JPH0468296B2

JPH0468296B2 -

Info

Publication number: JPH0468296B2
Application number: JP23374886A
Authority: JP
Inventors: Shoji Shibata; Hiroshi Saito; Kunio Takahashi; Nobuyuki Nagata; Kazuhiro Hirabayashi; Hiroatsu Matsumoto; Midori Yamamoto
Original assignee: MINOFUAAGEN SEIYAKU HONHO GOSHI
Current assignee: MINOFUAAGEN SEIYAKU HONHO GOSHI
Priority date: 1986-09-30
Filing date: 1986-09-30
Publication date: 1992-11-02
Also published as: JPS62129234A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はグリチルレチン酸還元修飾化合物であ
る二種のジエン、即ち、オレアン−９(11)，12−ジ
エン−3β，30−ジオール（Homoannular diene）
（以下、ジエン［］と略称する）、及びオレアン
−11，13(18)−ジエン−3β，30−ジオール
（Heteroannul ar diene）（以下、ジエン［］
と略称する）の製造方法に関するものである。

（従来の技術）本願のジエン［］及び［］（本願において、
この二者を総称してグリチルレチン酸還元修飾化
合物という）は既知の化合物である。今回本願発
明者らによりこれらの化合物が優れた抗アレルギ
ー作用を示すことが発見され、抗アレルギー剤と
しての有用性が期待されている。

従来、この両ジエンは、“Zh，Org，Klim.3
(1)，64−71（1967）”に記載の方法により製造され
ていた。この方法は、18βH−グリチルレチン酸
を夫々出発物質として使用し、これらを共にメチ
ルエステルを用いて還元し、前者の出発物質から
ジエン［］を、後者からジエン［］を得てい
る。

（本発明が解決しようとする問題点）しかし、上記の製造法においては以下のような
問題点があつた。即ち、この方法において使用す
るα−レチン酸は、β−レチン酸を酸又はアルカ
リにより処理して転換せしめることにより得られ
るものであるが、この反応は煩雑であり目的物の
収率も低い等の事情から、α−レチン酸は今日入
手が困難であつた。

したがつて、両ジエンを有効成分とする抗アレ
ルギー剤等の薬剤の製造のためには、効率の良い
実用的な製造方法の開発が望まれていた。

本発明は、上記事情に鑑みてされたものであつ
て、通常市販で容易に入手できる18βH−グリチ
ルレチン酸を一行程で目的化合物に導く新規製造
法を提供せんとするものである。

（発明の構成）本願の化合物は次の構造式により表わされる。

本願発明者らは、特開昭57−73000号公報にお
いてオレアン−12−エン−3β，30−ジオールの
新規製造法を開示したが、該製法の第一行程で生
じる、18βH−グリチルレチン酸を水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ム等にて還元して得られるトリオール（オレアン
−12−エン−3β，11ξ，30−トリオール）を含有
する反応液を、そのまま塩酸酸性に調整すると、
本願の目的化合物であるジエン［］及び［］
が同時に約同量得られることが明らかになつた。

この反応行程を化学反応式で示す。

上記反応をさらに詳細に説明すると、18βH−
グリチルレチン酸をトルエン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等の本反応に関与しない非活性の
有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランに溶解
する。この溶液を水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウム溶液中にN₂ガス
気流下に滴下し、溶媒の沸点にて１時間還流しつ
つ還元する。次いで反応液に水又はアルコールと
希塩酸を加えて過剰の還元剤及びアルミニウム錯
体は分解され沈殿を生ずる。沈殿を濾別すると、
トリオールぼ溶液が得られる。

ここに得られたトリオール溶液に希塩酸を加え
PH１に調整し熱処理を行なう。

熱処理は室温以上、溶剤の沸点までの範囲の温
度において行なうことができる。

トリオールはジエン［］、［］となる。この
液にクロロホルムを加えて抽出し、水洗、脱水す
る。脱水剤を分離しクロロホルムを留去してジエ
ン［］及び［］の混合物を得る。

得られた化合物は、例えばシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、展開溶媒としてヘキサ
ン：酢酸エチル：イソプロピルアルコール（69：
30：１）等を用いて分離するとジエン［］ジエ
ン［］の白色の結晶を得る。

この本願方法によれば、従来法の様な入手困難
なα−レチン酸を使用する必要もなく、またレチ
ン酸をメチル化する行程も省略され、且つ取り扱
い上煩わしい水素化アルミニウムリチウムを使用
する必要がない。

即ち、18βH−グリチルレチン酸をそのまま処
理し易い水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウムを用い、一行程で簡単に両
ジエンが得られる。従つて工業的製法として、そ
の効果は高く評価される。

また還元剤としては、上記の水素化ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの
他、水素化アルミニウムリチウム及び水素化ジイ
ソブチルアルミニウム等も用いることができる。

以下、本発明についての製造実施例を掲げる。

［実施例］ジエン［］及び［の製造シールした撹拌機、乾燥管を付した還流冷却
機、側管付き滴下ロートを付した三つ口フラスコ
に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウムの70％トルエン溶液30ml、無水テ
トラヒドロフラン50mlを入れ、オイルバス上で還
流する。18βH−グリチルレチン酸9.4ｇを無水テ
トラヒドロフラン50mlに溶かした溶液を側管付き
滴下ロートでN₂ガスを通気しながら滴下する。
滴下後１時間還流し放冷する。

反応後にメタノール、希塩酸を加えPH３に調整
すると過剰の還元剤及びアルミニウム錯体は発泡
しながら分解する。沈殿を濾過し、濾液に希塩酸
を加えてPH１に調整し60℃で１時間加熱する。

放冷後クロロホルム100mlで３回抽出し合した
クロロホルム液を水洗いし、無水硫酸ナトリウム
で脱水する。

この脱水剤を分離し、溶液を濃縮乾固するとジ
エン［］及び［］、夫々3.5ｇの白色結晶粉末
を得る。

ジエンの物性は次の通りである。

ジエン［］融点：230〜232℃ ［α］²³ _D＋271℃（ジオキサン）¹³ Cnmrスペクトル（d₅−pyridine） δppm（TMS）； 154.5(s)、115.7（ｄ，Ｃ−11） 78.6（ｄ，Ｃ−３）、65.6（ｔ，Ｃ−30）¹ Hnmrスペクトル（CDCl₃） δppm（TMS）； 5.60（ｄ，ｄ，2H，J₁＝４Hz，J₂＝８Hz，Ｃ−
11−Ｈ，Ｃ−12−Ｈ） 3.30（ｔ，1H，Ｊ＝７Hz，Ｃ−3H） 3.66（（ｄ，ｄ，2H，J₁＝９Hz，J₂＝14Hz，Ｃ−
30−H₂） Massスペクトル（ｍ／ｅ） M⁺ 実測値理論値 440.3663 440.3654 C₃₀H₄₈O₂ ジエン［］融点：267〜271℃ ［α］²³ _D＋61.5（ジオキサン）¹³ Cnmrスペクトル（d₅−pyridine） δppm（TMS）； 137.8(s)、134.2（ｄ，Ｃ−11） 126.0（ｄ，）、125.9(d) 78.1（ｄ，Ｃ−30）、73.4（ｔ，Ｃ−30）¹ Hnmrスペクトル（CDCl₃） δppm（TMS）； 6.42（ｄ，ｄ，1H，J₁＝４Hz，J₂＝10Hz，Ｃ−
11−Ｈ） 5.60（br，ｄ，1H，Ｊ＝10Hz，Ｃ−12−Ｈ） 3.30（（ｍ，1H，Ｃ−３−Ｈ） Massスペクトル（ｍ／ｅ） M⁺ 実測値理論値 440.3658 440.3554 C₃₀H₄₈O₂

Claims

【特許請求の範囲】１グリチルレチン酸（3β−ヒドロキシ−11−
オキソオレアン−12−エン−30−オイツク酸）を
非活性溶媒中において還元することにより、トリ
オール（オレアン−12−エン−3β，11ξ，30−ト
リオール）とし、ついでそのまま、この反応液を
塩酸酸性にすることにより、オレアン−９(11)，12
−ジエン−3β，30−ジオール、及びオレアン−
11，13(18)−ジエン−3β，30−ジオールを同時に
生成せしめた後、これらを分離精製することを特
徴とするグリチルレチン酸還元修飾化合物の製造
方法。２非活性溶媒としてテトラヒドロフランを、還
元剤として水素化ビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウムを夫々用いる特許請求の
範囲第１項に記載のグリチルレチン酸還元修飾化
合物の製造方法。