JPH045033B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH045033B2
JPH045033B2 JP57214750A JP21475082A JPH045033B2 JP H045033 B2 JPH045033 B2 JP H045033B2 JP 57214750 A JP57214750 A JP 57214750A JP 21475082 A JP21475082 A JP 21475082A JP H045033 B2 JPH045033 B2 JP H045033B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
described below
compound
butylsilyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP57214750A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS58126888A (ja
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of JPS58126888A publication Critical patent/JPS58126888A/ja
Publication of JPH045033B2 publication Critical patent/JPH045033B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（） の化合物およびその医薬的に許容し得る塩の製法
に関する。上記式中、Ｒは水素原子、低級アルキ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、アセトニ
ル、アリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、フエニル、ｏ−ニトロフエ
ニル、ベンズヒドリルまたは１−フエノキシエチ
ル基であるかあるいは生体内で加水分解されるこ
とが知られそして有利な薬力学的性質を有する残
基例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメ
チルまたはフタリジル基または式
〔方法 Ａ〕
アセトン200ml中の前述したようにして製造し
た化合物（）2.46ｇ（5.29ミリモル）の溶液
に、水140ml中のメタ過沃素酸ナトリウム4.51ｇ
（21.08ミリモル）の溶液を加える。温度を10〜15
℃に維持しながら、0.1MのPH７の燐酸緩衝液80
mlを加える。過マンガン酸カリウム65mg（0.41ミ
リモル）を加える。得られた混合物を室温で５時
間撹拌する。沈殿を去する。液を約200mlに
濃縮する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機
層を集め、塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして真空濃縮する。残留物を溶離剤
としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフイー処理して
フオーム（1.48ｇ、79％）として標記化合物を得
る。 〔方法 Ｂ〕 温度を15〜20℃に維持しながら、アセトン
（180ml）、水（25ml）およびPH7.00の1M燐酸塩緩
衝液（５ml）中の１−（１−メトキシカルボニル
−２−メチル−１−プロペニル）−３（Ｒ）−〔１−
（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル〕−４（Ｒ，Ｓ）アセトキシアセチジン−
２−オン（7.9ｇ、17ミリモル）の撹拌溶液に過
マンガン酸カリウム（5.37ｇ、34ミリモル）を少
量づつ加える。混合物を窒素雰囲気下で室温で40
分撹拌する。有機溶剤を真空蒸発して除去する。
水性相を酢酸エチルでおう。得られた混合物を撹
拌しそして冷水性チオ硫酸ナトリウムで処理して
過剰の過マンガン酸カリウムを除去する。有機層
を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそし
て減圧下で濃縮する。得られた残留物をカラムク
ロマトグラフイー処理によつて精製して標記化合
物（4.96ｇ、83％）を得る。 〔方法 Ｃ〕 ４−アセトキシ−３（Ｒ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１
−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−１−
プロペニル）アゼチジン−２−オンを加オゾン分
解および次にこのメタノリシスによつて標記化合
物に変換する。 IR（ニート）：1770〜1740cm-1 PMR（CDCl3）：1.5および1.53（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz）、1.98および2.1（2H，ｓ）、5.3（1H，ｍ）、
5.88および5.95（1H，ｄ，Ｊ＝1.5および4.0Hz）、
6.8（1H，bs）、7.57（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、8.25
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）。 例 ２ ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシア
セチルチオ−３（Ｒ）−〔（１（Ｒ）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕アゼチ
ジン−２−オン （TBDPS＝ｔ−ブチルジフエニルシリル） チオ酸（4.2ｇ）を５℃の水（60ml）中の水酸
化ナトリウム（0.56ｇ）の溶液に溶解し、10分後
にCH2Cl2中の４−アセトキシ−３（Ｒ）−〔１（Ｒ）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）アゼチジン−２−オン（4.24ｇ）を加え
る。反応混合物を１時間にわたつてはげしく撹拌
し、稀枸櫞酸溶液（70ml）を加えそして有機相を
分離する。水性相を更に酢酸エチルで抽出（３×
50ml）する。合した有機抽出液を乾燥
（Na2SO4）し、蒸発しそして溶離剤としてシク
ロヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフイー処理して白色フオームとし
て標記化合物（4.42ｇ）を得る。 IR（ニート）：νnax1770〜1740、1690cm-1 PMR（CDCl3）：1.13（9H，ｓ）、1.48（3H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）、3.48（１，ddJ＝２，6.5Hz）、4.25
（2H，ｓ）、5.2（1H，ｍ）、5.25（2H，ｓ）、5.31
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、6.4（1H，bs）、7.5〜7.7
（12H，ｍ）、8.22（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）。 例 ３ ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシア
セチルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
１−ヒドロキシメチル）−アゼチジン−２−オ
ン ベンゼン（100ml）中の４（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
フエニルシリルオキシアセチルチオ−３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル〕−アゼチジン−２−オン（3.11ｇ、
５ミリモル）およびｐ−ニトロベンジルグリオキ
シレート（3.20ｇ、12.5ミリモル）の溶液を還流
してほとんど乾涸するまで共沸蒸留によつて水
（５ml）を除去する。２時間還流した後、反応混
合物をシリカゲル上でクロマトグラフイー処理
（酢酸エチル／シクロヘキサン）してカルビノー
ルアミドのエピマー混合物を得る。 例 ４ ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシア
セチルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
１−クロロメチル）−アゼチジン−２−オン ０℃〜−５℃の乾燥THF中の４（Ｒ）−ｔ−ブ
チルジフエニルシリルオキシアセチルチオ−３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル）
−アゼチジン−２−オン（3.5―、4.2ミリモル）
の撹拌溶液をピリジン（0.48ml、６ミリモル）お
よび塩化チオニル（0.43ml、６ミリモル）で処理
する。30分後に反応混合物を過しそして液を
真空蒸発して黄色のゴム状物としてクロロエステ
ルを得る。 例 ５ ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシア
セチルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
１−トリフエニルホスホラニリデンメチル）−
アゼチジン−２−オン THF中の上記例から得られた４（Ｒ）−ｔ−ブ
チルジフエニルシリルオキシアセチルチオ−３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−クロロメチル）−ア
ゼチジン−２−オンの溶液をPh3P（2.2ｇ、8.5ミ
リモル）およびシリカゲル（20ｇ）で処理する。
混合物を真空蒸発乾固して得られた粉末を室温で
２時間放置する。それから粉末をカラムの頂部に
充填しそしてホスホランをシクロヘキサン／酢酸
エチル混合物で溶離して明黄色のフオームとして
標記生成物（3.2ｇ）を得る。 例 ６ ４（Ｒ）−ヒドロキシアセチルチオ−３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホ
ラニリデンメチル）−アゼチジン−２−オン トリフルオロ酢酸（４ml）を酢酸エチル（50
ml）中の４（Ｒ）−ｔ−ブチルジフエニルシリルオ
キシアセチルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
１−トリフエニルホスホラニリデンメチル）−ア
ゼチジン−２−オンの撹拌溶液に加える。15分後
に溶剤を除去し、トルエン（50ml）を加え、そし
て溶剤を再び蒸発してホスホニウム塩（1.3ｇ）
を得、これをTHF（50ml）に溶解しそしてテトラ
ブチルアンモニウムフルオライド（TBAF）４
当量で処理する。１時間後に、混合物を蒸発し、
酢酸エチル（50ml）に溶解しそして飽和重炭酸ナ
トリウム（３×25ml）および水（25ml）で洗浄す
る。有機相を分離し、無水のNa2SO4上で乾燥し
そして真空蒸発する。油状残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフイー処理（シクロヘキサン／酢
酸エチル）してフオームとして標記化合物（0.75
ｇ）を得る。 例 ７ ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−ヒドロキシメ
チル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−２−ペネム
−３−カルボキシレート トルエン（200ml）中の４（Ｒ）−ヒドロキシア
セチルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−トリ
フエニルホスホラニリデンメチル）−アゼチジン
−２−オン（0.6ｇ）の溶液を触媒量のヒドロキ
ノンと共に２時間還流する。それから溶剤を真空
蒸発しそして残留物を溶離剤としてトルエン／酢
酸エチル混合物を使用するシリカゲル上のカラム
クロマトグラフイー処理によつて精製して標記生
成物（0.42ｇ）を得る。 UV：λnax（EtOH95％）260nm（ε19100）、319nm
（ε8400） IR：νnax（CHCl3）3600〜3200、1790、1745、
1710、1605、1580cm-1 PMR（CDCl3）：1.51（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、3.99
（1H，dd，Ｊ＝２，7.5Hz）、4.69（2H，bs）、
5.15（1H，ｍ）、5.23および5.46（2H，ABqの中
心、Ｊ＝14Hz）、5.26（2H，ｓ）、5.64（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz）、7.51（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.61
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、8.20（4H，ｄ，Ｊ＝８
Hz）。 例 ８ Ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−ｔ−ブチルジ
フエニルシリルオキシメチル−６（Ｓ）−〔１
（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル〕−２−ペネム−３−カルボキシレ
ート 乾燥トルエン中の４（Ｒ）−ｔ−ブチルジフエニ
ルシリルオキシアセチルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル）−アゼチジン−２−オン（0.3ｇ）の溶液を３
時間還流する。溶剤を除去しそして混合物を溶離
剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理して標記
化合物（0.12ｇ）を得る。 例 ９ ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−ヒドロキシメ
チル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−２−ペネム
−３−カルボキシレート THF中のｐ−ニトロベンジル（5R）−２−ｔ
−ブチルジフエニルシリルオキシメチル−６（Ｓ）
−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボキシ
レート（0.1ｇ）の溶液を撹拌下に−15℃で３当
量のTBAFで処理する。それから反応混合物を
酢酸エチル（50ml）に注加しそして水（３×30
ml）で洗浄する。乾燥した有機相を蒸発しそして
溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン混合物
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフイー処
理して標記化合物（20mg）を得る。 この物質は例１で得られた化合物と同一である
ことが判つた。 例 10 ナトリウム（5R）−２−ヒドロキシメチル−６
（Ｓ）−〔１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕−２−ペネ
ム−３−カルボキシレート NaHCO3（６mg）を含有する酢酸エチルおよび
水の混合物中のｐ−ニトロベンジル（5R）−２−
ヒドロキシメチル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−２
−ペネム−３−カルボキシレート54mgの溶液に５
％Pd／ｃ（40mg）を加える。混合物を大気圧で１
時間水素添加する。それから５％Pd／ｃ（20mg）
の他の部分を加えそして30分撹拌する。混合物を
過し、水性相を分離しそして酢酸エチルで洗浄
する。水性相を蒸発した後、残留物を溶離剤とし
て水を使用して逆相カラム上で精製する。標記化
合物（12mg）が非晶質の固体として得られる。 U.V.：λnax（HtOH95％）263nm、304nm 例 11 ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−アセトキシメ
チル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−２−ペネム
−３−カルボキシレート 乾燥CH2Cl2（５ml）中のｐ−ニトロベンジル
（5R）−２−ヒドロキシメチル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル〕−２−ペネム−３−カルボキシレート（350
mg、0.58ミリモル）の溶液をピリジン（140mg）
および酢酸無水物（80mg）で処理しそしてそれか
ら室温で６時間撹拌する。混合物を重炭酸ナトリ
ウム溶液（３×５ml）および水で洗浄する。乾燥
した有機相を蒸発しそして油状残留物を溶離剤と
してシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフイー処理して標
記生成物（200mg）を得る。 UV：λnax（EtOH95％）265、321nm IR：（CHCl3）νnax1795、1750、1715、1610、
1585cm-1 RMR（CDCl3）：1.50（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、2.11
（3H，ｓ）、4.01（1H，dd，Ｊ＝1.8，7.5Hz）、
5.11および5.50（2H，ABqの中心，Ｊ＝14Hz）、
5.15（1H，ｍ）、5.24および5.38（2H，ABqの中
心，Ｊ＝12Hz）、5.28（2H，ｓ）、5.70（1H，ｄ，
1.8Hz）、7.55（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.64（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）、8.22（4H，ｄ，８Hz） 例 12 ４（Ｒ）−アセトキシアセチルチオ−３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル〕−１−〔１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホ
ラニリデンメチル〕−アゼチジン−２−オン CH2Cl2（５ml）中の４（Ｒ）−ヒドロキシアセチ
ルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−１−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエ
ニルホスホラニリデンメチル）−アゼチジン−２
−オン（418mg、0.5ミリモル）の撹拌溶液をピリ
ジン（162mg）および酢酸無水物（90mg）で処理
しそしてそれから室温で６時間撹拌する。溶液を
重炭酸ナトリウム溶液（３×５ml）および水で洗
浄する。それから乾燥した有機相を真空蒸発して
ゴム状物を得、これをカラムクロマトグラフイー
処理によつて精製して標記ホスホラン（300mg）
を得る。 例 13 ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−アセトキシメ
チル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−２−ペネム
−３−カルボキシレート ４（Ｒ）−アセトキシアセチルチオ−３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル〕−１−〔１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリ
デンンメチル〕−アゼチジン−２−オン300mgをト
ルエンに溶解しそして得られた溶液を３時間還流
する。溶剤を除去しそして混合物を溶離剤として
酢酸エチル／シクロヘキサンを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフイー処理して標記ペネム
（140mg）を得る。この生成物は、例11で得られた
ものと同一であることが判る。 例 14 ナトリウム（5R）−２−アセトキシメチル−６
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−２−ペネ
ム−３−カルボキシレート NaHCO3（26mg）を含有する酢酸エチルおよび
水の混合物中のナトリウム（5R）−２−アセトキ
シメチル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕
−２−ペネム−３−カルボキシレート200mgの溶
液に５％Pd／Ｃ（200mg）を加えそして得られた
混合物を大気圧で１時間水素添加する。この時間
の後に５％Pd／Ｃ（100mg）の他の部分をH2の吸
収の完了まで加える。得られた混合物を過しそ
して水性相を分離しそして酢酸エチルで洗浄す
る。有機相を捨てそして水性相を真空蒸発する。
残留物を溶離剤として水を使用して逆相カラム上
で精製する。水溶液を蒸発して非晶質の固体（60
mg）として標記生成物を得る。 UV：λnax（EtOH95％）263（ε4630）、305（ε5500） NMR：δppm（D2O）：1.31（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
2.19（3H，ｓ）、3.92（1H，dd，Ｊ＝1.5，7.0
Hz）、4.21（1H，ｍ）、5.10および5.44（2H，
ABqの中心，Ｊ＝14Hz）、5.67（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz） 〔α〕D＝＋116.9（ｃ＝0.1，EtOH95％） C11H12NO6SNa・H2Oに対する元素分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：40.37 4.31 4.28 実測値：40.41 4.26 4.29 例 15 ４（Ｒ）−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチルビニルチオ）−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ル−１−プロペニル）−アゼチジン−２−オン
−Ｓ−オキシド ４（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチルビニルチオ）−
３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル〕−１−（１−メトキシカルボニ
ル−２−メチル−１−プロペニル）−アゼチジン
−２−オン−Ｓ−オキシド1.9ｇをジクロロメタ
ン20mlに溶解する。トリエチルアミン0.7ml、ｔ
−ブチルジメチルシリルクロライド640mgおよび
ジメチルアミノピリジン20mgを窒素雰囲気下で加
える。室温で一夜撹拌した後、溶液を水および塩
化アンモニウム溶液で洗浄しそして溶剤を蒸発す
る。残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸
エチル（１：１）を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理して標記化合物0.83ｇを得
る。 RMR（CDCl3）δ（ppm）：0.07（ｓ，6H，Si（CH
３）2） 0.88（ｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.41（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 2.14（ｓ，3H，
【式】） 2.30（ｓ，3H，
【式】） 3.75（ｓ，3H，COOCH 3） 3.7〜3.9（ｍ，1H，Ｈ−６） 4.48（bs，2H，CH 2OSi） 5.25（ｓ，2H，CH 2Ph） 5.1〜5.2（ｍ，2H，Ｈ−５，CH3 CH） 5.85（bs，1H，
【式】） 5.98（bs，1H，
【式】） 7.4〜8.4（ｍ，4H，PhNO2） I.R.（CH2Cl2），ν（cm-1）： 1730 Ｃ＝Ｏ 不飽和エステル 1755 Ｃ＝Ｏ OCOO 1780 Ｃ＝Ｏ β−ラクタム 質量スペクトル（FD）：ｍ／e624 例 16 ４（Ｒ）−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチルビニルチオ）−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ル−１−プロペニル）−アゼチジン−２−オン （TBDMS＝ｔ−ブチルジメチルシリル） 無水のジメチルホルムアミド30ml中の４（Ｒ）−
（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルビ
ニルチオ）−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−（１−メ
トキシカルボニル−２−メチル−１−プロペニ
ル）−アゼチジン−２−オン−Ｓ−オキシド0.8ｇ
の溶液を−20℃に冷却しそして三臭化燐0.25mlを
加える。15分後に、混合物を酢酸エチルでうす
め、NaHCO3の飽和溶液で２回それから水で洗
浄しそして乾燥（Na2SO4）する。溶剤を蒸発し
て標記化合物0.7ｇを得る。 PMR（CDCl3）δ（ppm）： 0.05（ｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.90（ｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.48（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 2.10（ｓ，3H，
【式】） 2.24（ｓ，3H，
【式】） 3.35（dd，Ｊ＝2.5，7.0Hz，1H，Ｈ−６） 3.73（ｓ，3H，COOCH 3） 4.08（ｔ，Ｊ＝2.0Hz，2H，CH 2OSi） 5.26（ｓ，2H，CH 2Ph） 5.2〜5.35（ｍ，3H，CH3 CH，Ｈ−５，
【式】） 5.56（ｄ，Ｊ＝2.0，1H，
【式】） 7.4〜8.4（ｍ，4H，PhNO2） 例 17 ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセ
チルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−メ
トキシ−オキサロイル−アゼチジン−２−オン ４（Ｒ）−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シメチルビニルチオ）−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−
１−（１−メトキシカルボニル−２−メチル−１
−プロペニル）−アゼチジン−２−オン0.7ｇをジ
クロロメタン30mlおよびメタノール10mlに溶解す
る。溶液を−78℃に冷却しそして酸素中のオゾン
を青色が現出するまで溶液中に導入する。
Na2S2O5の水溶液と共に振盪しそしてNa2SO4上
で乾燥した後、溶剤の蒸発によつて標記化合物
0.6ｇを得る。 例 18 ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセ
チルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−アゼチ
ジン−２−オン ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセ
チルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−メトキ
シ−オキサロイル−アゼチジン−２−オン0.6ｇ
をメタノール30mlにとかしそして数ｇのシリカゲ
ルを加える。１時間撹拌した後、混合物を過し
そして溶剤を液から蒸発する。残留物をシクロ
ヘキサン／酢酸エチル（３：２）を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフイー処理して標記化合
物0.28ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 0.15（ｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.95（ｓ，99H，Sic（CH 3）3） 1.45（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 3.42（dd，Ｊ＝3.0，6.0Hz，1H，Ｈ−６） 4.25（ｓ，2H，CH 2OSi） 5.26（ｓ，2H，CH 2Ph） 5.1〜5.3（ｍ，2H，CHCH3，Ｈ−５） 6.70（bs，1H，NH） 7.4〜8.4（ｍ，4H，PhNO2） IR（CH2Cl2），ν（cm-1）： 1695 Ｃ＝０ 1750 −OCOO− 1785 β−ラクタム 例 19 ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセ
チルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−
ヒドロキシメチル）−アゼチジン−２−オン ベンゼン10ml中の４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシアセチルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−アゼチジン−２−オン0.34ｇおよびｐ−ニ
トロベンジルグリオキシレート0.34ｇを還流温度
に２時間保持する。溶剤の蒸発後、溶剤としてシ
クロヘキサン／酢酸エチル（３：２）を使用する
シリカゲルカラムクロマトグラフイー処理による
残留物の精製によつて標記化合物0.27ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 0.13（ｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.95（ｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.47（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 3.52（ｍ，1H，Ｈ−６） 4.27（ｓ，2H，CH 2OSi） 4.0〜4.6（ｍ，2H，CHOH，CHOH） 5.25（ｓ，4H，２個のCH 2Ph） 5.1〜5.6（ｍ，2H，CHCH3，Ｈ−５） 7.3〜8.3（ｍ，8H，２個のPh−NO2） 例 20 ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセ
チルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−
クロロメチル）−アゼチジン−２−オン 無水のテトラヒドロフラン３ml中の４（Ｒ）−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシアセチルチオ−３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル）
−アゼチジン−２−オン0.27ｇの溶液を０℃に冷
却する。ピリジン0.045mlおよび塩化チオニル
0.03mlを加える。10分後に、混合物を過する。
溶剤を蒸発して標記化合物0.3ｇを得る。このも
のを次の工程に対してそのまま使用する。 例 21 ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセ
チルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−
トリフエニルホスホラニリデンメチル）−アゼ
チジン−２−オン ４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセ
チルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−クロロ
メチル）−アゼチジン−２−オン0.3ｇおよびトリ
フエニルホスフイン0.45ｇをジクロロメタン５ml
にとかしそしてシリカゲル２〜３ｇを加える。溶
剤の蒸発後、シリカゲルを乾燥し、室温で一夜放
置しそしてそれからシクロヘキサンで洗浄して過
剰のトリフエニルホスフインを除去する。シリカ
上に吸着した生成物を溶離剤としてシクロヘキサ
ン／酢酸エチル（３：２）を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフイー処理して標記化合物0.26
ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 0.08，0.15（２個のｓ，6H，Si（CH 3）2） 0.89，0.93（２個のｓ，9H，SiC（CH 3）3） 1.35（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 4.1〜4.2（ｍ，2H，CHOSi） 4.6〜5.0（ｍ，1H，CHCH3） 5.20（bs，4H，２個のCH 2−Ph−NO2） 7.56（bs，188H，Ｐ（Ph）3 7.6〜8.4（ｍ，8H，２個のPh−NO2） 例 22 ４（Ｒ）−ヒドロキシアセチルチオ−３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホ
ラニリデンメチル）−アゼチジン−２−オン 無水のテトラヒドロフラン２ml中の４（Ｒ）−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシアセチルチオ−３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホスホ
ラニリデンメチル）−アゼチジン−２−オン0.26
ｇおよび酢酸0.07mlをテトラヒドロフラン２ml中
のテトラブチルアンモニウムフルオライド0.18ｇ
の溶液で処理する。室温で１時間撹拌した後に、
混合物を酢酸エチルでうすめ、水、飽和
NaHCO3溶液および再び水で洗浄する。乾燥お
よび溶剤の蒸発後、残留物を溶離剤としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチル（１：３）を使用するシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー処理によつて精
製して標記化合物0.13ｇを得る。 PMR（CDCl3），δ（ppm）： 1.37（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 4.2（ｍ，2H，CH 2OH） 4.9（ｍ，1H，CH3 CH） 5.25（ｍ，5H，２個のCH 2Ph，Ｈ−５） 7.55（ｓ，15H，Ｐ（Ph）3） 7.6〜8.4（ｍ，8H，２個のPhNO2） 例 23 ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−ヒドロキシメ
チル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−２−ペネム
−３−カルボキシレート キシレン10ml中の４（Ｒ）−ヒドロキシアセチル
チオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル〕−１−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニ
ルホスホラニリデンメチル）−アゼチジン−２−
オン0.13ｇの溶液を窒素雰囲気下で11時間還流す
る。溶剤を蒸発しそして分離用TLC（シリカゲ
ル）により精製して標記化合物500mgを得る。 〔α〕D：＋66゜（ｃ＝1.3，CHCl3） PMR（CDCl3），δ（ppm）： 1.51（ｄ，Ｊ＝6.5，3H，CH 3CH） 3.55（bs，1H，OH） 3.97（dd，Ｊ＝2.0，8.0Hz，1H，Ｈ−６） 4.68（ｓ，2H，CH 2OH） 5.19（dq，Ｊ＝6.5，8.0Hz，1H，CHCH3） 5.25〜5.45（ｍ，4H，２個のCH 2Ph） 5.65（ｄ，Ｊ＝2.0Hz，1H，Ｈ−５） 7.4〜8.5（ｍ，8H，２個のPhNO2） 質量スペクトル（F.D.）ｍ／１ 559 UV：λnax（CH2Cl2）269nm（ε17000）、323（6800） IR（CH2Cl2）ν（cm-1）：1795、1755、1710 例 24 ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル〕−２−ペネム−３−カルボキシレート キシレン15ml中の４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシアセチルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメチ
ル）−アゼチジン−２−オン0.15ｇの溶液を、窒
素雰囲気下で１時間還流温度で撹拌する。溶溶剤
を蒸発しそして残留物を分離用TLC（シリカゲ
ル）によつて精製して標記化合物70mgを得る。 例 25 ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−ヒドロキシメ
チル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル〕−２−ペネム
−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシメチル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−２−ペネム−３−カルボキシレート70mgを
無水のテトラヒドロフラン１mlに溶解する。酢酸
0.025mlおよびテトラヒドロフラン0.5ml中のテト
ラブチルアンモニウムフルオライド68mgの養溶液
を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エ
チルでうすめ、水、飽和NaHCO3溶液そして再
び水で洗浄する。溶剤を蒸発した後、残留物を溶
離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（３：
77）を使用するシリカゲル分離用TLCによつて
精製する。標記化合物30mgが得られる。物質は例
23で得られたものと同一（IRおよびNMRスペク
トル）である。 例 26 ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−（Ｎ−トリク
ロロアセチルカルバモイルオキシメチル）−６
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−２−ペネム−３−カ
ルボキシレート ０℃に冷却した精製アセトン１ml中のｐ−ニト
ロベンジル（5R）−２−ヒドロキシメチル−６
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−２−ペネム−３−カルボ
キシレート50mgの溶液に精製アセトン１ml中のト
リクロロアセチルイソシアネート0.06mlの溶液を
滴加する。20分後に溶剤を蒸発して粗製の標記化
合物100mgを得る。 PMR（CDCl3）δ（ppm）：1.50（ｄ，Ｊ＝6.0Hz，
3H，CH 3CH）、4.00（dd，Ｊ＝2.0，8.0Hz，
1H，Ｈ−６）、5.1〜5.9（ｍ，8H，Ｈ−５，
CHO，２個のCH 2Ph，CH 2OCO）、7.5〜8.4
（ｍ，8H，２個のPhNO2）、8.90（bs，1H，
NH） 例 27 ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−カルバモイル
オキシメチル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−２
−ペネム−３−カルボキシレート 粗製のｐ−ニトロベンジル（5R）−２−（Ｎ−
トリクロロアセチルカルバモイルオキシメチル）
−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル〕−２−ペネム−３−カ
ルボキシレート100mgをメタノール４mlに溶解す
る。シリカゲル（40〜63μm）を加えそして混合
物を室温で３時間撹拌しそして過する。アセト
ンで洗浄する。液から溶剤を蒸発した後、残留
物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル
（３：７）を使用するシリカゲル分離用HLCによ
つて精製して標記化合物33mgを得る。 〔α〕20 D＋50゜（ｃ＝2.4，アセトン） PMR（CDCl3）δ（ppm）： 1.48（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，3H，CH 3CH） 3.95（dd，Ｊ＝2.0，8.0Hz，1H，Ｈ−６） 4.85（bs，2H，NH 2） 5.1〜5.5（ｍ，7H，CHCH3，２個のCH2Ph，
CH2OCO） 5.64（ｄ，Ｊ＝2.0Hz，1H，Ｈ−５） 7.4〜8.5（ｍ，8E，２個のPhNO2） IR（KBr）ν（cm-1）：1795、1750、1710 例 28 ４（Ｒ）−（Ｎ−トリクロロアセチルカルバモイ
ルオキシアセチルチオ）−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメ
チル）−アゼチジン−２−オン ４（Ｒ）−ヒドロキシアセチルチオ−３（Ｓ）−
〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）−アゼチジン−２−オン120mgを精製
アセトン２mlにとかしそして０℃に冷却する。精
製アセトン２ml中のトリクロロアセチルイソシア
ネート0.1mlの溶液を滴加しそして混合物を30分
撹拌する。溶剤を蒸発しそして粗製の標記化合物
180mgを得る。 例 29 ４（Ｒ）−カルバモイルオキシアセチルチオ−３
（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル〕−１−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニル
ホスホラニリデンメチル）−アゼチジン−２−
オン メタノール８ml中の粗製の４（Ｒ）−（Ｎ−トリ
クロロアセチルカルバモイルオキシアセチルチ
オ）−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル〕−１−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニル
ホスホラニリデンメチル）−アゼチジン−２−オ
ン180mgおよびシリカゲル（40〜63μm）の混合物
を室温で44時間撹拌する。混合物を過し、アセ
トンで洗浄しそして液を蒸発する。残留物を溶
離剤としてシクロヘキサン−酢酸エチル（１：
４）を使用するシリカゲル分離用TLCによつて
精製して標記化合物70mgを得る。 例 30 ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−カルバモイル
オキシメチル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−２
−ペネム−３−カルボキシレート キシレン８ml中の４（Ｒ）−カルバモイルオキシ
アセチルチオ−３（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−ト
リフエニルホスホラニリデンメチル）−アゼチジ
ン−２−オン70mgを窒素下で１時間還流温度で加
熱する。溶剤の蒸発後、残留物をシリカゲル分離
用TLCによつて精製して例27で得られたものと
同一（IRおよびNMRスペクトル）な標記化合物
30mgを得る。 例 31 ナトリウム（5R）−２−カルバモイルオキシメ
チル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
２−ペネム−３−カルボキシレート ｐ−ニトロベンジル（5R）−２−カルバモイル
オキシメチル−６（Ｓ）−〔１（Ｒ）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル〕−２−ペ
ネム−３−カルボキシレート30mgを酢酸エチル３
mlに溶解する。２ml、NaHCO34.2mgおよび５％
パラジウム付木炭45mgを加えそして混合物を室温
で２時間水素添加にうけしめる。珪藻土を通して
過した後、水性相を少量の冷酢酸エチルで洗浄
し、ウオーターズSep−Pak C18カートリツジを
通して過しそして凍結乾燥する。残留物を溶離
剤として水を使用するウオーターズSep−Pak
C18カートリツジ上の逆相クロマトグラフイー処
理によつて精製する。標記化合物８mgが得られ
る。 UV：λnax（H2O）259nm（ε3600）、308（5400） PMR（D2O），δ（ppm）：1.31（ｄ，Ｊ＝6.5Hz，
3H，CH 3CH）、3.91（dd，Ｊ＝1.5，60Hz，1H，
Ｈ−６）、4.25（ｍ，1H，CHOH）、5.02、5.36
（２個のｄ，2H，CH 2OCO）、5.66（ｄ，Ｊ＝
1.5Hz，1H，Ｈ−５） 〔α〕20 D＝＋143゜（ｃ＝0.97，H2O）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（XII） （式中R1およびＲは後述するとおりでありそ
    してPGはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
    ジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジフエニル−ｔ−
    ブチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシ
    カルボニル、トリメチルシリル、ベンジル、ｐ−
    ブロモフエナシル、トリフエニルメチルまたはピ
    ラニル基である保護基である）の化合物を不活性
    溶剤中で80〜150℃の温度で窒素雰囲気下で加熱
    することによつて環化し、前記環化工程の前又は
    後に保護基PGを除去し、必要により後述する基
    R2を導入して式（）の化合物を得、そして必
    要ならば式（）の遊離化合物を塩にすることを
    特徴とする、式（） 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル、２，
    ２，２−トリクロロエチル、アセトニル、アリ
    ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
    シベンジル、フエニル、ｏ−ニトロフエニル、ベ
    ンズヒドリルまたは１−フエノキシエチル基であ
    るかあるいはまた生体内で加水分解されることが
    知られておりしかも有利な薬力学的性質を有する
    残基すなわちアセトキシメチル、ピバロイルオキ
    シメチルまたはフタリジル基または式 【式】または−CH2NHCOR3 （式中R3は１〜５個の炭素原子を有するアル
    キル基またはアリール基を示す）の基を示し、
    R1は水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、
    C4〜C7シクロアルキル、またはヒドロキシアル
    キル基のアルコール性官能分が遊離であるかまた
    は保護されている（もし存在する場合は保護基は
    ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジメチル
    −ｔ−ブチルシリル、ジフエニル−ｔ−ブチルシ
    リル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
    ル、トリメチルシリル、ベンジル、ｐ−ブロモフ
    エナシル、トリフエニル−メチルまたはピラニル
    基である）ヒドロキシアルキル基好適には１−ヒ
    ドロキシエチルのようなヒドロキシ置換低級アル
    キル基を示しそしてR2は水素原子、１〜５個の
    炭素原子を有するアルキル基、カルバモイルまた
    はＮ−C1〜C4アルキル置換カルバモイル基、２
    〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、C4
    〜C7シクロアルキルカルボニル基またはアリー
    ルカルボニル基を示す〕の化合物およびその医薬
    的に許容し得る塩の製法。 ２ 式（） （式中R1およびＲは後述するとおりである）
    の化合物を不活性剤中で酢酸およびトリメチルホ
    スフアイトと反応せしめ、得られた式（） （式中R1およびＲは後述するとおりである）
    の化合物を有機塩基の存在下に不活性溶剤中で０
    〜20℃の温度で異性化し、得られた式（） （式中ＲおよびR1は後述するとおりである）
    の化合物を加オゾン分解そして次にメタノリシス
    するか、または式（）の化合物をもし必要な
    らばメタ過沃素酸ナトリウムの存在下で過マンガ
    ン酸カリウムで処理し、得られた式（） （式中R1は後述するとおりである）の化合物
    を式HSCOCH2OPG（式中PGはｐ−ニトロベン
    ジルオキシカルボニル、ジメチル−ｔ−ブチルシ
    リル、ジフエニル−ｔ−ブチルシリル、２，２，
    ２−トリクロロエトキシカルボニル、トリメチル
    シリル、ベンジル、ｐ−ブロモフエナシル、トリ
    フエニルメチルまたはピラニル基である保護基で
    ある）の化合物と反応せしめて式（） （式中PGは前述したとおりであり、R1は後述
    するとおりである）の化合物を式CHOCOOR（式
    中Ｒは後述するとおりである）の化合物と70〜
    100℃の温度で縮合せしめ、得られた式（） （式中PGは前述したとおりであり、R1および
    Ｒは後述するとおりである）の化合物を塩素化
    し、得られた式（XI） （式中PGは前述したとおりであり、R1および
    Ｒは後述するとおりである）の化合物を30〜60℃
    の温度でトリフエニルホスフインと反応させ、得
    られた式（XII） （式中、PGは前述したとおりであり、R1およ
    びＲは後述するとおりである）の化合物を不活性
    溶剤中で80〜150℃の温度で窒素雰囲気下で加熱
    することによつて環化し、前記環化工程の前又は
    後に保護基PGを除去し、必要により後述する基
    R2を導入して式（）の化合物を得、そして必
    要ならば式（）の遊離化合物を塩にすることを
    特徴とする、式（） 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル、２，
    ２，２−トリクロロエチル、アセトニル、アリ
    ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
    シベンジル、フエニル、ｏ−ニトロフエニル、ベ
    ンズヒドリルまたは１−フエノキシエチル基であ
    るかあるいはまた生体内で加水分解されることが
    知られておりしかも有利な薬力学的性質を有する
    残基すなわちアセトキシメチル、ピバロイルオキ
    シメチルまたはフタリジル基または式 【式】または−CH2NHCOR3 （式中R3は１〜５個の炭素原子を有するアル
    キル基またはアリール基を示す）の基を示し、
    R1は水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、
    C4〜C7シクロアルキル、またはヒドロキシアル
    キル基のアルコール性官能分が遊離であるかまた
    は保護されている（もし存在する場合は保護基は
    ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジメチル
    −ｔ−ブチルシリル、ジフエニル−ｔ−ブチルシ
    リル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
    ル、トリメチルシリル、ベンジル、ｐ−ブロモフ
    エナシル、トリフエニル−メチルまたはピラニル
    基である）ヒドロキシアルキル基好適には１−ヒ
    ドロキシエチルのようなヒドロキシ置換低級アル
    キル基を示しそしてR2は水素原子、１〜５個の
    炭素原子を有するアルキル基、カルバモイルまた
    はＮ−C1〜C4アルキル置換カルバモイル基、２
    〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、C4
    〜C7シクロアルキルカルボニル基またはアリー
    ルカルボニル基を示す〕の化合物およびその医薬
    的に許容し得る塩の製法。 ３ 式（） （式中R1およびＲは後述するとおりである）
    のヒドロキシ基を保護基PG（式中PGはｐ−ニト
    ロベンジルオキシカルボニル、ジメチル−ｔ−ブ
    チルシリル、ジフエニル−ｔ−ブチルシリル、
    ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ト
    リメチルシリル、ベンジル、ｐ−ブロモフエナシ
    ル、トリフエニルメチルまたはピラニル基であ
    る）で保護し、得られた式（） （式中PGは前述したとおりであり、R1および
    Ｒは後述するとおりである）の化合物を三臭化燐
    で還元し、得られた式（） （式中PGは前述したとおりであり、R1および
    Ｒは後述するとおりである）の化合物を溶剤中で
    −80℃〜−50℃の温度で加オゾン分解しそして得
    られた式（ａ） （式中PGは前述したとおりであり、R1および
    Ｒは後述するとおりである）の化合物をシリカゲ
    ルの存在下でメタノリシスして式（） （式中PGは前述したとおりであり、R1は後述
    するとおりである）の化合物を式CHOCOOR（式
    中Ｒは後述するとおりである）の化合物と70〜
    100℃の温度で縮合せしめ、得られた式（） （式中PGは前述したとおりであり、R1および
    Ｒは後述するとおりである）の化合物を塩素化
    し、得られた式（XI） （式中PGは前述したとおりであり、R1および
    Ｒは後述するとおりである）の化合物を30〜60℃
    の温度でトリフエニルホスフインと反応させ、得
    られた式（XII） （式中、PGは前述したとおりであり、R1およ
    びＲは後述するとおりである）の化合物を不活性
    溶剤中で80〜150℃の温度で窒素雰囲気下で加熱
    することによつて環化し、前記環化工程の前又は
    後に保護基PGを除去し、必要により後述する基
    R2を導入して式（）の化合物を得、そして必
    要ならば式（）の遊離化合物を塩にすることを
    特徴とする、式（） 〔式中、Ｒは水素原子、低級アルキル、２，
    ２，２−トリクロロエチル、アセトニル、アリ
    ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
    シベンジル、フエニル、ｏ−ニトロフエニル、ベ
    ンズヒドリルまたは１−フエノキシエチル基であ
    るかあるいはまた生体内で加水分解されることが
    知られておりしかも有利な薬力学的性質を有する
    残基すなわちアセトキシメチル、ピバロイルオキ
    シメチルまたはフタリジル基または式 【式】または−CH2NHCOR3 （式中R3は１〜５個の炭素原子を有するアル
    キル基またはアリール基を示す）の基を示し、
    R1は水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、
    C4〜C7シクロアルキル、またはヒドロキシアル
    キル基のアルコール性官能分が遊離であるかまた
    は保護されている（もし存在する場合は保護基は
    ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジメチル
    −ｔ−ブチルシリル、ジフエニル−ｔ−ブチルシ
    リル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
    ル、トリメチルシリル、ベンジル、ｐ−ブロモフ
    エナシル、トリフエニル−メチルまたはピラニル
    基である）ヒドロキシアルキル基好適には１−ヒ
    ドロキシエチルのようなヒドロキシ置換低級アル
    キル基を示しそしてR2は水素原子、１〜５個の
    炭素原子を有するアルキル基、カルバモイルまた
    はＮ−C1〜C4アルキル置換カルバモイル基、２
    〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、C4
    〜C7シクロアルキルカルボニル基またはアリー
    ルカルボニル基を示す〕の化合物およびその医薬
    的に許容し得る塩の製法。
JP57214750A 1981-12-11 1982-12-09 光学的に活性なペネムの製法 Granted JPS58126888A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8137513 1981-12-11
GB8137513 1981-12-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS58126888A JPS58126888A (ja) 1983-07-28
JPH045033B2 true JPH045033B2 (ja) 1992-01-30

Family

ID=10526562

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57214750A Granted JPS58126888A (ja) 1981-12-11 1982-12-09 光学的に活性なペネムの製法
JP60265183A Granted JPS61178987A (ja) 1981-12-11 1985-11-27 ペネム誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60265183A Granted JPS61178987A (ja) 1981-12-11 1985-11-27 ペネム誘導体

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4508649A (ja)
JP (2) JPS58126888A (ja)
AT (1) AT379399B (ja)
AU (1) AU556854B2 (ja)
BE (1) BE895322A (ja)
CA (1) CA1215705A (ja)
CH (1) CH655504B (ja)
DE (1) DE3245270C2 (ja)
DK (1) DK160311C (ja)
FI (1) FI76347C (ja)
FR (2) FR2518098B1 (ja)
GB (1) GB2111496B (ja)
GR (1) GR77078B (ja)
HU (1) HU187807B (ja)
IE (1) IE54513B1 (ja)
IL (1) IL67434A (ja)
IT (1) IT1206106B (ja)
NL (2) NL8204720A (ja)
SE (1) SE458684B (ja)
SU (1) SU1389680A3 (ja)
ZA (1) ZA829063B (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
GB8300295D0 (en) * 1983-01-06 1983-02-09 Erba Farmitalia Penem esters
GB8321677D0 (en) * 1983-08-11 1983-09-14 Erba Farmitalia Preparation of penems
JPS62501556A (ja) * 1984-07-13 1987-06-25 メルシャン株式会社 新規２↓−オキソアゼチジン類、その製造方法および応用
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
GB8818789D0 (en) * 1988-08-08 1988-09-07 Erba Carlo Spa Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation
US5204460A (en) * 1988-11-29 1993-04-20 Takasago International Corporation Ruthenium catalyzed process for preparing 4-acetoxyazetidinones
EP0371875B1 (en) * 1988-11-29 1994-12-28 Takasago International Corporation Process for preparing 4-acetoxyazetidinones
EP0597401A3 (en) * 1992-11-11 1995-07-26 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation of penemes.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348320A (en) * 1976-11-19 1982-09-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4331677A (en) * 1978-11-24 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 7-Oxo-4-1-aza-bicyclo-[3,2,0]-heptane derivatives
GB2037277B (en) * 1978-12-22 1983-05-05 Beecham Group Ltd -lactam antibacterial agents their use in pharmaceutical compositions processes for their preparation and intermediates for use in such processes
EP0013067A1 (en) * 1978-12-22 1980-07-09 Beecham Group Plc Bicyclic beta-lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, processes for their preparation and intermediates for use in such processes
IT1193922B (it) * 1979-02-24 1988-08-31 Erba Farmitalia Agenti antibatterici ed inibitori di beta -lattamasi e loro preparazione
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents
JPS55153789A (en) * 1979-04-11 1980-11-29 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
US4482565A (en) * 1980-02-22 1984-11-13 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
GB2079744A (en) * 1980-07-04 1982-01-27 Erba Farmitalia 6-Alkyl-2-functionalized penems

Also Published As

Publication number Publication date
FR2567888B1 (fr) 1987-04-17
IT8224650A0 (it) 1982-12-09
FR2567888A1 (fr) 1986-01-24
GB2111496A (en) 1983-07-06
JPS58126888A (ja) 1983-07-28
ATA443582A (de) 1985-05-15
ZA829063B (en) 1983-09-28
IE822917L (en) 1983-06-11
GB2111496B (en) 1985-05-09
AU9115682A (en) 1983-06-16
IT1206106B (it) 1989-04-14
NL8204720A (nl) 1983-07-01
AT379399B (de) 1985-12-27
FI76347C (fi) 1988-10-10
DE3245270A1 (de) 1983-06-23
US4508649A (en) 1985-04-02
DE3245270C2 (de) 1997-05-15
SE458684B (sv) 1989-04-24
BE895322A (fr) 1983-06-10
IL67434A0 (en) 1983-05-15
DK551182A (da) 1983-06-12
FR2518098B1 (fr) 1986-02-21
FI824192L (fi) 1983-06-12
IL67434A (en) 1986-07-31
CA1215705A (en) 1986-12-23
GR77078B (ja) 1984-09-06
SU1389680A3 (ru) 1988-04-15
HU187807B (en) 1986-02-28
IE54513B1 (en) 1989-11-08
CH655504B (ja) 1986-04-30
SE8207092D0 (sv) 1982-12-10
SE8207092L (sv) 1983-06-12
JPS61178987A (ja) 1986-08-11
NL8600460A (nl) 1986-06-02
FI824192A0 (fi) 1982-12-07
JPH0146516B2 (ja) 1989-10-09
AU556854B2 (en) 1986-11-20
DK160311C (da) 1991-07-29
DK160311B (da) 1991-02-25
FI76347B (fi) 1988-06-30
FR2518098A1 (fr) 1983-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4631150A (en) Process for the preparation of penems
JPH045677B2 (ja)
CA1190236A (en) Antibiotic synthesis
JPH0438753B2 (ja)
KR900006449B1 (ko) 아제티디논 화합물의 제조방법
JPH045033B2 (ja)
CA1234099A (en) Process for the production of penems
KR880002512B1 (ko) 페넴 화합물 및 이의 제조방법
US4639335A (en) Stereocontrolled acetoxyazetidinone process
CA1136617A (en) 2,6-disubstituted penem compounds
US4444685A (en) Stereospecific synthesis of thienamycin from penicillin
US4525582A (en) Silyl, benzyl, p-nitrobenyl, or methyl esters of diazoacetate, a synthon used in the conversion of penicillin to thienamycin
US4663451A (en) Process for the synthesis of penems and penams
JPH0625243A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体の製造法
US4760058A (en) Penam derivatives
EP0230792B1 (en) Process for making chiral 1 beta-methyl-carbapenem intermediates
JP2649705B2 (ja) カルバペネム系抗生物質合成用中間体の製造法
EP0192171A1 (en) Process for chiral synthesis of 1-bêta-methyl-carbapenem intermediates
JPH0247995B2 (ja)
JPH0142946B2 (ja)
GB2166435A (en) 2-modified penams, their preparation and their use
JPH0371434B2 (ja)
JPH0256349B2 (ja)
JPH07242609A (ja) 新規なアミノ酸誘導体
JPS642116B2 (ja)