JPH04507088A - 持続放出性経口薬剤の投与形態 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 放　口　剤の　」 ■韮 本発明は、薬理学の分野に関し、特に、胃中に充分に保持され、溶液として冑に 薬剤を放出する、持続放出性経口薬剤の投与形態に関する。

！員 経口投与形態に関しては、膨潤性のポリマーの使用、および投与形態のサイズと 胃の中での持続性との関係に関する文献を含む、非常に多くの文献が存在する。

しがし、この分野は、放出を制御し、胃の中での持続を延長し、薬剤が胃の粘膜 に対して、刺激性のある固体相としてではなく、溶液として提供されることを確 実にする、経口投与形態を提供していなかったと思われる。膨潤性のポリマーを 使用する経口投与形態に関する代表的な技術を以下に説明する。

米国特許第３．４３５．１１０号は、非架橋または架橋コラーゲン原繊維と薬剤 との混合物からなる医薬錠剤について記載している。架橋されていない状態では 、摂取されると、コラーゲン原繊維が膨潤し、錠剤を破裂させ、ゲル状の拡散マ トリ、クスを形成し、そこから薬剤がゆるやかに放出される。架橋された状態で は、摂取されたときに、原繊維は膨潤しないが、酵素によって消化され、みかけ 上は拡散機構ではなく侵食機構によって薬剤が放出される。

Ｃｈｏｕｌｉｓ、Ｎ、Ｈ，ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　（１９７６）　３１：４６ ６−４７０は、カルボマーのような親水性ゴムを含有する錠剤の調剤について記 載している。ゴムの表面は、摂取されると膨潤して、胃液の錠剤内部への浸入の 障害として作用するゾーンを形成する。

錠剤からの薬剤の放出は、拡散またはその他の機構ではなく、ゴムの浸食による ものと言われている。

良豆些狙丞 本発明は、（１）持続性があり制御された薬剤の放出を提供し、　（２）胃の中 に充分保持され、モして（３）ときにはより刺激性がある固体相ではなく、溶液 相で胃の中に薬剤を放出する、経口投与形態を提供する。これらの特徴によって 、胃の中で局部的に作用し、長時間存在する場合に最も効果的である制酸薬のよ うな薬剤および固体相で投与された場合に胃腸の粘膜を刺激するある種の鎮痛薬 のような薬剤を運搬するのに、本発明の投与形態が特に有用となる。

特に、本発明は、溶液状態の薬剤を持続して胃のなかに放出するための経口薬剤 の投与形態であり、この形態は、（ｉ）胃液中で膨潤し、胃の中でポリマーが保 持される時間を延長させるレベルになるまで粒径を増加させ、（ｉ　ｉ）分散さ れた薬剤を胃液によってゆるやかに溶解し、その結果生じた溶液の粒子からの放 出を可能にして、溶液状の薬剤のみが胃の粘膜と接触することを確実にし、（ｉ ｆｆ）少なくとも薬物放出の持続時間の実質的な期間にわたり、その物理的に完 全な状態を維持し、その後すばや（溶解する、親水性で水膨潤性のポリマー内に 分散した固体相の薬剤からなる複数の固体粒子と、この粒子を、摂取前には、固 く圧縮された塊状で維持して、摂取後には、胃液中ですばやく溶解してこの粒子 が胃の中で分散することを可能にする手段とを含む。

発註を　するための≦態 本発明の投与形態は、胃腸管内で局部的に作用できる薬剤、あるいは胃腸粘膜を 通して循環系へと吸収されることによって全身に作用できる薬剤で、胃液内での 溶解度が限定された薬剤を投与するために使用され得る。薬剤は、固体でなけれ ばならず、短時間、すなわち、約４時間未満で、粒子からすばやく浸出されるほ ど水溶性であってはならず、また粒子から浸出される量が少なく所望の治療が成 し遂げられないほど不溶性であってもならない。従って、改善された療法と所望 の治療持続性に必要な薬物動態を提供する速度において、溶解可能で、かつ粒子 からの浸出を可能にする溶解度を有する薬物が選択される。通常、薬剤の溶解度 （３７℃の水中で測定した）は、約０．００１から約３５重量％の範囲で、好ま しくは０．００１から５重量％である。

本発明は、特に、その中和作用が持続されるように制酸薬を胃に局部的に運搬す るか、または固体として粘膜に導入されると胃腸管に刺激的な、薬剤を運搬する のに有用である。

本発明の投与形態を通して投与され得る薬剤の特定の例としては、炭酸カルシウ ムのような制酸薬／抗潰瘍剤、シメチジンおよびラニチジンのようなＨ２−拮抗 薬、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾン、プレドニ ゾロン、デキサメタシンおよびピロキシカムのような抗関節炎（抗炎症）剤、ア スピリンのような鎮痛薬、ニフェジピンのようなカルシウム経路遮断薬、ならび に塩化カルシウムのようなカルシウム補給剤がある。特に、本発明は、上記の抗 関節炎剤および鎮痛薬に有利である。なぜなら、これらの薬剤は、固体状態で薬 剤が粘膜組織に接触する、従来からの投与形態で投与されるとときには出血を引 き起こすほど、胃腸管に非常に損傷を与え得るからである。

薬剤は、予想可能な時差をもって胃液中に溶解する、親水性で、水膨潤性のポリ マー中に分散される。水膨潤性と「操作された最終溶解性」との特徴の組合せに よって、本発明による投与形態が成し遂げられる。親水性と水膨潤性は、薬剤ポ リマー粒子を膨潤させ、胃液を粒子に浸入させる。薬剤の胃液中での溶解度と、 薬剤の膨潤したポリマーを通した分散性との関係は以下の通りである。すなわち 、粒子からの薬剤の放出速度は、薬剤の胃液中での溶解速度によってまず制御さ れ、そしてそれは胃液中の溶解度平衡による。従って、放出速度はまず溶解性に 乏しい薬剤が、ゆるやかな溶解速度で、粒子から浸出される速度に依存する。こ れに関連して、ポリマーは、目的とする薬物放出が持続する時間の少なくとも実 質的な期間にわたって（すなわち、少なくとも約９０％、好ましくは１００％よ り長く）、その完全な状態を維持（すなわち、有意にあるいは感知されるほど溶 解、侵食、分解または減成しないで）し、その後溶解するため、薬剤が固体形態 で胃に放出されることも、侵食にって薬剤が大量に放出されることもない。ポリ マーは、通常、投与が終了してから４から８時間以内に、架橋の開裂によって物 理的に分解されなければならない。その反応は遅れて行われるが、一旦開始され ると迅速に行われる。

ポリマーの操作された最終溶解度は、そのポリマーの性質と架橋度に依存する。

ポリマーは、非原繊維であり、架橋されていない状態で実質的に水溶性であり、 その架橋度は、不溶性となるのに充分なものである。その期間は通常、少なくと も約４から８時間で１２時間までの望ましい時間で、その選択は導入された薬剤 と治療とに依存する。本発明に使用され得る適切な架橋ポリマーの例としては、 ゼラチン、アルブミン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、 ポリビニルアルコールおよびキチンがある。架橋は、ポリマーに応じて、熱また は放射処理、あるいはアルデヒド、ポリアミノ酸、金属イオンなどの架橋剤を使 用して成し遂げられ得る。

薬剤／ポリマー混合物は、複数の粒子の形態をとる。薬剤は、その必要はないが 、好ましくは、ポリマー中に均一に分散される。混合物または分散物における薬 剤のポリマーに対する重量比は、通常、１：４から２＝１であり、好ましくは１ ：２からｌ：ｌであり、より好ましくは２：３からｌ＝１である。粒子は、円形 が好ましいが、あまり正円形でなくとも、直径がほぼ同一な顆粒状であってもよ い。膨潤した粒子は、胃の中での持続が促進されるようなサイズである。これは 、通常、約１から約３ｍｍ（円形粒子の直径として測定された、または正円形で ない粒子の最も大きい直径）の範囲であるが、それより大きくてもよい。粒子は 、通常、その最初の体積の少なくとも５０％膨潤するので、最初の粒径は、通常 、約５０ミクロンから２ｍｍ、好ましくはｏ、ｓから１．５ｍ＋＋＊の範囲であ る。粒子は、投与されている間、その物理的結合を保持するので、その膨潤体積 は、投与期間中、実質的に一定（すなわち、通常、２５％未満の減少）である。

薬剤／ポリマー混合物は、球形微粒子（ｔｓ　１ｅｒｏｓｐｈｅｒｅ）を形成す るのに使用される従来の技術（例えば、薬剤−モノマー／プレポリマー乳濁液を 形成して、架橋を行う）、または従来の混合、形成および粉砕技術によって形成 され得る。本発明の各ユニｙｈの投与形態には、通常約３　Ｘ　１０２と４　Ｘ 　ｔｏｓとの間、好ましくは４　Ｘ　１０２と２　Ｘ　１０３との間の、複数の 粒子が含まれる。

粒子は、従来の技術によって、経口摂取用の固く圧縮された塊へと形成され得る 。例えば、粒子は、公知のカプセル化方法および材料を使用して、「固く詰め込 まれたカプセル」または「柔らかく詰め込まれたカプセル」として、カプセル化 される。カプセル材料は、カプセルが摂取された後、粒子が冑の中ですばやく分 散するように、可溶性が高くなければならない。あるいは、粒子は、可溶性結合 剤で調剤され、錠剤または丸薬に圧縮され得る。

薬剤放出パターンは、カプセル材料／結合材料を変化させて粒子の分散を遅らせ ることによって、または粒子を薬剤でコーティングして薬剤放出の最初のバース ト（ｂｕｒｓｔ）または塊（ｂｏｌｕｓ）を成し遂げることによって改変され得 る。

以下の実施例により、さらに本発明を説明する。これらの実施例により本発明が 限定されるものではない。

亙１」ロエ ３０グラムのゼラチンを５０　ｃｃの蒸留水に加え、ゼラチンが水和して膨潤す る間、この混合物を２５°Ｃで１時間放置する。この混合物に２０グラムの炭酸 カルシウムを加え、調製物を３０゜ｒｐｍで３０分間攪拌し、ゼラチンを溶解さ せ、炭酸カルシウムを確実に均一に懸濁させながら、６０℃に加熱する。次いで 、予め６０℃に加熱した添加蒸留水を加え、攪拌を続けながら全体の容量を１０ ０℃にする。この調製物を、石油エーテル中２０容Ｉ％の、予め６０℃に加熱し たコーン油からなる４００　ｃｃの混合物に、石油エーテル溶液を５００　ｒｐ ｍで攪拌しながら注ぐ。次いで、攪拌を続けながら、この調製物を５℃に冷却し 、低温度に達した後１時間、５００　ｒｐｍで攪拌を続ける。次いで、５℃にお ける調製物の攪拌を続けながら、２００　ｃｃのイソプロパツールを加える。次 いで、固体球形微粒子を濾過によって収集し、イソプロピルアルコールで３回洗 浄する。次いで、カプセルを、イソプロピルアルコール中１％のグルタルアルデ ヒド溶液５０ｃｃ中に、５℃で８時間浸し、再びイソプロピルアルコールで３回 洗浄し、濾過し、２４時間真空乾燥させる。直径が平均Ｚｏｏ　ミクロンと３０ ０ミクロンとの間の球形微粒子を、長時間作用する制酸薬製品（６００ｍｇの炭 酸カルシウムを含む１．５　グラムの球形微粒子混合物が、サイズ０の各カプセ ルに充填されている）として投与するため、ゼラチンカプセルに充填する。経口 摂取されて、胃に放出されると、このマイクロカプセルは、炭酸カルシウムと胃 酸との反応を有用な期間（３時間と６時間の間）遅らせ、制酸薬の持続した保護 を患者に提供する。マトリックスの物理的に完全な状態は、その薬剤の内容物が 放出された後１から４時間の間維持され、その後、マトリックスは、その結合の 加水分解開裂およびタンパク質分解の消化を通じて溶解する。

支二匠主 ２０グラムの炭酸カルシウムの代わりに３０グラムの塩化カリウムを使用する以 外は、実施例１の手順に従い、球形微粒子の形成は、第１実施例と同様に行う。

このように生産された１、５グラムの球形微粒子をサイズｏｏの各カプセルに充 填する。

この最終投与形態は、総量で６００　ｍｇのＫＣＩを供給するが、１時間から４ 時間持続させて行い、この投与形態が胃腸粘膜と接触する際には、塩化カリウム がより損傷を与えやすい固体状態ではなく、溶液状態となるように投与される。

球形微粒子がすべて溶解するのは、薬剤の内容物が消耗してから、ｌがら５時間 後である。

Ｌ立立主 ３０グラムのゼラチンを５０　ｃｃの蒸留水に加え、ゼラチンが水和して膨潤す る間、この混合物を２５°Ｃで１時間放置する。次いで、この調製物を３００　 ｒｐｍで３０分間攪拌しながら、６０℃に加熱する。次いで、予め６０°Ｃに加 熱した４０　ｃｃの蒸留水を加え、この溶液をさらに５分間５００　ｒｐ■で攪 拌する。次いで、攪拌を続けながら２０グラムの微細な粉末状アスピリンを溶液 に加え、均一な懸濁液をつくる。１分後、暖かい懸濁液を、予め２５℃に加熱し た、石油エーテル中２０％のコーン油の迅速に攪拌（５００ｒｐｍ）　した溶液 ４００　ｃｃにすばやく注ぎ、攪拌を続けながら得られた乳濁剤をすばやく（す なわち、５分未満で）５℃に冷却する。次いで、調製物をさらに１０分間攪拌し ながら、２００　ｃｃの低！（５℃）イソブロパノールアルコールヲ加工、ゼラ チン球形微粒子を脱水する。次いで、球形微粒子を濾過によって収集し、低温（ ５°Ｃ）イソプロピルアルコールで３回洗浄する。この球形微粒子を、低温（５ ℃）イソプロピルアルコール中１％のグルタルアルデヒド溶液５０　ｃｃに８時 間浸し、イソプロピルアルコールで３回洗浄し、濾過によって収集し、２４時間 真空乾燥させる。直径が平均３００から４００　ミクロンの球形微粒子を、安全 で、長時間作用する、鎮痛薬（３２０Ｂのアスピリンを含む８００　ｍｇの球形 微粒子混合物をサイズＯの各カプセルに充填させた）として投与するために、ゼ ラチンカプセルに充填する。摂取されて、胃に放出されると、このカプセルは、 １から４時間の間持続して薬物を放出し、この薬剤の従来からの投与形態に特徴 的な有害な固体状態ではなく、溶液状態で胃腸粘膜に到達することを確実にする 。マトリックスの物理的：こ完全な状態は、薬剤の内容物が放出された後１から ４時市の間維持され、その後、マトリックスは溶解する。

支血五工 ３グラムのアルギン酸ナトリウムを、２５°ＣでｉｏＱ　ｃｃの蒸留水に溶解し 、一定に混合しながら、２グラムのシメチジンをこの溶液に加える。この調製物 を、小さな穴を通して直径で１．０　ｍｍの小滴にし、２％の塩化カルシウム溶 液に滴下する。

このように形成されたシメシジン含有アルギン酸カルシウムの球形ビーズを濾過 によって収集し、蒸留水で３回洗浄する。

次いで、ビーズをポリーＬ−リジン（分子１１１４．０００）の０．０５％水溶 液中に４時間浸漬し、再び蒸留水で３回洗浄し、濾過によって収集し、２４時間 真空乾燥する。このように生産されたビーズを、ゼラチンカプセル（カプセル当 す８００ｍｇテあり、２７５　Ｂのシメチジンを供給する）に充填する。持続し てシメチジンを放出するためのこの投与形態によると、従来の投与形態で必要と された、長時間の保護のための就寝時における高い投与量がなくても、胃酸過多 に苦しむ患者を一晩中保護することが可能である。それがなければこのような保 護のためには、就寝時に高い投与量を使用する必要があり、それは好ましくない 副作用が伴うが、それは、本実施例に記載の投与形態を使用することによって減 少される。

支血立旦 １０　ｃｃのグリセリン中で予め粉砕された２０グラムのイブプロフェンを含む 混合物を、１リツトルの蒸留水中２０グラム（豐／Ｖ）のアルギン酸ナトリウム を含む水溶液に、すばやく攪拌しながら加える。次いで、迅速な攪拌を１０分間 続けながら、この溶液を、ＨＣＩを加えることによってｐＨ３に予め調整してお いた２％の（Ｗ／Ｖ）の塩化亜鉛溶液２リツトルに加える。この調整物を室昌で ４時間放置し、その後、薬剤を取り込んだアルギン酸亜鉛沈澱物を濾過によって 収集し、蒸留水で３回洗浄し、２４時間真空乾燥させる。乾燥後、残留物を最少 量のグリセリン／水を使用して粒状化し、機械的押出しおよび球状化（５ｐｈｅ ｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）によって直径０．５■の球形微粒子に加工する。この目 的のために、Ｎｔｃａ押出し機（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｌｔｄ、。

Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、　５ｖｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し、上記残留物によっ て代表されるわずかに柔軟な塊をこの押出し機に入れ、直径０．５ｉｌｌの円筒 状押出し成形物を連続して生産する。この押出し成形物は、Ｎｌｃａ球状化成形 機（Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）　（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ　Ｌｔｄ、）の回転プレ ート状に落下し、そこで成形物は、長さと直径の比が約１：１の円筒形に粉砕さ れる。回転ディスクと球状化成形機の壁との相互作用によって、この円筒形は、 直径０゜５１の球形に加工される。次いで、この球形をゼラチンカプセル（４５ Ｇ　＋ｉｇのイブプロフェンの全投与量を表す、サイズＯカプセル当り１グラム の球形〉に充填する。このように生産された球形のカプセルは、従来の錠剤形態 のイブプロフェンよりも、胃腸に対する副作用を少な（して、鎮痛−解熱作用の ための持続性放出投与を行う形態である。摂取されるのとほとんど同時に、球体 は、導入された薬剤を放出し始めるが、３から５時間以内に侵食を開始する。全 侵食時間は、約８時実施例５における２０グラムの薬剤の代わりに、２グラムの インドメタシンを使用する以外は、実施例５の手順に従う。

インドメタシン調剤の全投与量は、４５　ｍｇである。

薬理学分野、薬剤投与、ポリマー化学およびその関連分野における当業者に自明 である、本発明の上記の形態の改変は、以下の請求項の範囲内にあるものとする 。

国際調査報告

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．薬剤溶液を胃に放出するための、持続放出性経口薬剤の投与形態であって、 親水性で水膨潤性のポリマー内に分散した固体相の薬剤からなる複数の固体粒子 を含み、該固体粒子が、（ｉ）胃液を吸収することによって膨潤し、胃の中で薬 物が放出されている期間にわたり該ポリマーの持続時間を延長させるレベルにな るまで粒径を増加させ；（ｉｉ）薬剤が粒子内に存在している間に、分散された 薬剤を、吸収した胃液によって溶解させ、形成された溶液の粒子からの浸出によ る放出を可能にして、溶液状の薬剤のみが胃の粘膜と接触することを確実にし； （ｉｉｉ）薬剤が胃に放出される時間のうちの少なくとも実質的な時間、その物 理的に完全な状態を維持し、その後すばやく溶解する；固体粒子であり、 この粒子を、摂取前には、固く圧縮された塊状で維持して、次いで、摂取後には すばやく胃液中に分解して、この粒子が胃の中で分散することを可能にする錠剤 またはカプセルの形をした、 投与形態。
2. ２．前記持続時間が２から６時間である、請求項１に記載の投与形態。
3. ３．前記実質的な時間が、前記薬剤が胃に放出される時間全体の少なくとも９０ ％である、請求項１に記載の投与形態。
4. ４．前記ポリマーが、そのような時間のうちの実質的な時間の終了から４時間か ら８時間以内に溶解する、請求項３に記載の投与形態。
5. ５．前記粒子の膨潤したサイズが約１から３ｍｍである、請求項１に記載の投与 形態。
6. ６．前記粒子の膨潤していないサイズが約５０ミクロンから２ｍｍである、請求 項５に記載の投与形態。
7. ７．３７℃の水中における前記薬剤の溶解度が０．００１％から３５％である、 請求項１に記載の投与形態。
8. ８．前記薬剤が、炭酸カルシウム、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキ セン、ビロキシカム・プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、アスピ リン、シメチジン、ニフェジビンまたは塩化カリウムである、請求項１に記載の 投与形態。
9. ９．前記ポリマーが、架橋ゼラチン、架橋アルブミン、架橋カルボキシメチルセ ルロース、架橋アルギン酸塩、架橋ポリビニルアルコールまたは架橋キチンであ る、請求項１に記載の投与形態。