JPH04506083A

JPH04506083A - 連続した３個の基を有し、中央のものがα―アミノ酸性である化合物、およびその治療薬への適用

Info

Publication number: JPH04506083A
Application number: JP3516511A
Authority: JP
Inventors: ポリティ，ビンセンツォ; ディ　スタツィオ，ジョバンニ; マルゴネリ，アンドレア; デ　ルーカ，ジョバンナ
Original assignee: ポリファルマ　ソチエタ　ペル　アツイオニ
Priority date: 1990-10-03
Filing date: 1991-10-03
Publication date: 1992-10-22
Anticipated expiration: 2011-05-29
Also published as: IT1242002B; IT9048335A0; AU8715091A; JP2502868B2; ES2089234T3; EP0503044B1; CA2070169C; WO1992006108A1; IT9048335A1; EP0503044A1; AU640534B2; DE69120247T2; DE69120247D1; CA2070169A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】連続した３個の基を有し、中央のものがα−アミノ酸性である化合物、およびその治療薬への適用本発明の目的は、複合薬理活性を有する化合物であって、その分子中に連続した３個の基であって中央のものがα−アミノ酸性のものを有する化合物である。これらの化合物は、酵素加水分解に対して良好な水準の耐性を示し、抗高血圧、鎮痛、免疫調節および抗炎症作用を有する医薬、特に経口使用の医薬の製造に用いることができる。

背景技術イタリア国特許第１１７２３９１号明細書および第１１８６７３３号明細書、およびイタリア国特許出願公告第４８４３０Ａ８９号明細書において知られているように、ペプチド性の分子は抗高血圧、鎮痛および免疫調節作用を有し、特異的なα−アミノ酸の３個の基の連続を特徴としている。

これらの化合物は、前記の特徴を有する医薬の製造において良好に作用することが示されている。しかしながら、これらの化合物の酵素加水分解に対する耐性が低いため、これらの使用は注射による投与に限定されてきた。

発明の開示驚くべきことには、本発明による化合物の使用により、前記の制限を克服することができ、しがも同時に下記の記載から明らかに理解されるように他の利点も提供されることを見出した。本発明の目的は、一般式［式中、Ａはから成る群から選択される左旋性検分子の１価の基であり、但し、ＸはＣＨ，、ＳまたはＣＨＯＨであることができ、ｎは０．１または２であることができ、な、ペプチドの合成に用いられる一般的な窒素保護基であることができ、ＹはＣＨ２またはＣＯであることができ、ＺはＮＨ，ＮＣＨ，、ＯまたはＳであることができ、Ｂはグリシン、ロイシン、アラニンまたはバリンから成る群から選択される中性で左旋性のα−アミノ酸の２価の基であり、Ｃはトリプトファン、フェニルアラニン、フェニルグリシンおよびそれらの塩、エステルおよびアミドから成る群から選択される左旋性の芳香族アミノ酸、または下記の化合物（式中、Ｒ］は前記と同じ意味を有し、Ｒ２はＨ，ＯＨ，ＯＣＨ，またはＣＨ，であることができる）の一つおよびその塩、エステルおよびアミドの１価の基であり、但し、Ａがであり、ＲがＣＨ，を除き前記の意味を有するときには、Ｃはトリプトファンまたはフェニルアラニンの残基であることはできない］を有する化合物である。

本発明は、抗高血圧、鎮痛、免疫調節および抗炎症作用を有し、前記の一般式で表わされる化合物の少なくとも１つを含有することを特徴とする医薬をも包含する。

これらの医薬は経口投与することができる。

本発明は、例えば経口使用、高血圧の状態の治療、苦痛の治癒、免疫応答の調節および炎症状態の治療のための医薬の製造のための、前記の一般式を有する化合物の使用をも包含する。

本発明による医薬は、当然のことながら非毒性の製薬上不活性な支持体材料を含むことができる。好適な非毒性の製薬上不活性な支持体材料には、固形、半固形または液状の希釈剤、各種の充填剤および添加剤、例えば結合剤、加湿剤、網状化剤および吸着剤、溶解を遅延させおよび吸収を促進するための薬剤が挙げられる。

可能な製剤の例には、錠剤、糖衣錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、座薬、溶液、懸濁液およびエマルシヨン、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、散剤およびスプレーを挙げることができる。

錠剤、糖衣錠剤、カプセル、丸薬および顆粒は、必要ならば、不透明化剤を含む通常のコーティングおよびカバーリングを備えることができ、しかもそれらは活性な薬剤のみをまたは好ましくは腸の一定の部分で、必要ならば作用が遅延しながら放出するような方法で配合することができる。

前記の配合物は染料、防腐剤およびそれらの臭気や味を改良するための添加剤、例えばハツカの油およびユーカリ油およびサッカリンのような甘味料を含有することもできる。

前記の製薬組成物は、活性成分として、本発明の化合物と同様に他の製薬化合物を含有することができる。

発明を実施するための形態これまでは、本発明の目的である化合物の一般的性状について説明してきた。下記の実施例によって更に詳細な説明を行うが、それらの目的特徴および機能的な利点を一層好く理解するためのものである。

下記の実施例では、本発明による化合物の合成に必要なデーターを先ず第一に挙げる。次に、妥当であることが広く知られている方法を用いてそれらの薬理活性に関するデーターを挙げることにする。特に、圧試験については、自発性高血圧ラット（ＳＨＲ系、チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）社）を用いて、動物が覚醒して自由に動き回るときにでも圧を読み取ることができるような方法で操作した。鎮痛作用を評価するために、ホットプレートおよび苦悶試験を用いた。抗炎症作用については、カラゲニン水腫の試験を用いた。最後に、免疫調節作用については、特異的抗原を添加した後の、培養物中のヒトリンパ球の成長の促進の評価によった。それぞれの合成化合物について得られた結果を、それぞれの実施例の最後に示す。

実施例において用いた成分については、下記の略号を採用した。

（Ｓ）−ＣｙｔｏＥｔ　−（Ｓ）　−Ｌ　２，３．４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂコインドール−３−カルボキシレート、（１）−Ｍｅ−（Ｓ）−Ｃｙ　ｔ　ｏＭｅ−メチル−（１）−メチル−（Ｓ）　 −１，、２，３，４−テトラヒドロ−９−メチル−（Ｓ）　−１，２，３，４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］コインドール３−カルボキシレート、５−０Ｈ−（Ｓ）−Ｃｙ　ｔ　ｏＭｅ−メチル−（５）−ヒドロキシ−（Ｓ）− １，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂｌインドール−３− カルボキシレート、ＴｒｐＨ−）リブタミン、ＣｙｔＨ−）リブトリン（または１，２．３．４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ：ｌ　インドール）、ＣｙｐＨ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、（Ｌ）−０ｍｔＯＭｅ−メチル−４−メトキシ−（Ｌ）−フェニルアラニネート、（Ｌ）−ＰｈｇＯＭｅ−メチル−（Ｌ）−フェニルグリ２−Ｆｕｒ−２−無性粘液酸（またはフラン−２−カルボン酸）、２−Ｔｉｏｆ−２−チオフェン酸（またはチオフェン−２−カルボン酸）、２−ピロリル−ピロール−２−カルボン酸、ｌ−Ｍｅ−２−ピロリル−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸、２−インドリル−インドール−２−カルボン酸、１−Ｍｅ−２−インドリル−１ −メチル−インドール−２−カルボン酸、Ｎ−Ｍｅ　−　（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ＝Ｎ−メチル−・（Ｌ）−プロリン、（Ｌ）−ＣｙｐＯＭｅ−メチル−１．　２，　３．　４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、（１）−Ｍｅ−　（Ｌ）−ＣｙｐＯＭｅ−メチル −（１）−メチル−１．　２，　３．　４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、（６）−ＭｅＯ−（Ｌ）−ＣＹｐＯＭｅ−メチル−（６）−メトキシ−１，２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、Ｃｐｅｗｌ，２，３．４−テ）うｈＦロイ７＋／！Ｊン−３−メトキシメチル、（Ｌ）−Ｍｅ　ｐ−　（２）−メチル−（Ｌ）−プロリン、”’　（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ−３．　４−ジヒドＯ−　（Ｌ）−プロリン、（Ｓ）　−Ｄｈ　ｉ　−　（Ｓ）−　（−）−インドリン−２−カルボン酸、（Ｌ）　−Ｐ　ｉ　Ｉ）＝　（Ｌ）−ビイコリニック−２−カルボン酸、（Ｌ）　−Ｔ　ｉ　ａ　−　（Ｌ）　−　（−）−チアゾリジン−（４）−カルボン酸、（Ｓ）−Ａｚａ−　（Ｓ）−　（−）−アゼチンニック−２−カルボン酸、（Ｓ）−Ｔｆｃ鴫（−）−テトラヒドロフラン−２−カ＝　Ａ　１　の八　゛Ｚ　−　（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ　−　（Ｌ）　−Ａ　１　ａＯＨ　（シグマ（Ｓｉｇｍａ）　）　１，　８３０ｇ　（５．　７１ミリモル）を無水のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌに懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて約−２０℃の温度にした。温度が安定したならば、イソブチルクロロホルメート（ｌＢＣＦ）０．８２０ｍｌ　（６．２７ミリモル）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）０．６９０ｍｌ　（６．２８ミリモル）を撹拌しながら素早く連続して加え、系を約２分間撹拌した。次いで、無水の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）０．８５０ｇ　（６．２９ミリモル）を添加した。混合物を温度を約−１５℃に制御しな　゛がら約２０分間撹拌した。次いて、（Ｓ）−ＣｙｔＯＥｔ−ＨＣＩ（ａ離酸はブロンシ（Ｂｒｏｓｓｉ）の方法［エイ・ブロツシ（Ａ．　Ｂｒｏｓｓｉ）　、エイ・フォルセラ（Ａ．　Ｆｏｒｃｅｌｌａ）、ニス・タイチル（Ｓ．　Ｔｅｉｔｅｌ）　：　Ｊ．Ｍ．Ｃ．　（１９７３）、１６（４）、　４１８］によって調製し、対応するエチルエステルは、チャン（Ｃｈａｎ）の方法［エム・エイ・プルツク（Ｍ．Ａ。

Ｂｒｏｏｋ）、チー１”エイチ・チャン（Ｔ．Ｈ．　Ｃｈａｎ）　、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　（１９８３）　（３）、　２０１コによって調製した）１．５７０ｇ（５．５９ミリモル）およびＮＭＭｏ．６２０ｍｌ（５．６２Ｅリモル）を無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌに溶解し、予め〜１５℃ に３０分間冷却したものを加えた。系の温度を室温まで上昇させ、約１時間後に、ＮＭＭｏ．６９０ｍｌ　（６．２８ミリモル）を再度加え、更に１２時間撹拌およびアルゴン雰囲気を保持した。次に、白色沈澱を濾別して、少量の無水のＴＨＦで洗浄した。後者のＴＨＦを黄色味を帯びた反応溶液に戻し、真空で元の容積の約四分の−まで濃縮し、これを塩化メチレンで４倍に希釈し、５％Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏｉ　（４　Ｘ　３　０ｍｌ）　、飽和の水性ＮａＣｌ（２Ｘ３０ｍｌ）　、４％ＫＨＳＯ４　（４Ｘ３０ｍｌ）および最後に飽和の水性ＮａＣ１．（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した有機相をアルゴン雰囲気下で無水Ｎａ．ＳＯ．上で低温室に１２時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、溶液を真空で小容積になるまで濃縮した。残渣の黄色味を帯びた油をメタノール／無水エチルエーテル混合物（５　：　１）３０ｍｌに吸収させて、透明な黄色味を帯びた溶液を得て、エチルエーテルを除去した後、大過剰量の冷水に徐々に滴下した。

このようにして得た多量の白色沈澱を低温室に数時装置いた後、濾過し、水／メタノール溶液（１０　：　１）２０ｍｌを用いて洗浄し、真空でＰ２　０５上で２４時間乾燥し、分析的に純粋な白色固形物２．０ｇ　（６５．４５％）を回収した。

この化合物は、良好な抗高血圧作用を示す。腹腔内に４ｍｇ／ｋｇを投与したところ、血圧は１５〜２０％低下しこの効果は長時間持続した。

同し投与量で、若干の鎮痛効果もホットプレート試験て観察された。

免疫学的見地からは、この化合物は植物性血球凝集素（ＰＨＡ）によって刺激されるリンパ球の応答を増加させる。

下記の化合物を同様の方法で調製した。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｒｏ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅＺ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒｏ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（１）　−Ｍｅ　−（Ｓ）　 −Ｃｙ　ｔＯＭｅＺ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒｏ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（９）　 −Ｍｅ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅＺ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｌａ−（１）−Ｍｅ−（Ｓ）−ＣｙｔＯＭｅＺ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｌａ−（５）−Ｍｅ−（Ｓ）−ＣｙｔＯＭｅＺ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｌａ−（９） −Ｍｅ−（Ｓ）−ＣｙｔＯＭｅＺ　−（Ｌ）　−Ｐｒｏ　−（Ｌ）−Ａｌａ　− （１，５）　−Ｍｅ　−（Ｓ）　−ＣｙｔＯＭｅＺ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）− Ａｌａ−（５）−ＯＨ−（Ｓ）−ＣｙｔＯＭｅＺ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｇ　１　ｙ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔ　ＯＭｅＺ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−（１） −Ｍｅ−（Ｓ）−ＣｙｔＯＭｅＺ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒｏ　−（Ｌ）　−Ｖａ　ｌ−（１）　−Ｍｅ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅＺ　−（Ｌ）　−Ｐｒｏ　− （Ｌ）　−Ｖａ　ｌ−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ　−（Ｌ）　−Ａ　ｌ　ａＯＨ（シグマ＜Ｓｉｇｍａ）　）　１．　５００ｇ　（４，６８ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ　２）　６０ｍｌに懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて約−２０℃ の温度にした。温度が安定した時点で、インブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）０．６２０ｍ１　（４，７４ミリモル）およびＮ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）０．５８０ｍ１　（４，７７ミリモル）を撹拌しながら素早く連続して加え、系を約２分間撹拌した。次いで、ＴｒｐＨ−ＨＣＩｏ、８８０ｇ（４，４７ミリモル）とＮＭＰｏ、５５０ｍ１　（４，５２ミリモル）を無水のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５ｍｌに溶解したものを一１５℃に３０分間予備冷却したものを、白色懸濁液に添加した。撹拌しながら、系の温度を室温まで上げた。約３．５時間反応させた後、白色沈澱を濾別して、少量のＣＨ，Ｃ１２で洗浄した。後者のＣＨ２Ｃｌ２を黄色味を帯びた反応溶液に戻し、５％ＮａＨＣＯｔ　（３Ｘ３０ｍｌ）　、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）　、４％ＫＨＳ　０４　（３Ｘ　３０１！＋１）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ上で低温室に２４時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、溶液を真空で小容積になるまで濃縮した。残渣の黄色味を帯びた液体を石油エーテル（３０／　５０）　１５０ｍｌに撹拌しながら滴下して、ゴム状の灰色沈澱を得た。溶液を傾瀉して、残渣のマスを少量のＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、通常相のフラッシュクロマトグラフィ　（Ｓｉ０２、溶離剤ＣＨ２Ｃｌ　２　／ｎ　−ヘキサン／ｎ−Ｐ　ｒＯＨ（１０：　１゜５：０．５）によって更に精製した。目的とする画分を集めて一緒にまとめ、溶離剤のほとんどを真空で除去し、大過剰量のｎ−ヘキサンで沈澱させる。若干ゴム状をした多量の白色沈澱を生じ、これを数時間後に濾過し、真空でＰ２Ｏ，上で２４時間乾燥した。分析的に純粋な白色固形物１．３００ｇ　（６２，８％）を回収した。

血圧に関しては、この化合物は、化合物１に匹敵する活性を有する。免疫応答も増加したがその程度は前記の化合物よりも小さかった。

例３Ｚ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｈａ−ＣｙｔＨ（化合物３の合成および薬理活性Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ　−（Ｌ）　−Ａ　１　ａＯＨ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）　）　１．　５００ｓｒ　（４，６８ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ　２　）　７０ｍｌに懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて約−２０℃の温度にした。温度が安定した時点で、イソブチルクロロホルメート（ｌＢＣＦ）０．６２０ｍ１　（４，７４ミリモル）およびＮ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）、０．５８０ｍ１　（４，７７ミリモル）を撹拌しながら素早く連続して加え、系を約２分間撹拌した。無水の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．６！５０ｇ　（４，８１ミリモル）を加え、温度を、撹拌しながら約 −１５℃に更に２０分間維持した後、ＣｙｔＨ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　）０．７８０ｇ　（４，５３ミリモル）を加えた。系の温度を室温まで上げ、約１時間後にＮＭＰを更に０．　５８０ｍ１（４，７７ミリモル）を加えた。

混合物を、アルゴン雰囲気で遮光して、１２時間撹拌した。固形の白色沈澱を濾別して少量の塩化メチレンで洗浄し、これを黄色味を帯びた反応溶液に戻した。

これを、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｉ（３Ｘ３０ｍｌ）、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）、４％ＫＭ　Ｓ　０４　（３Ｘ　３０’ｍｌ）および最後に飽和の水性ＮａＣｌ　（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎａ２　ＳＯ２上で低温室に２４時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、溶液を真空で小容積になるまで濃縮したところ、残渣の黄色味を帯びた油を得て、これを無水のエチルエーテル番二吸収させた。

このようにして得たエーテル溶液を真空で乾燥状態に戻し、残渣の黄色油をできるだけ少量の酢酸エチル／ｎ−へキサン（２：１）に吸収させ通常相のフラッシュクロマトグラフィ（Ｓｉ０２、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（２：１．５）によって精製した。目的とする画分を一緒にまとめて濃縮したところ、濃厚な淡黄電油を生じ、これを少量のメタノールに吸収させ、過剰量の水で沈澱させたところ、多量の綿状の白色沈澱を得た。低温室に２時装置いた後、灰白色沈澱を濾過し、真空でＰ２Ｏ，上で２４時間乾燥した。分析的に純粋な、若干ゴム状をした灰白色固形物１．５２０ｇ　（７０，７％）を回収した。

化合物Ｚ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｌ　ａ−ＣｙｐＨは、同様な方法で調製した。

この化合物は、８ｍｇ／ｋｇ／腹腔内の投与量で温和な抗高血圧効果を示す。

例４Ｚ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｌａ−（Ｌ）−０ｍｔＯＭｅ（化合物４）の合成および薬理活性Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ　−（Ｌ）　−Ａ　１　ａＯＨ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）　）　１．　６００ｇ　（５，００ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）　７０ｍｌに懸濁したものを、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。市販の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨｏＢｔ）０．８５０ｇ　（５，０３ミリモル）およびＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’　−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ　（ＥＤＣ）０．９６０ｇ　（５，０１ミリモル）を連続して添加した。温度を制御しながら、混合物を１０分間撹拌し、次いで４−メトキシ−（Ｌ）−フェニルアラニン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　）から（チャン（Ｃｈａｎ）の方法によって）調製したＯｍｔＯＭｅ・ＨＣｌ１．２１０ｓｒ　（４，９２ミリモル）と４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）０．５５０ｍ１　（４，９９ミリモル）を連続して加え、この温度を更に２時間保持した。次いで、混合物を撹拌下およびアルゴン雰囲気下で１２時間放置し、温度を室温まで上げた。固形の白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃ１２て洗浄した。洗浄液を、濾過した反応溶液に戻し、これを５％ＮａＨＣＯ，（３Ｘ３０ｍｌ）、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）、４％ＫＨＳＯ，（３ｘ３０ｍｌ）および最後に飽和の水性ＮａＣ］　（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎａ２ＳＯ４上て低温室に１２時間放置した。次いて、乾燥剤を濾去し、溶液を真空で小容積になるまで濃縮し、乾燥石油エーテル（３０１５０）約１８０ｍ１に滴下し、多量の乳白色沈澱を得て、これを低温室に数時間静置した後、濾過して、真空でＰ２Ｏ，上に１２時間放置した。

分析的に純粋な乳白色固形物２．０２０ｇ　（８０，２％）を回収した。

この化合物は、８ｍｇ／ｋｇ／静脈内の投与量で温和な抗高血圧効果を示す。免疫応答も若干増加した。

剋ｊＺ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ　−（Ｌ）　−Ａ　１　ａＯＨ（シグマ（ＳｉｇＩＩａ）　）　１．　５００ｇ　（４，６８ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ　２　）　６０ｍｌに懸濁したものを、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。市販の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）０．８００ｇ　（４，７３ミリモル）およびＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′　−エチル力ルポジイミ　ド・　ＨＣｌ　（ＥＤＣ）　０．　９００ｇ（４，６９ミリモル）を連続して添加した。温度を制御しながら、混合物を１０分間撹拌し、次いて（Ｌ）　−Ｐｈ　ｇＯＭｅ−ＨＣｌ　（ベイケム（Ｂａｃｈｅｍ））　０．　９４０　ｇ（４，６６ミリモル）と４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）０．５２０ｍ１　（４，７２ミリモル）を連続して加え、この温度を更に２時間保持した。次いで、混合物を撹拌下およびアルゴン雰囲気で１２時間放置し、温度を室温まで上げた。固形の白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ，Ｃ１□で洗浄した。洗浄液を、濾過した反応溶液に戻し、これを５％ＮａＨＣＯ３（３Ｘ３０ｍｌ）　、飽和の水性ＮａＣＩ　（２Ｘ３０ｍｌ）　、４％Ｋ　ＨＳ　Ｏａ　（３Ｘ３０ｍ１）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎａ２５Ｏｎ上で低温室に１２時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、溶液を真空で小容積になるまで濃縮したところ、濃厚な残渣液体を無水のエチルエーテルで繰り返し粉砕し、それぞれの粉砕の度に傾瀉して、エーテル相を棄てた。残渣の固形物を真空でＰ２Ｏ，上で２４時間放置した。分析的に純粋な粉末状の白色固形物１．６３０ｇ　（７４，８％）を回収した。

この化合物は、８ｍｇ／ｋｇ／腹腔内の投与で温和な抗高血圧効果を示す。これは、ホットプレート試験を用いて試験したとき、中程度の鎮痛作用も有する。

下記の化合物を同様の方法で製造した。

Ｚ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）　Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＰｈｇＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ　−（Ｌ）　−Ｖａ　１−　（Ｌ）　−ＰｈｇＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｇ　Ｉ　Ｙ　−（Ｌ）　−ＰｈｇＯＭｅ。

Ｚ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−ＡｌａＯＨ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）　）　１．　５５０ｇ　（４，８４ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ　２　）　６０ｍｌに懸濁したものを、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。市販の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）０．８２０ｇ　（４，８５ミリモル）およびＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド・ＨＣＩ　（ＥＤＣ）０．９３０ｇ　（４，８５ミリモル）を連続して添加した。温度を制御しながら、混合物を１０分間撹拌した後、（Ｌ）　 −Ｐｍｅ−ＨＣｌ（フル力（Ｆｌｕｋａ）　）　０．　９７０　ｇ　（４，８１ミリモル）と４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）　０．　５３０ｍ１（４，８１ミリモル）を連続して加え、この温度を更に２時間保持した。次いで、混合物を撹拌下およびアルゴン雰囲気で１２時間放置し、温度を室温まで上げた。固形の白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ、で洗浄した。

洗浄液を、濾過した反応溶液に戻し、これを５９６　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（３Ｘ　３０　ｍｌ　）　、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）　、４９６ＫＩＳＯ４（３Ｘ３０ｍｌ）および最後に飽和の水性ＮａＣｌ　（２ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎａ　２　Ｓ　０４上で低温室に１２時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、溶液を真空で小容積になるまで濃縮し、乾燥石油エーテル（３０１５０）１５０ｍｌに滴下したところ、多量の若干ゴム状をした乳白色沈澱を得た。これを低温室に数時間静置した後、固形の白色沈澱を真空で濾過して、無水のエチルエーテルで粉砕し、エーテル相は棄てた。残渣の白色固形物を、真空でＰ２Ｏ，上に２４時間放置した。分析的に純粋な白色固形物１．８７０ｇ　（８０，１％）を回収した。

高血圧効果を示す。１時間後に、血圧は約２５％減少した。この化合物は更に、苦悶試験中の捻転の７０％減少およびホットプレート試験における時間の延長（２５％）によって表わされる良好な鎮痛活性を有する。抗炎症作用は幾分弱めであるが、免疫学的活性の増加は更に顕著であった。下記の化合物を同様の方法で製造した。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｒｏ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（Ｌ）　−Ｐｍｅ、Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｒｏ　−（Ｌ）　−Ｖａ　Ｉ　−（Ｌ）　−Ｐｍｅ、Ｚ　−（Ｌ）　 −Ｐ　ｒ　ｏ−Ｇ　ｌ　ｙ　−（Ｌ）　−Ｐｍｅ０例７Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ　−（Ｌ）　−Ａ　ｌ　ａ　−（１）　−Ｍｅ　− （Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ　（化合物７）の合成および薬理活性Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ　−（Ｌ）　−Ａ　ｌ　ａＯＨ（シグマ（Ｓｉｇｆｆｌａ）　）　２．　１００ｇ　（６，５５ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）８０ｍｌに懸濁したものを、撹拌しながら、アルゴン雰囲気下にて約−２０℃の温度にした。温度が安定した時点で、イソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）０．８５０ｍ１　（６，５０ミリモル）とＮ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）０．７９０ｍ１（６，５０ミリモル）を素早く連続して添加し、系を約２分間撹拌した。次いて、１−Ｍｅ−（ＤＬ）−ＴｒｐＯＨ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　）から（チャンの方法によって）調製したＴｒｐＯＭｅ− ＨＣｌｌ、７００ｇ（６，３２ミリモル）とＮＭＰｏ、７７０ｍ１　（６，３３ミリモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍｌに溶解して一１５℃に３０分間予備冷却したものを白色懸濁液に加えた。撹拌下にて、系の温度を室温まで上げた。約４時間反応した後、白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ、で洗浄した。洗浄液を、黄色の反応溶液に戻し、これを５９６ＮａＨＣＯｓ　（４Ｘ３０ｍｌ）、飽和の水性ＮａＣｌ　（２Ｘ３０ｍｌ）　、４９６ＫＨ５Ｏａ（４Ｘ３０ｍｌ）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（３ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した有機を目をアルゴン雰囲気下、無水Ｎａ２ＳＯ４上で低温室に２４時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、溶液を真空で小容積になるまで濃縮した。残渣の黄色液体を撹拌下にてｎ−へキサン１５０ｍ１に滴下したところ、多量の白色沈澱を得た。これを低温室に数時間静置した後、白色固形物を真空でＰ２Ｏ，上に１２時間放置した。

白色固形物２．’７００ｇ　（８５，０％）を回収し、これを分析したところ、Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ　−（Ｌ）　−Ａ　１ａ−（１）−Ｍｅ−（ＤＬ） −ＴｒｐＯＭｅであった。

これら２種類のジアステレオ異性体を、逆相でのフラッシニクロマトグラフィ　（樹脂Ｃ１８、溶離剤：Ｈ２０／ＣＨ，ＣＮ　（６０：４０））によって分離し、目的の画分を集めて、纏めた。真空でほとんどの有機相を除去したところ、多量の白色綿毛状沈澱を得て、これを低温室に数時間静置した後、真空で濾過した。濾過された固形物を、真空でＰ２Ｏ，上で２４時間放置した。Ｚ−（Ｌ）−Ｐ　ｒ　ｏ　−（Ｌ）　−Ａ　１　ａ　−（１）　−Ｍｅ　−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅに相当する分析的に純粋な白色固形物１、ｏｇ−（３１，５％）を回収した。

この化合物は、２ｍｇ／ｋｇ／静脈内の投与量で、良好な抗高血圧効果を示し、自発性高血圧動物では基礎血圧が１０％減少した。化合物Ｚ−（Ｌ）−Ｐｒｏ　 −（Ｌ）−Ａ１　ａ−（５）−Ｍｅ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅは、同様な方法で得た。

例８２−Ｆｕｒ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ（化合物８）の合成および薬理活性（Ｌ）−Ｌｅｕ　−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ−ＨＣｌ　（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｌｏｃｈｅｍ）　）　１．　０　ｇ　（２，７２ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）　６０ｍｌに懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。次いで、乾燥ピリジン０．４９０ｍ１　（６，０７ミリモル）を加え、約１０分後に２−ＦｕｒＣｌ（フル力（Ｆｌｕｋａ）　）　０．　２９０ｍ１　（２，９６ミリモル）を乾燥ＣＩＨ２Ｃｌ　２２０１７１１に溶解したものを、檜の温度を制御しながら滴下して加えた。添加が終了したならば、反応混合物を撹拌下にて、アルゴン雰囲気中、遮光で約４時間装置した。次いで、混合物を５％ＮａＨＣＯｓ　（３Ｘ３０ｍｌ）、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）　、４％ＫＨＳ　０４　（３Ｘ３０ｍ１）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性ｔｎを棄てた。抽出した有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏａ上で低温室に１２時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、溶液を真空で小容積になるまで濃縮し、撹拌しながら乾燥石油エーテル（３０１５０）約２００ｍ１を滴下して加えた。多量の乳白色沈澱を低温室に数時間静置した後、真空で濾過し、少量のＣＨ，Ｃ１２／石油エーテル混合物（１：］、Ｏ）で洗浄し、有機溶液を棄てた。次いて、これを真空てＰ２Ｏ，上に２４時間放置した。分析的に純粋な灰白色固形物０．７５０ｇ（６５，０９６）を回収した。

この化合物は、４ｍｇ／ｋｇ／静脈内の投与量で、若干の抗高血圧作用を示した。ヒトリンパ球では、免疫応答は、ペプチドを少量投与しただけても著しく促進された。この化合物は、若干の抗炎症作用も示す。

下記の化合物を、同様な方法で得た。

２−Ｆ　ｏ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａ　ｌ　ａ　−（Ｌ）　−Ｔ　ｒ　ｐＯＭｅ。

２−Ｆｕ　ｒ−（Ｌ）−Ｖａ　Ｉ　−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ。

２−Ｆ　ｕ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａ　ｌ　ａ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔ　ＯＭｅ。

２−Ｆｕｒ−Ｇｌｙ　−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ。

２−Ｔｉ　ｏｆ　−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ０２−ピロリル−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ２−ピロリルカルボン酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　）０．８００ｇ（７，２０ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）６０ｍｌに懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′　−エチルカルボジイミド・ＭＣＩ（ＥＤＣ）１．３８０ｇ　（７，２０ミリモル）および市販の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）１゜１７０ｇ　（７，２１ミリモル）を、撹拌下にて連続して添加した。槽の温度を制御しながら、１０分後、更に（Ｌ）　−Ｌｅ　ｕ　−（Ｌ）　−Ｔ　ｒ　ｐＯＭｅ　−ＨＣｌ　（ノババイオケム（ＩＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ））　２　、　６５０　ｇ　（７−、２０ミリモル）とＮ−メチルモルホリン０．８００ｍ１（７，２６ミリモル）を加え、反応混合物を撹拌下にて、アルゴン雰囲気下および遮光状態に１２時間装いた。次いで、白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。洗浄液を、黄褐色の反応溶液に戻し、これを５％ＮａＨＣＯ３（３Ｘ３０ｍｌ）　、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）　、４％Ｋ　Ｉ　Ｓ　Ｏａ　（３Ｘ　３０　ｍｌ）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した有機相をアルゴン雰囲気下、遮光して無水Ｎａ２　ＳＯ４上で低温室に１２時間放置した。次いて、乾燥剤を濾去し、溶液を真空で小容積になるまで濃縮し、残渣の黄色油をできるだけ少量のクロロホルム／アセトン混合物（３、１）に吸収させ、正常相のフラッシュクロマトグラフィ（Ｓ　ｉ　Ｏ２、溶離剤：ＣＨＣｌ３／アセトン（５，５：１））を用いて精製した。−緒に纏めて小容積に濃縮したクロマトグラフィ画分を撹拌下にて石油エーテル（３０／　５０）　３００ｍｌに少しずつ加え、多量の乳白色沈澱を得た。低温室に数時間静置した後、灰白色固形物を濾過して、真空で粒状のＫＯＨ上に遮光して２４時間放置した。分析的に純粋な灰白色固形物１．４５０ｇ（４７，４％）を回収した。

この化合物は、血圧に関して若干の効果を示し、炎症応答を適度に減少させる。

下記の化合物は、同様な方法で調製した。

１−Ｍｅ−２−ピロリル−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ。

ｌ−Ｍｅ−２−インドリル−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ。

２−インドリル−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ。

Ｎ−Ｍｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ、ＯＨ（ジグ７（Ｓｉｇｍａ）　）１、Ｏｇ　（７，７４ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）６０ｍｌに懸濁しｔ：ものを、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。次いで、市販の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）１．２５０ｇ（７，７４ミリモル）およびＮ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１．６００ｓ−（７，７５ミリモル）を連続して添加し、系を撹拌しながら、。温度の制御を更に３０分間維持した。次いで、反応混合物に（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ −ＨＣＩ　（ノババイオケム（Ｎｏｖｂｉｏｃｈｅｍ））　２．８００ｇ　（７，６１ミリモル）と４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）０．８４０ｍ１（７，６２ミリモル）を加え、系を１２時間撹拌して、温度を室温まで上げた。次いで、微細な白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃ１２で洗浄した。洗浄液を、濾過した反応溶液に戻し、これを真空で元の容積の約半分まで濃縮し、新たな白色沈澱を濾別した。次いで、これを、５％ＮａＨＣＯｇ　（３Ｘ３０ｍｌ）と飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、有機相を棄てた。水性相をｐＨ６にして、ＣＨ２Ｃ１２（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて抽出した。飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎａ２５ｏ４上で低温室に２４時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、溶液を小容積になるまで濃縮し、残渣の黄色液体を乾燥した石油エーテル（３０１５０）の過剰量に激しく撹拌しながら滴下して加え、多量の白色沈澱を得た。低温室に数時間室いた後、白色固形物を濾過し、無水ジオキサンで溶解度の限界で吸収させ、ガス状ＨＣｌ１．０モルを無水エチルエーテルに溶解したものの過剰量中で再度沈澱させた。懸濁液を低温室に約１時間放置した後、過剰の酸を乾燥窒素の流れで除去し、次いで、大過剰量の無水エチルエーテルを加えた。多量の微細な乳白色沈澱を真空で濾過し、少量の無水エチルエーテルで洗浄したものを、真空でＰ２Ｏ，上で２４時間放置した。分析的に純粋な半結晶性白色固形物２．５５０ｇ　（７０，０％）を回収した。

この化合物は、２ｍｇ／ｋｇ／静脈内の投与量で優れた抗高血圧効果を示し、血圧は１５〜２０％減少した。免疫応答は若干増加し、この物質は低い鎮痛作用も示す。下記の化合物は、同様の方法で調製した。

下記の化合物を同様の方法で製造した。

Ｎ−Ｍｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｌａ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ　−ＨＣＮ −Ｍｅ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒｏ　−（Ｌ）　−Ｖａ　ｌ−（Ｌ）　−ＴｒｐＯＭｅ　＠ＨＣＮ−Ｍｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｌａ−（Ｓ）−ＣｙｔＯＭｅ −ＨＣＮ−Ｍｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ−ＨＣ】。

例１１Ｚ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｌａ−ＴｒｐＨ（化合物１１）の合成および薬理活性Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ　−（Ｌ）　−Ａ　１　ａＯＨ（シグマ（Ｓｉｇｍａ））１，６００ｇ　（５，００ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ　２　）　８０ｍｌに懸濁したちのを、アルゴン雰囲気下にて約−２０”Ｃの温度にした。温度が安定した時点て、イソブチルクロロポルメート（ｌＢＣＦ）０．６７０ｍ１　（５，１３ミリモル）および４−メチルモル＊’）　ン（ＮＭＭ）　０．　５７０ｍｌ　（５，１７ミリモル）を素早く連続して添加し、系を約２分間撹拌した。

無水の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．７００ｇ　（５，１８ミリモル）を加え、温度を更に２０分分間−１５℃に保持した。次いで、（Ｌ）、−１゜２．３．４−テトラヒドロ−３−イソキノリン酸塩酸塩（ベイカム（Ｂａｃｈｅｏ＋）　）から（チャン（Ｃｈａｎ）の方法によって）調製した（Ｌ）−ＣｙｐＯＭｅ−ＨＣＩｌ、１００、（４，８３ミリモル）とＮＭＭｏ、５４０ｍ１　（４，９０ミリモル）を無水のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌに溶解したものであって、約−１５℃に３０分間予備冷却した溶液を、反応混合物に加えた。檜の温度を室温に上げ、約１時間後に、Ｎ　Ｍ　Ｍを更に０．５７０ｍ１（５，１７ミリモル）を加え、アルゴン雰囲気下で更に１２時間撹拌を継続した。次いで、白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ、て洗浄した。洗浄液を、反応溶液に戻し、これを５％ＮａＨＣＯｉ　（３Ｘ３０ｍｌ）　、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）　、４％ＫＨ３Ｏ４（３Ｘ３０ｍｌ）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎａ、Ｓｏ、上で低温室に２４時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、有機溶液を真空で小容積になるまで濃縮し、残渣の粘稠な油を溶解度の限界で酢酸エチルに吸収させ、ｎ−ヘキサン／エチルエーテル混合物（５：　ｌ）の過剰量に滴下して加えた。最初に油状の白色沈澱が得られ、これは、低温室に２４時間置いたところ、増粘する。沈澱溶液を傾瀉し、棄てた後、残渣固形物をできるたけ少量のエチルアルコールに吸収させ、生成する溶液を大過剰量の水に滴下して加えた。多量の白色沈澱が得られ、これを低温室に１２時間置いた後、濾過して、真空てＰ２Ｏ，上に２４時間放置した。分析的に純粋な若干ゴム状の灰白色固形物１．２６０ｇ　（５２，８％）を回収した。

この化合物は、中位の抗炎症作用と共に若干の抗高血圧効果を示す。

下記の化合物を同様の方法で調製した。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒｏ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（Ｌ）　−ＣｙｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒｏ　−（Ｌ）　−Ｖａ　ｌ　−（Ｌ）　−ＣｙｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒ　ｏ−Ｇ　Ｉ　Ｙ　−（Ｌ）　−（ｙ　ｐＯＭｅ。

Ｚ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｌａ−（１）−Ｍｅ−（Ｌ）−ＣｙｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｒｏ　−（Ｌ）−Ａｌａ　−（Ｌ）　−ＣｐｅｏＢｏａ　− （Ｌ）−Ｍｅｐ　−（Ｌ）−Ｌｅｕ　−（Ｌ）　−ゼーバッハの方法［ディ・ゼーバ−ｔ　ハ（Ｄ、　５ｅｅｂａｃｈ）、エム・ボース（Ｍ、　Ｂｏｅｓ）　、アール・ナイフ（Ｒ，Ｎａ１ｆ）、ダブリュビー・シニベルッｙ−（Ｖ、Ｂ、　５ｃｈｖｅｒｚｅｒ）、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　１０５．５３９０　（１９８３）　］の方法によって調製した２−メチル−（Ｌ）−プロリンを用いてタイスリボンゲスの方法［ニス・タイスリボンゲス（Ｓ、　Ｔｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓ）、ディ・ティ・バイス（Ｄ、Ｔ、　Ｐａ１ｓ）　、ジェイ・エイ・ローソン（Ｊ、Ａ、　Ｌａｖｓｏｎ）　、ｘス・アール・ターナ−（Ｓ、Ｒ。

Ｔｕｒｎｅｒ）　、ディ・ダブリュ・ハリス（Ｄ、Ｗ、　Ｈａｒｒｉｓ）、Ｊ、Ｍ、Ｃ，３０，５！１６　（１９８７）］によって調製、したＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（２）−メチル−（Ｌ）−プロリン（略号、Ｂｏｃ−（Ｌ）− ＭｅｐＯＨ）１．１５０ｇ（５，０２ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌｘ　）６０ｍｌに懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて約−２０℃の温度にした。温度が安定した時点で、イソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）０．６７０ｍ１　（５，１３ミリモル）および４−メチルビリジン（ＮＭＰ）０．６３０ｍ１　（５，１８ミリモル）を素早く連続して添加し、系を約２分間撹拌した。（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ−ＨＣｌ　（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）　）　１．　７８０ｇ　（４，８４ミリモル）およびＮＭＰｏ、６００ｍ１　（４，９３ミリモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍｌに溶解したものであって、約−１５℃に３０分間予備冷却した溶液を、反応混合物に加え、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて槽の温度を室温に上げた。約５時間反応させた後に、白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。洗浄液を、淡黄色の有機溶液に戻し、これを５％ＮａＨＣＯｓ　（３Ｘ３０ｍｌ）　、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）　、４％ＫＨＳ　Ｏａ　（３Ｘ　３０ｍ１）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した淡黄色の有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４上で低温室に１２時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、有機溶液を真空で小容積になるまで濃縮し、正常相のフラッシュクロマトグラフィ（Ｓ　ｉ　０２　、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサン（４：　１）　）を用いて精製した。目的のクロマトグラフィ画分を一緒に纏めて、小容積になるまで濃縮したものを、大過剰量のｎ−ヘキサンによって沈澱させ、多量の白色沈澱が得られ、これを低温室に数時間室いた後、濾過して、有機溶液を棄てた。残渣の固形物を真空で粒状のＫＯＨ上に２４時間放置した。分析的に純粋な疑似結晶性の灰白色固形物１．４５０ｇ（５５，２９６）を回収した。

この化合物は、中位の抗高血圧作用を示し、炎症応答（カラゲニン誘発水腫）の減少をも示した。

（Ｌ）−プロリン［略号、Ｂｏｃ−３，４−（Ｌ）　−Ｐｒｏ　（ベイケム（Ｂａｃｈｅｍ）１１．　０００ｓｒ　（４，ロアミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２ＣＩ２　）　６０ｍ１に懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて約− ２０℃の温度にした。温度が安定した時点で、イソブチルクロロホルメート（Ｉ　ＢＣＦ）０．６３０ｍ１　（４，８２ミリモル）および４−メチルピペリジン（ＮＭＰ）０．５９０ｍ１　（４，８５ミリモル）を素早く連続して添加し、系を約２分間撹拌した。（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ−ＨＣｌ　（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｌｏｃｈｅ＊））１．６７０ｇ　（４，５４ミリモル）およびＮＭＰｏ、５６０ｍ１　（４，６１ミリモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍｌに溶解したものであって、約−１５℃に３０分間予備冷却した溶液を、反応混合物に加え、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて槽の温度を室温に上げた。約４．５時間反応させた後に、白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。洗浄液を、淡黄色の有機溶液に戻し、これを５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　（３Ｘ３０ｍｌ）、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０．ｍｌ）　、４％ＫＨＳ　０４　（３Ｘ　３０ｍ１）および最後に飽和の水性ＮａＣｊ　（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した淡黄色の有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎａ２５ＯＪ上で低温室に１２時間放置した。

次いで、乾燥剤を濾去し、有機溶液を真空で小容積になるまで濃縮したものを、正常相のフラッシュクロマトグラフィ　（Ｓ　Ｉ０２　、溶離剤：　ＣＨ２Ｃ１２／Ｉ９）−ル２％）を用いて精製した。目的のクロマトグラフィ画分を一緒に纏めて、小容積になるまで濃縮したものを、大過剰量のｎ−へキサンによって沈澱させ、多量の白色沈澱を得て、これを低温室に数時間室いた後、濾過して、有機溶液を棄てた。残渣の固形物を真空で粒状のＫＯＨ上に２４時間放置した。分析的に純粋な疑似結晶性の白色固形物１．４４０ｇ　（６０，２％）を回収した。

この化合物は、若干の抗高血圧作用を示し、免疫応答を若干増加させる。下記の化合物を、同様な方法によって調製した。

Ｂｏｃ−”　−（Ｌ）　−Ｐｒｏ　−（Ｌ）　−Ａｌ　ａ　−（Ｌ）　−Ｔ　ｒｐＯＭｅ。

Ｂｏｃ−”　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒｏ　−（Ｌ）　−Ｖａ　１−　（Ｌ）　−ＴｒｐＯＭｅ。

Ｂｏａ−”　−（Ｌ）　−Ｐ　ｒｏ　−（Ｌ）　−Ａｌ　ａ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅ。

Ｂｏｃ−’＝　−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ０例１４Ｚ−（Ｓ）−Ｄｈ　ｉ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ（化合物１４）の合成および薬理活性ブンシュの方法（イー・ブンシュ（Ｅ、　Ｗｕｎｓｃｈ）　、ダブリニ・グラフ（Ｗ、　Ｇｒａｆ）　、オー・ケラ−（０，Ｋｅｌｌｅｒ）、ダブリニ・ケラ−（ν、　Ｋｅｌｌｅｒ）　、ジー・ベルシン（Ｇ、　Ｗｅｒｓｉｎ）　、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　（１１）、　９５８　（１９８Ｂ）　）によって（Ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボン酸≠詳≠°　（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　）（５，０４ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）、　８０ｍ１に懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて約−２０℃の温度にした。温度が安定した時点て、イソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）０．６８０ｍ１　（５，２０ミリモル）および４−メチルモルホリン（Ｎ、ＭＭ）０．５８０ｍ１　（，５，２６ミリモル）を素早く連続して添加し、系を約２分間撹拌した。（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ−ＨＣｌ　（ノバノくイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）　）　１．８４０ｇ　（５，００ミリモル）およびＮＭＭｏ、５６０ｍ１　（５，０８ミリモル）を無水Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍｌに溶解したものであって、約−１５℃に３０分間予備冷却した溶液を加え、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて槽の温度を室温に上げた。約５時間反応させた後に、白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ□で洗浄した。洗浄液を、淡黄色の有機溶液に戻し、これを５％ＮａＨＣＯ，ｉ　（３Ｘ３０ｍｌ）、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）　、４％Ｋ　Ｉ　Ｓ　Ｏａ　（３Ｘ　３０　ｍｌ）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した淡黄色の有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎａ２　ＳＯ４上で低温室に１２時間放置した。

次いで、乾燥剤を濾去し、有機溶液を真空で小容積になるまで濃縮したものを、乾燥石油エーテル（３０１５０）２００ｍｌに撹拌下にて滴下して加えたところ、多量の白色沈澱を得て、これを低温室に数時間室いた後、濾過して、有機溶液を棄てた。残渣の固形物を真空でＰ２Ｏ。

上に２４時間放置した。分析的に純粋な白色固形物２．４４０ｇ　（７９，９％）を回収した。

この化合物は、血圧の適度な減少を誘発し、中位の鎮痛作用を有する。下記の化合物を、同様な方法によって調製した。

Ｚ　−（Ｓ）　−Ｄｈ　ｉ　−（Ｌ）　−Ａｌ　ａ　−（Ｌ）　−ＴｒｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｓ）−Ｄｈｉ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ。

Ｚ−（Ｓ）−Ｄｈｉ　−（Ｌ）−Ａｌａ−（Ｓ）−ＣｙｔＯＭｅｌＺ　−（Ｓ）　−Ｄｈ　ｉ　−Ｇ　１　ｙ　−（Ｌ）　−Ｔ　ｒ　ｐＯＭｅ。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−ピペコリン−２−カルボン酸［略号、Ｚ−（Ｌ）−Ｐ　ｉ　ｐＯＨ，ブンシュの方法によって（Ｌ）−ピペコリン−２ −カルボン酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　）から調製３１．　３００ｇ　（４，９４ミリモル）を乾燥した塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）　６０ｍ１に懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて約−２０℃の温度にした。温度が安定した時点で、イソブチルクロロホルメー）（ＩＢＣＦ）０．６７０ｍ１　（５，１３ミリモル）および４−メチルピペリジン（ＮＭＰ）０．６３０ｍ１　（５，１８ミリモル）を素早く連続して添加し、系を約２分間撹拌した。（Ｌ）−Ｌｅｕ −（Ｌ）、−ＴｒｐＯＭｅ−ＨＣ１（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）　）　１　、　７３０　ｇ　（４，７０ミリモル）およびＮＭＰｏ、５８０ｍ１　（４，７７ミリモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍｌに溶解したものであって、約−１５℃に３０分間予備冷却した溶液を加え、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて槽の温度を室温に上げた。約３．５時間反応させた後に、白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。洗浄液を、淡黄色の有機溶液に戻し、これを５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　（３Ｘ３０ｍｌ）、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）　、４％ＫＨＳ　０４　（３Ｘ　３０ｍ１）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した淡黄色の有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎａ２ＳＯ４上で低温室に１２時間放置した。

次いで、乾燥剤を濾去し、有機溶液を真空で小容積になるまで濃縮したものを、乾燥石油エーテル（３０１５０）２００ｍｌに撹拌下にて滴下して加えたところ、多量の白色沈澱を得て、これを低温室に数時間室いた後、濾過して、真空てＰ２Ｏ，上に２４時間放置した。分析的に純粋な白色固形物２．３００ｇ　（８４，８％）を回収した。

この化合物は、良好な抗高血圧作用を示し、２　ｍｇ　／　ｋｇ静脈内投与の後には血圧値は３０％まで減少する。炎症応答の減少も一貫して見られるが、免疫応答の若干の増加が見られる。下記の化合物を、同様な方法によって調製した。

Ｚ−（Ｌ）−ｐｔｐ−（Ｌ）−Ａｌａ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｉ　ｐ−（Ｌ）　−Ｖａ　１−　（Ｌ）　−ＴｒｐＯＭｅ。

Ｚ−（Ｌ）−Ｐｉｐ−（Ｌ）−Ａｌａ−（Ｓ）−ＣｙｔＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐ　ｉ　ｐ−Ｇ　１　ｙ　−（Ｌ）　−Ｔ　ｒ　ｐＯＭｅ。

Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｔｉａ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅＯＮ−ベンジルオキシカルボニル−〇−１−ブチル−トランス−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン［略号、Ｚ−０−ｔＢｕ　−（Ｌ）　ｕｙｐｏＨ（ベイケム（Ｂａｃｈｅｍ））　１１．６００ｇ　（４，９８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７０ｍｌに懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて約−２０℃の温度にした。

温度が安定した時点で、イソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）０．６７０ｍ１　（５，１３ミリモル）および４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）０．５７０ｍ１　（５，１７ミリモル）を素早く連続して添加し、系を約２分間撹拌した。（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ−ＨＣｌ　（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｅｈｅｍ）　）　１．８００ｇ（４，８９ミリモル）およびＮＭＰｏ、５４０ｍ１　（４，９０ミリモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍｌに溶解したものであって、約−１５℃に３０分間予備冷却した溶液を加え、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて槽の温度を室温に上げた。約５時間反応させた後に、白色沈澱を濾別し、少量のＴＨＦで洗浄した。洗浄液を、淡黄色の有機溶液に戻し、これを真空で濃縮し、３倍の容積の塩化メチルに吸収させた後、５％ＮａＨＣＯ３（３Ｘ３０ｍｌ）、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）　、４％ＫＨＳＯ４（３Ｘ３０ｍｌ）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した淡黄色の有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏａ上で低温室に１２時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、有機溶液を真空で小容積になるまで濃縮したものを、無水のエチルエーテルの過剰量で粉砕した。固形沈澱を濾過した後、できるだけ少量の酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）に吸収させ、アルミナカラム上で精製した（溶離剤：Ａｃ０Ｅｔ／ｎ−ヘキサン（５：　１）　）。

目的のクロマトグラフィ画分を、回収して小容積になるまで濃縮した後、乾燥石油エーテル（３０１５０）で沈澱させ、重い白色沈澱を得て、これを数時間後、濾過して、無水のジオキサンで処理した。このようにして得た溶液を、撹拌下にて、水浴の温度で、４Ｎガス状ＨＣＩを無水ジオキサンに溶解させたものでＮ− メチルインドールの存在下にて処理した。約３０分後、過剰のガス状ＭＣＩをＮ２の流れで除去し、残渣を真空で濃縮し、無水のエチルエーテル／乾燥ｎ−へキサンの混合物（１：１）の大過剰量で沈澱させ、多量の乳白色沈澱を得て、これを数時間静置した後、濾過し、真空でｐ２ｏ、上に一晩放置した。分析的に純粋な重い白色固形物１．５００ｓｒ　（５３，０％）を回収した。

この化合物は、穏やかな抗高血圧作用を示し、同時に中位の鎮痛作用も示す。

Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）　＝（−）　−２−アゼチジン−カルボン酸［略号、Ｚ−（Ｓ）−ＡｚｅＯＨ（ブンシュの方法により（Ｓ）　−（−）　−２−アゼチジン−カルボン酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　）から調製）１．２００ｒ　（５，１０ミリモル）を乾燥塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）　６０ｍｌに懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて約−２０℃の温度にした。

温度が安定した時点で、イソブチルクロロホルメート（Ｉ　ＢＣＦ）０．６９０ｍ１　（５，２７ミリモル）および４−メチルピペリジン（ＮＭＰ）０．６５０ｍ１（５，３４ミリモル）を素早く連続して添加し、系を約２分間撹拌した。（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ−ＨＣｌ　（ノババイオケム（ＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｒＡ）　）１．８５０ｇ　（５，０３ミリモル）およびＮＭＰｏ、６２０ｍ１　（５，１０ミリモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍｌに溶解したものであって、約−１５℃に３０分間予備冷却した溶液を加え、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて槽の温度を室温に上げた。

約３．５時間反応させた後に、白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。洗浄液を、淡黄色の有機溶液に戻し、５％ＮａＨＣＯｉ　（３Ｘ３０ｍｌ）　、飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ３０ｍｌ）　、４％ＫＨＳＯ４（３Ｘ３０ｍｌ）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（３Ｘ３０ｍｌ）を用いて連続して抽出し２、水性相を棄てた。抽出した淡黄色の有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ上で低温室に１２時間放置した。次いで、乾燥剤を濾去し、有機溶液を真空で小容積になるまで濃縮したものから濃厚な残渣油を得て、これを極少量のＣＨ２Ｃｌ、で処理し、正常相でのフラッシュクロマトグラフィ　（Ｓ　ｉ　０２、溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−へキサン（２：　１）　）を用いて精製しまた。目的のクロマトグラフィ画分を小容積になるまで濃縮し、無水のエチルエーテルで粉砕した。このようにして得られる白色を帯びた固形物を濾過した後、真空てｐ、ｏ、上に２４時間放置した。分析的に純粋なゴム状の白色固形物２．０４０ｇ　（７５，０％）を回収した。

この化合物は、若干の抗高血圧作用と穏やかな抗炎症作用を示す。同時に中位の鎮痛作用も示す。下記の化合物を、同様の方法で調製した。

Ｚ−（Ｓ）−Ａｚｅ−（Ｌ）−Ａｌａ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｓ）　−Ａｚ　ｅ　−（Ｌ）　−Ｖａ　ｌ　−（Ｌ）　−ＴｒｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｓ）　−Ａｚ　ｅ　−（Ｌ）　−Ａ　ｌ　ａ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅ。

Ｚ−（Ｓ）−Ａｚｅ−Ｇｌｙ＝　（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ０例１８（Ｓ）−ｒｆ　ｃ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ（化合物１日）の合成および薬理活性（−）テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　）　０．　５００ｇ　（５，２１ミリモル）を乾燥塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）　５０１１１１に懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。市販のヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）０．８８０ｇ−（５，２１ミリモル）およびＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１．０７０ｇ（５，１９ミリモル）を素早く連続して添加した。

１０分後に、（Ｌ）　−Ｌ　ｅ　ｕ　−（Ｌ）　−Ｔ　ｒ　ｐＯＭｅ　・ＨＣＩ（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｎ）　）　１　、　９００　ｇ（５，１６ミリモル）および４−メチルモルホリン（Ｎ＞ｉＭ）０．５７０ｍ１　（５，１７ミリモル）を更に加え、槽の温度を更に２時間保持した。次いで、混合物をアルゴン雰囲気下、遮光して放置し、１２時間撹拌して温度を室温に上げた。

次いで、白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ、て洗浄した。洗浄液を、淡黄色の濾過した反応溶液に戻し、これを真空で濃縮した。このようにして得られた黄色の固形物を過剰量の水で粉砕し、この水性溶液を酢酸エチルで抽出した後、イオン交換樹脂パイオーラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧ−５０１Ｎ８（Ｄ）で、撹拌下にて１２時間処理した。樹脂を濾去した後、水星溶液を凍結乾燥し、このようにして回収される白色固形物を無水のエチルエーテルで粉砕し、傾瀉の後有機相を棄てた。このようにして得られた分析的に純粋な白色固形物（１，６６Ｏｒ、７４．８％）を、逆相のフラッシュクロマトグラフィ　（樹脂Ｃ１８、溶離剤：　ＣＨ，ＣＮ／Ｈ２０（３０：　７０、容積／容積）によって２つのジアステレオ異性体に分離し、目的の画分を回収して、−緒にまとめ、濃縮した後、凍結乾燥すると、分析的に純粋な白色固形物０．５８０ｇ　（純粋なジアステレオ異性体対に関して３４．９％）が得られる。

この化合物は、穏やかな抗高血圧作用を示し、免疫応答を中程度に増進する。

例１９Ｚ−（Ｌ）−Ｐｙ　ｒ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ（化合物１つ）の合成および薬理活性Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−ピログルタミン酸［略号、Ｚ−（Ｌ）−Ｐｙ　ｒＯＨ（ジグ７　（Ｓｉｇｍａ））１．３００ｇ　（４，９４ミリモル）を乾燥塩化メチレン（ＣＨ２Ｃ１２）６０ｍｌに懸濁したものを、アルゴン雰囲気下にて約−２０℃の温度にした。温度が安定した時点で、イソブチルクロロホルメート（ＩＢＣＦ）０．６７０ｍ１　（５，１３ミリモル）および４−メチルピペリジン（ＮＭＰ）０．６３０ｍ１　（５，１８ミリモル）を連続して添加し、系を約２分間撹拌した。（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＴｒｐＯＭｅ−ＨＣｌ　（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｏ＋）　）　１．８１０　ｇ　（４，９’２ミリモル）およびＮＭＰｏ、６’ＣＩＣ）ｍｌ（４，９４ミリモル）を無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）　２０　ｍｌに溶解したものであって、約−１５℃に３０分間予備冷却した溶液を加え、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて１２時間放置し、温度を室温に上げた。約４．０時間反応させた後に、白色沈澱を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。

洗浄液を反応溶液に戻し、５％Ｎ　ａ　ＨＣ０３（３Ｘ　２０ｍ１）、飽和の水性ＮａＣ１（ＩＸ２０ｍｌ）　、４％Ｋ　ＨＳ　Ｏ４（３Ｘ　２０　ｍｌ　）および最後に飽和の水性ＮａＣ１（２Ｘ２０ｍｌ）を用いて連続して抽出し、水性相を棄てた。抽出した淡黄色の有機相をアルゴン雰囲気下、無水Ｎａ２ＳＯ４上で低温室に１２時間放置した。

次いて、乾燥剤を濾去し、有機溶液を真空で小容積になるまで濃縮した。濃厚な残渣油を無水のエチルエーテルで２回粉砕し、油自身の固化したものを得た。このようにして得られた固形物を乾燥ＣＨ２Ｃ１２４０ｍｌで処理し、溶液を無水のエチルエーテル２００ｍ１に撹拌下にて滴下して加えたところ、乳白色沈澱を得て、これを低温室に数時間静置した後、濾過して、真空でＰ２Ｏ，上に２４時間放置した。分析的に純粋な若干ゴム状の白色固形物１．８５０ｇ　（６５，２％）を回収した。

この化合物は、若干の抗高血圧作用を相当の抗炎症作用と同時に示す。下記の化合物を、同様の方法で調製した。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａｌａ　−（Ｌ）　−ＴｒｐＯＭｅ。

Ｚ　−（’Ｌ、）　−ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｖａ　ｌ−（Ｌ）　−ＴｒｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−Ｇ　ｌ　ｙ　−（Ｌ）　−Ｔ　ｒ　ｐＯＭｅ。

例２０Ｚ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（Ｌ）−Ｌｅｕ　−（Ｓ）−ＣｙｔＯＭｅ（化合物２０）の合成および薬理活性Ｚ−（Ｌ）−Ｐｙ　ｒ−（Ｌ）−Ｌｅ　ｕＯＨ酸の２．４゜５−トリクロロフェノールエステル［クリーガーの方法（イー・クリーガー（Ｅ、　Ｋｌｉｅｇｅｒ）、エイチ・ギビアン（Ｈ，Ｇｉｂｉａｎ）　、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　６４９．１８３　（１９６１））によって調製されたＺ−（Ｌ）−Ｐ’！　ｒ−（Ｌ）−ＬｅｕＯＨ遊離酸からモーレイの方法（ジエイ・ニス・モーレイ（Ｊ、Ｓ、　Ｍｏｒｌｅｙ）　、Ｊ、Ｃ，Ｓ、　２４１０　（１９６７））によって調製されるエステル１２．８７０ｇ　（５，ＯＯミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ・）６０ｍｌに懸濁したものを、撹拌下アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。温度が安定した時点で、メチル−（Ｓ）−１，２゜３．４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−［３，４−ｂ］− インドール−３−カルボキシレート（略号、（Ｓ）−ＣｙｔＯＭｅ％Ｚ−（Ｌ） −Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｌａ　−（Ｓ）−Ｃｙ　ｔＯＭｅについて前記の方法で調製した対応する塩酸塩から、５％ＮａＨＣＯ３と酢酸エチルとの間で分配を行い、分配の後に有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で１２時間乾燥することによって調製）Ｌ　２７０ｇ　（５，５１ミリモル）をＡｃＯＥｔ４０ｍｌに溶解し、予価冷却したもの。槽の温度を約１時間制御した後、温度を室温まで上昇させ、混合物を撹拌下にて２４時間放置した。次いで、反応混合物を小容積になるまで濃縮し、無水のエチルエーテル約２００ｍ１に撹拌しながら滴下して加えたところ、多量の白色沈澱を得て、これを低温室に数時間静置した後、真空で濾過し、エチル溶液を棄てた。得られた白色の固形物を更に２回無水のＥｔ２０で粉砕した後、５％ＮａＨＣＯ３，３０ｍ１で１回粉砕し、それぞれの場合に濾過溶液を棄てた。次いで、固形物を真空でＰ２Ｏ，上に２４時間放置した。分析的に純粋な粉末状の白色固形物２．５８０ｇ　（８５，０％）を回収した。

この化合物は、穏やかな抗高血圧作用と）目当の抗炎症作用を示す。下記の化合物を同様の方法で調製した。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａ　１　ａ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｖａ　１−　（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（１）　−ｋｖｌｅ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔｏｎｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−ＰＹ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａｌ　ａ　−（１）　−Ｍｅ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｖａ　ｌ−（１）　−Ｍｅ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｌｅ　ｕ　−（９）　−Ｍｅ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−Ｇ　１　ｙ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔＯＭｅ０幻工ｙす１駐屋コ上は嘆旦昼ＡＪ唯Ｚ−（Ｌ）−Ｐｙ　ｒ−（Ｌ）　−ＬｅｕＯＨ酸の２．４゜５−トリクロロフェノールエステル（り１ノーガーの方法によって調製されたＺ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−ＬｅｕＯＨ遊離酸からモーレイの方法（こよって調製されるエステル）２．５００ｇ　（４，３６ミ１ノモル）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍｌｌこ懸濁したものを、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度（こしｔ二。温度カ安定シタ時点で、Ｚ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−Ａｌａ −（Ｌ）−ＣｙｐＯＭｅ＋：つＬｑで前ｇＦａの方法で調製した対応する塩酸塩から、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｉとｉ！ｉ乍酸エチルとの間で分配を行い、分配の後：こ有機）目を無水Ｎａ２５ｏ、上で１２時間乾燥することによって調製した（Ｌ）−ＣｙｔＯＭｅｏ、９２０ｇ　（４，８１ミリモル）をＡｃＯＥｔ３０ｍｌに溶解し、予備冷却したもの。

槽の温度を約１時間制御した後、温度を室温まで上昇させ、混合物を撹拌下にて更に２４時間放置した。次いで、反応混合物を小容積になるまで濃縮し、濃厚な残渣油を無水のｎ−へキサン５０ｍ１で３回粉砕し、溶液を棄てた。

ゴム状の黄白色固形物が回収され、これを塩化メチルの極少量に吸収させたものを、正常相てのフラツシニクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離剤、ＣＨ２Ｃ１２）によって精製した。目的のクロマ゛トグラフイ画分を回収して、まとめ、小容積になるまで濃縮した後、これらを無水のｎ−ヘキサン１００ｍ１に滴下して加え、ゴム状の白色固形物を得て、これは経時的に固化する傾向を有していた。

低温室に２４時時間−た後、有機溶液を傾瀉し、残渣固形物を真空でＰ２Ｏ，上に１２時間放置した。分析的に純粋な若干ゴム状の重い白色固形物１．７８Ｏｒ（７４，３％）を回収した。

この化合物は、良好な免疫増進作用と共に、若干の抗高血圧作用を示す。

下記の化合物を同様の方法で調製した。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｖａ　１−　（Ｓ）　−ＣｙＰＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｖａ　Ｉ−（１）　−Ｍｅ　−（Ｌ）　ＣｙｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（１）　−Ｍｅ　−（Ｌ）　−ＣｙｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａ　１　ａ−（１）　−Ｍｅ　−（Ｌ）　−ＣｙｐＯＭｅ。

Ｚ−（Ｌ）−Ｐｙｒ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（６）−ＭｅＯ−（Ｓ）−ＣｙｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−Ｇ　ｌ　ｙ　−（６）　−ＭｅＯ−（Ｌ）　−ＣｙｐＯＭｅ。

Ｚ　−（Ｌ）　−ｐｙ　ｒ　−Ｇ　ｌ　ｙ　−（Ｌ）　−Ｃ３’ｐＯＭｅ。

Ｚ−（Ｌ）−Ｐｙ　ｒ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−Ｃｐｅ。

（Ｌ）−Ｐｙｒ−Ｇ１ｙＯＨ酸の２．４．５−トリクｏｏフェノールエステル（（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｙＯＨ遊離酸（ノババイオケム（＼０νａｂｉｏｃｈｅｍ）　）からモーレイの方法によって調製されたエステル）１．．８３０ｇ（５，００ミリモル）を乾燥塩化メチル（ＣＨ２Ｃ１２）６０ｍｌに懸濁したものを、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。温度が安定した時点で、対応する塩酸塩（Ｌ）−ＰｈｇＯＭｅ−ＨＣ１（ベイケム（Ｂａｃｈｅｍ）　）から、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓと酢酸エチルとの間で分配を行い、分配の後に有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上て１２時間乾燥することによって調製した（Ｌ） −ＰｇｈＯＭｅｏ、９１０５ｒ　（５，５１ミリモル）をＣＨ２Ｃ１２４０ｍｌに溶解し、予備冷却したもの。槽の温度を約１時間制御した後、温度を室温まで上昇させ、混合物を撹拌下にて更に２４時間放置した。次いで、反応混合物を小容積になるまで濃縮し、濃厚な残渣油を無水のエチルエーテル５０ｍ１で３回粉砕し、エーテル溶液を棄てた。このようにして得られた粉末状の白色固形物を蒸溜水で処理し、不溶性部分を濾別して、凍結乾燥した。吸湿性で、分析的に純粋な白色固形物１．１７０ｇ（７０，１％）を回収した。

この化合物は、良好な抗高血圧作用を有し、４ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与では、血圧が２０％減少する。抗炎症作用も極めて良好に現れ、水腫が７０％減少する。この化合物は免疫応答を増加するものと思われる。

下記の化合物を同様の方法で調製した。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａ　１　ａ　−（Ｌ）　−ＰｈｇＯＭｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｖａ　１−　（Ｌ）　−ＰｈｇＯＭｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｌｅ　ｕ　−（Ｌ）　−ＰｈｇＯＭｅｏ（Ｌ）−Ｐｙ　ｒ−Ｇ　ｌ　ｙＯＨ酸の２．４．５−トリクｏｏフェノールエステル（（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−Ｇ　１　ｙＯＨ遊離酸（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）　）からモーレイの方法によって調製されたエステル）１．８３０ｇ（５，００ミリモル）を乾燥塩化メチル（ＣＨ２Ｃ１２）６０ｍｌに懸濁したものを、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。温度が安定した時点で、対応する塩酸塩（Ｌ）−Ｐｍｅ−ＨＣ１（フル力（Ｆｌｕｋａ）　）から、５％ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配を行い、分配の後に有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で１２時間乾燥することによって調製した）（Ｌ）−ＰｍｅＯ，９１０ｇ　（５，５１ミリモル）をＣＨＣＨ２Ｃｌ２４Ｏに溶解し、予備冷却したもの。槽の温度を約１時間制御した後、温度を室温まで上昇させ、混合物を撹拌下にて更に２４時間放置した。次いで、反応混合物を小容積になるまで濃縮し、濃厚な残渣油を無水のエチルエーテル５０ｍ１で３回粉砕し、エーテル溶液を棄てた。このようにして得られた粉末状の白色固形物を蒸溜水で処理し、不溶性部分を濾別して、凍結乾燥した。吸湿性で、分析的に純粋な白色固形物１．２５０ｇ　（７４，９％）を回収した。

この化合物は、８　ｍｇ　／　ｋｇ腹腔内投与では良好な抗高血圧作用を有する。化合物は、優れた鎮痛作用（苦悶試験で８０％減少）および良好な免疫促進作用も有する。

下記の化合物を同様の方法で調製した。

（Ｌ）　−ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａ　ｌ　ａ　−（Ｌ）　−Ｐｍｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（Ｌ）　−Ｐｍｅ。

（Ｌ）　Ｐｙｒ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｍｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａ　１　ａ　−（Ｌ）　−Ｐｈｏ、（Ｌ）− ｐｙｒ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（Ｌ）　−Ｐｈｏ、（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｖａ　１−　（Ｌ）　−Ｐｈｏ、（Ｌ）−Ｐｙｒ−Ｇｌｙ−（Ｌ）−Ｐｈｏｏ（Ｌ）−Ｐｙ　ｒ−Ｇ　１　ｙＯＨ酸の２．４．５−！−リクロロフェノールエステル（（Ｌ）−Ｐｙｒ−Ｇ１ｙＯＨ遊離酸（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）　）からモーレイの方法によって調製されたエステル）１．８３０ｇ（５，００ミリモル）を乾燥塩化メチル（ＣＨ２Ｃ１□）６０ｍｌに懸濁したものを、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。温度が安定した時点で、Ｚ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＣｙｐＯＭｅについて前記した方法で調製される対応する塩酸塩から、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓとＣＨ２Ｃｌ、との間で分配を行い、分配の後に有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上て１２時間乾燥することによって調製した）（Ｌ）−ＣｙｐＯＭｅｌ、０５０ｍｇ（５，４９ミリモル）をＣＨ２ＣＩ　２４０ｍｌに溶解し、予備冷却したもの。槽の温度を約１時間制御した後、温度を室温まで上昇させ、混合物を撹拌下にて更に２４時間放置した。

次いで、反応混合物を小容積になるまで濃縮し、濃厚な残渣油を無水のｎ−へキサン５０ｍ１で３回粉砕し、エーテル溶液を棄てた。このようにして得られたゴム状の白色固形物を極少量のＣＨ２Ｃｌ２で処理し、正常相のフラッシュクロマトグラフィ　（Ｓ　ｚ　０２　、溶離剤ＣＨ２Ｃ１２）を用いて精製した。目的のクロマトグラフィ画分を回収し、濃縮して小さな容積とした後、石油エーテル（３０１５０）で粉砕したところ、白色で若干ゴム状の固形物を得て、これを真空でＰ２Ｏ５上で２４時間放置した。分析的に純粋な白色固形物１．２４０ｇ（６８，９％）を回収した。

この化合物は、穏やかな抗高血圧作用および中程度の抗炎症作用を示す。

下記の化合物を同様の方法で調製した。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−Ｇ　１　ｙ　−（１）　−Ｍｅ　−（Ｌ）　−ＣｙｐＯＭｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ−Ｇｌｙ　−（６）　−ＭｅＯ−（Ｌ）　−Ｃ’ＪｐＯＭｅ。

（Ｌ）−Ｐｙｒ−Ｇｌｙ−（Ｌ）−Ｃｐｅ。

（Ｌ）−Ｐｙｒ−（Ｌ）−Ａｌａ−（Ｌ）−ＣｙｐＯＭｅ。

（Ｌ）−Ｐｙｒ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）−ＣｙｐＯＭｅ。

（Ｌ）−ＰＹｒ−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−ＣｙｐＯＭｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（１）　−Ｍｅ　−（Ｌ）　−ＣｙｐＯＭｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａ　１　ａ　−（１）　−Ｍｅ　−（Ｌ）　 −ＣｙｐＯＭｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｖａ　１−　（１）　−Ｍｅ　−（Ｌ）　− ＣｙｐＯＭｅ。

（Ｌ）−Ｐｙｒ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（６）−ＭｅＯ−（Ｌ）−ＣｙｐＯＭｅ。

（Ｌ）−Ｐｙｒ−Ｇｌｙ−（Ｌ）−Ｃｐｅ。

（Ｌ）−Ｐｙｒ−Ｇｌｙ−（Ｌ）−０ｍｔＯＭｅ。

（Ｌ）　Ｐｙｒ−（Ｌ）−Ｌｅｕ−（Ｌ）　−〇ｍｔＯＭｅ、（Ｌ）−ｐｙｒ− （Ｌ）−Ａｌａ−（Ｌ）−０ｍｔＯＭｅ。

（Ｌ）　−ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｖａ　ｌ　−（Ｌ）　−０ｍｔＯＭｅ０例２５（Ｌ）−Ｐｙ　ｒ−（Ｌ）−ＬｅｕＯＨ酸の２．４．５−トリクロロフェノールエステル（（Ｌ）−Ｐｙｒ−（Ｌ）−ＬｅｕＯＨ遊離酸（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）　）からモーレイの方法によって調製されたエステル）２．１００ｇ　（４，９８ミリモル）を乾燥塩化メチル（ＣＨ２ＣＩ２　）６０ｍｌに懸濁したものを、撹拌下、アルゴン雰囲気下にて水塩槽の温度にした。温度が安定した時点で、Ｚ　−（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ−（Ｓ）− ＣｙｔＯＭｅについて前記した方法で調製される対応する（Ｓ）　−ＣｙｔＯＭｅｌ、２６０ｇ（５，４６ミリモル）をＣＨ２Ｃ１２４０ｍｌに溶解し、予備冷却したもの。槽の温度を約１時間制御した後、温度を室温まで上昇させ、混合物を撹拌下にて更に１２時間放置した。次いで、反応混合物を小容積になるまで濃縮したものを、無水のエチルエーテル（Ｅｔ２０）約２００ｍ１に滴下して加え、多量の白色沈澱を得て、これを低温室に数時間静置した後、真空濾過し、エーテル溶液を棄てた。このようにして得られた白色固形物を無水のＥｔ２０でもう一度粉砕し、真空でＰ２Ｏ，上で２４時間放置した。分析的に純粋な白色固形物１．８８０ｇ（７９，８％）を回収した。

この化合物は、穏やかな抗高血圧作用並びに弱い鎮痛作用を有する。

下記の化合物を同様の方法で調製した。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａ　１　ａ　−（Ｓ）　−Ｃｙｔ　ＯＭｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｖａ　１−　（Ｓ）　−ＣｙｔＯＭｅ、（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（１）　−Ｍｅ　−（Ｓ）　−ＣｙｔＯＭｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ａｌ　ａ　−（１）　−Ｍｅ　−（Ｓ）　− ＣｙｆＯＭｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−（Ｌ）　−Ｌｅｕ　−（９）　−Ｍｅ　−（Ｓ）　−ＣｙｔＯＭｅ。

（Ｌ）　−Ｐｙ　ｒ　−Ｇ　１　ｙ−（１）　−Ｍｅ　−（Ｓ）　−Ｃｙ　ｔ　ＯＭｅ。

（Ｌ）−Ｐｙｒ−Ｇｌｙ−（Ｓ）−ＣｙｔＯＭｅ０要　約　書一般式Ａ−Ｂ−Ｃを有する化合物であって、Ａが左旋性環分子の１価の基てあり、Ｂが左旋性α−アミノ酸の２価の基であり、Ｃが左旋性芳香族分子の１価の基である化合物。これらの化合物は、抗高血圧、鎮痛、免疫調節および抗炎症活性を示し、それらは酵素加水分解に耐性を有し、経口服用の薬剤の製造に用いることができる。

１）驚　禰　２１Ｆ　報　牛国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ａ−Ｂ−Ｃ〔式中、Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼から成る群から選択される左旋性環分子の１価の基であり、但し、ＸはＣＨ２、ＳまたはＣＨＯＨであることができ、ｎは０，１または２であることができ、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であることができ、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３またはＶＢＺ、ＢＯＣ、ＦＭＯＣおよびアセチルのような、ペプチドの合成に用いられる一般的な窒素保護基であることができ、ＹはＣＨ２またはＣＯであることができ、ＺはＮＨ、ＮＣＨ３、ＯまたはＳであることができ、Ｂはグリシン、ロイシン、アラニンまたはバリンから成る群から選択される中性で左旋性のα−アミノ酸の２価の基であり、Ｃはトリプトファン、フェニルアラニン、フェニルグリシンおよびそれらの塩、エステルおよびアミドから成る群から選択される左旋性の芳香族アミノ酸、または下記の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有し、Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３またはＣＨ３であることができる）の一つおよびその塩、エステルおよびアミドの１価の基であり、但し、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、ＲがＣＨ３を除き前記の意味を有するときには、Ｃはトリプトファンまたはフェニルアラニンの残基であることはできない］を有する化合物
２．抗高血圧活性を有する薬剤であって、請求の範囲第１項に記載の一般式を有する化合物の少なくとも一つを含むことを特徴とする、薬剤。
３．鎮痛活性を有する薬剤であって、請求の範囲第１項に記載の一般式を有する化合物の少なくとも一つを含むことを特徴とする、薬剤。
４．免疫調節活性を有する薬剤であって、請求の範囲第１項に記載の一般式を有する化合物の少なくとも一つを含むことを特徴とする、薬剤。
５．抗炎症活性を有する薬剤であって、請求の範囲第１項に記載の一般式を有する化合物の少なくとも一つを含むことを特徴とする、薬剤。
６．経口使用に処方されることを特徴とする、請求の範囲第２〜５項のいずれか１項に記載の薬剤。
７．高血圧の状態を治療するための薬剤を製造するための、請求の範囲第１項に記載の一般式を有する化合物の使用。
８．苦痛を治療するための薬剤を製造するための、請求の範囲第１項に記載の一般式を有する化合物の使用。
９．免疫応答を調節する薬剤を製造するための、請求の範囲第１項に記載の一般式を有する化合物の使用。
１０．炎症状態を治療する薬剤を製造するための、請求の範囲第１項に記載の一般式を有する化合物の使用。
１１．経口使用の薬剤を製造するための、請求の範囲第１項に記載の一般式を有する化合物の、請求の範囲第７〜１０項のいずれか１項に記載の使用。