JPH0454902B2 - - Google Patents
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- JPH0454902B2 JPH0454902B2 JP59224231A JP22423184A JPH0454902B2 JP H0454902 B2 JPH0454902 B2 JP H0454902B2 JP 59224231 A JP59224231 A JP 59224231A JP 22423184 A JP22423184 A JP 22423184A JP H0454902 B2 JPH0454902 B2 JP H0454902B2
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Description
産業上の利用分野
本発明は全血のアツセイ及び全血のアツセイに
有用な多帯域（multi zone）要素に関する。さ
らに詳しくは、本発明は全血中の過酸化物を発生
する分析物質、例えばグルコースまたはコレステ
ロールの定量に有用な方法及び要素に関する。 従来の技術 望ましい予防のためのまたは診断による健康管
理を伴なうために、医師は患者の血液中の種々の
分析物質のレベルを測定しなければならないこと
が多い。例えば、血液中のグルコース又はコレス
テロールのレベルは種々の疾患、例えば糖尿病、
低血糖症、肝臓障害、甲状腺障害及びアテローム
性動脈硬化症の有効な治療に重要であることが多
い。 一般に、このような分析物質は、全赤血球を除
去後に血清または血漿中において測定される。し
かしながら、赤血球を血液の他の成分から分離す
るのに必要な操作ならびにそれに付随する労力及
び装置のコストを避けるために、未希釈の全血中
の分析物質を測定できることが望ましいであろ
う。また、未希釈の全血を分析に用いれば、より
簡易で迅速なサンプルの入手及び処理が可能にな
るであろう。これは、アツセイ操作ができる限り
簡易でなければならない家庭で監視するアツセイ
に特に有用であろう。 「乾式化学」アツセイは公知である。このアツ
セイは、種々の実質的に「指触乾燥状態の」要
素、例えば、試験片及び多帯域分析要素中に化学
試薬を入れた臨床分析法である。また「乾式化
学」アツセイが「湿式化学」アツセイ（即ち、溶
液中に試薬を用いる方法）よりも優れている点も
知られており、例えば使用上の簡易性、経済上の
節約及び分析の迅速さなどが挙げられる。しかし
ながら、乾式化学アツセイを用いる全血のアツセ
イは重大な問題を克服しなければならない。血球
（赤血球及び白血球）及び全血の他の高分子量成
分は、正確なアツセイを行なうためにはサンプル
から除去するかあるいは要素が何らかの手段で収
容しなければならない。従来の乾式アツセイは、
血清または血漿を要素に浸透させ且つ浸透できな
い血球成分を拭き取ることによる血球成分の除去
を必要とする。あるいは、血球成分を収容する要
素の場合は、血液サンプルが接触する面内の気孔
率及び気孔の大きさが、分析要素を目詰りさせず
にサンプルを完全に吸収するのに十分なものでな
ければならない。同時に、気孔の構造が要素の機
械的不安定性（即ち、崩壊または破砕）を引き起
すほど大きくてはならない。 全血は、また、全血の大きな血球成分を補捉す
ると同時に血清または血漿を特定の分析物質の存
在下で検出可能な変化を起こさせるのに必要な試
薬を含む分離した試薬層まで通過させる多孔質拡
布外層を有する要素によつても分析できる。 米国特許第4042335号〔1977年８月16日にクレ
メント（Cle′ment）に対して発行〕は、多層分
析要素を用いる全血アツセイについて記載してい
る。ここで記載された全血アツセイ要素は、支持
体の上に順に記録層、輻射線阻害層及び試薬層を
含んでなる。試薬層は多孔質拡布層として作用す
ることができ、輻射線阻害層は全血球を濾過して
記録層から除く濾過層として作用することがで
き、そのためヘモグロビンによる妨害を回避でき
る（上記米国特許の第１図参照）。 このような要素は全血中の分析物質を測定する
のに使用できるが、いくつかの問題を有する。そ
の有用性は、全血球濾過層を通つて記録層まで急
速に拡散でき且つ十分に高い吸光係数を有する検
出可能な物質の有無に大きく依存している。しか
しながら、必ずしも全ての検出可能な物質（例え
ば染料、発色剤など）がこれらの要求を満足させ
るわけではない。更に、全血中の血球成分から血
清または血漿を分離する必要性を回避するのが有
利であろう。濾過層を用いて血清または血漿から
血球成分を除去するこの操作は時間のかかる工程
である。さらにまた、血漿または血清が濾過層を
通過する時に分析物質の一部分が濾過層中で失な
われて、分析が不正確になる可能性がある。 発明の目的 本発明の目的は、全血中の分析物質の迅速な検
出のための要素及びアツセイを提供することにあ
る。 発明の構成 本発明に従えば、記録帯域と、被分析物質を含
む全血に適合するのに有効な気孔率及び平均孔径
を有する試薬／拡布帯域との二つの帯域を必須帯
域として有するが、全血細胞の濾過帯域を有さな
い、全血中のヘモグロビン以外の被分析物質の分
析用要素であつて、 前記試薬／拡布帯域が過酸化物賦活活性を有す
る物質を含んで成る相互作用性組成物を含み、こ
の相互作用性組成物が被分析物質との相互作用に
よつて、600nmと等しいか又はそれより大きい波
長で分光光度的に検出できる染料を生成すること
ができる多帯域分析要素が提供される。 本発明はさらに、 (A) 全血のサンプルと前記多帯域要素とを接触さ
せて、600nmまたはそれ以上の波長において分
光光度法によつて検出され得る染料を生成せし
め、 (B) 該染料を600nmまたはそれ以上の波長におい
て検出する 工程を含んでなる全血中の分析物質のアツセイ
または検出方法を提供する。 発明の効果 本発明の分析方法及び要素は、前述の公知の全
血アツセイに関連する問題を克服するものであ
る。即ち、この方法は簡易、迅速かつ正確であ
り、しかも未希釈の全血サンプルを分析するのに
使用できる。本発明によれば、過剰な血液（即
ち、血球成分）を拭きとつたり、血球サンプルを
希釈したりする必要がない。更に、血漿または血
清から血液の細胞成分を分離する必要がなく、独
立した全血球濾過の必要性が排除される。本発明
の要素は全血球を濾過する層を含まない。分析物
質との相互作用によつて生成される染料は600nm
またはそれ以上の波長で分光光度法によつて検出
され得るものなので、ヘモグロビンによる妨害は
本発明には関係ない。意外なことに、本発明のア
ツセイはまた、極めて迅速である。即ち、通常２
分もしくは３分またはそれ以下で分析が可能であ
る。別の思いがけない利点はサンプルごとのヘマ
トクリツト及びヘモグロビン値の変動に対するそ
の不感受性である。 実施例の説明 本発明は全血中の分析物質の定量に有用であ
る。例えば、本発明は測定可能な分析物質である
と考えられる特定の抗体または抗原を用いたイム
ノアツセイとして使用できる。このアツセイは過
酸化物を発生する分析物質、例えばグルコース、
コレステロール、尿酸、グリセロール、トリグリ
セリドなどの測定に特に有用である。 本発明のアツセイは希釈された、または未希釈
の全血の分析に適当である。しかし、本発明のア
ツセイの利点の一つは、未希釈の全血を分析でき
ることである。「未希釈の」全血とは、生理的塩
溶液、血清、血漿などで希釈されていない全血を
意味する。本発明の利点は２種の必須帯域、即
ち、全血サンプル（例えば、１〜20μ）を収容
または吸収でき、かつ過剰の血液を拭きとる必要
のない試薬／拡布帯域及び分析物質の存在に反応
して形成された染料が移動していく記録帯域を有
する多帯域要素の使用によつて達成される。この
要素は従来技術、例えば、前述の米国特許第
4042335号に教示された要素とは異なり、輻射線
阻害帯域または濾過帯域を有しない。 一般に、未希釈の全血サンプルを収容するため
に、本発明の要素の試薬／拡布層の気孔率は、使
用される材料に応じて25〜80％、好ましくは40〜
60％である。平均気孔寸法は一般に少なくとも５
マイクロメーターであり、より適当には使用する
材料に応じて15〜65マイクロメーターである。 試薬／拡布帯域は、全血を収容できるならば、
適当な気孔率及び平均気孔寸法を有する任意の適
当な繊維もしくは非繊維材料またはそれらの混合
物から調製できる。試薬／拡布層はそれが液体接
触している記録帯域に面した面において単位面積
当り均一の濃度の全血を提供するのが有利であ
る。このような濃度の均一性は公知の濃度測定法
または他の分析法によつて測定できる。 有用な試薬／拡布帯域は、米国特許第4292272
号（1981年９月29日にキタジマらに対して発行）
中に記載されたように、適当な結合剤と混合した
か又は織物に織つた織維材料を用いて調製でき
る。或いは、この帯域は等方性多孔質であり、米
国特許第3992158号〔1976年11月16日にプルツイ
ビロビツツ（Przybylowicsz）らに対して発行〕
の数示に従つてポリマーコンパウンド（例えばブ
ラツシユポリマー）を用いて調製できる。 等方性多孔質試薬／拡布帯域はまた、等方性多
孔性が粒子間の連続空隙によつて作られる粒状物
質を用いても調製できる。種々の型の粒状物質が
有用であり、それらは全て全血液成分中で非膨潤
性であり且つ全血液成分に対して化学的に不活性
であると共に不浸透性であることが望ましく、そ
の例としては顔料（例えば、二酸化チタン、硫酸
バリウムなど）、珪藻土、コロイド材料（例えば、
微晶質セルロース）、樹脂またはガラスビーズな
どが挙げられる。選択された粒状材料が粘着性で
ない場合には、粒子が最も接近している隣接する
粒子の表面積上で粒子が互いに粘着するように処
理して、全血中で非膨潤性の凝縮性三次元格子を
形成することができる。 他の有用な粒状材料の例としては、粒子同士が
その接触点において粒子中の反応性基を介して化
学的に結合する、ドイツ国特許出願公開第
3150102号公報（1982年７月29日公開、小西六写
真に譲渡）に記載されたポリマー粒子；及び低分
子量の接着剤化合物（例えば、ビスフエノール、
ジカルボン酸及び／又はアミノ化合物の反応生成
物など）と接触点において化学的に結合する、特
開昭57−101760号公報（1982年６月24日公開、小
西六写真に譲渡）に記載されたポリマー粒子が挙
げられる。 特に有用な試薬／拡布帯域は、米国特許第
4258001号〔1981年３月24日にパース（Pierce）
らに対して発行〕に記載された、オルガノポリマ
ー粒子及びこれらの粒子に対するポリマー接着剤
によつて形成された粒状構造を有するものであ
る。このような構造の隣接する粒子の間の連続気
孔は全血の血球成分及び高分子量成分を収容し、
全血中の分析物質を輸送する。ポリマー接着剤に
よつて粒状構造中のオルガノポリマー粒子の粒子
結合性を保持することにより、これらの材料の融
合及び気孔への流れが防止される。隣接する粒子
に接するこの構造のこれらの粒子表面積における
接着剤の濃度は、接着剤が気孔中に流れたり、気
孔を目詰りさせないことを保証するものである。 本発明の実施に好ましい試薬／拡布帯域を調製
するのに使用する材料はパースらの特許にかなり
詳細に記載されている。試薬／拡布帯域の詳細及
び定義はこの引例中に記載されているので、本発
細書の開示は本発明のいくつかの実施態様にふれ
ながらこの帯域を一般的に記載するものとする。
記載した粒状構造の厚さは、オルガノポリマー粒
子の寸法及び測定される分析物質に応じて広範囲
に変化させることができる。しかしながら、厚さ
は一般に10〜500マイクロメーターである。 本発明の実施に有用な熱安定性オルガノポリマ
ー粒子は一般に、粒度が１〜200マイクロメータ
ーの粒状ビーズである。 粒子は、必要な性質を有する天然及び合成ポリ
マーを含む種々の有機ポリマーから成ることがで
きる。しかしながら、粒子は１種またはそれ以上
のエチレン系不飽和重合性モノマーから形成され
た１種またはそれ以上の付加ポリマー、例えば単
一モノマーの付加ホモポリマーまたは２種または
それ以上のこのようなモノマーから形成されたコ
ポリマーから成るのが好ましい。これらのポリマ
ーは種々の常用の重合方法（例えば、溶液重合、
乳化重合、分散重合、懸濁重合など）のいずれか
によつて製造できる。所望ならば、そのポリマー
は種々の相互作用組成物を粒子に結合させる１個
またはそれ以上の反応部位を含むことができる。 有用な付加ポリマーは、１種またはそれ以上の
下記エチレン系不飽和重合性モノマーを重合させ
ることによつて形成されたものである（その詳細
は前記のパースらの特許に記載されている）： (a) パースらの特許に記載されたスチレンモノマ
ーを含む１種またはそれ以上のアミノ置換−遊
離ビニル炭素環式芳香族モノマー並びに同様な
アミノ置換−遊離ビニルナフチルモノマー０〜
100重量％、 (b) １種またはそれ以上のアクリル酸エステル０
〜25重量％、 (c) １種またはそれ以上のメタクリル酸エステル
０〜100重量％、 (d) １種またはそれ以上のエチレン系不飽和カル
ボン酸０〜30重量％、 (e) １種またはそれ以上のエチレン系不飽和ニト
リル０〜75重量％、 (f) パースらの特許に記載されたスチレンモノマ
ーを含む１種またはそれ以上のアミノ置換ビニ
ル、炭素環式芳香族炭化水素ならびに同様なア
ミノ置換ビニルナフチル０〜20重量％、 (g) アミンまたはゼラチン硬化剤によつて架橋さ
せることのできるモノマー及び２個またはそれ
以上のエチレン系不飽和重合性基を有するモノ
マーを含む１種またはそれ以上のエチレン系不
飽和架橋性モノマー０〜20重量％、 (h) １種またはそれ以上の第三アミノアルキルア
クリレートまたはメタクリレート０〜20重量
％、 (i) １種またはそれ以上の重合性Ｎ−複素環式ビ
ニルモノマー０〜100重量％、ならびに、 (j) １種またはそれ以上のアクリルアミドまたは
メタクリルアミド０〜20重量％。 本発明に有用なポリマー接着剤は、オルガノポ
リマー粒子を互いに結合させて、試薬／拡布帯域
中に凝着性三次元格子を形成する。この接着剤の
詳細は前記のパースらの特許に記載されている。
一般に、接着剤は粒子中に含まれる特殊なポリマ
ーとは異なる有機ポリマーから成るが、接着剤は
粒子のポリマー組成中に存在する反復単位のいく
つかと同一のまたは類似した多くの反復単位を含
むポリマーであるのが極めて普通である。 接着剤は、１種またはそれ以上のエチレン系不
飽和重合性モノマーから形成された１種またはそ
れ以上の付加ポリマー、例えば２種またはそれ以
上のこのようなモノマーから形成された付加コポ
リマーから成ることができる。粒子と同様に、接
着剤は種々の常用の重合方法のいずれかによつて
製造できる。 一般に、粒状構造中に含まれる接着剤の量は粒
子の重量に基づき10％未満である。 接着剤として使用される特に有用な付加ポリマ
ーは、以下に記載するブレンドから選択されるエ
チレン系不飽和重合性モノマーのブレンドを重合
させることによつて形成される（詳細は前記パー
スらの特許に記載されている）： Ａ 前述の１種またはそれ以上のアミノ置換−遊
離ビニル炭素環式芳香族炭化水素１〜35重量％
と１種またはそれ以上のアクリル酸アルキル又
はメタクリル酸アルキル65〜99重量％を含むブ
レンド、 Ｂ １種またはそれ以上のアミノ置換−遊離ビニ
ル炭素環式芳香族炭化水素、アクリル酸エステ
ル又はメタクリル酸エステル及びエチレン系不
飽和重合性架橋性モノマー20〜95重量％と活性
水素を有する１種またはそれ以上のエチレン系
不飽和重合性モノマーまたはそれらの塩５〜80
重量％を含むブレンド、並びに Ｃ １−ビニルイミダゾール、ビニルベンジルア
ルコール、アクリル酸エチル並びにアクリルア
ミド及びメタクリルアミドから成る群から選ば
れた１種またはそれ以上のエチレン系不飽和モ
ノマー15〜100重量％と１種またはそれ以上の
エチレン系不飽和重合性架橋性モノマー０〜85
重量％を含むブレンド。 一般に、接着剤ポリマーは、粒子中のオルガノ
ポリマーのガラス転位温度（Tg）よりも少なく
とも20℃低いTgを有する。接着剤は通常、80℃
未満のTg（高い相対湿度条件下、即ち、相対湿度
80％以上において測定）を有する。本明細書中に
おいて、「ガラス転位温度」とは、ポリマーがガ
ラス状ポリマーからゴム状または流動性ポリマー
に変化する温度であると定義する。Tgは、例え
ば、「ポリマー評価の技術と方法（Techniques
and Methods of Polymer Evaluation）」、第１
巻、マーセル・デツカー社（Marcel Dekker，
Inc.）、ニユーヨーク（1966年）に記載されてい
るような任意の適当な方法で測定できる。 本明細書中に記載した要素の試薬／拡布帯域は
１種またはそれ以上の相互作用組成物を含む。こ
れらの組成物は、分析物質を含む全血のサンプル
と試薬／拡布帯域とが接触した時に分析物質また
は分析物質の反応生成物もしくは分解生成物とま
たは互いに相互作用する１種またはそれ以上の活
性成分を含んでなる。本発明のアツセイには、こ
のような相互作用によつて600nmまたはそれ以上
の波長において分光光度法によつて検出され得る
染料が生成されることが必須である。即ち、この
ような染料は600nmまたはそれ以上の波長におい
て有意義な光学濃度が観察できるように充分高い
吸光度を有するものでなければならない。染料
は、染料生成性物質との相互作用によつて又は前
もつて形成された染料からの染料遊離によつて生
成できる。「相互作用」なる用語は、化学活性、
酵素−基質複合体の形成におけるような触媒活
性、抗原−抗体反応におけるような免疫原活性、
並びに染料の濃度が直接的または間接的に特定の
分析物質の存在または濃度を示すような検出可能
な染料を遊離、形成または生成できる他の全ての
型の電気的、化学的または物理的相互作用を指す
ものとする。 試薬／拡布帯域内に分布できる特定の相互作用
組成物は、選択されるアツセイによつて決まる。
特に有用な相互作用組成物は過酸化物賦活活性
（後に定義する）を有する物質を含んでなる。多
くの分析物質の場合は、酵素、例えばグルコース
オキシダーゼまたはコレステロールオキシダーゼ
のようなオキシダーゼ物質をこのような酵素に対
する基質である分析物質の分析用の試薬／拡布帯
域に含ませることができる。 一般に、相互作用組成物は、また、染料生成性
組成物を含む。このような組成物は、酸化された
時に分子内でまたはその還元型とカツプリングし
て染料を生成することのできる化合物を含む。こ
のような自己カツプリング化合物としては、種々
のヒドロキシル化化合物、例えばｏ−アミノフエ
ノール類、４−アルコキシナフトール類、４−ア
ミノ−５−ピラゾロン類、クレゾール類ピロガロ
ール、グアヤコール、オルシノール、カテコー
ル、クロログルシノール、ｐ−ジヒドロキシジフ
エニル没食子酸、ピロカテキン
（pyrocatechoicacid）及びサリチル酸が挙げられ
る。この型の化合物は公知であり、文献に、例え
ばザ・セオリー・オブ・ザ・フオトグラフイツ
ク・プロセス（The Theory of the
Photographic Process）、ミーズ（Mees）及び
ジエームス（James）著、第３版（1966年）中に
特に第17章に記載されている。 別の例としては、染料はロイコ色素化合物の酸
化によつて生成できる。ロイコ色素の例として
は、米国特許第4089747号〔1978年５月26日にブ
ルシ（Bruschi）に対して発行〕に記載されたよ
うにトリアリールイミダゾールロイコ色素及び他
のロイコ色素ならびに当業界で公知のトリアリー
ルメタンロイコ色素のような物質を挙げることが
できる。 更に別の例としては、染料は被酸化性化合物と
発色剤との縮合生成物を含む染料生成性組成物に
よつて形成される。被酸化性化合物の例としては
ベンジジン及びその同族体、ｐ−フエニルジアミ
ン類、ｐ−アミノフエノール類、アミノアンチピ
リン、例えば４−アミノアンチピリンなどを挙げ
ることができる。多数の自己カツプリング化合物
を含む広範囲のこのような発色剤は文献に、例え
ば前記のミーズ及びジエームズの文献並びにコザ
ー（Kosar）著、ライト・センシテイブ・システ
ムズ（Light Sensitive Systems）、1965年、215
〜249ページに記載されている。 染料は一般に拡散性であつて、試薬／拡布帯域
から浸透性記録帯域へ移動できる。 本発明のアツセイの一実施態様において、試
薬／拡布帯域は全血中のグルコースの定量的検出
に必要な相互作用組成物を含んでなる。基本的に
は、この相互作用組成物は、分析物質グルコース
と相互作用するグルコースオキシダーゼ、過酸化
物賦活物質（例えばペルオキシダーゼまたは当業
界で公知の他の物質）、アミノアンチピリン被酸
化性化合物（例えば４−アミノアンチピリン）、
使用条件下において（即ち、全血サンプルと接触
させる時に）PHを４〜７に保持する適当な緩衝
剤、及び酸化状態においてアミノアンチピリンと
反応するであろう発色剤を含んでなる。これらの
試薬は、例えば米国特許第4098574号〔1978年７
月４日にダツペン（Dappen）に対して発行〕中
に記載されているように、当業界で公知である。 適当な被酸化性化合物と一緒になつて600nmよ
り大きい波長において検出され得る染色を生成で
きるならば、多数の発色剤（例えばフエノール
類、ナフトール類、置換アニリン類など）のいず
れも本発明の実施に使用できる。 過酸化水素が発生する分析定量の実施に有用な
発色剤としては、米国特許第4251629号（1981年
２月17日にヤマニシらに対して発行）、同第
4260679号（1981年４月７日にツダらに対して発
行）及び同第4396714号（1983年８月２日にマエ
ダらに対して発行）、特公昭58−22200号公報
（1983年５月７日に公告）、ヨーロツパ特許出願第
68356号（1983年１月５日に公開）、英国特許第
2107863号（1981年10月22日に公告）、並びに特開
昭58−898号公報（1983年１月６日に公開）に記
載されているようなトルイジン類を挙げることが
できる。このような有用なトルイジン化合物の例
としては次のものが挙げられる：Ｎ−エチル−Ｎ
−２−スルホエチル−ｍ−トルイジン、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−２−カルボキシエチル−ｍ−トルイジ
ン、Ｎ−２−カルボキシエチル−ｍ−トルイジ
ン、Ｎ−スルホメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ｍ
−トルイジンなど。 他の有用な発色剤としては、ジヒドロインドー
ル類、テトラヒドロキノリン類、置換アニリン化
合物、例えば８−アニリノ−１−ナフタレンスル
ホン酸及びＮ−メチル−Ｎ−スルホプロピルアニ
リン、１，７−ジヒドロキシナフタレン並びに当
業界で公知の他の化合物を挙げることができる。 同様に、本発明の別の一実施態様において、コ
レステロールアツセイは、分析物質コレステロー
ルと相互作用するコレステロールオキシダーゼ、
コレステロールエステルヒドロラーゼ、過酸化物
賦活物質（例えばペルオキシダーゼ又は当業界で
公知の他の物質）、アミノアンチピリン被酸化性
化合物（例えば４−アミノアンチピリン）、使用
条件下においてPHを４〜７に保持する適当な緩衝
剤及び適当な発色剤（例えば前述の発色剤）を含
む試薬／拡布帯域を用いる。 本発明の乾式分析要素は必須帯域を二つだけ、
即ち、前述の相互作用組成物を含む試薬／拡布帯
域及び相互作用組成物との分析物質との相互作用
によつて生じる染料を受容する記録帯域を有す
る。これらの帯域は自立性である（即ち、保全性
を有する）こともできるが、適当な支持体上に支
持されるのが好ましい。このような支持体は、
200〜900nmの波長の輻射線を透過する寸法安定
性で好ましくは透明の（即ち、輻射線透過性の）
任意の適当な材料であることができる。個々の要
素に対して選択される支持体は、実施する検出法
（反射、螢光または透過分光分析法）と適合する
ものでなければならない。記録帯域は支持体に直
接に接していてもよいし、所望ならば、間に下塗
り帯域を置いてもよい。要素の帯域は互いに液体
接触する。これは、液体並びに液体中の試薬及び
反応生成物が隣接する帯域の重ね合わさつた領域
の間を通過できることを意味する。即ち、液体接
触とは液体接触してい帯域の間において液体の成
分を輸送できる能力を指す。 要素の記録帯域は試薬／拡布層において形成ま
たは遊離された反応生成物を受容する。この帯域
の成分は、例えば要素配置及び材料に関する後述
の特許に概ね記載されているように公知である。 本発明の要素は場合によつては、更に特殊な機
能を有する、例えば要素の調製をより便利にする
追加の非必須帯域を含むことができる。例えば他
の帯域間の接着を促進または調節する追加帯域を
用いることはよく行なわれることである。このよ
うな帯域は通常、「結合剤」帯域又は「下塗り」
帯域と称され、当業界では公知である。このよう
な下塗り帯域は一般に、ゼラチンもしくは他の天
然コロイドまたはホモポリマー及びコポリマーを
含む天然または合成の高分子材料を１種またはそ
れ以上含む。 しかしながら、本発明のアツセイの利点は、ア
ツセイに使用する要素が反射帯域または層として
も知られる輻射線阻害帯域または層を有しないこ
とにある。この帯域は全血球を濾過するかまたは
その拡散を停止させるだけでなく、多くの染料の
拡散を遅延させたりそれを保持したりする傾向が
あり、このため、アツセイを遅延させたりより不
正確にする。いくつかの染料は全くこの帯域を通
つて拡散しないであろう。例えば、アミノアンチ
ピリン及び８−アニリノ−１−ナフタレンスルホ
ン酸を含むグルコース測定用要素中で形成される
染料は認め得るほどには輻射線阻害帯域を通つて
拡散しない。 前述の相互作用組成物中の各成分又は試薬の量
は測定される分析物質に応じて広範囲に変化させ
ることができる。これらの量は当業者ならば容易
に決定できる。例えば、全血中のグルコースのア
ツセイ用要素においては、グルコースオキシダー
ゼは一般に40000U／m2以下の量で存在する。過
酸化物賦活物質（例えば、ペルオキシダーゼ）は
一般に40000U／m3以下の量で存在する。アミノ
アンチピリン被酸化性化合物は一般に２ｇ／m2以
下の量で存在する。緩衝剤（例えば３，３−ジメ
チル−グルタル酸）は一般に20ｇ／m2以下の量で
存在する。アミノアンチピリンと反応する発色剤
（例えばトルイジン又は８−アニリノ−１−ナフ
タレンスルホン酸）は一般に５ｇ／m2以下の量で
存在する。 本発明の要素の１種またはそれ以上の帯域（又
は層）は、１種またはそれ以上の他の種々の望ま
しいが任意の成分、例えば界面活性剤、増粘剤、
酵素活性化剤、発色剤溶剤、緩衝剤、結合剤、硬
化剤などを含むことができる。これらの成分は当
業者に知られた量で存在できる。代表的な要素成
分は、例えば米国特許第4258001号、第3992158
号、第4042335号及び第4144306号（全て前に記載
した）、第4132528号〔1979年１月２日にアイケン
ベリー（Eikenberry）らに対して発行〕、第
4050898号〔1977年９月27日にゴツフエ（Goffe）
らに対して発行〕、並びに第4275152号〔1981年６
月23日にエスダーズ（Esders）らに対して発行〕
中に記載されている。 本発明のアツセイは手動及び自動のいずれであ
ることもできる。一般に、全血中の分析物質の量
は、供給用巻取、チツプパケツト又は他の供給源
から要素を引き取り、それを全血のサンプルと物
理的に接触させることによつて測定する。このよ
うな接触は任意の適当な方法で、例えば要素をサ
ンプル中に浸漬することによつて、または好まし
くは、要素の試薬／拡布帯域にピペツト又は他の
適当な計量分配手段を用いて１滴のサンプルを手
動または機械でスポツトすることによつて実施で
きる。 サンプル適用後、試験結果を早く又は容易に得
るために望ましいであろう任意の状態調製、例え
ばインキユベーシヨン、加熱などの要素に対して
行なう。 分析物質が存在するならば、次いでサンプル中
の分析物質の濃度に基づく速度で分析物質が相互
作用組成物と相互作用し、染料の形成速度が測定
される。或いは、終点アツセイの場合には、染料
を検出するための適当な装置が設けられた帯域に
要素を通すことによつて、分析物質濃度に正比例
して形成された染料の量が測定される。例えば染
料は当業界において公知の適当な分光光度装置及
び分光光度法を用いて検出できる。 以下の例中において、ゾニル（Zonyl）FSNTM
はデユポン（DuPont，デラウエア洲ウイルミン
トン）から入手し、ペルオキシダーゼはマイル
ズ・ラボラトリーズ（Miles Laboratories，イ
ンデイアナ州エルクハート）から購入し、グルコ
ースオキシダーゼはシグマ社（Sigma Corp.，ミ
ズーリ州セントルイス）から入手し、コレステロ
ールエステルヒドロラーゼはエンザイム・デイベ
ロプメント社（Enzyme Development Cofp.，
ニユーヨーク州ニユーヨーク）から購入し、そし
てコレステロールオキシダーゼはアツプジヨン社
（Upjohn Corp.，ミシガン州カラマズー）から購
入した。他の全ての試薬及び材料はイーストマ
ン・コダツク・カンパニー（Eastman Kodak
Company，ニユーヨーク州ロチエスター）から
入手した。 本発明の実施を説明するために以下の例を記載
する。 例 １ 本発明のグルコースアツセイ及び従来技術のア
ツセイとの比較 これは、グルコースを測定するための本発明の
アツセイと従来技術のグルコースアツセイとを比
較する比較例である。 未希釈の全血中のグルコース定量用分析要素を
本発明に従つて次のようにして調製した。ポリ
（エチレンテレフタレート）フイルム支持体上に
順に下記の成分材料を有する記録層及び試薬／拡
布層を塗布した。
有用な多帯域（multi zone）要素に関する。さ
らに詳しくは、本発明は全血中の過酸化物を発生
する分析物質、例えばグルコースまたはコレステ
ロールの定量に有用な方法及び要素に関する。 従来の技術 望ましい予防のためのまたは診断による健康管
理を伴なうために、医師は患者の血液中の種々の
分析物質のレベルを測定しなければならないこと
が多い。例えば、血液中のグルコース又はコレス
テロールのレベルは種々の疾患、例えば糖尿病、
低血糖症、肝臓障害、甲状腺障害及びアテローム
性動脈硬化症の有効な治療に重要であることが多
い。 一般に、このような分析物質は、全赤血球を除
去後に血清または血漿中において測定される。し
かしながら、赤血球を血液の他の成分から分離す
るのに必要な操作ならびにそれに付随する労力及
び装置のコストを避けるために、未希釈の全血中
の分析物質を測定できることが望ましいであろ
う。また、未希釈の全血を分析に用いれば、より
簡易で迅速なサンプルの入手及び処理が可能にな
るであろう。これは、アツセイ操作ができる限り
簡易でなければならない家庭で監視するアツセイ
に特に有用であろう。 「乾式化学」アツセイは公知である。このアツ
セイは、種々の実質的に「指触乾燥状態の」要
素、例えば、試験片及び多帯域分析要素中に化学
試薬を入れた臨床分析法である。また「乾式化
学」アツセイが「湿式化学」アツセイ（即ち、溶
液中に試薬を用いる方法）よりも優れている点も
知られており、例えば使用上の簡易性、経済上の
節約及び分析の迅速さなどが挙げられる。しかし
ながら、乾式化学アツセイを用いる全血のアツセ
イは重大な問題を克服しなければならない。血球
（赤血球及び白血球）及び全血の他の高分子量成
分は、正確なアツセイを行なうためにはサンプル
から除去するかあるいは要素が何らかの手段で収
容しなければならない。従来の乾式アツセイは、
血清または血漿を要素に浸透させ且つ浸透できな
い血球成分を拭き取ることによる血球成分の除去
を必要とする。あるいは、血球成分を収容する要
素の場合は、血液サンプルが接触する面内の気孔
率及び気孔の大きさが、分析要素を目詰りさせず
にサンプルを完全に吸収するのに十分なものでな
ければならない。同時に、気孔の構造が要素の機
械的不安定性（即ち、崩壊または破砕）を引き起
すほど大きくてはならない。 全血は、また、全血の大きな血球成分を補捉す
ると同時に血清または血漿を特定の分析物質の存
在下で検出可能な変化を起こさせるのに必要な試
薬を含む分離した試薬層まで通過させる多孔質拡
布外層を有する要素によつても分析できる。 米国特許第4042335号〔1977年８月16日にクレ
メント（Cle′ment）に対して発行〕は、多層分
析要素を用いる全血アツセイについて記載してい
る。ここで記載された全血アツセイ要素は、支持
体の上に順に記録層、輻射線阻害層及び試薬層を
含んでなる。試薬層は多孔質拡布層として作用す
ることができ、輻射線阻害層は全血球を濾過して
記録層から除く濾過層として作用することがで
き、そのためヘモグロビンによる妨害を回避でき
る（上記米国特許の第１図参照）。 このような要素は全血中の分析物質を測定する
のに使用できるが、いくつかの問題を有する。そ
の有用性は、全血球濾過層を通つて記録層まで急
速に拡散でき且つ十分に高い吸光係数を有する検
出可能な物質の有無に大きく依存している。しか
しながら、必ずしも全ての検出可能な物質（例え
ば染料、発色剤など）がこれらの要求を満足させ
るわけではない。更に、全血中の血球成分から血
清または血漿を分離する必要性を回避するのが有
利であろう。濾過層を用いて血清または血漿から
血球成分を除去するこの操作は時間のかかる工程
である。さらにまた、血漿または血清が濾過層を
通過する時に分析物質の一部分が濾過層中で失な
われて、分析が不正確になる可能性がある。 発明の目的 本発明の目的は、全血中の分析物質の迅速な検
出のための要素及びアツセイを提供することにあ
る。 発明の構成 本発明に従えば、記録帯域と、被分析物質を含
む全血に適合するのに有効な気孔率及び平均孔径
を有する試薬／拡布帯域との二つの帯域を必須帯
域として有するが、全血細胞の濾過帯域を有さな
い、全血中のヘモグロビン以外の被分析物質の分
析用要素であつて、 前記試薬／拡布帯域が過酸化物賦活活性を有す
る物質を含んで成る相互作用性組成物を含み、こ
の相互作用性組成物が被分析物質との相互作用に
よつて、600nmと等しいか又はそれより大きい波
長で分光光度的に検出できる染料を生成すること
ができる多帯域分析要素が提供される。 本発明はさらに、 (A) 全血のサンプルと前記多帯域要素とを接触さ
せて、600nmまたはそれ以上の波長において分
光光度法によつて検出され得る染料を生成せし
め、 (B) 該染料を600nmまたはそれ以上の波長におい
て検出する 工程を含んでなる全血中の分析物質のアツセイ
または検出方法を提供する。 発明の効果 本発明の分析方法及び要素は、前述の公知の全
血アツセイに関連する問題を克服するものであ
る。即ち、この方法は簡易、迅速かつ正確であ
り、しかも未希釈の全血サンプルを分析するのに
使用できる。本発明によれば、過剰な血液（即
ち、血球成分）を拭きとつたり、血球サンプルを
希釈したりする必要がない。更に、血漿または血
清から血液の細胞成分を分離する必要がなく、独
立した全血球濾過の必要性が排除される。本発明
の要素は全血球を濾過する層を含まない。分析物
質との相互作用によつて生成される染料は600nm
またはそれ以上の波長で分光光度法によつて検出
され得るものなので、ヘモグロビンによる妨害は
本発明には関係ない。意外なことに、本発明のア
ツセイはまた、極めて迅速である。即ち、通常２
分もしくは３分またはそれ以下で分析が可能であ
る。別の思いがけない利点はサンプルごとのヘマ
トクリツト及びヘモグロビン値の変動に対するそ
の不感受性である。 実施例の説明 本発明は全血中の分析物質の定量に有用であ
る。例えば、本発明は測定可能な分析物質である
と考えられる特定の抗体または抗原を用いたイム
ノアツセイとして使用できる。このアツセイは過
酸化物を発生する分析物質、例えばグルコース、
コレステロール、尿酸、グリセロール、トリグリ
セリドなどの測定に特に有用である。 本発明のアツセイは希釈された、または未希釈
の全血の分析に適当である。しかし、本発明のア
ツセイの利点の一つは、未希釈の全血を分析でき
ることである。「未希釈の」全血とは、生理的塩
溶液、血清、血漿などで希釈されていない全血を
意味する。本発明の利点は２種の必須帯域、即
ち、全血サンプル（例えば、１〜20μ）を収容
または吸収でき、かつ過剰の血液を拭きとる必要
のない試薬／拡布帯域及び分析物質の存在に反応
して形成された染料が移動していく記録帯域を有
する多帯域要素の使用によつて達成される。この
要素は従来技術、例えば、前述の米国特許第
4042335号に教示された要素とは異なり、輻射線
阻害帯域または濾過帯域を有しない。 一般に、未希釈の全血サンプルを収容するため
に、本発明の要素の試薬／拡布層の気孔率は、使
用される材料に応じて25〜80％、好ましくは40〜
60％である。平均気孔寸法は一般に少なくとも５
マイクロメーターであり、より適当には使用する
材料に応じて15〜65マイクロメーターである。 試薬／拡布帯域は、全血を収容できるならば、
適当な気孔率及び平均気孔寸法を有する任意の適
当な繊維もしくは非繊維材料またはそれらの混合
物から調製できる。試薬／拡布層はそれが液体接
触している記録帯域に面した面において単位面積
当り均一の濃度の全血を提供するのが有利であ
る。このような濃度の均一性は公知の濃度測定法
または他の分析法によつて測定できる。 有用な試薬／拡布帯域は、米国特許第4292272
号（1981年９月29日にキタジマらに対して発行）
中に記載されたように、適当な結合剤と混合した
か又は織物に織つた織維材料を用いて調製でき
る。或いは、この帯域は等方性多孔質であり、米
国特許第3992158号〔1976年11月16日にプルツイ
ビロビツツ（Przybylowicsz）らに対して発行〕
の数示に従つてポリマーコンパウンド（例えばブ
ラツシユポリマー）を用いて調製できる。 等方性多孔質試薬／拡布帯域はまた、等方性多
孔性が粒子間の連続空隙によつて作られる粒状物
質を用いても調製できる。種々の型の粒状物質が
有用であり、それらは全て全血液成分中で非膨潤
性であり且つ全血液成分に対して化学的に不活性
であると共に不浸透性であることが望ましく、そ
の例としては顔料（例えば、二酸化チタン、硫酸
バリウムなど）、珪藻土、コロイド材料（例えば、
微晶質セルロース）、樹脂またはガラスビーズな
どが挙げられる。選択された粒状材料が粘着性で
ない場合には、粒子が最も接近している隣接する
粒子の表面積上で粒子が互いに粘着するように処
理して、全血中で非膨潤性の凝縮性三次元格子を
形成することができる。 他の有用な粒状材料の例としては、粒子同士が
その接触点において粒子中の反応性基を介して化
学的に結合する、ドイツ国特許出願公開第
3150102号公報（1982年７月29日公開、小西六写
真に譲渡）に記載されたポリマー粒子；及び低分
子量の接着剤化合物（例えば、ビスフエノール、
ジカルボン酸及び／又はアミノ化合物の反応生成
物など）と接触点において化学的に結合する、特
開昭57−101760号公報（1982年６月24日公開、小
西六写真に譲渡）に記載されたポリマー粒子が挙
げられる。 特に有用な試薬／拡布帯域は、米国特許第
4258001号〔1981年３月24日にパース（Pierce）
らに対して発行〕に記載された、オルガノポリマ
ー粒子及びこれらの粒子に対するポリマー接着剤
によつて形成された粒状構造を有するものであ
る。このような構造の隣接する粒子の間の連続気
孔は全血の血球成分及び高分子量成分を収容し、
全血中の分析物質を輸送する。ポリマー接着剤に
よつて粒状構造中のオルガノポリマー粒子の粒子
結合性を保持することにより、これらの材料の融
合及び気孔への流れが防止される。隣接する粒子
に接するこの構造のこれらの粒子表面積における
接着剤の濃度は、接着剤が気孔中に流れたり、気
孔を目詰りさせないことを保証するものである。 本発明の実施に好ましい試薬／拡布帯域を調製
するのに使用する材料はパースらの特許にかなり
詳細に記載されている。試薬／拡布帯域の詳細及
び定義はこの引例中に記載されているので、本発
細書の開示は本発明のいくつかの実施態様にふれ
ながらこの帯域を一般的に記載するものとする。
記載した粒状構造の厚さは、オルガノポリマー粒
子の寸法及び測定される分析物質に応じて広範囲
に変化させることができる。しかしながら、厚さ
は一般に10〜500マイクロメーターである。 本発明の実施に有用な熱安定性オルガノポリマ
ー粒子は一般に、粒度が１〜200マイクロメータ
ーの粒状ビーズである。 粒子は、必要な性質を有する天然及び合成ポリ
マーを含む種々の有機ポリマーから成ることがで
きる。しかしながら、粒子は１種またはそれ以上
のエチレン系不飽和重合性モノマーから形成され
た１種またはそれ以上の付加ポリマー、例えば単
一モノマーの付加ホモポリマーまたは２種または
それ以上のこのようなモノマーから形成されたコ
ポリマーから成るのが好ましい。これらのポリマ
ーは種々の常用の重合方法（例えば、溶液重合、
乳化重合、分散重合、懸濁重合など）のいずれか
によつて製造できる。所望ならば、そのポリマー
は種々の相互作用組成物を粒子に結合させる１個
またはそれ以上の反応部位を含むことができる。 有用な付加ポリマーは、１種またはそれ以上の
下記エチレン系不飽和重合性モノマーを重合させ
ることによつて形成されたものである（その詳細
は前記のパースらの特許に記載されている）： (a) パースらの特許に記載されたスチレンモノマ
ーを含む１種またはそれ以上のアミノ置換−遊
離ビニル炭素環式芳香族モノマー並びに同様な
アミノ置換−遊離ビニルナフチルモノマー０〜
100重量％、 (b) １種またはそれ以上のアクリル酸エステル０
〜25重量％、 (c) １種またはそれ以上のメタクリル酸エステル
０〜100重量％、 (d) １種またはそれ以上のエチレン系不飽和カル
ボン酸０〜30重量％、 (e) １種またはそれ以上のエチレン系不飽和ニト
リル０〜75重量％、 (f) パースらの特許に記載されたスチレンモノマ
ーを含む１種またはそれ以上のアミノ置換ビニ
ル、炭素環式芳香族炭化水素ならびに同様なア
ミノ置換ビニルナフチル０〜20重量％、 (g) アミンまたはゼラチン硬化剤によつて架橋さ
せることのできるモノマー及び２個またはそれ
以上のエチレン系不飽和重合性基を有するモノ
マーを含む１種またはそれ以上のエチレン系不
飽和架橋性モノマー０〜20重量％、 (h) １種またはそれ以上の第三アミノアルキルア
クリレートまたはメタクリレート０〜20重量
％、 (i) １種またはそれ以上の重合性Ｎ−複素環式ビ
ニルモノマー０〜100重量％、ならびに、 (j) １種またはそれ以上のアクリルアミドまたは
メタクリルアミド０〜20重量％。 本発明に有用なポリマー接着剤は、オルガノポ
リマー粒子を互いに結合させて、試薬／拡布帯域
中に凝着性三次元格子を形成する。この接着剤の
詳細は前記のパースらの特許に記載されている。
一般に、接着剤は粒子中に含まれる特殊なポリマ
ーとは異なる有機ポリマーから成るが、接着剤は
粒子のポリマー組成中に存在する反復単位のいく
つかと同一のまたは類似した多くの反復単位を含
むポリマーであるのが極めて普通である。 接着剤は、１種またはそれ以上のエチレン系不
飽和重合性モノマーから形成された１種またはそ
れ以上の付加ポリマー、例えば２種またはそれ以
上のこのようなモノマーから形成された付加コポ
リマーから成ることができる。粒子と同様に、接
着剤は種々の常用の重合方法のいずれかによつて
製造できる。 一般に、粒状構造中に含まれる接着剤の量は粒
子の重量に基づき10％未満である。 接着剤として使用される特に有用な付加ポリマ
ーは、以下に記載するブレンドから選択されるエ
チレン系不飽和重合性モノマーのブレンドを重合
させることによつて形成される（詳細は前記パー
スらの特許に記載されている）： Ａ 前述の１種またはそれ以上のアミノ置換−遊
離ビニル炭素環式芳香族炭化水素１〜35重量％
と１種またはそれ以上のアクリル酸アルキル又
はメタクリル酸アルキル65〜99重量％を含むブ
レンド、 Ｂ １種またはそれ以上のアミノ置換−遊離ビニ
ル炭素環式芳香族炭化水素、アクリル酸エステ
ル又はメタクリル酸エステル及びエチレン系不
飽和重合性架橋性モノマー20〜95重量％と活性
水素を有する１種またはそれ以上のエチレン系
不飽和重合性モノマーまたはそれらの塩５〜80
重量％を含むブレンド、並びに Ｃ １−ビニルイミダゾール、ビニルベンジルア
ルコール、アクリル酸エチル並びにアクリルア
ミド及びメタクリルアミドから成る群から選ば
れた１種またはそれ以上のエチレン系不飽和モ
ノマー15〜100重量％と１種またはそれ以上の
エチレン系不飽和重合性架橋性モノマー０〜85
重量％を含むブレンド。 一般に、接着剤ポリマーは、粒子中のオルガノ
ポリマーのガラス転位温度（Tg）よりも少なく
とも20℃低いTgを有する。接着剤は通常、80℃
未満のTg（高い相対湿度条件下、即ち、相対湿度
80％以上において測定）を有する。本明細書中に
おいて、「ガラス転位温度」とは、ポリマーがガ
ラス状ポリマーからゴム状または流動性ポリマー
に変化する温度であると定義する。Tgは、例え
ば、「ポリマー評価の技術と方法（Techniques
and Methods of Polymer Evaluation）」、第１
巻、マーセル・デツカー社（Marcel Dekker，
Inc.）、ニユーヨーク（1966年）に記載されてい
るような任意の適当な方法で測定できる。 本明細書中に記載した要素の試薬／拡布帯域は
１種またはそれ以上の相互作用組成物を含む。こ
れらの組成物は、分析物質を含む全血のサンプル
と試薬／拡布帯域とが接触した時に分析物質また
は分析物質の反応生成物もしくは分解生成物とま
たは互いに相互作用する１種またはそれ以上の活
性成分を含んでなる。本発明のアツセイには、こ
のような相互作用によつて600nmまたはそれ以上
の波長において分光光度法によつて検出され得る
染料が生成されることが必須である。即ち、この
ような染料は600nmまたはそれ以上の波長におい
て有意義な光学濃度が観察できるように充分高い
吸光度を有するものでなければならない。染料
は、染料生成性物質との相互作用によつて又は前
もつて形成された染料からの染料遊離によつて生
成できる。「相互作用」なる用語は、化学活性、
酵素−基質複合体の形成におけるような触媒活
性、抗原−抗体反応におけるような免疫原活性、
並びに染料の濃度が直接的または間接的に特定の
分析物質の存在または濃度を示すような検出可能
な染料を遊離、形成または生成できる他の全ての
型の電気的、化学的または物理的相互作用を指す
ものとする。 試薬／拡布帯域内に分布できる特定の相互作用
組成物は、選択されるアツセイによつて決まる。
特に有用な相互作用組成物は過酸化物賦活活性
（後に定義する）を有する物質を含んでなる。多
くの分析物質の場合は、酵素、例えばグルコース
オキシダーゼまたはコレステロールオキシダーゼ
のようなオキシダーゼ物質をこのような酵素に対
する基質である分析物質の分析用の試薬／拡布帯
域に含ませることができる。 一般に、相互作用組成物は、また、染料生成性
組成物を含む。このような組成物は、酸化された
時に分子内でまたはその還元型とカツプリングし
て染料を生成することのできる化合物を含む。こ
のような自己カツプリング化合物としては、種々
のヒドロキシル化化合物、例えばｏ−アミノフエ
ノール類、４−アルコキシナフトール類、４−ア
ミノ−５−ピラゾロン類、クレゾール類ピロガロ
ール、グアヤコール、オルシノール、カテコー
ル、クロログルシノール、ｐ−ジヒドロキシジフ
エニル没食子酸、ピロカテキン
（pyrocatechoicacid）及びサリチル酸が挙げられ
る。この型の化合物は公知であり、文献に、例え
ばザ・セオリー・オブ・ザ・フオトグラフイツ
ク・プロセス（The Theory of the
Photographic Process）、ミーズ（Mees）及び
ジエームス（James）著、第３版（1966年）中に
特に第17章に記載されている。 別の例としては、染料はロイコ色素化合物の酸
化によつて生成できる。ロイコ色素の例として
は、米国特許第4089747号〔1978年５月26日にブ
ルシ（Bruschi）に対して発行〕に記載されたよ
うにトリアリールイミダゾールロイコ色素及び他
のロイコ色素ならびに当業界で公知のトリアリー
ルメタンロイコ色素のような物質を挙げることが
できる。 更に別の例としては、染料は被酸化性化合物と
発色剤との縮合生成物を含む染料生成性組成物に
よつて形成される。被酸化性化合物の例としては
ベンジジン及びその同族体、ｐ−フエニルジアミ
ン類、ｐ−アミノフエノール類、アミノアンチピ
リン、例えば４−アミノアンチピリンなどを挙げ
ることができる。多数の自己カツプリング化合物
を含む広範囲のこのような発色剤は文献に、例え
ば前記のミーズ及びジエームズの文献並びにコザ
ー（Kosar）著、ライト・センシテイブ・システ
ムズ（Light Sensitive Systems）、1965年、215
〜249ページに記載されている。 染料は一般に拡散性であつて、試薬／拡布帯域
から浸透性記録帯域へ移動できる。 本発明のアツセイの一実施態様において、試
薬／拡布帯域は全血中のグルコースの定量的検出
に必要な相互作用組成物を含んでなる。基本的に
は、この相互作用組成物は、分析物質グルコース
と相互作用するグルコースオキシダーゼ、過酸化
物賦活物質（例えばペルオキシダーゼまたは当業
界で公知の他の物質）、アミノアンチピリン被酸
化性化合物（例えば４−アミノアンチピリン）、
使用条件下において（即ち、全血サンプルと接触
させる時に）PHを４〜７に保持する適当な緩衝
剤、及び酸化状態においてアミノアンチピリンと
反応するであろう発色剤を含んでなる。これらの
試薬は、例えば米国特許第4098574号〔1978年７
月４日にダツペン（Dappen）に対して発行〕中
に記載されているように、当業界で公知である。 適当な被酸化性化合物と一緒になつて600nmよ
り大きい波長において検出され得る染色を生成で
きるならば、多数の発色剤（例えばフエノール
類、ナフトール類、置換アニリン類など）のいず
れも本発明の実施に使用できる。 過酸化水素が発生する分析定量の実施に有用な
発色剤としては、米国特許第4251629号（1981年
２月17日にヤマニシらに対して発行）、同第
4260679号（1981年４月７日にツダらに対して発
行）及び同第4396714号（1983年８月２日にマエ
ダらに対して発行）、特公昭58−22200号公報
（1983年５月７日に公告）、ヨーロツパ特許出願第
68356号（1983年１月５日に公開）、英国特許第
2107863号（1981年10月22日に公告）、並びに特開
昭58−898号公報（1983年１月６日に公開）に記
載されているようなトルイジン類を挙げることが
できる。このような有用なトルイジン化合物の例
としては次のものが挙げられる：Ｎ−エチル−Ｎ
−２−スルホエチル−ｍ−トルイジン、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−２−カルボキシエチル−ｍ−トルイジ
ン、Ｎ−２−カルボキシエチル−ｍ−トルイジ
ン、Ｎ−スルホメチル−ｐ−トルイジン、Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ｍ
−トルイジンなど。 他の有用な発色剤としては、ジヒドロインドー
ル類、テトラヒドロキノリン類、置換アニリン化
合物、例えば８−アニリノ−１−ナフタレンスル
ホン酸及びＮ−メチル−Ｎ−スルホプロピルアニ
リン、１，７−ジヒドロキシナフタレン並びに当
業界で公知の他の化合物を挙げることができる。 同様に、本発明の別の一実施態様において、コ
レステロールアツセイは、分析物質コレステロー
ルと相互作用するコレステロールオキシダーゼ、
コレステロールエステルヒドロラーゼ、過酸化物
賦活物質（例えばペルオキシダーゼ又は当業界で
公知の他の物質）、アミノアンチピリン被酸化性
化合物（例えば４−アミノアンチピリン）、使用
条件下においてPHを４〜７に保持する適当な緩衝
剤及び適当な発色剤（例えば前述の発色剤）を含
む試薬／拡布帯域を用いる。 本発明の乾式分析要素は必須帯域を二つだけ、
即ち、前述の相互作用組成物を含む試薬／拡布帯
域及び相互作用組成物との分析物質との相互作用
によつて生じる染料を受容する記録帯域を有す
る。これらの帯域は自立性である（即ち、保全性
を有する）こともできるが、適当な支持体上に支
持されるのが好ましい。このような支持体は、
200〜900nmの波長の輻射線を透過する寸法安定
性で好ましくは透明の（即ち、輻射線透過性の）
任意の適当な材料であることができる。個々の要
素に対して選択される支持体は、実施する検出法
（反射、螢光または透過分光分析法）と適合する
ものでなければならない。記録帯域は支持体に直
接に接していてもよいし、所望ならば、間に下塗
り帯域を置いてもよい。要素の帯域は互いに液体
接触する。これは、液体並びに液体中の試薬及び
反応生成物が隣接する帯域の重ね合わさつた領域
の間を通過できることを意味する。即ち、液体接
触とは液体接触してい帯域の間において液体の成
分を輸送できる能力を指す。 要素の記録帯域は試薬／拡布層において形成ま
たは遊離された反応生成物を受容する。この帯域
の成分は、例えば要素配置及び材料に関する後述
の特許に概ね記載されているように公知である。 本発明の要素は場合によつては、更に特殊な機
能を有する、例えば要素の調製をより便利にする
追加の非必須帯域を含むことができる。例えば他
の帯域間の接着を促進または調節する追加帯域を
用いることはよく行なわれることである。このよ
うな帯域は通常、「結合剤」帯域又は「下塗り」
帯域と称され、当業界では公知である。このよう
な下塗り帯域は一般に、ゼラチンもしくは他の天
然コロイドまたはホモポリマー及びコポリマーを
含む天然または合成の高分子材料を１種またはそ
れ以上含む。 しかしながら、本発明のアツセイの利点は、ア
ツセイに使用する要素が反射帯域または層として
も知られる輻射線阻害帯域または層を有しないこ
とにある。この帯域は全血球を濾過するかまたは
その拡散を停止させるだけでなく、多くの染料の
拡散を遅延させたりそれを保持したりする傾向が
あり、このため、アツセイを遅延させたりより不
正確にする。いくつかの染料は全くこの帯域を通
つて拡散しないであろう。例えば、アミノアンチ
ピリン及び８−アニリノ−１−ナフタレンスルホ
ン酸を含むグルコース測定用要素中で形成される
染料は認め得るほどには輻射線阻害帯域を通つて
拡散しない。 前述の相互作用組成物中の各成分又は試薬の量
は測定される分析物質に応じて広範囲に変化させ
ることができる。これらの量は当業者ならば容易
に決定できる。例えば、全血中のグルコースのア
ツセイ用要素においては、グルコースオキシダー
ゼは一般に40000U／m2以下の量で存在する。過
酸化物賦活物質（例えば、ペルオキシダーゼ）は
一般に40000U／m3以下の量で存在する。アミノ
アンチピリン被酸化性化合物は一般に２ｇ／m2以
下の量で存在する。緩衝剤（例えば３，３−ジメ
チル−グルタル酸）は一般に20ｇ／m2以下の量で
存在する。アミノアンチピリンと反応する発色剤
（例えばトルイジン又は８−アニリノ−１−ナフ
タレンスルホン酸）は一般に５ｇ／m2以下の量で
存在する。 本発明の要素の１種またはそれ以上の帯域（又
は層）は、１種またはそれ以上の他の種々の望ま
しいが任意の成分、例えば界面活性剤、増粘剤、
酵素活性化剤、発色剤溶剤、緩衝剤、結合剤、硬
化剤などを含むことができる。これらの成分は当
業者に知られた量で存在できる。代表的な要素成
分は、例えば米国特許第4258001号、第3992158
号、第4042335号及び第4144306号（全て前に記載
した）、第4132528号〔1979年１月２日にアイケン
ベリー（Eikenberry）らに対して発行〕、第
4050898号〔1977年９月27日にゴツフエ（Goffe）
らに対して発行〕、並びに第4275152号〔1981年６
月23日にエスダーズ（Esders）らに対して発行〕
中に記載されている。 本発明のアツセイは手動及び自動のいずれであ
ることもできる。一般に、全血中の分析物質の量
は、供給用巻取、チツプパケツト又は他の供給源
から要素を引き取り、それを全血のサンプルと物
理的に接触させることによつて測定する。このよ
うな接触は任意の適当な方法で、例えば要素をサ
ンプル中に浸漬することによつて、または好まし
くは、要素の試薬／拡布帯域にピペツト又は他の
適当な計量分配手段を用いて１滴のサンプルを手
動または機械でスポツトすることによつて実施で
きる。 サンプル適用後、試験結果を早く又は容易に得
るために望ましいであろう任意の状態調製、例え
ばインキユベーシヨン、加熱などの要素に対して
行なう。 分析物質が存在するならば、次いでサンプル中
の分析物質の濃度に基づく速度で分析物質が相互
作用組成物と相互作用し、染料の形成速度が測定
される。或いは、終点アツセイの場合には、染料
を検出するための適当な装置が設けられた帯域に
要素を通すことによつて、分析物質濃度に正比例
して形成された染料の量が測定される。例えば染
料は当業界において公知の適当な分光光度装置及
び分光光度法を用いて検出できる。 以下の例中において、ゾニル（Zonyl）FSNTM
はデユポン（DuPont，デラウエア洲ウイルミン
トン）から入手し、ペルオキシダーゼはマイル
ズ・ラボラトリーズ（Miles Laboratories，イ
ンデイアナ州エルクハート）から購入し、グルコ
ースオキシダーゼはシグマ社（Sigma Corp.，ミ
ズーリ州セントルイス）から入手し、コレステロ
ールエステルヒドロラーゼはエンザイム・デイベ
ロプメント社（Enzyme Development Cofp.，
ニユーヨーク州ニユーヨーク）から購入し、そし
てコレステロールオキシダーゼはアツプジヨン社
（Upjohn Corp.，ミシガン州カラマズー）から購
入した。他の全ての試薬及び材料はイーストマ
ン・コダツク・カンパニー（Eastman Kodak
Company，ニユーヨーク州ロチエスター）から
入手した。 本発明の実施を説明するために以下の例を記載
する。 例 １ 本発明のグルコースアツセイ及び従来技術のア
ツセイとの比較 これは、グルコースを測定するための本発明の
アツセイと従来技術のグルコースアツセイとを比
較する比較例である。 未希釈の全血中のグルコース定量用分析要素を
本発明に従つて次のようにして調製した。ポリ
（エチレンテレフタレート）フイルム支持体上に
順に下記の成分材料を有する記録層及び試薬／拡
布層を塗布した。
【表】
支持体
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 記録帯域と、被分析物質を含む全血に適合す
るのに有効な気孔率及び平均孔径を有する試薬／
拡布帯域との二つの帯域を必須帯域として有する
が、全血細胞の濾過帯域を有さない、全血中のヘ
モグロビン以外の被分析物質の分析用要素であつ
て、 前記試薬／拡布帯域が過酸化物賦活活性を有す
る物質を含んで成る相互作用性組成物を含み、こ
の相互作用性組成物が被分析物質との相互作用に
よつて、600nmと等しいか又はそれより大きい波
長で分光光度的に検出できる染料を生成すること
ができる多帯域分析要素。 ２ (A) 記録帯域と、被分析物質を含む全血に適
合するのに有効な気孔率及び平均孔径を有する
試薬／拡布帯域との二つの帯域を必須帯域とし
て有するが、全血細胞の濾過帯域を有さない、
全血中のヘモグロビン以外の被分析物質の分析
用要素であつて、 前記試薬／拡布帯域が過酸化物賦活活性を有
する物質を含んで成る相互作用性組成物を含
み、この相互作用性組成物が被分析物質との相
互作用によつて、600nmと等しいか又はそれよ
り大きい波長で分光光度的に検出できる染料を
生成することができる多帯域分析要素と全血の
サンプルとを接触させて、600nmまたはそれ以
上の波長において分光光度法で検出され得る生
成せしめ、そして、 (B) 該染料を600nmまたはそれ以上の波長におい
て検出する 工程を含んでなる検出方法。
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