートをＣＪ、Ｎ／Ｃ）１．ＣＮ　（１Ｉ４゜ ｖ／ｖ　、　３Ｘ１．５ａｆりおよびＣ）１．ＣＮ　（３Ｘ１．５ｍ１）で洗浄 して１回の合成サイクルを完了する。
ハイドロジエンホスホネート化学による鎖伸長のため先の場合と同様にＤＭＴ− ｉ　ｂＧ＊　ｉ　ｂＧ−ＣＰＧ　（１マイクロモル担持ダイマー）を脱トリチル 化した。ＤＭＴ−ヌクレオシドハイドロジエンホスホネート溶液（１０ＩＩ＋ｇ 、約１５マイクロモル、ＣＨｓＣＮ／ＣＪｓＮ　（１／　１．　ｖ／ｖ　、０． ３ａ＋ｊりをシリンジに吸入し、これを２分間撹拌した。このカップリング剤を 排出してからサポートをＣ５Ｈ５Ｎ／Ｃｔｌ−Ｎ　（１／　１．　ｖ／ｖ　、０ ．５＋ｌ＋１）およびＣＨ３ＣＮ（３Ｘｏ、５　ｖａｌ）で洗浄して１回の合成 サイクルを完了する。次のカップリングは最初の洗浄に戻り、このサイクルを繰 り返すことによって行う。最後のカップリングステップ後の酸化は室温における ０、１Ｍの硫黄−ＣＣＩ２．／Ｅｔ、Ｎ　（９／　１、ｖ／ｖ）溶液による処理 で行った（２時間）。機械合成の操作も同様である。
（オリゴヌクレオチドの単離） オリゴマーをシリンジまたは合成機から切り出し、濃アンモニア水中５５℃で５ 時間キャップした容器内で加熱した。この水溶液を取り出し減圧下で濃縮して粗 オリゴヌクレオチドを得る。この物質をＣ−１８カラムで分画し目的オリゴマー に相当するバンドを採取して凍結乾燥した。
式中の本はＯ−Ｐ　−Ｎ　Ｈ（ＣＢｚ）　ｚＮＨｃｏコレステリル基、Ｓは０− Ｐ−８−および＋は○−１ＩＰ　Ｎ　Ｈ（ＣＬ）　５Ｎ（ＣＨｓ）　ｚを表わす 、７の修正ヌクレオチドに下線を付した。
璽°　溶出時間、ヒユーレット・バフカードＲＰ−ＣＩ８カラム（１０ｃｍ）； ０．ＩＭ）リエチルアンモニウムアセテート（ｐｉ！７．０）、１％／分アセト ニトリル勾配（出発アセトニトリル濃度Ｏ％）；流速０，５ｍｊ／ｍＪ。
ゝ・　薄層クロマトグラフィー、プロパツール／アンモニア水／水５０　／　ｌ 　Ｏ／　３５　ｖ　／　ｖ　／　ｖ使用、メルク製シリカプレートＣ・　２０％ ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ｐＨ８，０）　、Ｒｓ＋はブロモフェノール ブルーに対する移動度。
４、　７−は０．１Ｍ　ＮａＣｌ１．０．０１Ｍ　）リスバッファ（ｐｔ１７． ｏ）におけるＡ　２６　＠の温度依存性のプロットにおける最大勾配の中点の温 度である。全ヌクレオチド濃度（塩基単位）はおよそ１０−４Ｍである。各々の 場合、その相補体は修正オリゴマーと長さの等しいホスホジエステルである。
・°　このサンプルはＲｓｏ、２で始まるブロードな線として表われた。Ｔｌ測 定用の相補体にはポリ　（Ａ）を用いた。
第１表の化合物に対するコレステリル基フラグメントの導入効率は５０％以上で あった。
記述されているように、化合物２−５のホスホジエステル結合は合成線製造業者 （バイオサーチ社、サンラフアニル、カリホルニア）によって提供される標準的 合成プロトコールに述べられている従来のシアノエチルホスホラミダイト化学で 形成される。化合物６−１５の場合、鎖はフローラ−（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ）等（ Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、。
により報告されているハイドロジエンホスホネート化学により伸長され、最終的 に硫黄による酸化でホスホロチオエート基が生成する。
これらの化合物はＨＰＬＣ，ＴＬＣ，、ＰＡＧＥ、相補鎖と形成するハイブリッ ドの熱解離曲線、およびＵＶおよびＮＭＲスペクトロスコピーにより特性を調べ た。ＮＭＲスペクトルはホスホジエステル、ホスホラミデートおよびホスホロチ オエート官能基に特徴的なピークを示した。化合物２のプロトンＮＭＲスペクト ルはコレステリルフラグメントの存在を示している。さらにコレステリルオリゴ ヌクレオチドの疎水性は第１表のＨＰＬＣデータに示されている。たとえば逆相 Ｃ−１８カラムで分析したサンプルの溶出時間はシリーズ１　（コントロール） 　、２　（１）コレステリル基および４（２）コレステリル基は各々１４．４６ ．６１分へと増加する。ヌクレアーゼ分解への感受性を化合物２で試した。
ヘビ毒、ホスホジェステラーゼおよびアルカリホスファターゼの存在下、化合物 ２は期待されるヌクレオシドおよび末端ＧＩＧに対応するフラグメントに完全に 加水分解された。
第１表のデータは末端ヌクレオチド間への単一のコレステリルフラグメントの導 入は化合物１と２、化合物６と７および化合物８と９のＴｅａ比較から分るよう にそのハイブリッド二重鎖の安定性にはあまり影響しない、逆に２つのコレステ リル基置換物は化合物４を１と比較して分るように２０−マー化合物ではある程 度の不安定化を誘導する。修正および未修正の相補的オリゴデオキシヌクレオチ ド各等モル量から形成される複合体の解離を温度に対する２６０ｎｍにおける喋 光度変化によって測定した。
等式Ｂに従って別の化合物を合成した（式中Ｒ−ＣＨ，、Ｎ−６、Ｘ　”　ＯＣ ＪｓＭＯ□）、以下の化合物を調製した：１　６　、ＴＴＴＴＴＴＴＴＴ＃Ｔ； 　１　７　、　ＴｌＴＴＴＴＴＴＴＴＴ、　１　８　、　ＴＴＴＴ婁ＴＴＴＴＴ Ｔ。
および１９、ＣＧＣＧｓＡＡＴＴＣＧＣＧ　（＃はＯ−Ｐ　−Ｎ　（ＣＬ）　（ ＣＨｔ）ＣＯｔ　コレステリル基）０合成経路において不完全なホスホジエステ ル基が形成する困難を回避するため内部修飾をもつ化合物中のホスホジエステル 結合の調製はフローラ−（Ｆｒｏｅｈｌｅｒ）等（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ。
２７　：　５５７５−５５７８　（１９８６））およびマルカス・セクラ（Ｍａ ｒｃｕｓ　＝　５ｅｋｕｒａ）等（Ｎｕｃ、　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、、上５＝５ ７４９−５７６３　（１９８７））の方法に従った。エチレンジアミンの誘導体 の場合と同様に末端ヌクレオシド内結合部位における置換基の導入は相補鎖との ハイブリッドの７ｗ値にほとんど影響しなかった（０．１　Ｍ　ＮａＣｌ１　、 　ｐＨ７におけるポリｄ　（Ａ）との１：１複合体の７１１％化合物１６は２８ ℃、化合物１７は２７℃および鋭化合物Ｔ、Ｔは２７℃）、逆に中央に位置する 内部結合の修正は有意な不安定化を誘導する（化合物１８のＴｓ、２１℃）　、 　ＨＰＬＣにおける化合物１９の立体異性体の移動度はその異性体の分離を可能 にする程十分に異なる。これらの自己相補的修飾鎖（化合物１５の立体異性体） から形成される二重鎖のＴ−は親二重鎖よりも実質的に低かった（ＣＧＣＧＡＡ ＴＴＣＧＣＧの５６℃に比べこの異性体のＴｍは４０℃および４５℃であった、 ０．１Ｍ　ＮａＣｊ、　ｐＨ７，０）　。
５′−〇末端における置換基としてオリゴヌクレオチドへのコレステリル基の結 合は全く簡単であり以下の例で示される。
（コレステリル−５ＴｓＧｓＧの合成と特徴）ＤＭＴＣＧ）担持ＣＰＧ（８８， ２弓、約３マイクロモル）を入口にグラスウールに詰めた５ｗｊグレンコ製ガス タイトシリンジ、に注ぎ込んだ、洗浄は所定量の試薬を吸入し、簡単に手で攪拌 してサポートを懸濁させ、ついで溶液を排出させることによって行った。最初に このサポートをＣＢ５ＣＮ　（４，５ｓｊＸ３）およびＣＨｘＣｌ、（４，５■ ｌ×２）で洗浄した。ＤＭＴ保護基はＤＣＡ／ＣＨ１Ｃ１Ｍ　（２，５／１００ 、ｖ／ｖ、ｌ　（１＋ｊ’）で洗浄することで除去した。全ての有機性排出液を 収穫し、分光測定（４４８ｎｍ）および結合効率の計算に使用した。
サポートをつづけてピリジン／ＣＨｆｆＣＮ　（１／４、ｖ／ｖ、４．５■ｌ　 Ｘ　３）　、ＣＨｉＣＮ　（４−５ｓ＋ｊ　Ｘ　４）および乾燥ＣＨｚＣＮ　（ ４，５ｓＪＸ６）で洗浄した。Ｈ−ホスホネート溶液（ＧおよびＴについては乾 燥ＣＨｊＣＮ／ピリジン、１／１、ｖ／ｖｓ２ｓｊ中３６Ｂ、約０．０６マイク ロモル）、コレステリルＨ−ホスホネートについては乾燥Ｃ）１３ＣＮ／ピリジ ン、１／３、Ｖ／Ｖ−２，Ｏｍｊ中４２ｍｇ、約０．０９マイクロモル）および トリメチルアセチルクロライド溶液（乾燥ＣＢ５ＣＮ／ピリジン、ｖ／ｖ２ｍｊ ！中トリメチルアセチルクロライド０．０３■ｌ、約０．３５／マイクロモル） をシリンジ中に吸い上げ、５分間攪拌した（しかしコレステリルＨ−ホスホネー トカップリングの場合は１５分間）、各カップリングの後、この試薬をシリンジ から排出する。最初の洗浄ステップに戻ってこの操作を繰り返した。
最終カップリングステップおよび乾燥Ｃ１１ｓＣＮ　Ｃ４，５■ｌ　Ｘ　３）お よび乾燥ピリジン（４，５ｓＪＸ４）を用いた洗浄の後の酸化はＣＳＺ／ピリジ ン（１／１、ｖ　／　ｖ　）中の０．１５８　（４，５ｓＪＸ２）、ＣＨｓＣＮ 　（４，５ｓＪＸ３）　、乾燥ＣＨｉＣＮ　（４■ｌ　Ｘ　３）およびエーテル （５ｓｊＸ４）で行った。乾燥後このＣＰＧ結合産物を３．０ｓｊの濃アンモニ ア水をｍい５５℃で５時間処理した。減圧下でのエバポレージ璽ンによりＮＨ４ ＯＨを除去してから濾過によりＣＰＧサポートを除去した。濾液を一晩かけて凍 結乾燥し、産物は２．０■ｌのＨ！０に溶解した。ＵＶスペクトル測定のために この溶液１０マイクロリツトルを９９０マイクロリツトルの水に加えた。　ＨＰ ＬＣデ−タはこの反応混合物の約５０％が目的産物であることを示した。
またスペクトル測定により目的構造が確認された。
本発明の化学式Ｉの化合物もハイブリダイゼーシッン誘導条件下溶液中で相補配 列とハイブリダイズする方法に使用し得る。一般的にこれらの条件は相補配列に 依存する。ハイブリダイゼーシ５ンに必要な特定の条件はハイブリダイゼーシラ ン用の相補配列および環境条件に親しんでいる当業者にとって明らかである。
さらに本発明には脂肪性物質好ましくはコレステリル基が結合することによりオ リゴヌクレオチドのバックボーンを修飾する方法が含まれる。このことによりこ のオリゴヌクレオチドは細胞膜につなぎ止められ、その相補配列にハイブリダイ ズすることになる。細胞膜へ結合によりこのオリゴヌクレオチドは診断または治 療活性を提供し得る。たとえば第１表のオリゴヌクレオチド化合物はＨＩＶ−１ 中の部位５３４９−５３６８のスプライスアクセプターに相補的であり、ゼリア ル（Ｚｒｉａｌ）等（Ｎｕｃ、　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、＋すＭＯＬＴ−３細胞中 のＨＩＶ−１ウイルスの複製を阻害することが示された。第１表に示した化合物 は化合物１の基本配列をもつ構造変異体である。化合物２−１５はコレステリル 基修飾オリゴヌクレオチドの抗ウィルス活性、および、特にｌ　（バンクボーン 瞑に組込まれているコレステリルフラグメントの数）、２　（主要バンクボーン の性質、たとえばホスホジエステル結合とホスホロチオエート結合）、３　（オ リゴヌクレオチドの長さ）および４（オリゴヌクレオチドの配列統一性）に関す る抗ウイルス活性依存性に関する情報を提供するよう設計した。
オリゴマー試料は以下のテストで検定した。
（ＨＩＶ−１阻害検定） アンチセンスオリゴヌクレオチドの存在下でのＨ９またはＭＯＬＴ−３における ＨＩＶ−１発現の阻害は１１１当り５Ｘ１０’個の細胞にＨＩＶ−Ｉ　ＨＴＬＶ −１１１ＢまたはＨＴＬＶ−１［ＩＣ株２．５〜５Ｘ１０”個を感染させて行っ た。細胞当り５００〜１０００個のウィルス粒子での感染は０．５〜１の感染多 重度（Ｍｏｌ）を示している。細胞のＨＩＶ−１感染は培養物中の細胞にウィル スおよびコレステリル基修飾オリゴマーを同時に添加して行った。
この培養物を３７℃、５％ＣＯ□加湿雰囲気下、ＲＰＭ１１６４０．１０％（Ｖ ／Ｖ）ウシ胎児血清、２　ｍＭグルタミンおよびミリリットル当り２５０マイク ログラムのゲンタマイシンを含む培養培地中でインキュベートした。４日後この 細胞および上滑についてシンジチア（ＭＯＬＴ−３細胞）、ウィルス抗原発現お よび細胞生存率を測定することによりＨＩＶ−１発現レベルを検定した。
シンジチア形成ＭＯＬＴ−３の数は培養物中のシンジチアが均等に分散するよう 細胞を分離してから計数した。シンジチアの平均数は２回の培養、数回の計数で 得た。細胞生存率はトリパンブルーの存在下で測定した０色素を排除する細胞は 生細胞として計数した。ＨＩＶ−１抗原発現は報告されているようにメタノール ／アセトンで固定した細胞について測定した。サリン（Ｓａｒｉｎ）等、Ｂｉｏ ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３土：０７５−４０７８　（１９８５）およ びサリン（Ｓａｒｉｎ）等、Ｊ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ、　Ｉｎ５ｔ、＋ 　７８　：　６６３−６６６　（１９８７）、簡単に云うと細胞をペレット化し 、ついでミリリットル当り１０’個の濃度となるようにリン酸緩衝液（ＰＢＳ） に懸濁した。この細胞を住血原虫病スライドにスポットし、空気乾燥後室温で１ ５分間メタノール／アセトン（１：１、ｖ　／　ｖ　）で固定した０次にこのス ライドを室温で３０分間、１０％の正常ヤギ血清とインキュベートした後ＰＢＳ で４回洗浄した。各ウェルにＨＩＶ−１ｐ２４またはｐ２７モノクローナル抗体 に添加し、このスライドを３７℃、加湿チャンバー中３０分間インキュベートし た。さらにこのスライドをＰＢＳで４回洗浄し、３７℃で３０分間フルオレセイ ンイソチオシアネート標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（カベルラボラトリーズ、コクラ ンビル、ペンシルバニア）とインキュベートした後ＰＢＳで一晩洗浄した。この スライドをエバンスブルーで逆染色し、ＰＢＳで洗浄後５０％グリセリンで液浸 してツァイス螢光顕微鏡で観察した。オリゴマー処理および非処理培養物中の螢 光性細胞の割合を比較した。オリゴマー存在下におけるＨＩＶ−１発現の阻害は Ｈ９およびＭＯＬＴ−３細胞両方において同様であった。
コレステリル基修飾オリゴヌクレオチド存在下でのＨ９および’ＭＯＬＴ−３細 胞におけるＨＩＶ−１発現の阻害を行ない、第２表および第３表にその細胞を示 した。
ランジチア形成阻害、ＨＩＶたんばく質Ｐ１７、Ｐ２４および逆転写酵素の発現 のデータは化合物１〜５については第２表に、また化合物６〜１６については第 ３表に示した。
これらの表にはシンジチアの阻害に対するＩＤｓ＊［を指標とした結果が示され ている（オリゴマー濃度はマイクログラム／■ｌで表わされてる。この値はこの 検定条件下で５０％阻害を起こす量を示している）。
この表のデータには好ましい結果を示している。親オリゴヌクレオチド、化合物 １の活性は比較的低い（ＩＤｓｅｌＯＯ以下）。
オリゴヌクレオチドへのコレステリルフラグメントの結合は有意に抗ＨＩＶ活性 を増加させる（ＩＤｓ。１００以上からｌＯへ）。
したがってコレステリル基はオリゴヌクレオチドの抗ウィルス活性を増加させる ためにそのオリゴヌクレオチドに結合するステロイドを提供する。さらに第２の コレステリルフラグメントを結合させることはこの第２のコレステリル基がモノ コレステリルオリゴヌクレオチドに比べその活性を減少させることがら改良にな るとは考えられない、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドへのコレステリル フラグメントは化合物６と７．８と９、および１０と１１の比較で示されている ようにホスホロチオエート誘導体の抗ウィルス活性を増加させると考えられる。
もつとも好ましい化合物７の場合、ＩＤ！。はミリリットル当り０．８マイクロ グラムまで減少した。１５〜２０ｍｅｒの比較的大きいオリゴマーに関し、コレ ステリルオリゴヌクレオチド（天然のホスホジエステル結合）の活性は鎖結合と は無関係であると思われる（化合物２と５の比較）、結合に関する活性の依存性 の欠除は１５〜２０ｓｅｒ範囲の非修飾オリゴヌクレオチドについても示されて いる。さらにコレ　゛ステリル基修飾オリゴヌクレオチド誘導体の活性はオリゴ マー長さが短かくなるにつれて下降傾向を示している。したがってＩＤｓ＊値は ２０７−（化合物？）（７）０．８．１Ｏ−１５７−（化合物１１および９）の 約３．５および６マー（化合物１４）の１３へと短かくなるにつれ増加していく 。
第２表および第３表からコレステリル基修飾オリゴヌクレオチ論し得る。この結 論はホスホジエステルおよびホスホロチオエートコレステリルｖ？に導体両方に 適用される（６個のミスマツチ塩基部位をもつ化合物２および３のデータおよび 化合物１１のデータを８個および３個のミスマツチを有する化合物１２および１ ３の化合物のデータと比較して）、ホスホロチオエート誘導体についで３程合て の１０マーは配列が異なるが活性は基本的に同じである、さらにコレステリル基 修飾オリゴマーはＨＩＶの複製を完全に阻害する濃度よりもはるかに過剰な濃度 でさえ細胞への毒性は示さない、全ての誘導体に関しＬＢ５０はｓ１当り１ｏｏ マイクログラム以上であった。
５　（抗ウィルス活性を有する別のステロイド結合オリゴヌクレオチド） 別の化合物およびそれらの抗ウィルス活性を第４表に示した。
活性はシンジチア形成およびウィルスたんば＜’ｆＰ１７およびＰ２４によって 測定した平均ｒＤ、、値として報告されている（ライ１０　ルスの５０％阻害を 起こすμｇ７ｍｌで表わしたオリゴマー濃度）。
この操作はレシンガー（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ）等の報告を参照した（Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、８６：６５５３−６５５６　（１ ９８９））。
表に用いた略号を以下に示す。
コレステリルｐＣ−−− スチグマステリルｓ　Ｃ−−− （実験） 全ての化合物はバイオリサーチ８６００ＤＮＡ合成機またはマホスホロチオエー ト結合は５′−ジメトキシトリチルヌクレオシオシド間ハイドロジエンホスボネ ート結合のところに２　（コレステリル）−デシルアミンを用いること以外は先 の方法と同様である、これら全ての操作は最初の特許出願および、または参考文 献１に記載されている。化合物６の合成にはコレステリルＨ−ホスホネートを用 いてコレステリル基を結合した。ホスホロチオエート結合の５′側にホスホジエ ステル結合を持つ化合物（化合物５１　および７）の合成では鎖はメチルホスホ ラミデート結合を用いて構築し、その各ステップで硫黄による酸化を行った。Ｗ 、Ｊ、ステック（Ｓｔｅｃ）等、＾−、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１０６：６０７？ 　（１９８４）。
末端コレステリル基の付加は化合物６と同様にコレステリルＨ−ホスホネートお よび四塩化炭素を用いた酸化的縮合によって行ない、つづいてヨウ素／水を用い た通常の酸化を行つた。メチル保！！基を脱保護するためのチオフェノールおよ び塩基保護基を脱保護し、かつ固体サポートからオリゴマーを切り放すためのア ンモニア水での処理で修飾オリゴヌクレオチドが生成する。
χ５ＸｓＸｓＸｓＸｓＸｓＸｓＸｓＸｃｈｏｔ丁という構造を有する化合物１５ ．１６、およびその関連物質化合物１７はシリンジ技術およびＤＭＴ−ＯＣＨＩ ＣＩＩＩＣＨ！０Ｐ（０）　（Ｈ）０−　（化合物１８、ヌクレオシドＨ−ホス ホネートの代り）を用いて合成した。化合物１８の合成では乾燥ピリジン中１． ３−プロパンジオール（７５５ｓｏｌ）をジメトキシトリチルクロライド（１５ −■０１）を室温で約２０時間撹拌した。水（１００■１）を添加後、クロロホ ルムで抽出し、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより粘性油状物質 の３−ジメトキシトリチルオキシプロパノールが得られる。５６％収率、ＣＤＣ ｊｉ中のＮＭＲ；　１．８５　（ｐ、２Ｈ１−ｃｏｔ−）　、２．２１　（ブロ ードｔ、ＩＨ，０−０Ｈ）、３．２８（ブロードｔ、２Ｈ１−ＣＦｉｘ　（ＯＨ ）’）、３．７９（ブロードｔ、８Ｈ１２つのＣＨ３０）　、６．８２　（ｑ− ４Ｈ）、７．２１−７．４２　（ｍ、９Ｈ芳香族）、乾燥アセトニトリル（１０ ０１０中のこのアルコール（６，９ｍｍｏｌ）を１時間かけて、氷水温度のア七 ト二トリル（１００ｗｊ）中のホスホラストリクロライド（３０■■ｏｌ）　、 イミダソ゛−ル（９８ｎ５ｏｌ）およびトリエチルアミン（１０４請−ｏｌ）か ら調製したホスフィチル化溶液に滴下した。
１時間の攪拌後このフラスコを室温まで温め２時間放置した。水（５０■ｌ）を 添加し、この混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルムで抽出した。シリカゲルの クロマトグラフィーによりトリエチルアンモニウム塩として化合物１８を２０． ０ｇ（６２％）を得た。ａｐ１３２〜１３５　℃　：ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｓ）　 ：　ｐｐｗｈ　１．２２　（ｔ。
９Ｈ）　、１．９１　（ｐ、　２Ｈ）　、２．９３　（ｑ、６Ｈ）　、３．１３ 　（ｔ。
２Ｈ）　、３．７２　（ｓ、６Ｈ）　、３．９７　（ｔ、２Ｈ）　、６．０５お よび７．５７（各々シングルビーク、ＩＨ）、６．７７　（ｑ、４Ｈ）、７．１ ４−７．３９　（ｍ、９Ｈ）。
第４表から化合物１はＨＩＶ−１のＴＡＴ遺伝子のスプライシング部位をコード する領域に相補的である。化合物３はＲＥＶ遺伝子の領域に相補的である。化合 物４はＮＥＦ遺伝子の領域に相補的である。
化合物２．５．６．７．８および９は結合の部位や様式および疎水性ステロイド の構造などが異なるが配列は全て配列１に基づいている。
化合物ｌＯ〜１４はヌクレオチドホモポリマーの結合体である。
第４表に示されている活性からＨＩＶ−１ウイルスの種々の領域に相補的な化合 物１．３および４は全て異常に高い抗ウィルス活性を示す、これらの化合物はア ンチセンスメカニズムにより機能しているらしい、化合物３は研究した中で最も 活性の強いコレステリル基結合オリゴヌクレオチドである。
２つのコレステリル基を有する（１つは内部）オリゴヌクレオチドホスホチオエ ート誘導体は化合物２および１４で示されているように活性である。先に述べた ように５′および３′末端ヌクレオシド間部位に結合するコレステリル基をもつ オリゴヌクレオチドの活性も報告されている。
ホスホロチオエートおよびホスホジエステルの混合パックポーンのコレステリル 基結合体も化合物２．５および７で示されているように活性がある。化合物５． ６および７で示されているようにホスホジエステルまたはホスホロチオエート結 合により５′末端に結合しているコレステリル基を含むオリゴマーは活性を示す 。
この活性はそれらの結合の種類にはあまり依存しない、すなわちホスホロチオエ ートの化合物６はＩＤ５０が７μｇ　／　ｍ　ｊ！、一方ホスホジエステルの化 合物７はＩＤ５０が１２μｇ　／　曽ｊである。
化合物８におけるようにカルボニルアミノエチルアミデートによる結合は化合物 ７などのホスホジエステルまたは化合物６などのホスホロチオエートによる結合 よりもより活性の高い化合物を与える。
ステグマステリル基（化合物９）などの他の高疎水性基はオリゴヌクレオチド誘 導体の抗ウィルス活性を増加することに関しコレステリル基に匹敵する。
化合物１０および１１のようなチミジンまたは化合物１２および１３のようなデ オキシシチジンを含むコレステリル基結合ホモオリゴマーは活性のある抗ウイル ス医薬物質である。デオキシシチジンオリゴマーはチミジン誘導体よりもいくぶ ん活性が高い。
２個のメチレン基からなる短かい炭素鎖と同様に、たとえば１０個のメチレン基 からなる長い炭素鎖を有するステロイドとオリゴヌクレオチド間の結合はチミジ ン誘導体（化合物１０および１１）およびデオキシシチジン誘導体（化合物１２ および１３）のデータの比較から示されるようにコレステリル基のリン原子への 結合に使用し得る。リンカー−ＮＨ（Ｃ）Ｉｔ）＋。Ｎ）ＩＣＯ−を有する化合 物はリンカー−Ｎｔｌ　（ＣＨ２）ＩＮＢＣＯ−をもつ対応化合物とほぼ等しい 活性を有する。
以上のことから出願者はステロイドを結合したオリゴヌクレオチドの医薬組成物 の抗ウィルス活性を示してきた。出願者は該オリゴヌクレオチドはＨＩ　Ｖ−１ ウイルスなどのウィルスの種々の領域に相補的な特定のヌクレオチド配列同様ホ モオリゴマーでもよいことを示した。また出願者は種々のステロイドを結合した オリゴマーが抗ウィルス活性を有することを示している。
本発明は例示的様式で記述されており、使用している用語は説明を意図している もので発明の範囲を制限するものではないと理解されたい。
上述の説明に従かい本発明の多くの修正および変化が可能であることは明白であ る。それゆえ特許請求の範囲内（参照用の数字は簡便のためであり、なんらこれ を制限するものではない）で本発明はここで特定して述べていること以上に実行 し得ることを理解されたい。
１（コントロール）　０．１６　０　＞１００丁ａｂｌｅ　２．　（続き） ？　０．２５　０　１２　１９　２３　０．３１．０　７４　６９　７０　６８ １．５　１００　１００　１００　１００６．０　１００　１００　１００　１ ００９　１．６　２８　３９　４３　４７　３．２６．２５　９８　９２　９６ 　７３ １００　０　２４　３３　２Ｂ １１　１．６　３０　４２　４７　４５　３．５Ｔａｂｌｅ　３．　（続き） ６．２５　９７　８６　８８　６１ １２　１．６　２８　３３　４０　３．４６．２５　９３　６０　６７ １３　１．６　２０　２３　３１　３．６６．２５　８９　５６　６７ １４　１．６　１８　２１　２５　１３６．２５　３５　３０　３２ Ｔａｂｌｅ　４　新しい修飾オリゴヌクレオチド０．３ ５　ＣｂｏｌｅｓｔｅｒｙｌｐＡｓＣｓＡｓＣｓＣｓＣｓＡｓＡｓＴｓＴｓＣｓ ＴｓＧｓＡｓＡｓＡｓＡｓ丁５ＧｓＧ　１．５６　ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｓＣ ｓＴｓＧｓＡｓＡｓＡｓＡｓＴｓＧｓＧ　７７　ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌｐＣｓ ＴｓＧｓＡｓＡｓＡｓＡｓＴｓＧｓＧ　１２９　ＳｔｉｇｗａｓｔｅｒｙｌｓＣ ｓＴｓＴｓＧｓＡｓＡｓＡｓＡｓＴｓＧｓＧ　７−１４１．７ １４０“０°０“０°０゛０°吠二？ξ。１　１．。８ｉ。　＞４．ｃ＋ｇ／ｓ ｊりａ４活性の範囲は１回以上テストした化合物について示しである。
ｂ、先に報告されているこの化合物は参考のため示されている。
手続補正書（方式） １、事件の表示　平成２年特許願第５０９２２３号（ＰＣＴ／ＵＳ　９０１０３ ２０４） ２発明の名称　ステロイド修飾オリゴヌクレオチド＆補正をする者 事件との関係　出願人 名　称　ノースウェスターン　ユニヴアーシテイ４、代理人 ５、補正命令の日付　自　発 国際調査報告

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. １．以下の化学構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは２乃至１８個の炭素原子からなる（分枝）アルキル鎖を含む脂肪族ア ルキル基、分枝脂肪族アルキル基およびヘテロ原子含有（分枝）アルキル鎖から なる基から選択される、ＲはＨおよび１２個までの炭素原子からなる低級アルキ ル基からなる群から選ばれる、ＮＵＣはオリゴヌクレオチドおよびホスホチオエ ートオリゴヌクレオチドからなる群から選ばれる、Ｂは塩基である） で表わされる構造を有するオリゴヌクレオチド。
  2. ２．前記オリゴヌクレオチドが７乃至２０個のヌクレオチドを含む請求の範囲１ 記載のオリゴヌクレオチド。
  3. ３．基本的にオリゴヌクレオチドおよび該オリゴヌクレオチドの抗ウイルス活性 を増加させるために該オリゴヌクレオチドに結合する少なくとも１個のステロイ ドを含む医薬組成物。
  4. ４．前記ステロイドが前記オリゴヌクレオチドに結合するコレステロールである 請求の範囲３記載の載の組成物。
  5. ５．前記オリゴヌクレオチドがホスホジエステル結合を含む請求の範囲４記載の 組成物。
  6. ６．ホスホジエステル結合の代りにホスホチオエート結合を含む請求の範囲５記 載の組成物。
  7. ７．前記オリゴヌクレオチドがウイルスのヌクレオチド領域に相補的である請求 の範囲３記載の組成物。
  8. ８．前記ウイルスがＨＩＶ−１ウイルスである請求の範囲７記載の組成物。
  9. ９．前記ＨＩＶ−１ウイルスの領域がＴＡＴ遺伝子、ＲＥＶ遺伝子またはＮＥＦ 遺伝子である請求の範囲８記載の組成物。
  10. １０．前記ステロイドがスチグマステリル基である請求の範囲３記載の組成物。
  11. １１．前記オリゴヌクレオチドに結合する２個のステロイドを含む請求の範囲３ 記載の組成物。
  12. １２．前記オリゴヌクレオチドがホモポリマーである請求の範囲３記載の組成物 。
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