JPH045229A - 発がん防止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は新規な発がん防止剤に関するものである。

［従来の技術］ 発がんは、イニシエーターとプロモーターとによる２段
階で起こるとの学説が有力であるが、人体に及ぼす日常
生活での影響に関して発がん機構は不詳であり、その防
止も経験的な試行錯誤によるしかなく、抗がん剤に比べ
、発がん防止剤の開発は大幅に遅延している。

［発明が解決しようとする課題］ 発がん防止剤は、第一に抗がん割以上に安全性が保証さ
れ、副作用が皆無でなければならない。また第二に、日
常生活で手軽に投与できるように、経口でも有効である
必要性を生じる。

さらに第三には、特定の実験がんに有効のみならず、実
際に一罹患しやすいがんの各種に広範なスペクトルを示
すことが望まれる。

これらの点を踏まえ、発がん防止剤は、本来高等動物体
内に生理的に存在する「生体物質」のなかから開発する
のが適していると考え、皮脂由来物質を検索した結果、
この中に、これらの条件を満たす物質を見出した。これ
らの物質は、一般の発がん防止のみならず、がん治療完
了後の再発防止または、職業がんや、家系遺伝的ながん
になりやすいばあいの予防にも有用と考えられる。

本発明化合物は、化学的に安定であり、調理にも耐久性
があるので食品添加物や機能性食品あるいは健康食品と
しての実用化が考えられる。

また、本発明化合物は、本来皮脂に存在する物質なので
一般人にも、抵抗なく受は入れられるものと予想される
。

［課題を解決するための手段〕 本発明者らは、副作用がない発がん防止剤について鋭意
研究の結果、一般式が、 ＣＨｉ　０Ｈ（ＣＨ２）ｎ　ＣＨ２ＯＨて示され、Ｒが
炭素数１〜５のアルキル基、およびｎが４〜２２の整数
であるイソモノオールが顕著な発がん防止作用を有する
ことを見出したものである。すなわち、本発明は一般式
（Ｔ）；■ ＣＨＩ　ＣＨ（ＣＨ２）１１　ＣＨ２ＯＨ（１）（式中
、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、およびｎは４〜２２
の整数を表わす）で示されるイソモノオールを有効成分
とする発がん防止剤を提供するものである。

［実施例］ 本発明において、イソモノオールのアルキル鎖の鎖長は
一般式（１１におけるｎが４〜２２の整数であり、また
Ｒは炭素数１〜５のアルキル基であるものである。ｎが
４より小さいときは全く発がん防止作用を発揮しない。

また２２より大きいときも同様発がん防止作用を発揮し
ないという問題がある。Ｒは炭素数が６以上のアルキル
基であるばあい、発がん防止作用を発揮しないという問
題がある。前記一般式（Ｉ）中、急激に発がん防止作用
が高くなるのはｎの値がｔｏ−ｔｅ、またＲはメチル基
あるいはエチル基である。なかでも、式（■）： ＣＨ３ Ｃ）ｌｘ　ＣＨ（ＣＨ２）　　１２　ＣＨ２ＯＨ（ＩＩ
）で示されるＩ４−メチル−Ｉ−ペンタデカノールおよ
び式［１１）　。

％式％［１ で示される１４−メチル−１−ヘキサデカノールはとく
に高い発がん防止作用を示し、とくに好ましい。

本発明に用いるイソモノオールはワックスのような天然
物を分解してえられる。用いる天然物としては、羊毛ロ
ウ、鯨ロウ、ミツロウ、生白ロウ、カルナウバ口つなど
のワックスがあげられる。

本発明に用いるイソモノオールは、たとえば以下の方法
によってうる。

（鹸化反応） たとえば、ウールグリースのような天然物を１．１８倍
−０１のアルカリ（ＮａＯＨ）存在下水中で懸濁物とし
、１３５±５℃で加圧下で３時間撹拌しながら鹸化反応
を行なう（オートクレーブ使用）。

（アルコールと脂肪酸の分り 鹸化反応終了物（高級脂肪酸のＮａ塩と高級アルコール
の混合物）にＨ２ＯとＣＨＩ　Ｃ０Ｃ２Ｈ５（以下、Ｍ
ＥＫという）を加え、分液漏斗に移し、７０〜７５℃に
加熱してアルコールをＭＥＫ中に抽出分離する。ウール
アルコールのＭＥＫ溶液を減圧下で溶媒を除去して固形
物としてのウールアルコールをうる。

（ウールアルコールの分子蒸留） 固形ウールアルコールを分子蒸留し低沸点留分（温度：
＜８０℃、圧カニ　Ｉ　Ｘ　ｔｏ−２Ｔｏｒｒ）をうる
。この留分をＭＤｌ＃ｅとする。

（ＭＤＩ−Ａｉｃの逆相カラムクロマトグラフィーによ
る分画） ＭＤＩ−＃　ｃを逆相カラムクロマトグラフィー（オー
ブンカラム）で６分画する。

分画条件 充填剤：　ＯＤＳ破砕状、細孔径６０人、粒径ＧＯ／　
２００メツシユ（商品名：ＹＭＣ−ＧＥＬ　、山村化学
研究所■製）を容離ｌ夜：　Ｃ１１（Ｊ　ｓ　／　ＣＨ
ＪＯＨ／　Ｈ２０−５／１５／１（容量比） 最初から３番めに溶出した画分、換言すれば３番めに極
性の高い画分をＯＤＳ＄３とする。

（０ＤＳｔＩ３の順相カラムクロマトグラフィーによる
分画） ＯＤＳ＄３を順相カラムクロマトグラフィー（オーブン
カラム）で３分画する。

分画条件 充填剤ニジリカゲル、細孔径６０人、 ＴＹＰＥ　６０人　５ＰＥＣＩＡＬ。

粒径１００／　２００メツシユ（商品名：５ＩＬＩＣＡ
Ｒ■、マリンクロット （Ｍａｉｌｌｎｃｋｒｏｄｔ）社製、輸入販売元二第−
化学薬品■） 溶離液：第−液　ＣＨＣｌ　ｓ　／　ＣＨｓＣ０ＣＨｚ
　−９８／４（容量比） 第二液　ＣＨ３０Ｈ 第−液で２番めの画分までを、そして第二液で第３画分
を溶出させる。２番めに溶出した画分をＯＤＳ＄ｌ３−
２とする。

（ＯＤＳ＄３−２のＨＰＬＣによる分画：イソモノオー
ルの分離・分取） ＯＤＳｔ１３−２を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）で分画し、目的化合物を単離する。

１１ＰＬｃ条件 カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｌ　０ＤＳ−１２０Ｔ　（商品
名、東ソー■製、（２１，５（内径）　Ｘ　　３００ｍ
ｍ））移動相：　ＣＩ＋３０　Ｈ／Ｈ２０−９５１５（
容量比）流速：５．Ｏｍｌ／分 カラム温度：室　温 イソモノオールはその他の方法で分離・分取してもよい
。他の方法としては、たとえば、サトシ・タカへマコト
・ヤマナカ、キクヒコ・才力モトおよびフミオ・サイト
−アレルゲンズ・オブ・ラノリン：パートＩアンド■、
パートＩ：アイソレーション・アンド・アイデンティフ
ィケーション・オブ・ジ・アレルゲンズ・オブ・ハイド
ロゲネーティッドψラノリン、ジャーナル・オブ・ザ・
ソサイエティ・オブ・コスメテイックΦケミスツ、３４
巻、９９〜１１Ｇ頁（１９８３年）　（ＳＡＴＯ９ＨＩ
　ＴＡＫＡＮＯ，ＭＡＫＯＴＯＹＡＭＡＮＡＫＡ。

ＫＩＫＵＨＩＫＯＯＫＡＭＯＴＯ，ａｎｄ　ＦＵＭＩＯ
５ＡＩＴＯ，ＡＩＩｅｒｇｅｎｓｏｒｌａｎｏｌｉｎ　
　：　ｐａｒｔｓ　　Ｉ　　ａｎｄＩｌ、　ＰＡＲＴＩ
　：ｌ５ＯＬＡＴＩＯＮ　　ＡＮＤ　　ＩＤＥＮＴＩＦ
ＩＣＡＴＩＯＮ　　ＯＦ　　ＴＨＥＡＬＬＥＲＧＥＮＳ
　　ＯＦ　　ＨＹＤＲＯＧＥＮＡＴＥＤ　　ＬＡＮ０Ｌ
ＩＮ、ＪＯＬＩＲＮＡＬＯＦ　ＴＨＥ　５ＯＣＩＥＴＹ
　ＯＦ　ＣＯ８ＭＥＴＩＣＣＨＥＭＩＳＴＳ、３４゜ｐ
９９−１１６．１９８３　）がある。

イソモノオールとしては、たとえばＲがメチル基である
とき、 イソ−〇Ｍ　−ＯＨ［１２−メチル−１−トリデカノー
ル］イソ−〇ｐｓ　−０）１　［１３−メチル−１−テ
トラデカノール］、イソ−ＣＩ６−ＯＨ［１４−メチル
−１−ペンタデカノール］、イソ−ＣＩ７−ＯＨ［１５
−メチル−１−ヘキサデカノール］、イソ−Ｃ＋ａ　−
ＯＨ［１［ｉ−メチル−１−ヘプタデカノール］などが
あげられ、また、Ｒがエチル基であるとき、 イソ−〇＋ｓ　−Ｏｎ　［１２−メチル−１−テトラデ
カノール〕、イソ−ＣＩ６−ＯＨ［１３−メチル−１−
ペンタデカノール］、イソ−ＣＩ７−ＯＨ［１４−メチ
ル−１−ヘキサデカノール］、イソ−Ｃｐｓ　−ＯＨ［
１５−メチル−１−ヘプタデカノール］、イソ−〇ｐｓ
　−ＯＨ［１Ｂ−メチル−１−オクタデカノール］など
があげられる。

これらのイソモノオールは単独または２種以上混合して
使用してもよい。

本発明の発がん防止剤を注射、点滴用製剤とするにはプ
ルロニックＦ−６８（商品名、旭電化工業観製）　、Ｈ
ＣＯ−ＧＯ（商品名、日光ケミカルズ■製）などの界面
活性剤を添加し、超音波で分散させるか、リポソームま
たは水中油乳液とし、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルな
どの防腐剤、レシチン、リノール酸などの安定剤、ココ
ナツ油などの非水性ビヒクル、グルコースなどの懸濁剤
を含ませることができる。

また、経口用製剤とするには腸管吸収に適したカプセル
として、ゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネ
シウムのような安定剤、乳糖のような賦形剤、ポテトス
ターチのような崩壊剤を含ませ、酢酸フタル酸セルロー
ス、アクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体などで腸
溶性皮膜を形成することができる。その他、顆粒剤、徐
放性埋没カプセル、半割、ネブライサバツカル剤として
も製剤化できる。

本発明の発がん防止剤は、静脈内、皮下注射、点滴など
の非経口投与剤では、有効成分の投与量（成人の体重１
ｋｇ、１日あたり）　５〜１２００ｍｇ、とくに２０〜
３００１ｇか好ましく、カプセルなどの経口投与剤では
、ｏ、ｉ〜４０ｇ１とくに０．５〜８ｇが好ましい。

本発明の発がん防止剤は、腹水がんや、白血病だけでな
く固形がんにも、有効であり、各組織の腺かん、扁平上
皮がん、未分化かん、肉腫など広範囲の適応症を存する
。また、がん移植動物だけでなく、ヒト、マウス、ラッ
ト、ハムスターなどの培養悪性細胞に対しても有効なの
で、直接的がん細胞致死効果を有し、種特異性もなく、
医薬や家畜および動物のがん化学療法剤として使用でき
る。

さらに腫瘍移植部位への直接投与だけでなく、遠隔投与
でも治療効果が認められる。毒性ＬＤｓ。

はラット皮下注射で５．１〜Ｌａｇ／ｋｇであり、１〜
２ｇ／ｋｇのｌＯ日間連続投与でも副作用は認められな
い。

以下に実施例をあげて本発明の発がん防止剤のを効成分
であるイソモノオールの製造法を説明するが、本発明は
かかる実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ ウールグリースを鹸化反応することによりえたウールア
ルコール２００ｇを分子蒸留し、低沸点留分ＨＤｌ−Ｍ
Ｉ　Ｃ（温度：＜８０℃、圧カニｌＸｌ０−２Ｔｏｒｒ
）を１５．２ｇえた。

ＭＤＩ−Ｍｃを逆相カラムクロマトグラフィー（オーブ
ンカラム）に付し、移動相ＣＨＣｌ３／ＣＨｘＯＨ／Ｈ
２０−５／１５／ｌ　（容量比）で６分画した。このう
ち、３番めに溶出した画分（０ＤＳ１１３）を１．６８
ｇえた。

このＯＤＳ＄３を順相カラムクロマトグラフィー（オー
ブンカラム）に付し、移動相　第−液：ＣＨＣｌ　ｓ　
／Ｃ）１３ＣＯＣＨ３−９６／４　　（容量比）、第二
液：Ｃｌｌ３０Ｈで３分画した。

このうち、２番めに溶出した両分（ＯＤＳ＄３−２）は
０．９６ｇえられた。

ＯＤ！１４３−２を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）で分画し、目的化合物を単離した。

１４−メチル−１−ペンタデカノール、１４−メチル−
１−ヘキサデカノール、１６−メチル−１−ヘプタデカ
ノール、１６−メチル−１−オクタデカノール、１８−
メチル−１−ノナデカノールをえた。

そして、キャピラリーガスクロマトグラフィーで各々の
イソモノオールが明らかに単離されていることを確認し
た。

構造決定には、＋３Ｃ−ＮＭＲおよびＧＣ−ＭＳを使用
し、単離物質が本発明の一般式で示されるイソモノオー
ル群であることを同定した。

１４−メチル−１−ペンタデカノールについて、第２図
に”’　Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００，４０ＭＨｚ。

ＣＤ（Ｊ　３）　６　（ｐｐＩｌｌ）ヲ示し、第３図オ
ヨび第４図ににＣ−ＭＳのデータを示す。また１４−メ
チル−■−ヘキサデカノールについて、第５図に＋”　
Ｃ−ＮＭＲスベクトル（１００，４０Ｍｔ（ｚＳＣＤＣ
Ｉ３）δ　（ｐｐｍ）を示し、第６図および第７図にＧ
Ｃ−ＭＳのデータを示す。

なお、第３図および第６図のデータは、モードかＥｌ、
イオン化電圧か７０ｅＬイオン源温度が２５０℃という
条件で測定したものであり、第４図および第７図のデー
タは、モードがＣＩ　＋、反応ガスがイソブタン、イオ
ン化電圧が２００ｅＶ　、イオン源温度が２５０℃とい
う条件で測定したものである。

ここで単離したイソモノオールを発がん防止剤としての
ｉｎ　ｖｉｖｏ試験に供した。

試験例１ 発がん防止剤として、１４−メチル−１−ペンタデカノ
ールを用いて、６週令ＳＤ雌ラット（９０匹）に対して
、以下のような処置を施した。

非投与群＝３０匹　基本飼料としてオリエンタル酵母■
製のＭＰ粉末飼料を与えた。

投与群Ａ：３０匹　試験飼料として基本飼料に対して前
記発がん防止剤をプルロニッ クＦ−６８に乳化後５０■／ｋｇの割合で混合させたも
のを連続（７日間）して 与えた。

投与群Ｂ：３０匹　試験飼料として基本飼料に対して前
記発がん防止剤をプルロニッ クＦ−６８に乳化後２５０ａ＋ｇ／ｋｇの割合で混合さ
せたものを連続（７日間）し て与えた。

なお、摂食量は各投与群間に有意差はなかった。

前記処置後、５■／匹のベンズアントラセン（ＤＭＢＡ
　：発がん物質）を５０ＩＩｇ／ｍｌベンズアントラセ
ン溶液の０．１ｍｌ／匹で乳腺への皮下注射によって投
与し、この後２０週間にわたって前記各投与群に前記各
飼料を与える。

なお、摂食量は各投与群間に有意差はなかった。

前記処置終了後試験ラットを層殺して乳がん発生状況を
観察した。その結果を第１表に示す。

第　　１　　表 試験例２ 雄ウィスター系ラット（８〜９週令、体重ｆｌｏｇ）４
０匹に対して、　１８７μｇ　／　ｍｌのＮ−メチル−
Ｎ−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ　：発
がん物質）含宵飲料水と飼料（乾燥ベレットＣＥ−２、
ＣＬＥＡジャパン社製）を２１０日にわたって与えた。

２１０日めに、アデノーマ（腺腫）様ハイパーブラシア
（過形成）が胃に認められた。

２１１　日め以後に、ラットを５群に分けて以下の処置
を行なった。

非投与群二８匹 投与群Ａ二８匹　本発明化合物Ａ（下記参照、以下同様
）　　２５０ｍｇ／　ｋｇ飼料×１２６日間連続経ロ投
与 投与群８．８匹　本発明化合物８　２５０ｍｇ／　ｋｇ
飼料×１２６日間連続経ロ投与 投与群Ｃ：８匹　本発明化合物Ｃ２５０ｍｇ／　ｋｇ飼
料×１２６日間連続経ロ投与 投与群Ｄ＝８匹　本発明化合物Ｄ　　２５０ｍｇ／ｋｇ
飼料×１２６日間連続経ロ投与 Ａ：１４−メチル−１−ペンタデカノールＢ：１４−メ
チル−１−ヘキサデカノールＣ：１６−メチル−１−ヘ
プタデカノールＤ　：　１６−メチル−１−オクタデカ
ノール３３７日月に生存しているラットを層殺して、胃
を（１）肉眼観察してボルマン（Ｂｏｒｒａ＋ａｎｎ）
分類および（ａ組織学的に観察（ヘマトキシリン・エオ
シン染色またはＡＳＡＮ染色）して下記のとおり分類し
、その結果を第２表に示す。

グレード０：胃がん腫認められず グレードＩ：胃がん腫、粘膜内 グレード■：胃がん腫、粘膜下へ浸潤 グレード■：胃がん腫、筋肉層まで浸潤、奨膜グレード
■： までも浸制 胃がん腫、近隣のリンパ節まで転 移、十二指腸、空腸までも転移 ［以下余白］ 試験例３ ６週令のＦ３４４雄ラット５群にイニシエーターとして
０．０５％（重量％、以下同様）Ｎ−ブチル−Ｎ−（４
−ヒドロキシブチル）ニトロサミン（ＢＢＮ　　：膀胱
発かん物質）水溶液を給水瓶で４週間投与し、その後３
２週間にわたって、プロモーター（発がん促進物質）と
して５％エリソルビン酸ナトリウム水溶液および本発明
化合物Ａ−Ｄ（下記参照）を基本飼料としてのオリエン
タル酵母■製のＭＰ粉末飼料に対して２５０ａ＋ｇ／ｋ
ｇの割合て含有した飼料を投与した。

Ａ　二１４−メチル−１−ヘプタデカノールＢ　：　１
４−メチル−■−ヘキサデカノールＣ：１６−メチル−
１−ヘプタデカノールＤ＝１８−メチル−１−ノナデカ
ノール飼料の摂食量には各投与群間に有意差はなかった
。

前記処置終了後、試験ラットを屠殺して膀胱粘膜病変の
発生状況を観察した。

その結果を第３表に示す。

［発明の効果］ 本発明の発がん防止剤は、優れた発がん防止効果を示し
、しかもその有効成分は生体（Ｋ等動物）由来であり、
生体に重篤な副作用を示さないものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明におけるイソモノオールの製法を示すフ
ローチャートである。 第２図は１４−メチル−Ｉ−ペンタデカノールの’３Ｃ
−ＮＭＲスペクトルである。 第３図および第４図は１４−メチル−１−ペンタデカノ
ールのマススペクトルである。 第５図は１４−メチル−１−ヘキサデカノールの１３Ｃ
−ＮＭＲスペクトルである。 第６図および第７図は１４−メチル−１−ヘキサデカノ
ールのマススペクトルである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基、およびｎは４
   〜２２の整数を表わす）で示されるイソモノオールを有
   効成分とする発がん防止剤。 ２　前記一般式（ I ）において、Ｒがメチル基または
   エチル基、およびｎが１０〜１６の整数である請求項１
   記載の発がん防止剤。 ３　有効成分が、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される１４−メチル−１−ペンタデカノールである
   請求項１記載の発がん防止剤。 ４　有効成分が、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される１４−メチル−１−ヘキサデカノールである
   請求項１記載の発がん防止剤。