JPH03118317A - 発がん防止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規な発がん防止剤に関するものである。

［従来の技術］ 発がんは、イニシェークーとプロモーターとによる２段
階で起こるとの学説が有力であるが、人体に及ぼす日常
生活での影響に関して発がん機構は不詳であり、その防
止も経験的な試行錯誤によるしかなく、抗がん剤に比べ
、発がん防止剤の開発は大幅に遅延している。

［発明が解決しようとする課題］ 発がん防止剤は、第一に抗がん割以上に安全性が保証さ
れ、副作用が皆無でなければならない。また第二に、日
常生活で手軽に投与できるように、経口でも有効である
必要性を生じる。

さらに第三には、特定の実験がんに有効のみならず、実
際に罹患しやすいがんの各種に広範なスペクトルを示す
ことが望まれる。

これらの点を踏まえ、発がん防止剤は、本来高等動物体
内に生理的に存在する「生体物質」のなかから開発する
のが適していると考え、皮脂由来物質を検索した結果、
この中に、これらの条件を満たす物質を見出した。これ
らの物質は、一般の発がん防止のみならず、がん治療完
了後の再発防止または、職業がんや、家系遺伝的ながん
になりやすい場合の予防にも有用と考えられる。

本発明化合物は、化学的に安定であり、調理にも耐久性
があるので食品添加物や機能性食品あるいは健康食品と
しての実用化が考えられる。

また、本発明化合物は、本来皮脂に存在する物質なので
一般人にも、抵抗なく受は入れられるものと予想される
。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、副作用がない発がん防止剤について鋭意
研究の結果、一般式が、 ＲＯＨＯＨ ＣＨ３ＣＨ（Ｃｔ（２）ＩＩ　ＣＨＣｌＩ２で示され、
Ｒが水素原子または炭素数１〜５のアルキル基、および
ｎが３〜２１の整数であるα。

β−ジオールが顕著な発がん防止作用を有することを見
出したものである。すなわち、本発明は一般式（■）： （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜５のアルキル基
、およびｎは３〜２１の整数を表わす）で示されるα、
β−ジオールを有効成分とする発がん防止剤を提供する
ものである。

［実施例］ 本発明において、α、β−ジオールのアルキル鎖の鎖長
は一般式（Ｉ）におけるｎが３〜２１の整数であり、ま
たＲは水素原子または炭素数１〜５のアルキル基である
ものである。ｎが３より小さいときは全く発がん防止作
用を発揮しない、また２１より大きいときも同様発がん
防止作用を発揮しないという問題がある。Ｒがアルキル
基であるときは、炭素数が６以上のばあい発がん防止作
用を発揮しないという問題がある。前記一般式（ＩＩ中
、急激に発がん防止作用が高くなるのはｎの値が１２〜
１６、またＲは水素原子あるいはメチル基である。なか
でも、式（■）：で示される１６−メチル−１，２−ヘ
プタデカンジオールおよび式（Ｉ）： で示される１、２−ヘキサデカンジオールはとくに高い
発がん防止作用を示し、とくに好ましい。

本発明に用いるα、β−ジオールはワックスのような天
然物を分解してえられる。用いる天然物としては、羊毛
ロウ、鯨ロウ、ミツロウ、生白ロウ、カルナウバ口つな
どのワックスがあげられる。

本発明に用いるα、β−ジオールは、たとえば以下の方
法によってうる。

（鹸化反応） たとえば、ウールグリースのような天然物を１．１８倍
ｒＲｏ１のアルカリ（ＮａＯＨ）存在下水中で懸濁物と
し、１３５±５℃で加圧下で３時間撹拌しながら鹸化反
応を行なう（オートクレーブ使用）。

（アルコールと脂肪酸の分離） 鹸化反応終了物（高級脂肪酸のＮａ塩と高級アルコール
の混合物）にＨ２ＯとＣＨ３Ｃ０Ｃ２Ｈｓ　　（以下、
ＭＥＫという）を加え、分液漏斗に移し、７０〜７５℃
に加熱してアルコールをＭＥＫ中に抽出分離する。ウー
ルアルコールのＭＥＫ溶液を減圧下で溶媒を除去して固
形物としてのウールアルコールをつる。

（ウールアルコールの分子蒸留） 固形ウールアルコールを分子蒸留し低沸点留分（温度：
＜８０℃、圧カニ　Ｉ　Ｘ　ＬＯ−２Ｔｏｒｒ）をうる
。この留分をＭＤＩ−／Ｖ　ｃとする。

（ＭＤＩ−Ｍｃの逆相カラムクロマトグラフィーによる
分画） ＭＤＩ−Ｎｃを逆相カラムクロマトグラフィ（オーブン
カラム）で６分画する。

分画条件 充填剤：　ＯＤＳ破砕状、細孔径６０人、粒径８０／２
００メツシユ（商品名：　ＹＭＣ・ＧＥＩ７、山村化学
研究所■製） ＣＨＣＲ３／　ＣＨ３０Ｈ／　Ｈ２０＝　５／１５／１
（容量比） 溶離液： 最初に溶出した画分、換言すれば最も極性の高い画分を
ＯＤＳ＃Ｌとする。

（０ＤＳｔＩｌのＨＰＬＣによる分画：α９　β−ジオ
ールの分離・分取） ＯＤＳ＄１１を高速液体クロマトグラフィ＝（ＨＰＬＣ
）で分画し、目的化合物を単離する。

ＨＰＬＣ条件 カラム：　ＴＳＫ　ｇｅｌ　０ＤＳ−Ｌ２０Ｔ　（商品
名、東ソー製、（２１，５（内径）　ｘ　ａｏｏｍｍ＞
）移動相：　ＣＩ＋３０　ＩＩ　／　８２０−９０／１
０（容量比）流速：　　５．Ｏｍｌ／分 カラム温度：室温 α、β−ジオールはその他の方法で分離・分取しても良
い。その他の方法としては、たとえば、サトシ・デカン
、マコト・ヤマナカ、キクヒコ・才力モトおよびフミオ
・サイト−、アレルゲンズ・オブ・ラノリン：パートＩ
アンド■、パートＩ：アイソレーション・アンド・アイ
デンティフィケーション・オブ・ジ・アレルゲンズ・オ
ブ・ハイドロゲネーティッド・ラノリン、ジャーナル・
オブ・ザ・ソサイエティ・オブ・コスメテイック・ケミ
スツ、３４巻、９９〜１１６頁（１９８３年）　（ＳＡ
ＴＯ３ＨＩ　ＴＡＫＡＮＯ，ＭＡＫＯＴＯＹＡＭＡＮＡ
ＫＡ。

ＫＩＫＵＩＩＩＫＯＯＫＡＭＯＴＯ，ａｎｄ　　ＰＵＭ
ＩＯ５ＡＩＴＯ，Ａｌｌｅｒｇｅｎｓｏｆｌａｎｏｌｉ
ｎ　　：　ｐａｒｔｓ　Ｉ　　ａｎｄＩｌ、　ＰＡＲＴ
Ｉ　：ｌ５ＯＬＡＴＩＯＮ　ＡＮＤ　ＩＤＥＮＴＩＰＩ
ＣＡＴＩＯ）Ｊ　ＯＦ　ＴＨＥＡＬＬＥＲＧＥＮＳ　Ｏ
Ｆ　ＩＩＹＤＲＯＧＥＮＡＴＩＥＤ　ＬＡＮ０ＬＩＮ、
Ｊｏｕｒｎａｌｏｒｔｈｅ　５ｏｃｊｃｔｙ　ｏｆ　Ｃ
ｏｓｍｅｔｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｓ、３４゜ｐ９９〜１
１６．１９８３）に記載された方法がある。

α、β−ジオールとしては、たとえばＲがメチル基であ
るとき、イソ−ＣＩ６−（Ｏｌｌ）２［１４−メチル１
．２−ペンタデカンジオールコ、イソ−０１７−（０１
（）２　［１５−メチル−１，２−ヘキサデカンジオー
ル］、イソ−〇＋ａ　−（ＯＨ）２　［１［ｉ−メチル
−１，２−ヘプタデカンジオール］、イソ−〇＋ｓ　−
（ＯＨ）２　［１７−メチル−１，２−オクタデカンジ
オールコ、イソ−０２０−（Ｏｌ（ｈ　　［１８−メチ
ル−１，２−ノナデカンジオール］などがあげられ、ま
た、Ｒが水素原子であるとき、Ｃｐｓ　−（ＯＨ）２　
［１，２−ペンタデカンジオール］、Ｃｌ６−（ＯＨ）
２［１，２−ヘキサデカンジオール］、Ｃｌ７−（Ｏｌ
ｌ）２　［１，２−ヘプタデカンジオール］、Ｃｐｓ　
−（ＯＨ）２　［１，２−オクタデカンジオール］、Ｃ
ｌ９−（Ｏｆ（）２［１，２−ノナデカンジオールコな
どがあげられる。

これらのジオールは単独または２種以上混合して使用し
てもよい。

本発明の発がん防止剤を注射、点滴用製剤とするにはプ
ルロニックＦ−６８（商品名、焦電化工業■製）　、ｌ
Ｉｃ０−６０　（商品名、日光ケミカルズ■製）などの
界面活性剤を添加し、超音波で分散させるか、リポソー
ムまたは水中油乳液とし、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルなどの防腐剤、レシチン、リノール酸などの安定剤、
ココナツ油などの非水性ビヒクル、グルコースなどの懸
濁剤を含ませることができる。

また、軽口用製剤とするには腸管吸収に適したカプセル
として、ゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネ
シウムのような安定剤、乳糖のような賦形剤、ポテトス
ターチのような崩壊剤を含ませ、酢酸フタル酸セルロー
ス、アクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体などで腸
溶性皮膜を形成することができる。その他、顆粒剤、徐
放性埋没カプセル、半割、ネプライザ、バッカル剤とし
ても製剤化できる。

本発明の発がん防止剤は、静脈内、皮下注射、点滴など
の非経口投与剤では、有効成分の投与量（成人の体重１
ｋｇ、１日あたり）１０〜１５００■、とくに５０〜４
００ＩＩ１ｇが好ましく、カプセルなどの経口投与剤で
は、０．２〜５０ｇ１とくに１〜Ｌｏｇが好ましい。

本発明の発がん防止剤は、腹水がんや、白血病だけでな
く固形がんにも、有効であり、各組織の腺がん、扁平上
皮がん、未分化がん、肉腫など広範囲の適応症を有する
。また、がん移植動物たけでなく、ヒト、マウス、ラッ
ト、ハムスターなどの培養悪性細胞に対しても有効なの
で、直接的がん細胞致死効果を有し、種特異性もなく、
医薬や家畜および動物のがん化学療法剤として使用でき
る。

さらに腫瘍移植部位への直接投与だけでなく、１ 遠隔投与でも治療効果が認められる。毒性ＬＤｓ。

はラット皮下注射で５．４〜１８ｇ／ｋｇであり、１〜
２ｇ’／ｋｇの１０日間連続投与でも副作用は認められ
ない。

以下に実施例をあげて本発明の制がん剤の有効成分であ
るα、β−ジオールの製造法を説明するが、本発明はか
かる実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ ウールグリースを鹸化反応することによりえたウールア
ルコール２００ｇを分子蒸留し、低沸点留分ＭＤＩ−＃
　ｃ　　（温度：＜８０℃、圧カニｌＸ１Ｏ−２Ｔｏｒ
ｒ）を１５．２ｇえた。

ＭＤｌ＃ｃを逆相カラムクロマトグラフィ（オープンカ
ラム）に付し、移動相Ｃｔ（Ｃｏ３／ＣＨ３０１１／　
＋２０　＝　５／１５／１　（容量比）で６分画した。

このうち、最も極性の高い両分（ＯＤＳＩＩＩ）は１．
３６ｇえられた。

０ＤＳ４１を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
で分画し、目的化合物を単離した。■、２−へキサ２ デカンジオール、１６−メチル−１，２−ヘプタデカン
ジオール、１７−メチル−１，２−オクタデカンジオー
ル、１，２−オクタデカンジオール、１４−メチル−１
，２−ペンタデカンジオール、１．２−トリデカンジオ
ールをえた。

そして、キャピラリーガスクロマトグラフィで各々のジ
オールが明らかに単離されていることを確認した。

構造決定には、”’　Ｃ−ＮＭＲおよびＧＯ−ＭＳを使
用し、単離物質が本願発明の一般式で示されるジオール
群であることを同定した。

■、２−ヘキサデカンジオールについて、第２図に”’
　Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１００，４０ＭＨｚ、　ＣＤ
Ｃｌ　３）δ（ｐｐｍ）を示し、第３図および第４図に
ＧＣ−ＭＳのデータを示す。また１６−メチル−１，２
−ヘプタデカンジオールについて、第５図に”’　Ｃ−
ＮＭＲスペクトル（１００，４０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　
３）δ（ｐｐＩｌｌ）を示し、第６図および第７図にＧ
Ｃ−ＭＳのデータを示す。なお、第３図および第６図の
データは、モードがＩＥＩ、イオン化電圧が７０ｅＶ、
イオン源温度が２５０ｑ °Ｃという条件で測定したものであり、第４図および第
７図のデータは、モードがＣＬ反応ガスがイソブタン、
イオン化電圧か２００ｅＶ、イオン源温度が２５０℃と
いう条件で測定したものである。

ここで単離したジオールを発がん防止剤としてのｉｎ　
ｖｉｖｏ試験に供した。

試験例１ 発がん防止剤として１６−メチル−１，２−ヘプタデカ
ンジオールを用いて、６週令のＳＤ雌クラット９０匹）
に対して、以下のような処置を施した。

非投与群：３０匹　基本飼料としてオリエンタル酵母■
製のＭＰ粉末飼料を与えた。

投与群Ａ：３０匹　試験飼料として基本飼料に対して前
記発がん防止剤をプルロニッ クＦ−６８に乳化後５０ｍｇ／ｋｇの割合で混合させた
ものを連続（７日間）して 与えた。

投与群Ｂ：３０匹　試験飼料として基本飼料に対して前
記発がん防止剤をプル口ニッ ４ りＦ−６８に乳化後２５０１Ｉ１ｇ／ｋｇの割合で混合
させたものを連続（７日間）し て与えた。

なお、摂食量は各投与群間に有意差はなかった。

前記処置後、５ｍｇ／匹のベンズアントラセン（ＤＭＢ
Ａ　：発がん物質）を５０ｍｇ／ｍｌベンズアントラセ
ン溶液のＯ，１ｍｌ／匹で乳腺への皮下注射によって投
与し、この後２０週間にわたって前記各投与群に前記各
飼料を与える。

なお、摂食量は各投与群間に有意差はなかった。

前記処置終了後試験ラットを層殺して乳がん発生状況を
観察した。その結果を第１表に示す。

［以下余白］ 刀 表 ｂ 試験例２ 雄ウィスター系ラット（８〜９週令、体重１１０ｇ）４
０匹に対して、ｔｅ７μｇ／ｍｌのＮ−メチルＮ゛−ニ
トロ〜Ｎ−ニトロソグアニジン（ＭＮＮＧ　：発がん物
質）含有飲料水と飼料（乾燥ペレットＣＢ−２、ＣＬＥ
Ａジャパン社製）を２１０日にわたって与えた。

２１０日目以後アデノーマ（腺腫）様ハイバプラシア（
過形成）が胃に認められた。

２１１日［」以後に、ラットを５群に分けて以下の処置
を行なった。

非投与群二８匹 投与群Ａ；８匹　本発明化合物Ａ（下記参照、以下同様
）　　２５Ｏｎ＋ｇ／ｋｇ飼料×１２６日間連続経ロ投
与 投与群Ｂ：８匹　本発明化合物Ｂ　　２５０ｍｇ／ｋｇ
飼料×１２６日間連続経ロ投与 投与群Ｃ：８匹　本発明化合物Ｃ２５０ｍｇ／ｋｇ飼料
×１２６日間連続経ロ投与 投与群Ｄ：８匹　本発明化合物Ｄ　　２５０＋ｎｇ／ｋ
ｇ飼　　０ 料×１２６日間連続経ロ投与 Ａ　：　１．２−オクタデカンジオールＢ：１７−メチ
ル−１，２−オクタデカンジオールＣ：　１．２−ヘキ
サデカンジオール Ｄ：１６−メチル−１，２−ヘプタデカンジオール３３
７０目に生存しているラットを層殺して、胃を（１）肉
眼観察してボルマン（Ｂｏｒｒｍａｎｎ）分類および（
２）組織学的に観察（ヘマトキシリン・エオシン染色ま
たはＡＳＡＮ染色）して下記のとおり分類し、その結果
を第２表に示す。

グレード０；胃がん腫認められず グレードＩ：胃がん腫、粘膜内 グレード■：胃がん腫、粘膜下へ浸潤 グレード■：胃がん腫、筋肉層まで浸潤、紫膜までも浸
潤 グレード■：胃がん腫、近隣のリンパ節まで転移、十二
指腸、空腸までも転移 ８ ９ 試験例３ ６週令のＦ３４４雄ラット６群にイニシェークとして０
．０５％（重量％、以下同様）Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−
ヒドロキシブチル）ニトロサミン（ＢＢＮ　：膀胱光が
ん物質）水溶液を給水瓶で４週間投与し、その後３２週
間にわたって、プロモーター（発がん促進物質）として
５％エリソルビン酸ナトリウム水溶液および本発明化合
物Ａ−Ｅ（下記参照）を基本飼料としてのオリエンタル
酵母■製のＭＰ粉末飼料に対して２５０ｍｇ／ｋｇの割
合で含有した飼料を投与した。

Ａ：１６−メチル−１，２−ヘプタデカンジオールＢ　
：　１，２−ヘキサデカンジオールＣ：１４−メチル−
１，２−ペンタデカンジオールＤ　：　１．２−トリデ
カンジオール Ｅ：１７−メチル−１，２−オクタデカンジオール飼料
の摂食量には各投与群間に有意差はなかった。

前記処置終了後、試験ラットを屠殺して膀胱粘膜病変の
発生状況を観察した。

その結果を第３表に示す。

［以下余白コ ２ ［発明の効果コ 本発明の発がん防止剤は、優れた発がん防止効果を示し
、しかもその有効成分は生体（高等動物）由来であり、
生体に重篤な副作用を示さないものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明におけるα、β−ジオールの製法を示す
フローチャートである。 第２図は１，２−ヘキサデカンジオールの１３Ｃ−ＮＭ
Ｒスペクトルを示すチャートである。 第３図および第４図は１．２−ヘキサデカンジオールの
ＧＣ−ＭＳを示すチャートである。 第５図は１６−メチル−１，２−ヘプタデカンジオルの
”’　Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示すチャートである。 第６図および第７図は１６−メチル−１，２−ヘプタデ
カンジオールのＧＣ−ＭＳを示すチャートである。 ３ 手続補正書 （自発） ２発明の名称 発がん防止剤 ３補正をする者 ほか１名 ５補正の対象 （１） 明細書の 「発明の詳細な説明」 の欄 ６補正の内容 （１） 明細書１２頁５行の 「制がん剤」 を ［発がん 防止剤」 と補正する。 以 上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素原子または炭素原子１〜５のアルキル
   基、およびｎは３〜２１の整数を表わす）で示されるα
   ，β−ジオールを有効成分とする発がん防止剤。 ２　前記一般式（ I ）において、Ｒが水素原子または
   メチル基、およびｎが１２〜１６の整数である請求項１
   記載の発がん防止剤。 ３　有効成分が、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される１６−メチル−１，２−ヘプタデカンジオー
   ルである請求項１記載の発がん防止剤。 ４　有効成分が、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される１，２−ヘキサデカンジオールである請求項
   １記載の発がん防止剤。