JPH05148200A - 筋障害および神経退行変性の処置のためのアシル−ｌ−カルニチン誘導体 - Google Patents

筋障害および神経退行変性の処置のためのアシル−ｌ−カルニチン誘導体

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JPH05148200A
JPH05148200A JP4136886A JP13688692A JPH05148200A JP H05148200 A JPH05148200 A JP H05148200A JP 4136886 A JP4136886 A JP 4136886A JP 13688692 A JP13688692 A JP 13688692A JP H05148200 A JPH05148200 A JP H05148200A
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isovaleryl
acidic
proteolysis
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Claudio Cavazza
クラウジオ・カバザ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 筋障害および神経退行変性の処置および蛋白
質分解阻害のための治療剤としてのアシル−Ｌ−カルニ
チン誘導体を提供する。 【要約】 筋障害、神退行変性の処置および肝臓、骨格筋および心
筋の蛋白質分解阻害のための治療剤としての一般式
（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｙは、水素、またはメチルであり、Ｒは、メチ
ル、エチルおよびイソプロピルから選ばれる非置換また
は置換のアルキル基である）を有するアシル−Ｌ−カル
ニチンの誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使
用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】筋障害および神経退行変性の処置
および蛋白質分解阻害のための治療剤としてのアシル−
Ｌ−カルニチン誘導体に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、筋障害、神経退行変性（例え
ば、アルツハイマー型老人性痴呆症において起こるよう
な）の処置、および肝、骨格筋および心筋の蛋白質分解
の阻害のための治療剤として、式（Ｉ）のアシル−Ｌ−
カルニチンの誘導体、および式（Ｉ'）のそれらの薬理
学的に許容される塩の使用に関する。
【０００３】本発明のＬ−カルニチンのアシル誘導体
は、以下の式（Ｉ）
【化３】 （式中、Ｙは、水素またはメチルであり、Ｒはメチル、
エチルおよびイソプロピルから選ばれる非置換または置
換のアルキル基である）により示される。
【０００４】式（Ｉ）は分子内塩として本発明の化合物
を示す。本発明の範囲内に、式（Ｉ’）
【化４】 （式中、ＲおよびＹは、上記と同じ意味であり、Ｘ~
は、例えば、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸性アス
パラギン酸塩、酸性くえん酸塩、酸性リン酸塩、酸性フ
マル酸塩、乳酸塩、酸性マレイン酸塩、酸性しゅう酸塩
および酸性硫酸塩から選ばれる薬理学的に許容される塩
のアニオンである）を有する式（Ｉ）の化合物の薬理学
的に許容される塩もまた含む。式（Ｉ）の化合物中で、
以下の化合物が好ましい。
【０００５】（ａ）イソバレリル−Ｌ−カルニチン
【化５】 （ｂ）イソブチリル−Ｌ−カルニチン
【化６】 （ｃ）α−メチルブチリル−Ｌ−カルニチン
【化７】 化合物（ａ）〜（ｃ）中、イソバレリル−Ｌ−カルニチ
ンが特に好ましい。式（ａ）〜（ｃ）の化合物は公知の
化合物である。イソバレリル−Ｌ−カルニチンは天然生
成物である。それは必須アミノ酸の一種であるＬ−ロイ
シンの異化転換により生成する。イソバレリル−Ｌ−カ
ルニチンは、室温でイソバレリルクロリドと三フッ化酢
酸中Ｌ−カルニチンクロリドの溶液を反応させて合成し
得る。反応終了時、イソバレイル−Ｌ−カルニチンを反
応混合物にエチルエーテルを加えて沈殿させる（融点
１７３〜１７５℃；施光分散−２３（ｃ＝１、Ｈ
2Ｏ）。
【０００６】イソブチルカルニチンおよびα−メチルブ
チリルカルニチンもまた天然生成物である（Ｌ．Ｌ．バ
イバー、Ｙ．Ｒ．チョイ、プロシーディング・オブ・ナ
ショナル・アカデミィ・オブ・サイエンス（Proc. Nat
l. Acad. Sci USA) 第７４巻、（ｎ.７.）第２７９５〜
２７９８頁、１９７７年）に記載のウシ心臓からの脂肪
族短鎖アシルカルニチンの分離および同定：分鎖アミノ
酸代謝のカルニチンにおける可能な役割、参照）。カル
ニチンアシル誘導体の合成の方法は、例えば、Ｅ. スト
ラックおよびＤ．ミュラー、ホッペザイラーにおけるＯ
−アシル−カルニチンの合成（Z. Physiol. Chem.）、
第３５１巻、９５〜９８頁、１９７０年およびＴ．ボー
メルおよびＪ．ブレメル、プロピニルカルニチン、イン
ビボ生理的変動、バイオケミカ・エト・バイオフィジカ
・アクタ（Biochim. Biophys. Acta.）第１５２巻、５
５９〜５６７頁、１９６８年、に開示されている。式
（Ｉ'）の薬理学的に許容される塩中、イソバレリル−Ｌ
−カルニチン酸性フマル酸塩が特に好ましい。これは新
規化合物であるから、その製造および物理化学的性質を
以下に述べる。
【０００７】イソバレリル−Ｌ−カルニチン酸性フマル
酸塩（ＳＴ７４３）の製造 イソバレリル−Ｌ−カルニチン分子内塩（２５ｇ；０.
１１モル）をＨ2Ｏ５００ｍｌに溶解し、フマル酸（１
３ｇ；０.１１モル）を得られた溶液に加える。その溶
液を凍結乾燥させ、このように得られた固体生成物をイ
ソプロパノールから結晶化した。標題化合物３３ｇを得
た。 ［α］D 25＝−１５.４°(ｃ＝１％ Ｈ2Ｏ) カラム：μボンダパック−ＮＨ2 １０μ 溶出液：ＣＨ3ＣＮ−ＫＨ2ＰＯ4 ０.０５Ｍ（６５−３
５） 流速：１mL／分 Ｒt＝５.８５分−１３.６８５分 標題ＨＰＬＣ イソバレリル−Ｌ−カルニチン ６７.１％ 理論値 ６７.８８％ フマル酸 ３１.０％ 理論値 ３２.１１％ Ｈ2Ｏ １％ ＴＬＣ ＣＨＣl3−isoprＯＨ−ＭetＯＨ−Ｈ2Ｏ−ＡcＯＨ ４.２ ０.７ ２.８ １.１ １.１ ＲF＝０.５(Ｉ2)＋０.７(Ｕ.Ｖ.) ＮＭＲＤ2Ｏ δ７.２(２Ｈ,ｓ,ＣＨ＝ＣＨ)；５.６(１
Ｈ,ｍ,ＣＨ−Ｏ)；４.０−３.８(２Ｈ,ｍ,Ｎ+ＣＨ2)；
３.２(９Ｈ,ｓ,Ｎ+(ＣＨ3)3)；２.８(２Ｈ,ｄ,ＣＨ 2Ｃ
ＯＯＨ)；２.４(２Ｈ,ｍ,ＯＣＯＣＨ2)；２.０(１Ｈ,
ｍ,ＣＨ−(ＣＨ3)2)；１.０(６Ｈ,ｄ,ＣＨ−(ＣＨ 3)2)
【０００８】薬理学的検討 本発明の化合物につき種々の薬理学的検討を行った。 （Ａ）向性（tropic)神経活性および神経成長因子活性
の増強に対する検討 イソバレリル−Ｌ−カルニチンの固有の向性活性および
ＰＣ１２細胞における神経成長因子の作用の増強に関す
るある検討の結果を以下に記載する。中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）における老化の進行の生理学および病態生理学に共
通である現象は、神経細胞因子（ＮＧＦ）受容体の減少
である。ＮＧＦは数種のニューロンの発達および維持の
ために必須であるポリペプチドである。ＣＮＳにおい
て、ＮＧＦは前脳および隔壁の基底部の大細胞のコリン
作動性ニューロンに対して栄養作用をもつ。ＮＧＦは、
海馬および前頭皮質のようなコリン作動性の神経細胞の
標的組織により放出され、そこでコリン作動性末端上の
神経成長因子受容体（ＮＧＦＲ）に結合し、前脳および
隔壁の基底部の体細胞へ逆移送される。
【０００９】継続的ＮＧＦ供給はニューロンの生存を保
証する。ＮＧＦがＣＮＳ中神経栄養活性を改善するとい
う知見は、報告されているところの、ＮＧＦ活性の減少
を伴う老齢におけるＮＧＦＲの喪失を伴うニューロンの
死滅および退化の原因であるとの仮説に導く。従って、
老化に関する神経系の疾患の処置のためのＮＧＦの治療
的利用が提案された。しかしながら、ＮＧＦの吸収性、
移送、安定性に関する問題は解決されていないから、Ｎ
ＧＦの事実上の治療的利用は重大な困難に遭遇してい
る。
【００１０】脂肪酸のミトコンドリア代謝に含まれる天
然物である、アセチル−Ｌ−カルニチン、ＡＬＣＡＲR
（商品名）を用いてのラットの処置は老齢ラットでのＣ
ＮＳ機能障害を防ぐことが知られている。老齢ラットで
のＡＬＣＡＲRの処置は海馬内の糖質コルチコイド損失
を防ぎ、大脳辺縁系に関する遂行行動を改善する。ＡＬ
ＣＡＲRは老齢げっ歯類動物の海馬およ前脳基底部で生
じるＮＧＦＲの損失を部分的に防ぐ。ＡＬＣＡＲRはＮ
ＧＦＲの刺激およびＰＣ１２細胞でのＮＧＦの作用の増
強を示した。
【００１１】ラット褐色細胞種（ＰＣ１２）細胞系をＮ
ＧＦ反応性ニューロンのインビトロのモデル系として選
んだ。ＰＣ１２細胞は、交感神経および知覚神経におい
て述べられたＮＧＦＲと類似であるＮＧＦＲを発現す
る、ラット副じん髄質の腫瘍由来の細胞系である。ＰＣ
１２は神経突起の伸長および後期−有糸分裂的コリン作
動性ニューロンの表現型のある特徴を有する電気興奮性
細胞への発展によりＮＧＦに典型的に反応する。
【００１２】以下に報告される検討は、ＰＣ１２細胞で
のＮＧＦの作用がＡＬＣＡＲR処置によるよりイソバレ
リル−カルニチンによる方が効果的に増大することを示
す。すなわち、イソバレリル−カルニチンは神経栄養性
因子に影響されやすいニューロンの反応閾値を低くする
ことにより老化脳での退行変性の進行を防ぐことを示
す。更に重要なことに、この検討はイソバレリル−カル
ニチンが本来の向性活性を有し、ＮＧＦの不存在下でさ
え、神経突起伸長の刺激に効果があることを示す。
【００１３】ラット褐色細胞種（ＰＣ１２）細胞を５％
ＣＯ2雰囲気下加湿インキュベーター内で３７℃で５％
熱不活性馬血清と５％熱不活性牛胎児血清と補足したＲ
ＰＭＩ１６４０中で増殖させ、１日置きに補給した。集
密前（subconfluency）に、細胞を激しく振盪して除去
し、１：１比で最再播種した。アセチル−Ｌ−カルニチ
ン、ＡＬＣＡＲRおよびイソバレリル−Ｌ−カルニチン
をＲＰＭＩに溶解し、各実験に示す最終濃度で細胞に加
えた。
【００１４】神経突起伸長実験 ＰＣ１２細胞を密度２×１０5細胞／ｍｌで３５ｍｍペ
トリ皿に塗布した。ＡＬＣＡＲRまたはイソバレリル−
Ｌ−カルニチン（１ｍＭ）処置７日目に、細胞を１ｎｇ
／ｍＬ（０.０３７ｎＭ）の最適以下の濃度（すなわ
ち、神経突起伸長刺激に非効果的）ＲＰＭＩ１６４０に
溶解したＮＧＦとともに加えた。ＮＧＦ添加後５日目
に、５〜１２の無作為に選ばれた顕微鏡的視野から１０
０〜１２０細胞を数え、神経突起の存在を調べた。計数
すべてをコード化したサンプルに対して二人の観察者に
より独立して行った。すべての計数完了後、コードを除
き、二つの計数の平均を最終価値評価として用いた。結
果を第１表に示す。 第１表 最適以下ＮＧＦ用量（１nｇ／ｍｌ）の存在または不在中での細胞の神経突起伸 長に対するイソバレリル−Ｌ−カルニチン（１ｍＭ）の効果 神経突起伸長 コントロール − 神経突起不在 コントロール＋ＮＧＦ −/＋ 時折神経突起伸長 ＩＶＣ ＋＋ 神経突起存在 ＩＶＣ＋ＮＧＦ ＋＋＋ 大量神経突起伸長 アセチル−Ｌ−カルニチン − 神経突起不在 アセチル−Ｌ−カルニチン ＋＋ 神経突起存在
【００１５】コリンアセチルトランスフェラーゼ（ｃｈ
ＡＴ）に対するＡＬＣＡＲおよびＳＴ８５７の効果 フォナム,Ｆ．コリントランスフェラーゼの同定のため
の迅速放射化学的方法、ジャーナル・オブ・ニューロケ
ミストリー（J. of Neurochem.)(１９７５年）第２４
巻、４０７、４０９頁に記載の方法を用いた。簡単に言
えば、化合物を１ｍＭ最終濃度で培地に加えた。細胞を
イソバレリル−Ｌ−カルニチンの存在下で６日間増殖さ
せた。培地を隔日で変えた。７日目に、細胞を採収し、
ＣｈＡＴ活性解析のためにホモジネート緩衝液に直接に
再懸濁させた。蛋白質含量を細胞懸濁液の一部につき解
析した。結果を第２表に示す。 第２表 ＮＧＦ（１０ｎｇ／ｍＬ）の存在または不存在下ＰＣ１２細胞中の酵素コリンア セチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）の酵素活性に対するイソバレリル−Ｌ− カルニチン（ＩＶＣ）（１ｍＭ）の効果 ＣhＡＴ ＣhＡＴ AChナノモル／mg／時 AChナノモル／mg／時 （ＮＧＦ存在下） （ＮＧＦ不存在下） コントロール ５０.０±５.２ １５.７±２.３ ＩＶＣ １３０.０±６.８ ４８.７±２.６ アセチル−Ｌ−カルニチン １３３.３±４.４ ３３.３±４.２
【００１６】（Ｂ）蛋白質分解阻害活性に対する検討 細胞の蛋白質は、蛋白質組成、それらを含む組織の型お
よび代謝条件に依存して様々な迅速な転換（合成−分
解）を受ける。蛋白質加水分解の原因（蛋白質分解）
は、それらの成分アミノ酸（全加水分解）または多少の
大きさを有するフラグメント（ポリペプチド）へ蛋白質
を加水分解可能な様々な蛋白質分解酵素（リソゾームお
よび細胞質蛋白質分解酵素）である。リソゾームに局在
するこれらの蛋白質分解酵素はリソゾーム（大自食作
用）へ細胞質フラグメントの壊死巣分離後、細胞質蛋白
質を消化し得る。アミノ酸不在下の肝灌流は、細胞蛋白
質の迅速かつ完全な加水分解を伴って、大量の大自食作
用を誘発する。
【００１７】血中に存在するのと同量アミノ酸の灌流媒
体への添加が蛋白質分解を阻害することは既に知られて
いた。灌流媒体へのロイシンのみの添加は全アミノ酸に
より誘発される蛋白質分解阻害の約６０％の阻害をもた
らす。しかしながら、ロイシン投与は治療的結果を成し
遂げるという観点で当てにできない。なぜなら、単一ア
ミノ酸のインビボ投与は必要な栄養的平衡の回復のため
に組織蛋白質から他のアミノ酸の放出を誘発するからで
ある。式（Ｉ）および式（Ｉ'）のカルニチン誘導体、
および特にイソバレリル−Ｌ−カルニチンは、ロイシン
投与により誘発された有害作用を引き起こすことなしに
肝蛋白質分解を拮抗的に阻害するということが判明し
た。
【００１８】更に、式（Ｉ）および式（Ｉ'）の化合物
は、肝再生および以下実験的誘発損傷後の肝組織の治癒
に効果的であるということが判明した。肝蛋白質分解に
対する阻害効果の評価のために、以下の実験モデルを使
用した。標準実験食餌および水を自由に摂取させた体重
１３０〜１４０ｇの雄ウイスターラット灌流実験に使用
した。動物をケタミン（１６ｍｇ／１００ｇ）復腔内注
射により麻酔し、ヘパリン化した（１０００Ｕ）。肝臓
をモーチモアおよびポソ、調節アミン酸による肝蛋白質
分解の多重制御、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（Jourmal of Biological Chemistry）第
２６巻、１６３２２〜１６３２７頁（１９８７年）によ
り開示されるインシトゥ（in situ）技術により灌流し
た。灌流を片道経路（再循環しない）で開始し、４０分
間続けた。片道経路の終点で、灌流媒体５０ｍＬおよび
１８μＭシクロヘキサミドを含む環状灌流貯蔵器に入れ
た。洗浄３０秒に次いで、媒体を１５分間再循環した。
全試験を流速１１ｍＬ／分、３７℃で行った。
【００１９】灌流媒体は４.０％（ｐ／ｖ）ウシ血漿ア
ルブミンを含むクレブス−リンゲル炭酸水素塩緩衝液
（フラクションＶ，シグマケミカル）および９５／５％
（ｖ／ｖ）Ｏ2／ＣＯ2でガス処理された１０ｍＭグルコ
ースからなった。被験化合物の添加後、緩衝液を０.４
５μｓミリポアフィルターを通して濾過し、ｐＨを９５
／５％Ｏ2／ＣＯ2の存在下７.４に調整した。蛋白質分
解を、カイララおよびモーチモア、ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）第２
５１巻、１３７５〜１３８４頁（１９７６年）に記載の
方法によりシクロヘシサミド存在下循環灌流液中バリン
の放出率から評価した。
【００２０】このモデルを使用して、肝蛋白質分解率
を、例えばイソバレリル−Ｌ−カルニチン酸性フマル酸
塩（ＳＴ７４３）およびＬ−ロイシンの等モル量の存在
下で検討した。前者は、試験濃度を通じて後者より効果
的に蛋白質分解を阻害することが判明した。蛋白質分解
は投与量依存的であることもまた示した。蛋白質分解の
マーカーとしてバリン放出を推定する蛋白質分解に対す
るＳＴ７４３の効果を以下第３表に示す（括弧内は動物
数を示す）。
【００２１】（Ｃ）Ｄ−ガラクトサミン−誘発中毒 周知のように、実験動物に投与されたＤ−ガラクトサミ
ンはヒトウイルス性肝炎と類似の病理学的変性を生じさ
せる。約１週間１２時間周期で明るくしたり、暗くした
かごで飼育した後の体重２００〜２５０ｇの雄ウイルス
ターラットを使用した。餌と水は自由に摂取させた。ラ
ットを試験開始前１８時間断食させた。条件付けの後、
同じ群に実質的に同一の体重をもつ動物を集めるように
配慮しながら、動物を群に分けた。肝損傷誘発のため
に、０.９％食塩水（ｐＨ＝７.４）に溶解したＤ−ガラ
クトサミンの体重１ｋｇあたり５００ｍｇを、体重１ｋ
ｇあたり５ｍｌ復腔内投与した。
【００２２】肝毒物投与１時間および８時間後、一群の
動物にイソバレリル−Ｌ−カルニチンクロリド（ＳＴ５
５１）および別の一群にイソバレリル−Ｌ−カルニチン
酸性フマル酸塩（ＳＴ７４３）を経口投与した。血液サ
ンプルを肝毒物投与２４時間後および２８時間後に採取
した。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ）し、得られた
血清でトランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ，ＳＧＰＴ）、糖
血、尿素を分析した。これらのパラメーターは、肝損傷
の典型的な徴候が、血清中増大する酵素活性として現れ
る事から、実験動物に誘発された中毒レベルの評価に適
している。このデータは統計学上有意である（ｐ＜０.
０５）。糖血および尿素は変化しなかった。試験結果を
第４表に示す。
【表１】
【００２３】結局、式（Ｉ）および式（Ｉ'）の化合
物、特にイソバレリル−Ｌ−カルニチン酸性フマル酸塩
は四塩化炭素−誘発肝硬変のモデルにおいて活性であ
る。モデルは、Ｅ．プロクターおよびＫ．チャタムラに
より、ラットにおけるマイクロモジュール肝硬変高発
生、ガストロエントロジー（Gastroenterology)、第８
３巻、１１８３〜１１９０頁（１９８２年）に開示され
る方法に基づく。本発明の化合物は、薬学的技術の熟練
者に周知の常用方法により調整される常用薬学的形態の
いずれかにおいて経口または非経口で投与する。これら
の形態は、錠剤、カプセル、水剤、シロップ剤等のよう
な固形および液状経口単位投与形態、およびアンプルお
よびバイアルのための無菌溶液のような注射可能な形態
を含む。
【００２４】これらの薬学的形態において、常用の溶
媒、希釈剤および添加剤を使用する。所望により、甘味
料、香料、防腐剤を加え得る。そのような試剤の例は、
薬学的技術に熟練者に明らかであるカルボキシルメチル
セルロースナトリウム、ポリソルベート、マンニトー
ル、ソルビトール、スターチ、アビセル、タルクおよび
他の試剤であるが、これに限定されない。投与量を年
令、体重、患者の一般的な容態に関して担当医が適切な
専門的判断により決定する。効果的結果は、一日体重１
ｋｇ当たり５〜８ｍｇに低量でも認められ得るが、体重
１ｋｇ当たり約１０〜約５０ｍｇの投与量が好ましい。
必要ならば、本発明の化合物の低い毒性のため、より高
用量も安全に投与され得る。従って、単位投与形態中、
医薬組成物は式（Ｉ）の化合物約５０〜約５００ｍｇま
たは等モル量の式（Ｉ'）の薬理学的に許容される塩を
含む。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 筋障害、神退行変性の処置および肝臓、
    骨格筋および心筋の蛋白質分解阻害のための治療剤とし
    ての一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｙは、水素、またはメチルであり、Ｒは、メチ
    ル、エチルおよびイソプロピルから選ばれる非置換また
    は置換のアルキル基である）を有するアシル−Ｌ−カル
    ニチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使
    用。
  2. 【請求項２】 薬理学的に許容される塩が、式（Ｉ'） 【化２】 （式中、Ｘ~が、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸性
    アスパラギン酸、酸性くえん酸、酸性リン酸塩、酸性フ
    マル酸塩、乳酸塩、酸性マレイン酸塩、酸性しゅう酸
    塩、酸性硫酸塩から選ばれる薬学的に許容される塩のア
    ニオンであり、ＲおよびＹが、上記と同じ意味である）
    を有する、請求項１記載の使用。
  3. 【請求項３】 肝蛋白質分解および骨格筋および心筋蛋
    白質分解により誘発される筋障害、神経退行変性、肝障
    害の治療的処置のための薬剤の製造のための式（Ｉ）ま
    たは（Ｉ'）のアシル−Ｌ−カルニチン誘導体の使用。
  4. 【請求項４】 有効成分としてイソバレリル−Ｌ−カル
    ニチンまたはその薬理学的に許容される塩および薬理学
    的に許容される添加剤を含む、経口または非経口投与可
    能な医薬組成物。
  5. 【請求項５】 有効成分として一般式（Ｉ）または
    （Ｉ'）の化合物、および薬理学的に許容される添加剤
    を含む、肝蛋白質分解、骨格筋および心筋蛋白質分解に
    より特徴づけられる筋障害、神経退行変性、肝障害の治
    療的処置のための経口または非経口投与可能な医薬組成
    物。
  6. 【請求項６】 有効成分としてイソバレリル−Ｌ−カル
    ニチン、イソブチリル−Ｌ−カルニチンおよびα−メチ
    ルブチリル−Ｌ−カルニチンから選ばれる化合物を含
    む、請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 単位投与量形態中、一般式（Ｉ）の化合
    物約５０〜約５００ｍｇまたは等量の式（Ｉ'）の薬理
    学的に許容される塩を含む、請求項５記載の組成物。
  8. 【請求項８】 イソバレリル−Ｌ−カルニチン酸性フマ
    ル酸塩。
  9. 【請求項９】 有効成分としてイソバレリル−Ｌ−カル
    ニチン酸性フマル酸塩を含む、請求項４または５記載の
    組成物。
  10. 【請求項１０】 有効成分としてイソバレリル−Ｌ−カ
    ルニチン酸性フマル酸塩を含む、請求項７記載の組成
    物。
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