JPH045283A

JPH045283A - アミノプロピオフェノン誘導体又はその塩の製造方法

Info

Publication number: JPH045283A
Application number: JP2107856A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Ueda; 裕上田; Hajime Nakayama; 一中山; Masatoshi Ishikura; 石倉　正俊; Masahiro Imai; 今井　匡弘
Original assignee: TOYO PHARMA- KK
Current assignee: TOYO PHARMA- KK
Priority date: 1990-04-24
Filing date: 1990-04-24
Publication date: 1992-01-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】皮東上夏■■分！本発明は優れた鎮痙作用を有する４′−置換−２−メチ
ル−３−ピペリジノプロビオフェノン等のアミノプロピ
オフェノン誘導体又はその塩の新規な製造方法に関する
。

髪米Ω及歪従来、副作用の少ない優れた鎮痙剤としてすでに市販さ
れている４′、２−ジメチル−３−ピペリジノプロビオ
フェノン、４′−エチル−２−メチル−３−ピペリジノ
プロビオフェノン等の４′置換−２−メチル−３−ピペ
リジノプロビオフェノンの製造方法としては、以下の（
ａ）〜（ｅ）の５つの方法が知られている。

（ａ）４’−置換プロピオフェノンにピペリジン又はこ
の無機塩とホルムアルデヒドとをアルコール溶媒単独又
はニトロアルカン存在下のアルコール溶媒中で反応させ
る方法（特公昭４０−２０３９０号公報及び特公昭５５
−２７９１４号公報記載、下記反応式（Ａ）参照）。

」」ＬＬ・ＨＣＩＩ（式中Ｒ３はハロゲン原子又は低級アルキル基を表す、
）伽）メタアクリル酸誘導体にピペリジンを反応させる方
法（特開昭５４−２７５７１号公報記載、下記反応式（
Ｂ）参照）。

（式中Ｒ３は前記と同じ意味を表す。）（Ｃ）　　置換
ベンゼンに２−メチル−３−ピペリジノプロピオン酸ハ
ロゲニドをルイス酸触媒下に反応させる方法（特開昭５
４−３０１７８号公報記載、下記反応式（Ｃ）参照）。

（式中Ｘはハロゲン原子、Ｒ３は前記と同じ意味を表す
、）（６）　４′−置換−３−ハロゲノ−２−メチルプロピ
オフェノンにピペリジンを反応させる方法（特開昭５４
−３２４８０号公報記載、下記反応式（Ｄ）参照）。

」」とＬＣＨｌＣＩ（３Ｈ３Ｆ１３（式中Ｘは前記と同じ意味であり、Ｒ４は低級アルキル
基を表す。）（ｅ）４’−置換−３−アミノ−２−メチルプロピオフ
ェノンに１，５−ジハロゲノペンタンを反応させる方法
（特開昭５４−３６２７４号公報記載、下記反応式（Ｅ
）参照）。

Ｌ（式中Ｘ及びＲ４は前記と同じ意味を表す、、）等であ
る。

＜”°　よ゛と　る。

しかしながら、（ａ）の方法においては、通常のマンニ
ッヒ反応で使用されるアルコール溶媒中のみでは目的物
が得られないか、あるいは得られてもその収率は満足い
く程のものではない。また、その際に使用されるホルム
アルデヒドの蒸気は粘膜を激しく刺激し、安全性の面か
らも好ましいものとはいえない。

一方、［有］）〜（ｅ）の方法では上述した反応式に示
されるように全体として回りくどい方法を使用しており
、反応段数が多くなって操作が煩雑であるという欠点が
あった。

従って、アミノプロピオフェノン誘導体又はその塩を工
業的に有利に製造することが困難であった。

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、アミノプロピ
オフェノン誘導体及びその塩を安全かつ簡単な操作で、
しかも、収率良く得ることができるアミノプロピオフェ
ノン誘導体及びその塩の製造方法を提供することを目的
とする。

るた　の　　　び本発明者は上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結
果、下記一般式（Ｉ）（但し、式中Ｒ′は炭素数１個又は２個の低級アルキル
基を表す。）で示される４′−置換プロピオフェノンに下記−般式（
ＩＦ）ＸＣＨｇＯＲ”　　　　　　　　　　　　（ＩＩ　）（
但し、式中Ｘはハロゲン原子を、Ｒ２は炭素数１個から
４個の低級アルキル基を表す。）で示されるハロゲノメ
チルアルキルエーテルとピペリジンとの反応生成物を反
応させることにより、下記一般式（Ｉ［［）（但し、式中Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）で示され
るアミノプロピオフェノン誘導体及びその塩を安全かつ
簡単な操作で、しかも、収率良く製造することができる
ことを知見し、本発明をなすに至った。

即ち、本発明によれば、上記（Ｉ）式の化合物、（ｎ）
式の化合物及びピペリジンを反応させることにより、（
ＩＩＩ）式の目的化合物が得られるもので、この場合三
者を同時に反応に供してもまず（ＩＩ）式の化合物とピ
ペリジンとが反応し、これに（Ｉ）式の化合物が反応し
て目的化合物が合成され、また（ＩＩ）式の化合物とピ
ペリジンとを反応させた場合にその反応生成物を分離、
精製することなく、反応混合物に（Ｉ）式の化合物を添
加すれば（ＩＩＩ）式の目的化合物が合成される。それ
故、本発明は工程が非常に短かく、反応工程上有利であ
る上、その収率も高く、工業生産の上で有効なものであ
る。

従って、本発明は上記（Ｉ）式の４′〜置換プロピオフ
エノンに上記（Ｉｔ）式のハロゲノメチルアルキルエー
テルとピペリジンとの反応生成物を反応させることを特
徴とするアミノプロピオフェノン誘導体又はその塩の製
造方法を提供する。

以下、本発明につき更に詳述する。

本発明のアミノプロピオフェノン誘導体又はその塩の製
造方法において、出発原料である４′置換プロピオフエ
ノンは、下記一般式（Ｉ）で示され、式中の置換基Ｒ１
が炭素数１個又は２個の低級アルキル基であるもので、
具体的には４′−メチルプロピオフェノン、４′−エチ
ルプロピオフェノンである。

なお、（Ｉ）式の４′−置換プロピオフェノンは、例え
ばトルエンあるいはエチルベンゼンにプロピオン酸の酸
塩化物をルイス酸触媒存在下に反応させる公知の方法に
よって容易に得ることができる。

また、下記一般式（ＩＩ）ＸＣＨｚＯＲ”　　　　　　　　　　　　（ＩＩ　）（
但し、式中Ｘは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子で
あり、Ｒ１は炭素数１個から４個の低級アルキル基、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等であ
る。）で示されるハロゲノメチルアルキルエーテルとしては、
例えばクロロメチルメチルエーテル、クロロメチルエチ
ルエーテル、クロロメチルプロピルエーテル、クロロメ
チルイソブチルエーテル、ブロモメチルメチルエーテル
、ブロモメチルエチルエーテル、ブロモメチルプロピル
エーテル、ヨードメチルメチルエーテル、ヨードメチル
エチルエーテル、ヨードメチルプロピルエーテル等が挙
げられるが、経済性の点から特にクロロメチルメチルエ
ーテルが好適である。

而して、本発明は上記（Ｉ）式の４′−置換プロピオフ
ェノンに上記（ｎ）式のハロゲノメチルアルキルエーテ
ルとピペリジンとの反応生成物を反応させて下記一般式
（Ｉｎ）（但し、式中Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）で示され
るアミノプロピオフェノン誘導体又はその塩を製造する
ものである。

ここで、（Ｉ）式の化合物に（Ｉｔ）式の化合物とピペ
リジンとの反応生成物を反応させる場合、予じめ（Ｉ［
）式の化合物とピペリジンとを反応させてこれらの反応
生成物を得た後、この反応生成物と（Ｉ）式の化合物と
を反応させることが好ましいが、（Ｉ）式の化合物に（
ＩＦ）式の化合物とピペリジンとを同時に加えて反応さ
せても差支えない。なお、（ＩＩ）式の化合物とピペリ
ジンとの反応生成物は反応混合物から分離する必要なく
、反応混合物に直接（Ｉ）式の化合物を添加、反応させ
ることができる。

この場合、（［）式の化合物とピペリジンとの反応生成
物を得、これを（Ｉ）式の化合物と反応させる際は、極
性溶媒中、室温でピペリジンに（ｎ）式のハロゲノメチ
ルアルキルエーテルを反応させ、次いで、（Ｉ）式の４
′−置換プロピオフェノンの極性溶媒溶液を加え、必要
ならば加熱して行なうことができる。このように反応を
進めることにより、容易に（ＩＩＩ）式の４′−置換−
３−ピペリジノ−２−メチルプロピオフェノンを得るこ
とができる。

本発明において、各化合物の使用割合は特に制限されな
いが、（Ｉ）式の化合物に対して（Ｉｆ）式の化合物及
びピペリジンを各々等モル−２倍モル、特に１．１倍モ
ル〜１．３倍モルの割合で使用することが適当であり、
等モルに満たないと反応が十分に進まず低収率になる場
合があり、また、２倍モルを越えて使用すると経済的に
不利になる場合がある。

更に、反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパツール等のアルコール系極性溶媒、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の中性極性
溶媒の中から選択される１種又は２種以上を用いること
が好ましい。

なお、反応条件は適宜調整し得るが、ピペリジンと（Ｉ
ｔ）式の化合物とを反応させる場合、反応温度は室温で
充分であり、特に加熱する必要はなく、反応時間は数分
〜数十分、好ましくは３０分程度である。

また、ＣＩ）式の化合物に（Ｉｔ）式の化合物とピペリ
ジンとの反応生成物を反応させる場合、反応温度は室温
〜１２０℃、好ましくは８０°Ｃ〜１００℃が適当であ
り、反応時間は１時間〜１２時間、好ましくは２時間〜
３時間である。

反応終了後は、反応液を冷却し、析出した（Ｉ［［）式
の化合物の塩を濾取するか、あるいは溶媒を減圧下に除
去した後、残渣を水に溶かし、例えばエーテル等で洗浄
した後に水層に過剰の無水炭酸カリウムを加え、分離し
た油状物を例えばエーテル等で抽出し、更に、この有機
層に乾燥塩化水素ガスを通じることによって容易に（Ｄ
Ｉ）式の化合物の塩酸塩を得ることができる。

登肌夏塾果以上説明したように、本発明の製造方法によれば、（Ｉ
［［）式のアミノプロピオフェノン誘導体及びその塩を
安全かつ簡単な操作で、しかも、収率良く得ることがで
きる。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明は下記実施例に制限されるものではない。

なお、下記実施例において、生成物の融点は未補正であ
る。

〔実施例１〕ピペリジン１．７ｇ（０，０２モル）をジメチルホルム
アミド５１１１．に溶解し、これに撹拌しながらクロロ
メチルメチルエーテル１．７７　ｇ　（０，０２２モル
）の溶解したジメチルホルムアミド５　ｍｌ、溶液を滴
下した０反応液が発熱し、２０°Ｃから５０°Ｃに上昇
した後、３０分間そのまま撹拌し、室温に戻ってから４
′−メチルプロピオフェノン２．２２ｇ　（０，０１５
モル）の溶解したジメチルホルムアミド５　ｍｌ溶液を
滴下した。

以後、反応温度を徐々に上げて９０℃〜１００℃で約２
時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に除去し、残
渣を水に溶かしてエーテルで抽出した後、エーテル層を
更に希塩酸で抽出して先の水層と合わせ、無水炭酸カリ
ウムを大過剰加えた。

分離した油状物をエーテルで抽出して乾燥後、乾燥塩化
水素ガスを導入し、析出した結晶物を濾取した。イソプ
ロパツール−アセトン混合溶媒で再結晶して２．４′−
ジメチル−３−ピペリジノプロピオフェノンの塩酸塩３
．８４　ｇを得た（収率：９１％　融点：１７５〜１７
６°Ｃ）。

得られた化合物の赤外線吸収スペクトル及びマススペク
トルの結果を下記に示す。

赤外線吸収スペクトル１、Ｒ，Ｃｖ”’　　（ｃｍ　−’　）　）　　：２９
５０．２６５０，２５５０，１６８０゜１６１０．１４
５０，９７５，８４０マススペクトルＭａｓｓ：Ｍ／ｅ＝２４５（ＭＷ＝２４５　、塩基物質
）〔実施例、２〕ピペリジン１．７ｇ（０，０２モル）をイソプロパツー
ル５蒙ｌに溶解し、これに撹拌しながらクロロメチルメ
チルエーテル１．７７　ｇ　（０，０２２モル）の溶解
したイソプロパツール５　ｖｂｉ、溶液を滴下した。反
応液が発熱し、２０℃から５０℃に上昇した後、３０分
間そのまま撹拌し、室温に戻ってから４′−メチルプロ
ピオフェノン２．２２　ｇ　（０，０１５モル）の溶解
したイソプロパツール５　ｍｌ溶液を滴下した。

以後、加熱還流しながら約１２時間撹拌した。

反応終了後、実施例１と同様に処理し、２．４′ジメチ
ル−３−ピペリジノプロピオフェノンの塩酸塩２．６２
　ｇを得た（収率：６２％）。

得られた化合物は、融点、赤外線吸収スペクトル、マス
スペクトルの測定結果から実施例１で得られた化合物と
同一であることが確認された。

〔実施例３〕ピペリジン１．７ｇ（０，０２モル）をジメチルホルム
アミド５　ｍｌ、に溶解し、これに撹拌しながらクロロ
メチルメチルエーテル１．７７　ｇ　（０，０２２モル
）の溶解したジメチルホルムアミド５　＋ｃＩ！、溶液
を滴下した０反応液が発熱し、２０℃から５０℃に上昇
した後、３０分間そのまま撹拌し、室温に戻ってから４
′−エチルプロピオフェノン２．４３ｇ　（０，０１５
モル）の溶解したジメチルホルムアミド５　ｖａｌ溶液
を滴下した。

以後、反応温度を徐々に上げて９０°Ｃ−１００°Ｃで
約３時間撹拌した。反応終了後、実施例１と同様に処理
し、４′−エチル−２−メチル−３＝ピペリジノプロピ
オフエノンの塩酸塩３．７７ｇを得た（収率：８５％　
融点：１７０〜１７１℃）。

赤外線吸収スペクトル１、Ｒ，（ν”’　　（ｃｍ　−’　）　）　：２９５
０，２７５０，２６５０．１６７５１６１０、１２３０
．９８０，８５０マススペクトルＭａｓｓ：Ｍ／ｅ＝２５９（ＭＷ＝２５９　、塩基物質
）〔実施例４〕ピペリジン１．６６　ｇ　（０，０１９５モル）をジメ
チルスルホキシド５　ｍｌに溶解し、これに撹拌しなが
らクロロメチルメチルエーテル１．６９　ｇ　（０，０
２１モル）の溶解したジメチルスルホキシド５　ｖａｎ
溶液を滴下した０反応液が発熱し、２０°Ｃから５０℃
に上昇した後、３０分間そのまま撹拌し、室温に戻って
から４′−エチルプロピオフェノン２．４３ｇ　（０，
０１５モル）の溶解したジメチルスルホキシド５　ａ＋
ｆ溶液を滴下した。

以後、反応温度を徐々に上げて９０℃〜１００°Ｃで約
３時間撹拌した。反応終了後、実施例１と同様に処理し
、４′−エチル−２−メチル−３−ビペリジノプロピオ
フエノンの塩酸塩２．６６　ｇを得た（収率：６０％）
。

得られた化合物は、融点、赤外線吸収スフベクトル、マ
ススペクトルの測定結果から実施例３で得られた化合物
と同一であることが確認された。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、式中Ｒ＾１は炭素数１個又は２個の低級アルキ
ル基を表す。）で示される４′−置換プロピオフェノンに下記一般式（
II）ＸＣＨ＿２ＯＲ＾２（II）（但し、式中Ｘはハロゲン原子、Ｒ＾２は炭素数１個か
ら４個の低級アルキル基を表す。）で示されるハロゲノメチルアルキルエーテルとピペリジ
ンとの反応生成物を反応させることを特徴とする下記一
般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（但し、式中Ｒ＾１は前記と同じ意味を表す。）で示さ
れるアミノプロピオフェノン誘導体又はその塩の製造方
法。