JPS6112658A - アゼチジン誘導体の製法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、アゼチジン誘導体、特にアゼチジン−３−カ
ルボン酸およびその塩の製造方法に関するものである。

本発明はまた、前記方法に使用できる成る種の中間体に
も関する。

発明の背景および従来の技術 欧州公開特許第２９２６５号公報には、３−カルボキシ
アゼチジン（アゼチジン−３−カルボン酸）およびその
類縁化合物は、植物のための化学的、交雑育種剤（ｈｙ
ｂｒｉｄｉｓｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）として使用できる
ものである。すなわちこれは多分、植物の雄性不稔化作
用を有し、そのために交雑育種剤として使用できるので
あると思われる。この欧州特許公報にはこの化合物を、
３−シアノ−１−ジフェニルメチルアゼチジンから製造
する方法も記載されている。（この原料化合物は、それ
自体公知の製法によって製造できるものである）。この
欧州特許公報に記載の製法は良い方法であるけれども、
これは大量生産用の製法として特に適当であるというわ
けではない。なぜならば、一連の工程のうちの最後の工
程において窒素原子上の大形のジフェニルメチル基が離
脱するために、この最終工程用装置として大形の装置が
必要であるからである。さらに、原料化合物である（ジ
フェニルメチル）アミンは比較的高価である。

意外にも、３．３−ビス（ヒドロキシメチル）−アゼチ
ジンを硝酸で処理することからなる反応工程を含む新規
方法によって、アゼチジン−３−カルボン酸やその塩が
製造できることが、今や発見された。

発明の構成 本発明は、次式 （ここにＲは水素原子または次式 Ｒ’Ｒ”ＣＨ− の基を表わし、 Ｒ１およびＲｚはそれぞれ独立的に、水素原子、アルキ
ル基（好ましくはＣ１−６アルキル基）、および非置換
および置換アリール基（好ましくはＣ６−１２アリール
基）からなる群から選択された基を表わす）の化合物を
硝酸で処理し、その結果得られた生成物を酸性条件下に
保つことによって下記の式（１）の化合物の酸付加塩を
生成させ、そして、もし所望ならばその後に前記の酸付
加塩を、式（１）の遊ｇ！を酸型生成物または式（１）
を有する別の塩に変換させることを特徴とする、次式の
アゼチジン−３−カルボン酸またはその塩の製造方法に
関するものである。

了り−ル基中に任意的に存在し得る置換基の例には、Ｃ
１−、アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原
子、ニトロ基および（ｃｌ−６）アルコキシ）カルボニ
ル基からなる群から選択されたｌまたはそれ以上の置換
基があげられる。

Ｒ’Ｒ２ＣＨ−基中のＲ１およびＲ２のうちの少なくと
も１つは、水素原子であることが好ましい。

好ましくは式（ＩＩ）中のＲは水素原子または次式ＲＩ
ｃ　Ｈ，− の基を表わし、Ｒ１は水素原子、ＣＩ−３アルキル基ま
たフェニル基である。

式（ＩＩ）の化合物は、３５℃から反応混合物の還流温
度までの温度において、硝酸で処理するのが好ましく、
４０−８５℃の温度において処理するのが一層好ましい
。４５−６０℃の温度が非常に効果的である。

式（ＩＩ）の化合物の処理のために使用される硝酸の濃
度は、少なくとも４０％（ｗ　／　ｗ　）であることが
好ましい。一層好ましくは、この硝酸の濃度は５０−６
５％（ｗ　／　ｗ　）である。

当業者には明らかなように、硝酸処理によって得られる
生成物は、その後の酸性条件下の処理の前に単離しても
よく、あるいは単離しなくてもよい。

前記生成物を酸性条件下に供する工程は、硝酸、蟻酸、
酢酸、ハロゲン化水素酸くたとえば塩酸）および硫酸の
うちから選択された水性酸（ａｑｕｅｏｕｓａｃｉｄ）
で前記生成物を処理することを包含するものであること
が好ましい。硝酸を使用する場合には、その濃度は３０
％（ｗ／ｗ）またはそれ以下であることが好ましい。

前記生成物の上記の酸処理は８０℃より上の温度で行う
のが好ましく、９０℃より上の温度で行うのが一層好ま
しい。前記生成物を酸性条件下に処理する工程は、反応
混合物の還流温度において行うのが有利である。

当業者には明らかなように、酸性条件下では式（１）の
化合物は一般に酸付加塩の形で存在するであろう。この
酸が蟻酸である場合には、この酸付加塩の水溶液を乾燥
状態になるまで蒸発させたときに水と共に蟻酸が除去で
き、そしてこれによって遊離酸の形の生成物が単離でき
る。他の場合には、酸付加塩は常法に従って容易に遊離
酸の形の生成物に変換でき、あるいは別の酸付加塩に変
換できる。

式（ＩＩ）の化合物のうちの若干のものの製法は、英国
特許第１，１６９，０２７号明細書に記載されている。

他の式（ＩＩ）の化合物は、その類似方法によって製造
できる。あるいは、式（ＩＩ）の化合物は後記の方法に
よっても製造でき、あるいはまた、これらの製法の変法
によっても製造できる。

本発明方法の中で生じ得る中間体の例には、アゼチジン
−３，３−ジカルボン酸、１−ニトロソ−アゼチジン−
３−カルボン酸があげられる。その中のアゼチジン−３
，３−ジカルボン酸および１−ニトロソアゼチジン−３
−カルボン酸は、本出願人の出願に係る英国特許出願第
８４１５６１４号の主題である。本発明はまた、新規化
合物である次式 （ここにＲ″は水素または式Ｃｏｏｌの基である）の１
−ニトロソ−アゼチジン−３−カルボン酸誘導体および
その塩にも関する。

本発明は下記の実施例によって一層よく理解され得るで
あろう。例１−７は原料物質の製造例であり、例８−１
９は本発明方法の実施例である。

例１ ３．３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ベンジルアゼ
チジンの製造 （＋）２．２−ビス（ブロモメチル）−１，３−プロパ
ンジオール（６０，０ｇ；２２．９ミリモル）をエタノ
ール（，２００ｎｎｌ）に溶解し、Ｎａ０Ｈ（１０，１
ｇ；純度９８％；２４゜７ミリモル）を添加した。反応
混合物を還流温度において３時間攪拌した。次いで溶媒
を減圧下に蒸発し、残留物をジエチルエーテル中に入れ
、固体物質（臭化ナトリウム）をデ過によって除去した
。得られたエーテル溶液を乾燥状態になるまで蒸発させ
た。残留物を減圧下に蒸留することによって、３−ブロ
モメチル−３−ヒドロキシメチルオキセタンが無色透明
油状物として得られた〔収量４０．０ｇ；純度９４％；
単離物の収率６６．４％（２，２−ビスブロモメチル）
−１，３−プロパンジオールの使用量基準）〕。沸点１
０１−１１０℃（１１３Ｐａ（Ｉ　ｎ＋＋ｎＨｇ）　）
。

（ｉｔ）　４３−ブロモメチル−３−ヒドロメチルオキ
セタン（１８，１ｇ：１００ミリモル）およびベンジル
アミン（１１，７ｇ；１１０ミリモル）を水（５ｍ６）
中に入れ、この反応混合物を１００℃において攪拌した
。４時間後にこの等数（すなわち反応混合物）を周囲温
度（室温；２０℃）に冷却し、３６％（ｗ／ｗ）塩酸（
１３，８ｍＡＢ１．４６当量（ベンジルアミン基準）〕
を添加した。

この混合物６０℃において攪拌した。２時間後にこの溶
液を室温に冷却し、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ）
で洗浄して副生成物を除去した。水性相（水性層）を、
水酸化すｉ・リウム（５，５ｇ）の水溶液（水の量は１
０ｍｋ）の添加によってアルカリ性にし、１００℃にお
いて１時間攪拌した。

周”囲温度に冷却した後に、この混合物のＩ）Ｈを、水
酸化ナトリウム（５，’５ｇ）の水溶液（水の量は１０
ｍ＃）の添加によって上昇させ、ヘキサンで洗浄してヘ
ンシルアミンを除去した。水性相を、減圧下の水分蒸発
によって濃縮し、固体残留物をジクロロメタン中に入れ
た。不熔解残留物である無機塩を？過によって除去し、
ジクロロメタンを真空下に蒸発させることによって、３
．３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ベンジルアゼチ
ジンが白色結晶質固体として得られた。トルエンから２
回再結晶した後の単離生成物の収率は８０％であった。

（原料オキセタン基準）。

例２ ３．３−ビス（ヒドロキシメチル）゛アゼチジンの製造 ３−ブロモメチル−３−ヒドロキシルメチルオキセタン
（７，５ｇ１４１ミリモル）を２５％（ｗ／ｗ）アンモ
ニア水（１００ｍ＃）中に入れ、これをオートクレーブ
中で８０℃において１６時間攪拌した。アンモニア水を
蒸発させた後に、４８％（ｗ／ｗ）臭化水素塩酸（Ｉ　
ＱｍＪ）を残留物に添加し、得られた溶液を６０℃にお
いて攪拌した。２時間後に臭化水素酸を蒸発させ、残留
物に２５％（ｗ／ｗ）アンモニア水（７５ｍ６）を添加
し、得られた溶液を６０℃において攪拌した。

２時間後に、アンモニア水を蒸発させた。白色固体状の
残留物に、イオン交換樹脂〔“ダウエックス−５０ｗ−
ｘ−８（Ｈ”）　　”　　（登録商標）〕を用いる精密
操作を行うことによって臭化アンモニウムを除去した。

結晶質の３．３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン
が得られた〔収量４．３５ｇ；収率９０％（原料オキセ
タン基準）。

２．２−ビス（ブロモメチル）−１，３−プロパンジオ
ールを原料として用いて上記の操作を再び行った。同じ
生成物が同様な収率で得られた。

一方、３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ベンジ
ルアゼチジンに、メタノール中でパラジウム触媒（担体
は炭素）の存在下に水素を作用させて脱ベンジル反応を
行うことによって、３．３−ビス（ヒドロキシメチル）
アゼチジンが製造できた。

例３ 例２の場合と同様な製法に従って、ただしアンモニアの
代りメチルアミンを使用することによって、３．３−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチジンを製造
した。

例４ 例２の場合と同様な製法に従って、ただしアンモニアの
代りにエチルアミンを使用することによって、３．３−
ビス（ヒドロキシメチル）−１−エチルアゼチジンを製
造した。

例５ 例２の場合と同様な製法に従って、ただしアンモニアの
代りにイソプロピルアミンを使用することによって、３
．３−（ビスヒドロキシメチル）＝１−イソプロピルア
ゼチジンを製造した。

例６ ３．３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ベンジルアゼ
チジンの製造 ２．２−ビス（ブロモメチル）−１，３−プロパンジオ
ール（Ｌｏｇ；０．０３８モル）、アセトン（５ｍＪ）
、および触媒！（０，１ｇ）のｐ−トルエンスルホン酸
の混合物をベンゼン（１５０ｍｌ）中に入れて還流下に
加熱した。この操作は、理論量の水、（０，８ｍ　ｌ　
）がディーソースタルクトラップ中に捕集されてしまう
まで行った（２時間）。

溶媒を蒸発させることによって、５．５−ビス（ブロモ
メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（１
１，５ｇ）が得られた。収率９９％。気液グロマトグラ
フィおよびプロトンＮＭＲによって測定された純度は９
９％であった。融点は５６−５８°Ｃであった。

（ｉｉ）　　５．　５−ビス（ブロモメチル）−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン（，２８，ｊｇ　ｉｏ
、　０９４モル）および炭酸ナトリウム（１２ｇ；０．
２８モル）゛をジメチルスルホルホキシト（５０ｍｌ）
中に入れ作った混合物を、１３５℃に加熱した。この混
合物に、ベンジルアミン（１３，５ｇ；０、１２６モル
）の溶液（溶媒はジメチルスルホキシド５０ｍｍりを、
攪拌下に５−６時間を要して滴下した。この滴下の完了
後に、反応混合物を１３５℃において７時間攪拌した。

冷却後に、水（１０ｍβ）を添加し、反応混合物全体に
、ペンタン（４Ｘ５０ｍｊりを用いる抽出操作を行った
。

ペンクン抽出物（エキストラクト）を水（３×２０ｍ１
）で洗浄し、乾燥し、そして蒸発操作を行うことによっ
て、油状物（１５，８４ｇ）が得られた。減圧蒸留を行
った後に、３．３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ベ
ンジル−アゼチジンアセトンアセタール（’１３．２ｇ
）が無色の油状物として得られた。収率５６．６％；純
度９０％：沸点１３５−１３６℃（２６７Ｐ　ａ　（２
ｍｍＨｇ）　）。

（ｊｉｉ）　　上記の工程（ｉｉ）において得られたア
セタール化合物１０ｇ；０．０３６モル）を５％（ｗ／
Ｗ）硫酸（２５ｍｌ）中に入れて５０℃に２時間加熱し
、周囲温度に冷却し、１０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウ
ムで塩基性にした。酢酸エチル（ｘ３）を用いて抽出操
作を行い、乾燥し蒸発操作を行った後に、灰白色の固体
状生成物（５ｇ）が得られた。トルエン（２０ｍｌ）か
らの再結晶によって、純粋な３．３−ビス（ヒドロキシ
メチル）−１−ベンジルアゼチジンが白色結晶として得
られた。収率５４％；融点８６−８７℃。

分析値 計算値　　Ｃ６９，５４，Ｈ８，２７，Ｎ［ｉ、７６測
定値　　Ｃ６９，２５，Ｈ８，２７，Ｈ６，６５例７ ３．３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ヘンシルアゼ
チジンの製造 ジメチルスルホキシド（５０ｍ／）中に５．５−ビス（
ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１゜３−ジオキサ
ンン（３０，２ｇ；０．１モル）および重炭酸ナトリウ
ム（２４ｇ；０．３モル）を入れ、この混合物を１３５
℃に加熱した。次いで、ベンジルアミン（１０，７ｇ；
０．１モル）の溶液（溶媒はジメチルスルホキシド５０
ｍλ）を、攪拌下に１．５時間を要して滴下した。この
滴下の完了後に、この混合物を１３５℃において２．５
時間攪拌した。

冷却後に、ジメチルスルホキシド（１（ｌｏｍＡ）およ
び水（２（１ｍＡ）を添加し、この溶液に、ペンタン（
５Ｘ　１００ｍ１）を用いる抽出操作を行った。ペンタ
ン抽出物を集め、水（３Ｘ　２５ｍｌで洗浄し、５％（
ｗ／ｗ）硫酸（×３）と混合して振とう操作を行った。

基本的な（ｂａｓｉｃ）生成物である３、３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−１−ベンジルアゼチジンアセトンア
セクールが抽出さ−れた。

この酸性の水性層を５０℃に１時間加熱し、次いで、実
質的に乾燥状態になるまで蒸発させた。

エタノールを添加し、不溶解物をデ別した。エタノール
の蒸発後に白色の固体が残留したが、これをトルエンか
ら再結晶することによって、３．３（ヒドロキシメチル
）−１−ベンジルアゼチジン（９，８ｇ　；　０．０４
７モル）が白色結晶として得られた。融点８６．２−８
６．８℃；収率４７％〔５゜５−ビス（ブロモメチル）
−２，２−ジメチル＝１．３−ジオキサン基準〕。なお
、前記ペンタン抽出物を炭酸ナトリウムで洗浄し、次い
で水で洗浄し、乾燥し、ペンタンを蒸発させることによ
って、未反応の５．５−ビス（ブロモメチル）−２゜２
−ジメチル−１，３−ジオキサン（４，６ｇ；０．０１
５モル）が前記ペンタン抽出物から回収できた。

例８ アゼチジン−３−カルボン酸の製造 （ｉ）３．３−ビス（ヒドロキシメチル）−１＝ベンジ
ルアゼチジン（１０ｇ）を５５％（ｗ／ｗ）硝酸（１０
０ｍｊりに溶解し、得られた混合物を５５℃において１
８時間攪拌した。安息香酸が白色固体として沈澱したの
で３、これをデ別した。ア液を乾燥状態になるまで蒸発
させ、水（５０ｍ７りを添加し、この溶液を再び乾燥状
態になるまで蒸発させた。後者の工程を３回繰返した。

次いで残留物を水（５０ｍｆｆ）に溶解し、この溶液に
、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を用いて抽出操作を
行い、残存せる安息香酸を抽出した。水を蒸発させた後
に、残留物の形で生成物（７，３ｇ）が得られた。

これは、９０ＭＨｚプロトンＮＭＲによって純度１００
％の１−ニトロアゼチジン−３，３−ジカルボン酸であ
ることが確認された。

（ｉｉ）前記の工程（＋）において得られた１−ニトロ
ソアゼチジン−３，３−ジカルボン酸（７，３ｇ）に、
水（１０ｍｌ）および蟻酸（４０ｍ７！、）を添加した
。その結果得られた混合物を１１０℃において５時間加
熱した。窒素含有ガス（ｎｉｔｒｏｕｓ　ｇａｓ）が発
生した。次いでこの混合物を乾燥状態になるまで蒸発さ
せた。褐色の油状物が４．９ｇ得られた。

これは、高圧液体クロマトグラフィ分析（標準物質と比
較する）によって、アゼチジン−３−カルボン酸を４３
．５重量％含有するものであることが見出された。

例９−１０ ３．３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−メチルアゼチ
ジン（例３に記載の生成物）、および３゜３−ビス（ヒ
ドロキシメチル）−１−エチル！ゼヂジン（例４に記載
の生成物）に、例８（ｉ）に記載の条件下に酸化反応を
行った。各々の場合において、１−ニトロソアゼチジン
−３，３−ジカルボン酸が生成物として得られた。

例１１−１３ ３．３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ベンジルアゼ
チジンの酸化反応 例８（ｉ）に記載の一般的操作方法と同様な方法に従っ
て、ただし濃度や他の条件を種々変えて、３．３−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−ベンジルアゼチジンを硝酸
で酸化する実験を行った。その結果を第１表に示す。

例１４−１６ ３．３−ビス（ヒドロキシメチル）−アゼチジンの酸化
反応 例８（ｉ）の場合と同様な方法によって、３．３−ビス
（ヒドロキシメチル）アゼチジンを硝酸で酸化する実験
を行った。

実験条件および結果を第２表に示す。

例１　’ｌ−１９ １−ニトロアゼチジン−３，３、ジカルボン酸の変換方
法 例８（ｉｔ）の場合と同様な操作方法に従って１−ニト
ロソアゼチジン−３，３−ジカルボン酸に酸処理を行っ
た。この実験の条件および結果を第３表に示す。比較例
への結果から明らかなように・完全変換反応の実施のた
めには酸性条件が必要であり、そして、１−ニトロソア
ゼチジン−３−カルホン酸は、１−ニトロソアゼチジン
−３，３−ジカルボン酸からアゼチジン−３−カルボン
酸への変換反応の際に中間体として得られるものである
。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここにＲは水素原子または次式 Ｒ＾１Ｒ＾２ＣＨ− の基を表わし、 Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ独立的に、水素原子、ア
   ルキル基、および非置換および置換アリール基からなる
   群から選択された基を表わす）の化合物を硝酸で処理し
   、その結果得られた生成物を酸性条件下に保つことによ
   って下記の式（ I ）の化合物の酸付加塩を生成させ、
   そして、もし所望ならばその後に前記の酸付加塩を、式
   （ I ）の遊離酸型生成物または式（ I ）を有する別の
   塩に変換させることを特徴とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のアゼチジン−３−カルボン酸またはその塩の製造方法
   。
2. （２）前記の式（II）中のＲが水素原子または次式Ｒ＾
   １ＣＨ＿２− の基であり、Ｒ＾１が水素原子、Ｃ＿１＿−＿３アルキ
   ル基またはフェニル基であることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項に記載の製造方法。
3. （３）前記の式（II）の化合物を、４０℃から反応混合
   物の還流温度までの範囲内の温度において、硝酸で処理
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項または第２
   項に記載の製造方法。
4. （４）使用される硝酸の濃度が５０−６５％（ｗ／ｗ）
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１項−第３項
   のいずれか一項に記載の製造方法。
5. （５）前記の硝酸処理の結果得られた生成物を酸性条件
   下に供する工程が、この生成物を、硝酸、蟻酸、塩酸お
   よび硫酸からなる群から選択された水性酸で処理するこ
   とからなるものであることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項−第４項のいずれか一項に記載の製造方法。
6. （６）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここにＲ＾３は水素または式ＣＯＯＨの基である）を
   有する１−ニトロソ−アゼチジン−３−カルボン酸誘導
   体またはその塩。
7. （７）アゼチジン−３−カルボン酸誘導体の製造の際の
   中間体としての、特許請求の範囲第６項に記載の１−ニ
   トロソ−アゼチジン−３−カルボン酸の使用。