JPH04501721A - ５，６―二重結合の立体選択的導入によるカルバサイクリン―誘導体の製法 - Google Patents
５，６―二重結合の立体選択的導入によるカルバサイクリン―誘導体の製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
５．６−二重結合の立体選択的導入によるカルバサイクリン−誘導体の製法
本発明は、５，６−二重結合の立体選択的導入によるカルバサイクリン−誘導体
の新規製法に関し、その際得られるＥ／Ｚ−異性体混合物中の所望のＥ−異性体
分を、明らかに増加させることができる。
カルバサイクリン、例えばイロゾロスト（ｌ１ｏｐｒｏｓｔ ）の合成の際に、
α−鎖の立体選択的導入は、重要な合成工程である。
文献中には、従来、この５ 、６− ） ＩＪ−置換された二重結合がアリール
トリカルボニルクロム−錯体の存在下で立体選択的に１．３−ジエンの水素添加
によシ、所望のＥ−形に変化する可能性だけが記載されている〔Ｊ。
点は、不完全な反応によシ起こる低すぎる収率及び多すぎる合成工程である。更
に、下部連鎖中に三重結合を有するカルバサイクリンにはこの方法は、好適では
ない。
それというのも三重結合の部分的水素添加が行なわれるからである（ Ｊ、 ｏ
ｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ７４９ ｓ ４０９６（１９８４）参照
〕。
特表平４−５０１７２１ （２）
中に社、スルホキシイミンを用いるα−鎖の導入のための他の非選択的方法につ
いて記載されている。
Ｋ、Ｃニコラオウ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ）等（Ｊ 、Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ
ｕｎ。
１９７８．１０５７）は、５（Ｅ）−及び５（ｚ）−カルバサイクリンからの混
合物を１１．１５−非保護ケトンを用いる非選択的ウイツテツヒー反応によ〕得
た。
不所望の２−異性体の所望のＥ−異性体への変換法（例えば西独特許出願公開（
Ｄｏｓ）第５５５８９３２号公報）並びに再利用可能な出発ケトンにする四酸化
オスミウムを用いる２−異性体の分解反応（Ｈ，フォアゾリュツｐｆ ：ｙ （
Ｖｏｒｂｒ；ｇｇｅｎ ）等、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８５．９
２５）は、確かに公知である。
Ｅ−成分を増加させるためのこの更なる異性化−もしくは分解反応には、かなシ
の付加的な合成経費を必要とする。従って、Ｅ／ｚ−比を改良する方法は、非常
に重要である。
ところで、出発ケトン中の１１ｉ５−テトラヒドロピラニル−保護されたＯＨ−
基（例えば西独特許公開（ＤＯ８）第２８４５７７０号明細書中に記載の）扛、
ウイツテツヒー反応に非保護的にも使用できることが判明した０次いで、存在す
るカルバナイフリン−誘導体中のＥ／Ｚ−比は、更に意外にも６０ ： ４０か
ら８５：１５まで高まる。
これは、生物学的活性のカルバサイクリン−誘導体製造の際の更なる合成工程の
省略及びそれとともに従来公知の方法に比較したカルバサイクリンの付加的な収
率上昇を意味する。ここで反応パラメントは、引き続き示すように殊に重要であ
る。
本発明は、式■：
〔式中Ｒ１は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ７−フルキル−基、直鎖状又は分
枝鎖状のＣ２〜Ｃ，−アルケニル−基又は直鎖状又は分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７−ア
ルキニル−基を表わしかつＲ２％ Ｒ３は、同じ又は異なっていてよくかつ水素
、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、塩素又は臭素を表わすか又は二重結合と一緒になって
三重結合を表わしその際、１３．１４−二重結合扛トランスー配置を有する〕の
カルバサイクリンの製法に関し、それは、〔式中Ｒ１、”２及びＲ３ｈ、前記の
ものを表わす〕の二環式ケトンと式■：
の試薬５〜１０当量とを、塩基８〜１２当量の存在下に、０〜４０℃で０．５〜
４時間、溶剤 ジメトキシエタン、１．３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン
、ジメチルホルムアミげ、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ドルオ
ール、ジペンゾ−１８−クラウン−６又はこれらの混合物中で反応させることよ
シ成る。
■と■の反応の際に、塩基 カリウム−１−ブチレートを使用するのが有利であ
る。しかし他の塩基としては、リチウム−及びナトリウム−１−ブチレートも使
用される。塩基としては、更に次のものが好適である：金属水素化物、例えば水
素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウム、金属アミド、例えばナト
リウムアミド、カリウムアミド、ナトリウム−ビス−トリメチルシリルアミド又
はリチウム−ビス−トリメチルシリルアミド、ジアルキル置換された金属アミド
、例えばナトリウム−、リチウム−又Ｌマグネシウムジイソプロビルアミド並び
に非プロトン性溶剤中で充分な塩基度を有する全ての有機又は無機塩基。
゛直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ，−アルキル基としては、次のものが挙げられ
る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、Ｂ−ブチル、
を−エチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘ
キシル、イソヘキシル等。
直鎖状又分枝鎖状のＣ２〜Ｃフーアルケニル基は、次−ｃ−ｃＨ−（ａＨ２＞ｎ
−ＣＨ３に中 ｎ−１−２１−ｃｍ−ｃａ−（ｃａ２）、−ａＨ，。
？
ＣＨ。
直鎖状又は分枝鎖状のＣ２〜Ｃ１−フルキニル基としては、次のものがこれに該
当するニ
ーＣ”ＣＨ，−ＣＨ２−Ｃ”ＣＨ，−ＣＨ２−Ｃ”Ｃ−ＣＩＨ７１−Ｃ’Ｈ２−
Ｃ’Ｈ２−ＣｍＣ−ＣＨ，。
ＣＨ３
○
ＯＨＯＨ
十
ケトン１と試薬■との反応の際の２７２−比への溶剤ノ影響を、イロゾロス）
（ＩＶ）の例で、次の第１表中で明らかにする。
第１表
溶剤 Ｔｔ 比
ウイノデイツヒー ＫＯｔＢｕ （’ｃ） （時ｒａ （ＴＬ チ／Ｚ ％）ケ
トン（夏）試薬（■） （ＩＶ ： Ｖ）当量 当量 当量
ＤＭＳＯ１，０６１２２２２７５／２５ＤＭＳＯ／’ｒ○１２：１ １．０ ６
１２ ２２ ２ ７０／３０ＤＭＳＯ，、’ｒｏｌ ｊ ＝１ １．０ ６
１２ ２２ ２ ７１／２９ＤＭＳＯ／’Ｉｌ’ｏｌｌ：３ ｉ、ｏ ６ １２
２２ ２ ７２／２８ＤＭＳＯ，／’Ｉ″ｏ１１：９ １゜０ ６ １２ ２
２ ２ ７５／２５Ｔ○１／１８−に−６１−０６１２２２２７５／２５ドルオ
ール １．０ ６ １２ ２２ ２ ７５／２５Ｄ■ １．０ ６ １２ ２２
１ ７８／２２ＤＭＩ １．０ ６ １２ ２２ ２ ６９／３１エーテル
１．０ ６ １２ ２２ ２ ７６／２４ジオキサン １．０ ６ １２ ２２
２ ７６／２４ＴＨＦ ｊ。０ ６ １２ ２２ ２ ７８／２２ＤＭｇ １
．０ ２ ４ ２２ ４ ７５／２７ＤＭＥ１．０ ４ ８ ２２ ２ ７８／
２２ｐ匹 １．０ ６ １２ ２２ ２ ８２／１８第２表は、ｌが■とＶに変
換する際の、Ｅ／Ｚ−比への反応温度の影響を示す。
第２表
溶 剤 ライ閃Ａ７ｅ−ＫＯｔＢｕ （’Ｃ） （時ｒ＝”Ｄ （Ｅ％／Ｚｌ）
ケトン（１）試薬（■）（■：■）
ｐ■ １．０ ６ １２ ０ ３ ８５／１５Ｄ匹 １．０ ６ １２ １０
２ ８１／１９Ｄ匹 １．０ ６ １２ ３０ １．５ ７８／２２ＤＭＲ１，
０６１２４０１，５７６／２４Ｄ匹 １．０ ６ １２ ５０ ０．５ ７４／
２６Ｄル １．０ ６ １２ ６０ ０．５ ７５／２４第６表は、■が■とＶ
に変換する際の、Ｒ／Ｚ−比へのウイツテイツヒ試薬（Ｖｌ）の化学量論の影響
を示す：第゛３表
溶 剤 ウィッティツヒー ＫＯｔＥｌｕ （’Ｃ） （Ｂ＠１′＆１１） Ｑ
Ｃ＊ｚｚ １）ケトン（１） 試薬（Ｖｌ） （ＩＶ ： Ｖ）当量 当量 当
量
ＤＭＳＯ１，０６１２２２２７５／２５ＤＭ８０ １．０ ３ ６ ２２ １６
７２／２８ｍ化 １．０ ２ ４ ２２ ２ ７３／２４Ｄ避 １．０ ３
６ ２２ ２ ７７／２３ＤＭＥ １．０ ４ ８ ２２ ２ ７８／２２ＤＭ
Ｅ １．０ ５ １０ ２２ ２ ８０／２０ＤＭＥ １．０ ６ １２ ２２
２ ８２／１８ＤＭＥ １．０ ６ １２ ０ ４ ８５／１５ｐ匹 １．０
１０ ２０ ０ ０．５ ８５／１５第１〜３表から分かるように、ウィッテ
ィッヒー試薬■５〜６当量及び塩基１０〜１２当量を使用する際に、良好なＥ／
Ｚ−値が得られる。
高いモル比が得られる場合（→１ｏ当倉）、同様に高いＥ／Ｚ−値が得られ、経
済的理由からあまシにも多い過剰分は得ようとすべきではない。低いモル比は、
不所望のＥ／Ｚ−比を生じる。
第１．２及び３表及びこの明細書中で、略語は、次の本のを表わす：
ｍ侶 ジメトキシエタン
ＤＭｒ １，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンＤＭＦ ジメチルホルムア
ミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔ０１ ドルオール
１８−に−６ジベンゾ−１８−クラウン−６式■の出発物質は、欧州特許（ＥＰ
）第２６８５４８号明細書中に記載されている。他の置換基Ｒユ、Ｒ２及びＲ３
を有する一般式■の化合物も同様にして製造することができる。
〔実施例〕
５−（（（Ｅ）−（１ｓ、５ｓ、ｓＲ，７Ｒ）−７−ヒＰａ−＋シー６−（（Ｒ
）−（３８，４Ｒ８）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニ
ルツービシクロ［３，３，０）−オクト−３−イリデン〕ペンタン酸 （ＩＶ）
窒素雰囲気下で乾燥カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムプロミド６３．
７１ ｇ（０，１４４モル）を無水ジメトキシエタン１８０１中に装入しかつ０
℃まで冷却する。０℃で１５分かかつてカリウム−１−ブチレート３２．２５
、！９ （０，２２８モル）を内部温度が１０℃を超えないように加える。この
際、オレンジ色が生じる。攪拌下に４５分間にわたって０℃まで冷却する。引き
続き、無水ジメトキシエタン２０ゴ中に溶けた（Ｅ）−（Ｉ Ｓ 、５Ｓ 、６
Ｒ，７Ｒ）−７−ヒトロキシー６−（（Ｅ）（３ｓ、４ｐｓ）−３−ヒドロキシ
−４−メチル−１−オクテン−６−イニルツービシクロ−（３，３，０）−オク
タン−３−オン（１） ６．６２．９（２３−９ｍモル）を０℃で５分かかつて
流加しかつこの温度で攪拌する。２時間後に反応溶液を氷水４８０ｄ上に加えか
つ１時間攪拌する（−１３〜１４）。反応溶液をクエン酸３２．５ 、ｌｉ’
（５０％水溶液６５ｄ）を用いて−３〜４まで酸性化する。酢酸各１２０ｄを用
いて３回抽出し、集めた酢酸エステル相を半飽和塩化ナトリウム溶液各３００１
を用いて２回洗浄しかつ酢酸エステル相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
かつ残分を酢酸５Ｑｉｄを用いて後洗浄する。酢酸エステルの蒸発後に残分を酢
酸エステル２４０１と共に十分攪拌し、透明な固体を濾別しかつ濾過残分を酢酸
１００１を用いて後洗浄する。酢酸溶液を回転蒸発器で濃縮する（粗生成物：
１６．８２ ｇ、ＨＰＬＣにょシ異性体は、（ＩＶ）及び（Ｖ）を比８２：１８
で含有する）。
こうして前精製した生成物（更にトリフェニルホスフィンオキシト及びウイツテ
イッヒ塩を含有する）をＭＰＬＣを用いてシリカゾル（０，０４〜０．０６３ｉ
ｎ ）のクロマトグラフィーにかける。カラムをシリカゾル及びヘキサン／酢酸
エステル／メタノール／酢酸７０：３０：１．５：０．５ １．３Ａ’を用いて
湿めらせて吸着させかつへキサン／酢酸エステル／メタノールを用いてクロマト
グラフィーにかけ、その際酢酸エステル対メタノールの比を常に９５：５に保ち
かつヘキサン分を連続的に減少させた。まず非極性２−異性体ｆ■）（１，５ｇ
）が得られた。残量の化合物（Ｖ）を、溶離剤に酢酸０．１〜０．５チの添加下
に溶離させた、７ラクシヨンの濃縮及び肌１ ｗ Ｈｇでの物質の長時間乾燥後
に、物質（ｍＶ） ６．８５１！（Ｗ論量（２）７９．３ ％ ） カ高粘度油
状物として得られた。こうして得られた物質は、ＨＰＬＣ及びＩＨ−ＮＭＲによ
れば、西独特許出願公開（ＤＯ８）第２８４５７７０号公報中に記載の物質と同
じである。
国際調査報告
国際調査報告
ＤＥ ８９００７３０
ＳＡ ３２３５５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式Ｉ：１ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１は、直鎖状又は分枝鎖状の Ｃ１〜Ｃ７−アルキル−基、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７−アルケニル−基 又は直鎖状又は分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７−アルキニルー基を表わしかつＲ２、Ｒ３ は、同じ又は異なつていてよくかつ水素、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、塩素、臭素を 表わすか又は二重結合と一緒になつて三重結合を表わす〕のカルバサイクリンの 製法において、式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ｒ１ 、Ｒ２及びＲ３は前記のものを表わす〕の二環式ケトンと式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）の試薬５〜１０当量とを、塩基８〜 １２当量の存在下に、０〜４０℃で０．５〜４８時間、溶剤ジメトキシエタン、 １，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン、ジメチルホルムアミド、ジメチル スルホキシド、テトラヒドロフラン、トルオール、ジベンゾ−１８−クラウン− ６又はこれらの混合物中で反応させることを特徴とするカルバサイクリンの製法 。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3839155A DE3839155A1 (de) | 1988-11-17 | 1988-11-17 | Verfahren zur herstellung von carbacyclin-derivaten durch stereoselektive einfuehrung der 5,6-doppelbindung |
| DE3839155.4 | 1988-11-17 |
Publications (1)
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|---|---|
| JPH04501721A true JPH04501721A (ja) | 1992-03-26 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (9)
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|---|---|
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| JP (1) | JPH04501721A (ja) |
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Citations (2)
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| JPS4915582U (ja) * | 1972-05-15 | 1974-02-08 | ||
| JPS59124231A (ja) * | 1982-12-28 | 1984-07-18 | 株式会社ダイフク | 密封包装体の製造装置 |
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1988
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-
1989
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- 1989-11-17 WO PCT/DE1989/000730 patent/WO1990005720A1/de not_active Ceased
Patent Citations (2)
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| JPS4915582U (ja) * | 1972-05-15 | 1974-02-08 | ||
| JPS59124231A (ja) * | 1982-12-28 | 1984-07-18 | 株式会社ダイフク | 密封包装体の製造装置 |
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| DE3839155A1 (de) | 1990-05-23 |
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| DE58904071D1 (de) | 1993-05-19 |
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| EP0369563B1 (de) | 1993-04-14 |
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| EP0369563A1 (de) | 1990-05-23 |
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