JPH046198B2

JPH046198B2 -

Info

Publication number: JPH046198B2
Application number: JP58066872A
Authority: JP
Inventors: Noriaki Kamano; Saburo Sugai; Tokuji Okazaki; Seiichiro Yoshida; Mitsuya Akaboshi
Original assignee: OTA PHARMA
Current assignee: OTA PHARMA
Priority date: 1983-04-15
Filing date: 1983-04-15
Publication date: 1992-02-05
Also published as: JPS59193900A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、6α−メチルプレドニゾロンの新規
なエステル誘導体に関するものである。近年、副腎皮質ホルモン剤として数多くのコル
チコステロイドが抗リユウマチ作用、抗炎症作
用、抗アレルギー作用、抗シヨツク作用などの目
的で臨床に使用されている。特に、最近、コルチ
コステロイドの抗炎症作用については、内服薬よ
りも局所に有効な外用薬としての適用が広がり、
各種の外用コルチコステロイド剤が臨床用ばかり
でなく、一般用としても市販されている。それら
コルチコステロイドの種類は多種多岐にわたつて
おり、最も基本体と考えられるヒドロコルチゾン
からすると、その基本骨格構造に対し水酸基、メ
チル基、ハロゲン（フツ素、塩素、臭素）原子あ
るいは二重結合の導入がなされたもの、もしくは
エステル化された水酸基やアセトニド化された水
酸基が存在するものなどかなり変形された化合物
が見られ、特にステロイド母核の９位や６位にフ
ツ素原子や塩素原子が導入されたコルチコステロ
イドが中心となつている。このような化合物は、
確かに強力な薬理作用を有する優れたコルチコス
テロイド剤ではあるが、一方、フツ素原子の導入
されたものなどは安全上の問題があつて、臨床上
これらの化合物の使用には医師による適切な管理
が必要であり、しかも、体内での代謝と排泄とを
考慮すると外用剤とはいえ、使用期間や使用量な
どによつては必ずしも安全性に問題がないとはい
いがたい。本発明者らは、このような外用抗炎症コルチコ
ステロイド剤の実態を考慮し、ステロイド母核に
フツ素原子の導入されていない天然コルチコステ
ロイドに近い化学構造を持ち、しかも優れた抗炎
症作用を有する新規なステロイド化合物を得るべ
く鋭意研究した結果、下記一般式（）（式中、R₁はプロピオニルオキシ基、ブチリル
オキシ基、又はメトキシアセトキシ基であり、
R₂はブチリルオキシ基、又はメチルチオアセト
キシ基である。ただし、R₁およびR₂の少なくと
も一方はメトキシアセトキシ基またはメチルチオ
アセトキシ基である。）で表わされる6α−メチル
プレドニゾロン17α−エステル誘導体を創製する
ことに成功した。本発明により提供される上記の新規化合物は、
優れた外用抗炎症ステロイド剤として、極めて有
用性の高い物質である。まず、これら新規化合物の製造法について説明
する。初めに、17α位にメトキシアセトキシ基ま
たはメチルチオアセトキシ基を有する6α−メチ
ルプレドニゾロン誘導体の製造法について説明す
れば、6α−メチルプレドニゾロン（）を一般
式（） R₃C（OR₄）₃ （）（式中、R₃はメトキシメチル基又はメチルチオ
メチル基であり、R₄はメチル基あるいはエチル
基などの低級アルキル基を示す。）で表わされる
化合物と反応させ、一般式（）（式中、R₃およびR₄は前記の意味を有する。）で表わされる6α−メチルプレドニゾロンの17α，
21−環状オルトエステル化合物に導びく。次い
で、この化合物（）を開環反応に付すことによ
り、一般式（）（式中、R₁は水酸基であり、R₂は

【式】であり、R₃は前記の定義を有する。）で表わされ
る6α−メチルプレドニゾロン17α−エステル
（17α−アシルオキシ−11β，21−ジヒドロキシ−
6α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，20
−ジオン）化合物を得る。さらに、この化合物（）を用いて、その21位
の水酸基をアシル化することにより、一般式
（）（式中、R₄はアセトキシ基、プロピオニルオキ
シ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ
基、メトキシアセトキシ基、又はメチルチオアセ
トキシ基からなる群より選択された基であり、
R₂は

【式】であり、R₃は前記の定義を有する。）で表わされる6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−ジエステル（17α，21−ジアシルオキ
シ−11β−ヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオン）化合物を得る。次に、21位にメトキシアセトキシ基またはメチ
ルチオアセトキシ基を有する6α−メチルプレド
ニゾロン誘導体の製造法について説明する。 6α−メチルプレドニゾロン（）を、一般式
（） R₃C（OR₄）₃ （）（式中、R₃はエチル基、プロピル基、又はイソ
プロピル基からなる群より選択された基であり、
R₄は前記と同じ意味を有する。）で表わされる化
合物と反応させ、一般式（）（式中、R₃はエチル基、プロピル基、又はイソ
プロピル基からなる群より選択された基であり、
R₄は前記と同じ意味を有する。）で表わされる6α
−メチルプレドニゾロン17α，21−環状オルトエ
ステル化合物に導びく。次いで、この化合物
（）を開環反応に付して、一般式（）（式中、R₁は水酸基であり、R₂は

【式】であり、ここにR₃はエチル基、プロピル基、又
はイソプロピル基からなる群より選択された基で
ある。）で表わされる17α−アシルオキシ−11β，
21−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレ
グナジエン−３，20−ジオン化合物を得る。さらに、この化合物（）を用いて、その21位
の水酸基をメトキシアセチル化またはメチルチオ
アセチル化することにより、一般式（）（式中、R₁はメトキシアセトキシ基またはメチ
ルチオアセトキシ基であり、R₂は

【式】であり、ここにR₃はエチル基、プロピル基、又は
イソプロピル基からなる群より選ばれた基であ
る。）で表わされる17α，21−ジアシルオキシ−
11β−ヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレグ
ナジエン−３，20−ジオン化合物を得る。このようにして、上記した如くの6α−メチル
プレドニゾロンの17α−エステル誘導体（）お
よび17α，21−ジエステル誘導体（、）を得
ることが出来るが、これらについてさらに詳しく
説明する。 17α，21−環状オルトエステル化合物（、
）の製造に関しては、一般には、ジメチルホル
ムアミドに溶解させた6α−メチルプレドニゾロ
ンにオルトエステル試薬（、）とｐ−トルエ
ンスルホン酸の少量を加えてアルゴンあるいは窒
素の雰囲気下で数十分ないし数時間、70゜〜110℃
に加熱する。ついで、この反応液に室温で少量の
ピリジンあるいは希炭酸ナトリウム液を注入した
後、その反応混合液より反応生成物を酢酸エチル
あるいは塩化メチレンなどを用いて抽出する。上
記した反応の後に、その反応液へピリジンやアル
カリ液を添加すると生成したオルトエステル化合
物（、）の分解を抑え、収率を低下させない
こととなる。さらに、上記の抽出液を常用の手段により、洗
浄、乾燥、ろ過した後、ろ液を濃縮する。このよ
うにして得た粗反応生成物をエーテル−ヘキサン
などにより結晶化させ精製したのち次の反応に用
いてもよいが、あるいは粗反応生成物をそのまま
次の反応に提供してもよい。得られた17α，21−環状オルトエステル化合物
（、）の開裂反応には酸を用いるが、この反
応は非常に円滑に行われる。しかしながら、通常
は目的とする17α−エステル化合物（、）の
ほか21−エステル化合物が副生する。この17α−
エステル化合物（、）を選択的に得るために
は使用する酸性条件をPH２〜４程度にするのが好
適である。通常、酸としてはシユウ酸などの有機
酸が用いられるが、緩衝液（PH３〜４程度）とし
て用いる方法も好結果を与える。上記の反応生成物中に少量混在する21−エステ
ル化合物を除き、目的とする17α−エステル化合
物（、）を得るためには通常、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーか、又は分取薄層クロマ
トグラフイー（シリカゲル）が用いられる。つぎに、このようにして得た6α−メチルプレ
ドニゾロン17α−エステル化合物（、）の21
位の水酸基をエステル化して6α−メチルプレド
ニゾロン17α，21−ジエステル化合物（、）
を製造する。このエステル化の方法としては、ピ
リジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下
に、相当するカルボン酸の無水物またはハロゲン
化物（塩化物、臭化物）を用いる反応によるのが
適当であるが、カルボン酸をそののまま用い、縮
合剤、たとえばＮ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドなど、の存在下で反応に付してもよ
い。このエステル化は穏和な条件で容易に進行する
が、酸無水物を用いた場合、通常、室温で30分な
いし20時間程で充分であり、酸ハロゲン化物を用
いた場合にはさらに穏和な条件、たとえば０℃、
10分ないし１時間など、で行うことができる。ま
たカルボン酸を用いたときは室温で３時間ないし
50時間程でよい。反応終了後、反応液を常法に従
つて処理し、粗生成物を得、これを再結晶あるい
はシリカゲルカラムクロマトグラフイーまたは分
取薄層クロマトグラフイーに付して精製する。なお、上記した如くの21位のエステル化反応に
供する6α−メチルプレドニゾロン17α−エステル
化合物（Ｖ、）を、前記した如く6α−メチル
プレドニゾロン17α，21−環状オルトエステル化
合物の開裂反応後、場合によつては単離せずに粗
生成物として用いても良い。以上述べた方法により製造された6α−メチル
プレドニゾロン17α−エステル誘導体（、、
）は、赤外吸収スペクトル（IR）、核磁気共鳴
スペクトル（NMR）、質量分析（MS）および元
素分析などによる分析によつて、その化学構造が
確認された。本発明に係る新規化合物は、強力な局所抗炎症
作用を有し、臨床上各種の皮膚疾患、例えば急
性、慢性湿疹、脂漏性湿疹、アトピー性皮膚炎、
小児湿疹、接触皮膚炎、尋常性乾鮮などの治療に
用いることができる。また喘息・アレルギーなど
の治療にも利用することができる。これらの治療
に用いるための薬剤としては各種の剤型、すなわ
ち軟膏、クリーム、ローシヨン、液状塗布剤、貼
布剤あるいはパウダーなどが用いられる。本発明に係る上記の新規化合物の示す抗炎症作
用は、極めて優秀であり、このことはその血管収
縮試験法によつて評価することができる。以下に
その効力試験例とその結果を掲げる。効力試験例前記式、あるいはで示される化合物およ
び試験対照化合物をそれぞれ白色ワセリンをベー
スとした0.01％濃度の軟膏に調製した。これを無
作為に割り付け、パツチテスト用絆創膏〔フイン
チヤンバー：エピテスト社製造（フインランド）〕
に判定に関与しない第三者により一定量（約20
mg）塗布されたものを健常な成人男子10名の両前
腕屈側部に貼り付け、16時間後に絆創膏を除去
し、皮膚に残存する薬剤を石けんにて軽く洗い流
したのち、２時間後および６時間後の血管収縮活
性を蒼白化の程度を指標として、２名の判定者に
よつて判定した。判定は蒼白化の程度を＋＋（顕
著）、＋（中等度）、±（軽度）、−（無効）の４段階
に
分け、それぞれ３点、２点、１点、０点の得点を
与え、被験者10名の結果を集計したのち、２名の
判定者の平均値として算出した（最大値30.0）。
その結果を表１に示すが、本発明の化合物（No.
５、６、８参照）は、原料の6α−メチルプレド
ニゾロンよりはるかに強力であり、しかも、特
に、市販のベータメサゾン17−バレレートと同等
以上の効力を有することが認められた。

【表】以下に、本発明による新規化合物を含めて上記
各式の化合物の製造例につき、具体的な例を挙
げ、説明する。例２、18、19が本発明に係る化合
物の製造例である。例１ 11βヒドロキシ−21−メトキシアセトキシ−6α
−メチル−17α−プロピオニルオキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン 6α−メチルプレドニゾロン1.12ｇをジメチルホ
ルムアミド４mlに溶かし、これに、エチルオルト
プロピオネート1.06ｇおよびｐ−トルエンスルホ
ン酸0.026ｇを加え、アルゴン雰囲気下で、80℃
で1.5時間加熱撹拌した。次いで、室温でこの反
応液に酢酸エチル100mlおよび10％炭酸ナトリウ
ム水溶液0.5mlを加え、さらに水50mlを加える。
この混合物をよく振り、酢酸エチル層を分取した
後、これを水30mlで２回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。次いでろ過しろ液を濃縮する。
得られる粗生成物をエーテルより再結晶すると、
6α−メチルプレドニゾロン17α，21−エチルオル
トプロピオネートの無色針状晶1.28ｇが得られ
た。 m.p.160.0〜164.0℃（分解） MSm／ｅ：（M⁺）こうして得られた6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−エチルオルトプロピオネート700mgを
メタノール10mlに溶かし、これに2N−シユウ酸
１mlを加え40℃で10分間撹拌した後、反応液を減
圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチル60mlを加え、
10％炭酸ナトリウム液１mlおよび水30mlを加えよ
く洗浄する。酢酸エチル層を分取し、水30mlで１回洗浄後無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いでろ過し、ろ
液を濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、11β，21−ジヒド
ロキシ−6α−メチル−17α−プロピオニルオキシ
−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオンを
517mg得た。次にこの化合物215mgを塩化メチレン
４mlに溶かし、これにメトキシ酢酸180mgおよび
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド412mg
を加え、室温で48時間撹拌した。のち溶媒を留去
し、残留物に酢酸エチル50mlを加え、希Na₂CO₃
水溶液２mlおよび水20mlを加えて洗浄する。酢酸
エチル層を水20mlで２回洗浄ののち無水硫酸ナト
リウムで乾燥、ろ過する。ろ液を濃縮して得られ
る残留物を分取薄層クロマトグラフイーに付する
と、標記化合物184mg（収率73.3％）が得られた。
この化合物は無色無晶形固体であつたが以下に述
べる分析結果からその構造が確認された。 IRν^KBr _naxcm^-1：3440（OH）、1760、1730、1720、
1655。 NMRδCDCl₃：1.06（3H、ｓ、18位CH₃）、1.20
（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH₂CＨ ₃）、1.22（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、C₆〓−CH₃）、1.46（3H、ｓ、19
位CH₃）、3.48（3H、ｓ、OCH₃）、4.20（2H、
ｓ、COCH₂O）。 MSm／ｅ：503（M⁺＋１）、502（M⁺）、484、428、
297、279、136（ベースピーク）、135、91、74、
73、57、45。元素分析値（C₂₈H₃₈O₈として）計算値（％）Ｃ 66.91；Ｈ 7.62 実測値（％）Ｃ 67.17；Ｈ 7.53 例２ 17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−21
−メトキシアセトキシ−6α−メチル−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン 6α−メチルプレドニゾロン650mgをジメチルホ
ルムアミド６mlに溶かし、これにエチルオルトブ
チレート660mgを加え、さらにｐ−トルエンスル
ホン酸18mgを加えてアルゴン気流中80℃で1.5時
間撹拌する。のち例１で記した如くに反応液を処
理すると、6α−メチルプレドニゾロン17α，21−
エチルオルトブチレート無色針状晶として731mg
得られた。 m.p.164.0〜166.0℃（分解）。 MSm／ｅ：472（M⁺）。こうして得られた6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−エチルオルトブチレート650mgをメタ
ノール８mlに溶かし、これに2N−シユウ酸１ml
を加え、40℃で20分間撹拌する。のち例１で記し
た如くに処理すると、17α−ブチリルオキシ−
11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−
プレグナジエン−３，20−ジオン473mgが得られ
た。次に、この化合物222mgを用い、メトキシ酢酸
との反応を例１で記した如くに行い、次いで処理
も同時に行つて、得られる生成物をエーテル−ヘ
キサンより再結晶すると標記化合物が無色針状晶
として179mg（収率69.4％）得られた。 m.p.1115.〜113.0℃。 IRν^KBr _naxcm^-1：3400（OH）、1760、1745、1725、
1650。 NMRδCDCl₃：0.92〜1.08（3H、ｍ、
CH₂CH₂CH₃）、1.04（3H、ｓ、18位CH₃）、
1.10（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz，C₆〓−CH₃）、1.44
（3H、ｓ、19位CH₃）、3.48（3H、ｓ、OCH₃）、
4.18（2H、ｓ、COCH₂O）。 MSm／ｅ：517（M⁺＋１）、516（M⁺）、499、498、
325、297、279、161、136（ベースピーク）、
135、121、91、71、45。元素分析値（C₂₉H₄₀O₈）計算値（％）Ｃ 67.42；Ｈ 7.80 実測値（％）Ｃ 67.37；Ｈ 7.85 例３ 11β−ヒドロキシ−17α−イソブチリルオキ
シ−21−メトキシアセトキシ−6α−メチル−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン 6α−メチルプレドニゾロン750mgをジメチル
ホルムアミド６mlに溶解し、メチルオルトイソ
ブチレート890mgを加え、さらにｐ−トルエン
スルホン酸34mgを加えて、アルゴン気流中80℃
で１時間撹拌する。のち例１で記した如くに処
理すると6α−メチルプレドニゾロン17α，21−
メチルオルトイソブチレートが無色針状晶とし
て862mg得られた。 m.p.172.0〜175.0℃（分解） MSm／ｅ：458（M⁺）。こうして得た6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−メチルオルトイソブチレート600mg
をメタノール10mlに溶かし、これに2N−シユ
ウ酸１mlを加え、40℃で10分間撹拌する。のち
例１で記した如くに処理すると、11β，21−ジ
ヒドロキシ−17α−イソブチリルオキシ−6α−
メチル１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン450mgが得られた。次に、この化合物215mgを用い、メトキシ酢
酸との反応を例１で記した如くに行い、次い
で、処理も同様に行つて、得られる生成物をエ
ーテル−ヘキサンより再結晶すると標記化合物
192mg（収率77.4％）が得られた。 m.p.119.0〜121.0℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3420（OH）、1760、1730、1715、
1655。 NMRδCDCl₃：1.07（3H、ｓ、18位CH₃）、1.12
（6H、ｄ、Ｊ＝８Hz、CH（ＣＨ ₃）₂）、1.48（3H、
ｓ、19位CH₃）、3.47（3H、OCH₃）、4.17（2H、
COCH₂O）。 MSm／ｅ：517（M⁺＋１）、516（M⁺）、498、427、
325、297、279、161、136（ベースピーク）、
135、73、71、45。元素分析値（C₂₉H₄₀O₈）計算値（％）Ｃ 67.42；Ｈ 7.80 実測値（％）Ｃ 67.28；Ｈ 7.93 例４ 11β，21−ジヒドロキシ−17α−メトキシアセ
トキシ−6α−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−３，20−ジオン 6α−メチルプレドニゾロン748mgをジメチルホ
ルムアミド４mlに溶かし、これにエチルオルトメ
トキシアセテート768mgを加えアルゴン気流中75
℃に加熱する。次いで無水ｐ−トルエンスルホン
酸17mgを加え、２時間その温度で撹拌する。の
ち、例１で記した如くに処理すると、6α−メチ
ルプレドニゾロン17α，21−エチルオルトメトキ
シアセテートの無色針状晶826mg（収率87.1％）
が得られた。なお、この化合物は立体異性体の混
合物であつた。ここで用いたエチルオルトメトキシアセテート
は、メトキシアセトニトリルを乾燥エタノール中
塩化水素と反応させ、生成するエチルイミノエー
テルの塩酸塩をエタノールで処理することにより
得た。 bp 177.0〜180.0℃ 6α−メチルプレドニゾロン17α，21−エチルオ
ルトメトキシアセテート237mgをメタノール８ml
に溶かし、これに2N−シユウ酸１mlを加え40℃
で10分加温した後、溶媒を減圧下に留去する。の
ち例１で記した如くに処理することにより、標記
化合物が無色無晶形固体として138mg（収率61.9
％）得られた。このものの構造は次の分析結果か
ら確認された。 IRν^KBr _naxcm^-1：3420（OH）、1740、1720、1655。 NMRδCDCl₃：1.10（3H、ｓ、18位CH₃）、1.26
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、C₆〓−CH₃、1.47（3H、
ｓ、19位CH₃）、3.39（3H、ｓ、OCH₃）、4.00
（2H、ｓ、COCH₂O）、4.35（2H、ｓ、21位
CH₂）、4.51（1H、br.s、11位CH）、6.08（1H、
ｓ、C₄−CH）、6.33（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、C₂−
CH）、7.26（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、C₁−CH）。 MSm／ｅ：447（M⁺＋１）、446（M⁺）、428、357、
298、161、136（ベースピーク）、135、121、45。元素分析値（C₂₅H₃₄O₇）計算値（％）Ｃ 67.25；Ｈ 7.67 実測値（％）Ｃ 67.01；Ｈ 7.81 例５ 21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−17α−メ
トキシアセトキシ−6α−メチル−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオン例４で記した如くの方法にて得た11β，21−ジ
ヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−メ
チル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
223mgを塩化メチレン４mlに溶かし、これにトリ
エチルアミン404mgおよび無水酢酸204mgを加え室
温で５時間撹拌する。のち、この反応液にメタノ
ール0.5mlを加え、さらに１時間撹拌したのち減
圧下に濃縮する。得られた残留物を分取薄層クロ
マトグラフイー（シリカゲル）に付して精製した
のちエーテル−ヘキサンより再結晶すると標記化
合物が無色針状晶として186mg（収率76.2％）得
られた。 m.p.149.5〜151.5℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3320（OH）、1760、1730、1720、
1655。 NMRδCDCl₃：1.05（3H、ｓ、18位CH₃）、1.13
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、C₆〓−CH₃）、1.48（3H、
ｓ、19位CH₃）2.14（3H、ｓ、COCH₃）、3.42
（3H、ｓ、OCH₃）、3.99（2H、ｓ、COCH₂O）。 MSm／ｅ：489（M⁺＋１）、488（M⁺）、470、398、
325、297、279、161、136（ベースピーク）、
135、121、45、43。元素分析値（C₂₇H₃₆O₈）計算値（％）Ｃ 66.38；Ｈ 7.43 実測値（％）Ｃ 66.30；Ｈ 7.56 例６ 11β−ヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ
−6α−メチル−21−プロピオニルオキシ−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオン例４で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン223mgを塩化メチレン２mlに溶かし、これにト
リエチルアミン404mgおよび無水プロピオン酸208
mgを加え、室温で５時間撹拌する。のち同様に例
５に記した如くに処理を行うと、標記化合物が無
色針状晶として157mg（収率62.5％）得られた。 m.p.114.5〜116.5℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3420（OH）、1750、1740〜1730、
1655。 NMRδ_CDCl3：1.06（3H、ｓ、18位CH₃）、1.17
（3H、ｍ、CH₂CH₃）、1.22（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz、C₆〓−CH₃）、1.47（3H、ｓ、19位CH₃）、
3.40（3H、ｓ、OCH₃）、4.00（2H、ｓ、
COCH₂O）。 MSm／ｅ：503（M⁺＋１）、502（M⁺）、484、412、
398、325、297、279、161、136（ベースピー
ク）、135、121、57、45。元素分析値（C₂₈H₃₈O₈）計算値（％）Ｃ 66.91；Ｈ 7.62 実測値（％）Ｃ 67.13；Ｈ 7.58 例７ 21−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−17α
−メトキシアセトキシ−6α−メチル−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン例４で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン223mgを塩化メチレン２mlに溶かし、これにト
リエチルアミン404mgおよび無水酪酸253mgを加
え、室温で５時間撹拌する。のち例５で記した如
くの処理を行うと、標記化合物が無色針状晶とし
て178mg（収率69.0％）得られた。 m.p.132.0〜133.5℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3440（OH）、1740、1740〜1730、
1655。 NMRδCDCl₃：1.10（3H3、ｓ、18位CH₃）、1.15
（3H、ｍ、CH₂CＨ ₃）、1.47（3H、ｓ、19位
CH₃）、3.42（3H、ｓ、OCH₃）、4.00（2H、ｓ、
COCH₂O）。 MSm／ｅ：517（M⁺＋１）、516（M⁺）、498（M⁺−
18）、426、412、356、297、279、136（ベースピ
ーク）、135、121、71、45。元素分析値（C₂₉H₄₀O₈）計算値（％）Ｃ 67.42；Ｈ 7.80 実測値（％）Ｃ 67.48；Ｈ 7.71 例８ 11β−ヒドロキシ−21−イソブチリルオキシ−
17α−メトキシアセトキシ−6α−メチル−１，
４−プレグナジエン−３，20−ジオン例４で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン223mgを塩化メチレン２mlに溶かし、これにト
リエチルアミン404mgおよび無水イソ酪酸253mgを
加え、室温で５時間撹拌する。のち例５で述べた
如くの処理を行うと、標記化合物が無色針状晶と
して168mg（収率65.1％）得られた。 m.p.148.0〜149.5℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3400（OH）、1750、1740〜1730、
1655。 NMRδCDCl₃：1.10（3Hs、18位CH₃）、1.23（6H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、CH（ＣＨ ₃）₂）、1.48（3H、ｓ、19
位CH₃）、3.42（3H、ｓ、OCH₃）、4.01（2H、ｓ、
COCH₂O）。 MSm／ｅ：517（M⁺＋１）、516（M⁺）、498、426、
325、297、279、136（ベースピーク）、135、
121、71、45。元素分析値（C₂₉H₄₀O₈）計算値（％）Ｃ 67.42；Ｈ 7.80 実測値（％）Ｃ 67.28；Ｈ 7.97 例９ 11β−ヒドロキシ−17α，21−ジ（メトキシア
セトキシ）−6α−メチル−１，４−プレグナジ
エン−３，20−ジオン例４で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン223mgを塩化メチレン４mlに溶かし、これにメ
トキシ酢酸216mgおよびＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド453mgを加え、室温で46時間撹
拌する。のち例１で記した如くの処理を行うと、
標記化合物が157mg（収率60.6％）得られた。こ
のものは無色無晶形であつたが。以下の分析結果
からその構造が確認された。 IRν^KBr _naxcm^-1：3440（OH）、1760、1745、1730、
1655。 NMRδCDCl₃：1.06（3H、ｓ、18位CH₃）、1.12
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、C₆〓−CH₃）、1.43（3H、
ｓ、19位CH₃）、3.42（3H、ｓ、17位……
OCOCH₂OCＨ ₃）、3.49（3H、ｓ、21位−
OCOCH₂OCＨ ₃）、4.00（2H、ｓ、17位……
OCOCH₂）、4.20（2H、ｓ、21位−OCOCH₂）。 MSm／ｅ：519（M⁺＋１）、518（M⁺）、500、428、
325、297、279、161、136（ベースピーク）、
135、121、60、45。元素分析値（C₂₈H₃₈O₉）計算値（％）Ｃ 67.85；Ｈ 7.39 実測値（％）Ｃ 64.91；Ｈ 7.27 例 10 11β−ヒドロキシ−6α−メチル−21−メチルチ
オアセトキシ−17α−プロピオニルオキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン例１で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−プロピオニル
オキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン235mgを塩化メチレン４mlに溶かし、これにト
リエチルアミン202mgおよび無水メチルチオ酢酸
266mgを加え、室温で１時間撹拌する。のち例５
で記した如くの処理を行うと標記化合物が無色針
状晶として207mg（収率72.6％）得られた。 m.p.126.0〜127.5℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3400（OH）、1745、1730、1715、
1650。 NMRδCDCl₃：1.06（3H、ｓ、18位CH₃）、1.12
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、CH₂CH₃）、1.46（3H、
ｓ、19位CH₃）、2.25（3H、ｓ、SCH₃）、3.31
（2H、ｓ、COCH₂S）。 MSm／ｅ：519（M⁺＋１）、518（M⁺）、426、356、
325、297、279、161、136、135、121、61（ベー
スピーク）、57。元素分析値（C₂₈H₃₈O₇S）計算値（％）Ｃ 64.84；Ｈ 7.38 実測値（％）Ｃ 64.63；Ｈ 7.31 例 11 17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α
−メチル−21−メチルチオアセトキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン例２で記した如くの方法により得た17α−ブチ
リルオキシ−11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチ
ル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン
335mgを用いて、無水メチルチオ酢酸との反応を
例10で述べた如くに行い、のち例５で記した如く
に処理すると、標記化合物が無水針状晶として
294mg（収率73.7％）得られた。 m.p.173.0〜174.0℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3360、1740、1720、1710、1650。 NMRδCDCl₃：1.07（3H、ｓ、18位−CH₃）、1.48
（3H、ｓ、19位CH₃）、2.25（3H、ｓ、SCH₃）、
3.34（2H、ｓ、COCH₂S）。 MSm／ｅ：533（M⁺＋１）、532（M⁺）、443、429、
425、397、325、297、279、161、136、135、
121、71、61（ベースピーク）。元素分析値（C₂₉H₄₀O₇S）計算値（％）Ｃ 65.39；Ｈ 7.57 実測値（％）Ｃ 65.52；Ｈ 7.55 例 12 11β−ヒドロキシ−17α−イソブチリルオキシ
−6α−メチル−21−メチルチオアセトキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン例３で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−イソブチリルオキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン80mgを用いて、無水メチルチオ酢酸との反応を
例10で述べた如くに行う。のち例５で記した如く
に処理すると標記化合物が無色針状晶として86mg
（収率89.6％）得られた。 m.p.136.0〜138.0℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3320、1750、1730、1710、1650。 NMRδCDCl₃：1.05（3H、ｓ、18位CH₃）、1.12
（6H、ｄ、Ｊ＝８Hz、CH（CH₃）₂）、1.46（3H、
ｓ、19位CH₃）、2.25（3H、ｓ、SCH₃）、3.31
（2H、ｓ、COCH₂S）。 MSm／ｅ：533（M⁺＋１）、532（M⁺）、429、325、
297、279、161、136、135、121、71、61（ベー
スピーク）。元素分析値（C₂₉H₄₀O₇S）計算値（％）Ｃ 65.39；Ｈ 7.57 実測値（％）Ｃ 65.26；Ｈ 7.65 例 13 11β−ヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ
−6α−メチル−21−メチルチオアセトキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン例４で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−17α−メトキシアセトキシ−6α−
メチル−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオ
ン150mgを用い、無水メチルチオ酢酸との反応を
例10で述べた如くに行う。のち例５で記した如く
に処理すると標記化合物が無色無晶形として123
mg（収率68.3％）得られた。このものの構造は以
下の分析結果より確認された。 IRν_KBrnaxcm^-1：3420、1745、1730、1720、1655。 NMRδCDCl₃：1.10（3H、ｓ、18位CH₃）、1.22
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、C₆〓−CH₃）、1.48（3H、
ｓ、19位CH₃）、2.28（3H、ｓ、SCH₃）、3.37
（2H、ｓ、COCH₂S）、3.46（3H、ｓ、OCH₃）、
4.03（2H、ｓ、COCH₂O）。 MSm／ｅ：535（M⁺＋１）、534（M⁺）、445、356、
325、297、279、161、136、135、121、61、45
（ベースピーク）。元素分析値（C₂₈H₃₈O₈S）計算値（％）Ｃ 62.90；Ｈ 7.16 実測値（％）Ｃ 63.04；Ｈ 7.09 例 14 11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−
メチルチオアセトキシ−１，４−プレグナジエ
ン−３，20−ジオン 6α−メチルプレドニゾロン1.88ｇをジメチルホ
ルムアミド８mlに溶かし、これにエチルオルトメ
チルチオアセテート1.6ｇを加えアルゴン気流中
75℃に加熱する。次いで無水ｐ−トルエンスルホ
ン酸43mgを加え、１時間その温度で撹拌する。の
ち例１で記した如くに処理すると、6α−メチル
プレドニゾロン17α，21−エチルオルトメチルチ
オアセテートが無色針状晶として2.15ｇ（収率
87.8％）得られた。 m.p.184.0〜186.0℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3560、1715、1660。 NMRδCDCl₃：0.87（3H、ｓ、18位CH₃）、1.10
（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH₂CＨ ₃）、1.12（3H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、C₆〓−CH₃）、1.47（3H、ｓ、19
位CH₃）、2.16（3H、ｓ、SCH₃）、2.84（2H、
ｓ、COCＨ ₂SCH₃）、3.57（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、
CH₂CH₃）。 MSm／ｅ：491（M⁺＋１）、490（M⁺）、445、429、
357、297、279、161、136、135（ベースピー
ク）、121、61。元素分析値（C₂₇H₃₈O₆S）計算値（％）Ｃ 66.09；Ｈ 7.81 実測値（％）Ｃ 66.13；Ｈ 7.75 次に、この6α−メチルプレドニゾロン17α，21
−エチルオルトメチルチオアセテート210mgをメ
タノール６mlに溶かし、これに2N−シユウ酸0.5
mlを加え40゜で10分撹拌したのち溶媒を減圧下に
留去する。のち例１で記した如くに処理すること
により、標記化合物が無色無晶形固体として143
mg（収率71.9％）得られた。このものの構造は以下の分析結果より確認され
た。 IRν^KBr _naxcm^-1：3440、1720、1715、1650。 MSm／ｅ：463（M⁺＋１）、462（M⁺）、444、431、
356、325、297、279、161、136、135、121、
91、61（ベースピーク）。 NMRδCDCl₃：0.98（3H、ｓ、18位CH₃）、1.12
（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、C₆〓−CH₃）、1.48（3H、
ｓ、19位CH₃）、2.16（3H、ｓ、SCH₃）、3.15
（2H、ｓ、COCH₂S）。元素分析値（C₂₅H₃₄O₆S）計算値（％）Ｃ 64.91；Ｈ 7.44 実測値（％）Ｃ 65.03；Ｈ 7.38 例 15 11β−ヒドロキシ−21−メトキシアセトキシ−
6α−メチル−17α−メチルチオアセトキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン180mgを塩化メチレン４mlに溶かし、これに
メトキシ酢酸より別途調製した無水メトキシ酢酸
を加え、さらにトリエチルアミンを加えて室温で
１時間撹拌する。のち例５で述べた如くに処理す
ると、標記化合物が無色針状晶として259mg（収
率89.6％）得られた。 m.p.112.0〜114.0℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3360、1760、1740、1720、1650。 NMRδCDCl₃：1.07（3H、ｓ、18位CH₃）、1.28
（3H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、C₆〓−CH₃）、1.49（3H、
ｓ、19位CH₃）、2.18（3H、ｓ、SCH₃）、3.13
（2H、ｓ、COCH₂S）、3.47（3H、ｓ、
COCH₂OCH₃）、4.20（2H、ｓ、COCＨ
₂OCH₃）。 MSm／ｅ：535（M⁺＋１）、534（M⁺）、517、516、
427、413、325、297、293、279、161、136、
135、121、91、61（ベースピーク）、45。元素分析値（C₂₈H₃₈O₈S）計算値（％）Ｃ 62.90；Ｈ 7.16 実測値（％）Ｃ 62.82；Ｈ 7.25 例 16 11β−ヒドロキシ−6α−メチル−17α，21−ジ
（メチルチオアセトキシ）−１，４−プレグナジ
エン−３，20−ジオン例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン250mgを用い、無水メチルチオ酢酸との反応
を例10で述べた如くに行う。のち例５で記した如
くに処理すると標記化合物が無色針状晶として
215mg（収率72.4％）得られた。 m.p.175.0〜177.0℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3370、1740、1725、1720、1655。 NMRδCDCl₃：1.06（3H、ｓ、18位CH₃）、1.15
（3H、ｄ、Ｊ＝４Hz、C₆〓−CH₃）、1.47（3H、
ｓ、19位CH₃）、2.19（3H、ｓ、17位……
OCOCH₂SCＨ ₃）、2.25（3H、ｓ、21位−
OCOCH₂SCＨ ₃）、3.12（2H、ｓ、17位……
OCOCＨ ₂S）、3.33（2H、ｓ、21位−OCOCＨ
₂S）。 MSm／ｅ：551（M⁺＋１）、550（M⁺）、444、426、
356、325、297、279、161、136、135、121、61
（ベースピーク）。元素分析値（C₂₈H₃₈O₇S₂）計算値（％）Ｃ 61.07；Ｈ 6.95 実測値（％）Ｃ 61.22；Ｈ 6.82 例 17 21−アセトキシ−11β−ヒドロキシ−6α−メチ
ルチオアセトキシ−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオン例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン232mgを用いて無水酢酸との反応を例10で述
べた如くに行い、のち同様に処理すると標記化合
物が無色針状晶として213mg（収率84.5％）得ら
れた。 m.p.149.0〜151.0℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3400、1760、1725、1720、1650。 NMRδCDCl₃：1.03（3H、ｓ、18位CH₃）、1.10
（3Hd、Ｊ＝８Hz、C₆〓−CH₃）、1.47（3H、ｓ、
19位CH₃）、2.15（3H、ｓ、SCH₃）、2.19（3H、
ｓ、COCH₃）、3.12（2H、ｓ、COCH₂S）。 MSm／ｅ：505（M⁺＋１）、504（M⁺）、356、325、
297、279、161、136、135、121、61（ベースピ
ーク）、43。元素分析値（C₂₇H₃₆O₇S）計算値（％）Ｃ 64.26；Ｈ 7.19 実測値（％）Ｃ 64.47；Ｈ 7.14 例 18 11β−ヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチル
チオアセトキシ−21−プロピオニルオキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン232mgを用いて無水プロピオン酸との反応を
例６で述べた如くに行い、のち例５で記した如く
に処理すると標記化合物が無色針状晶として224
mg（収率86.5％）得られた。 m.p.117.0〜119.0℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3400、1745、1725、1715、1650。 NMRδCDCl₃：1.02（3H、ｓ、18位CH₃）、1.15
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、CH₂CＨ ₃）、1.45（3H、
ｓ、19位CH₃）、2.16（3H、ｓ、SCH₃）、3.12
（2H、ｓ、COCH₂S）。 MSm／ｅ：519（M⁺＋１）、518（M⁺）、500、325、
297、279、161、136、135、121、91、61（ベー
スピーク）、57。元素分析値（C₂₈H₃₈O₇S）計算値（％）Ｃ 64.84；Ｈ 7.38 実測値（％）Ｃ 64.92；Ｈ 7.61 例 19 21−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α−
メチル−17α−メチルチオアセトキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオン例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン232mgを用いて無水酪酸との反応を例７で記
した如くに行う。のち同様に処理すると、標記化
合物が231mg（収率86.8％）得られた。 m.p.126.0〜128.0℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3380、1745、1725、1715、1650。 NMRδCDCl₃：1.00（3H、ｓ、18位CH₃）、1.02
（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、CH₂CH₂CＨ ₃）、1.44
（3H、ｓ、19位CH₃）、2.18（3H、ｓ、SCH₃）、
3.10（2H、ｓ、COCH₂S）。 MSm／ｅ：533（M⁺＋１）、532（M⁺）、514、325、
297、279、161、136、135、121、91、71、61
（ベースピーク）。元素分析値（C₂₉H₄₀O₇S）計算値（％）Ｃ 65.39；Ｈ 7.57 実測値（％）Ｃ 65.51；Ｈ 7.30 例 20 11β−ヒドロキシ−21−イソブチリルオキシ−
6α−メチル−17α−メチルチオアセトキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン例14で記した如くの方法により得た11β，21−
ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチルチオア
セトキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オン232mgを用い、無水イソ酪酸との反応を例８
で述べた如くに行う。のち同様に処理すると、標
記化合物が無色針状晶として224mg（収率84.2％）
得られた。 m.p.151.0〜152.0℃ IRν^KBr _naxcm^-1：3360、1745、1725、1715、1650。 NMRδCDCl₃：1.02（3H、ｓ、18位CH₃）、1.22
（6H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CH（ＣＨ ₃）₂）、1.44（3H、
ｓ、19位CH₃）、2.18（3H、ｓ、SCH₃）、3.10
（2H、ｓ、COCH₂S）。 MSm／ｅ：553（M⁺＋１）、532（M⁺）、514、356、
325、297、279、161、136、135、121、91、71、
61（ベースピーク）。元素分析値（C₂₉H₄₀O₇S）計算値（％）Ｃ 65.39；Ｈ 7.57 実測値（％）Ｃ 65.47；Ｈ 7.49

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁はプロピオニルオキシ基、ブチリル
オキシ基、又はメトキシアセトキシ基であり、
R₂はブチリルオキシ基、又はメチルチオアセト
キシ基である。ただし、R₁およびR₂の少なくと
も一方はメトキシアセトキシ基またはメチルチオ
アセトキシ基である。）で表わされる6α−メチル
プレドニゾロン17α−エステル誘導体。２ 17α−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−
21−メトキシアセトキシ−6α−メチル−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。３ 11β−ヒドロキシ−6α−メチル−17α−メチ
ルチオアセトキシ−21−プロピオニルオキシ−
１，４−プレグナジエン−３，20−ジオンである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。４ 21−ブチリルオキシ−11β−ヒドロキシ−6α
−メチル−17α−メチルチオアセトキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。