JPH0468307B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明はビタミンＡ又はそのカルボン酸エステ
ルの製造方法に関する。 ビタミンＡ及びそのアセテート、パルミテート
に代表されるカルボン酸エステルは医薬、飼料添
加剤などとして多量に使用されている。 〔従来の技術〕 従来、ビタミンＡ又はそのカルボン酸エステル
は次に示すような方法により製造されることが知
られている。 〔式中、Acはアセチル基を表わす；Helvetica
Chimiea Acta，30，1911（1947）参照〕 〔式中、Phはフエニル基を表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わし、Acはアセチル基を表わす；
Chemie Ingeniuor Technik，45，646（1973）参
照〕 〔式中、Ｒはアリール基を表わし、Ｍはナトリ
ウム又はリチウムを表わし、Acはアセチル基を
表わす；Helvetica Chimica Acta，59，
Fasc.2，387（1976）参照〕 〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わし、
Arはアリール基を表わし、Buはブチル基を表わ
す；J.Org.Chem.，41，3287（1976）参照〕 また、ビタミンＡ酸メチルの製造方法として、
最近、本発明者らとその共同研究者らによつて下
記のような方法が提案されている。 〔式中、Ph，Bu，ｐ−Ts，Ｒ及びEtはそれぞ
れフエニル基、ブチル基、トシル基、テトラヒド
ロピラン−２−イル基及びエチル基を表わし、
THFはテトラヒドロフランを意味する；J.Am.
Chem.Soc.，106，3670（1984）参照〕 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記従来のビタミンＡ又はそのカルボン酸エス
テルの製造法(i)〜(iv)はいずれもβ−イオノンを出
発原料としている。このβ−イオノンはプソイド
イオノンを濃硫酸を大量に用いて閉環反応させる
ことにより工業的に製造されているが、収率がそ
れほど高くないこと、副生するα−イオノンなど
との蒸留分離の困難さなどから必ずしも安価に入
手できる工業原料ではない。 また、上記(v)のビタミンＡ酸メチルの製造方法
は、全トランスに立体規制された７−ホルミル−
３−メチル−２，６−オクタジエンカルボン酸メ
チルを使用するにもかかわらず、最終的には全ト
ランス体と13−シス体との１対１の混合物である
ビタミンＡ酸メチルを与える。従つて、この方法
により得られるビタミンＡ酸メチルを常法により
還元したとしても立体規制されたビタミンＡは得
られない。 しかして、本発明の目的は安価にかつ容易に入
手できる工業原料から高収率でかつ容易にビタミ
ンＡ又はそのカルボン酸エステルを製造するため
の改良方法を提出するにある。 また、本発明のもう１つの目的は立体規制され
たビタミンＡ又はそのカルボン酸エステルを製造
するための改良された方法を提供するにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式 （式中、R¹は置換されていてもよいアリール
基を表わし、R²¹基は水素原子又は低級アルカノ
イル基を表わし、R³は水酸基のアセタール型保
護基を表わす） で示される化合物を塩基で処理し、必要に応じて
生成するビタミンＡをアシル化することを特徴と
するビタミンＡ又はそのカルボン酸エステルの製
造方法を提供することによつて達成され、また上
記一般式（−２）で示される化合物として、一
般式 （式中、R¹は置換されていてもよいアリール
基を表わす） で示される化合物と一般式 （式中、R²は低級アルカノイル基を表わす） で示される化合物とを塩基の存在下に反応させる
ことにより一般式 （式中、R¹及びR²は前記定義のとおりである） で示される化合物を得、ついで該一般式（−
１）で示される化合物に水酸基のアセタール型保
護基を導入し、必要に応じて生成する化合物を非
酸性条件下に加溶媒分解せしめることにより製造
されたものを用いるビタミンＡ又はそのカルボン
酸エステルの製造方法を提供することによつて達
成される。 上記の一般式におけるR¹，R²，R²¹及びR³を詳
しく説明する。R¹は置換されていてもよいアリ
ール基を表わし、ここで置換基としては、例えば
メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、
イソブチル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−
ブチルどの低級アルキル基；メトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、イソブト
キシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシなどの低級
アルコキシ基；塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲ
ン原子などが挙げられる。また、置換基はオルト
位、メタ位又はパラ位のいずれの位置にあつても
よく、１個又は２個以上の複数個であつてもよ
い。置換されていてもよいアリール基の具体例に
は、フエニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、
ｐ−トリル基、ｐ−エチルフエニル基、ｐ−ｎ−
プロピルフエニル基、ｐ−イソプロピルフエニル
基、ｐ−ｎ−ブチルフエニル基、２，４−ジメチ
ルフエニル基、ｐ−メトキシフエニル基、２，４
−ジメトキシフエニル基、ｐ−クロルフエニル
基、ｐ−ブロムフエニル基などが挙げられる。こ
れらのうち、R¹として特に好適なものはフエニ
ル基及びｐ−トリル基である。R²低級アルカノ
イル基を表わし、R²¹水素原子又は低級アルカノ
イル基を表わす。低級アルカノイル基としては、
例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基などが挙げられる。R³は水酸基
のアセタール型保護基を表わす。このアセタール
型保護基は、化学反応に際して水酸基の反応性を
一時的に遮蔽するために使用される通常のアセタ
ール型保護基が好ましく、具体的にはテトラヒド
ロピラン−２−イル基、４−メチルテトラヒドロ
ピラン−２−イル基；テトラヒドロフラン−２−
イル基；メトキシメチル、１−メトキシエチル、
１−エトキシエチル、１−ｎ−ブトキシエチルど
の１−低級アルコキシアルキル基などである。な
お、本明細書中、「低級」なる語は、この語が付
された基又は化合物の炭素原子数は６個以下、好
ましくは４個以下であることを意味する。 本発明の方法に従えば、一般式（−２）で示
される化合物を塩基で処理することにより式 で示されるビタミンＡが製造される。この処理に
用いられる塩基としては、例えばカリウムメトキ
シド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポ
キシド、カリウムｎ−プロポキシド、カリウムｎ
−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水酸
化カリウムなどのカリウムの低級アルコキシド及
び水酸化物が挙げられる。かかる塩基の使用量は
臨界的ではなく、用いる塩基の種類などに応じて
広範囲にわたり変えることができるが、一般には
一般式（−２）で示される化合物１モルに対し
て約２〜30モル、好ましくは約２〜10モル、さら
に好ましくは約３〜６モルの範囲内とすることが
できる。この反応はヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの脂肪族又は
芳香族の炭化水素などの溶媒中で行なうのが好ま
しい。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、ま
た２種以上の混合溶媒として用いてもよい。溶媒
の使用量もまた臨界的ではないが、一般的には該
溶媒中における一般式（−２）で示される化合
物の濃度が約0.05〜１モル／、好ましくは約
0.1〜0.5モル／の範囲内となるような量で用い
るのが有利である。上記の処理の際の温度は用い
る塩基の種類などに応じて変えることができる
が、一般には約０〜100℃、好ましくは約20〜80
℃の範囲内の温度が適当である。また、この処理
は通常、ヘリウム、窒素、アルゴンなどの不活性
ガス雰囲気中で行なうのが好ましい。 上記の塩基での処理反応により、一般式（−
２）で示される化合物からビタミンＡが高収率で
生成する。生成するビタミンＡの反応混合物から
の分離回収はそれ自体既知の方法で行なうことが
できる。例えば、反応混合物に水、塩化アンモニ
ウム水溶液などに加え、有機層を分離し、この有
機層について必要により水洗及び／又は無水硫酸
ナトリウムでの乾燥及び／又は溶媒の減圧下での
留去を行なうことにより、ビタミンＡを分離する
ことができる。必要に応じてさらに、このように
して分離されたビタミンＡを再結晶などの精製手
段に付することにより高純度のビタミンＡを取得
することができる。 また上記の如くして得られるビタミンＡを通常
の方法によりアシル化することによりビタミンＡ
のカルボン酸エステルに誘導することができる。
このアシル化反応は上記のビタミンＡの生成反応
によつて得られた反応混合物から分離されたビタ
ミンＡを含有する有機層又は該有機層から前述の
如くして分離又はさらに精製されたビタミンＡに
好適には有機溶媒中で第３級アミンの存在下にア
シル化剤を作用させることより行なわれる。アシ
ル化剤としては、例えば、無水酢酸、塩化アセチ
ル、塩化パルミトイルなどが使用される。アシル
化剤の使用量はビタミンＡに対して約１〜10当
量、特に１〜３当量の範囲内が好ましい。有機溶
媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの
炭化水素類；塩化メチレン、１，２−ジクロルエ
タンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル
類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類な
どが使用され、これらの有機溶媒はビタミンＡの
濃度が約0.1〜５モル／となる程度の量を使用
することが好ましい。第３級アミンとしては、例
えば、トリエチルアミン、ピリジンなどが使用さ
れる。これらの第３級アミンはビタミンＡに対し
て約１〜10当量用いることが好ましいが、さらに
過剰量を用いることによつて該第３級アミンに有
機溶媒としての役割を兼ねさせることもできる。
該アシル化反応は一般に約−10℃〜30℃の温度範
囲内で行うのが好適である。反応終了後、反応混
合物から必要に応じて沈殿物を濾別したのち、該
反応混合物に希硫酸、水、飽和重曹水などを加
え、有機層を分離する。得られた有機層を、必要
により適宜水洗、乾燥、溶媒留去などの前処理を
行なうことによりビタミンＡのカルボン酸エステ
ルを分離することができる。必要に応じてさら
に、このものを再結晶などの精製手段に付するこ
とにより高純度のビタミンＡのカルボン酸エステ
ルを得ることができる。 原料として使用する一般式（−２）で示され
る化合物は前述のとおり次の方法により製造する
ことができる。 （上記式中、R¹，R²，R²¹及びR³は前記定義の
とおりである） 一般式（）で示される化合物と一般式（）
で示される化合物との反応は塩基の存在下に行な
われる。一般式（）で示される化合物は一般に
一般式（）で示される化合物１モルに対して約
0.1〜10モル、好ましくは約１〜２モルの範囲内
で使用される。反応系内にに存在させうる塩基は
該一般式（）で示される化合物において−
SO₂R¹基が結合している炭素原子にカルボアニオ
ンを発生させる能力のある塩基であり、例えば、
メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどの有機
リチウム化合物；メチルマグネシウムクロライ
ド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグ
ネシウムクロライド、エチルマグネシウムブロマ
イドなどの有機マグネシウムハライド（グリニヤ
ール試薬）；水素化リチウム、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物；
リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムア
ミドなどのアルカリ金属の水素化物；リチウムア
ミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどの
アルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナト
リウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの
アルカリ金属の低級アルコキシドなどである。こ
れら塩基の使用量は臨界的ではなく、用いる塩基
の種類などに応じて変えることができるが、一般
的にいえば、一般式（）で示される化合物１モ
ルに対して約0.1〜１モル、好ましくは0.5〜１モ
ルの範囲内で変えることができる。この反応は通
常溶媒中で行なわれ、用いうる溶媒としては、例
えばヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンな
どの脂肪族又は芳香族炭化水素；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの鎖状又は環状エーテル；ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルト
リアミドなどの中から用いる塩基との組合わせに
おいて適宜選ばれる。反応は用いる塩基によつて
も異なるが、通常約−100℃〜150℃、好ましくは
約−80℃〜50℃の温度範囲内で行なわれる。また
反応はヘリウム、窒素、アルゴンなどの不活性ガ
ス雰囲気下で行なうのが有利である。反応時間は
採用した塩基、溶媒、反応温度などによつて変化
するが、例えば塩基としてｎ−ブチルリチウムを
使用し、テトラヒドロフラン溶媒中で約−80℃〜
−50℃の温度で反応を行なう場合には約２〜６時
間である。 反応混合液からの一般式（−１）で示される
化合物の分離回収は通常の方法により行なうこと
ができる。例えば、反応混合液を水、塩化アンモ
ニウム水溶液、希塩酸などに注いだのち、有機層
を分離し、その有機層を必要によりこれについて
水洗及び／又は無水硫酸ナトリウムでの乾燥及
び／又は溶媒の減圧下での留去を行なつたのち、
再結晶、クロマトグラフイーなどの精製手段に付
することにより一般式（−１）で示される化合
物を単離する。 一般式（−１）で示される化合物のR²¹が低
級アルカノイル基を表わす場合の一般式（−
２）で示される化合物への変換は、例えば、一般
式（−１）で示される化合物と３，４−ジヒド
ロ−2H−ピラン、４−メチル−３，４−ジヒド
ロ−2H−ピラン、２，３−ジヒドロフラン、低
級アルキルビニルエーテルなどのビニルエーテル
類とを酸性触媒の存在下に反応させるか、又は一
般式（−１）で示される化合物に五酸化リンな
どの存在下にメチラールを作用させることにより
行なわれる。一般式（−１）で示される化合物
とビニルエーテル類との反応は、必ずしも溶媒中
で行なうことを必要としないが、通常は塩化メチ
レン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ベンゼンなどの溶媒中で行なうのが好ましい。酸
性触媒としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン
酸若しくはそのピリジン塩、硫酸、塩酸などを使
用することができるが、ｐ−トルエンスルホン酸
若しくはそのピリジン塩を使用するのが好まし
い。この反応において、ビニルエーテル類として
３，４−ジヒドロ−2H−ピラン、４−メチル−
３，４−ジヒドロ−2H−ピラン又は２，３−ジ
ヒドロフランを用いる場合には、それぞれ一般式
（−２）においてR²¹が低級アルカノイル基で
ありかつR³がテトラヒドロピラン−２−イル基、
４−メチルテトラヒドロピラン−２−イル基又は
テトラヒドロフラン−２−イル基である化合物が
得られる。またビニルエーテル類としてメチルビ
ニルエーテル、エチルビニルエーテル、プロピル
ビニルエーテル、ブチルビニルエーテルなどの低
級アルキルビニルエーテルを用いる場合には、一
般式（−２）おいてR²¹が低級アルカノイル基
でありかつR³が低級アルコキシエチル基である
化合物が得られる。他方、一般式（−１）で示
される化合物に五酸化リンなどの存在下にメチラ
ールを作用させることにより、一般式（−２）
においてR²¹が低級アルカノイル基でありかつR³
がメトキシメチル基である化合物が得られる。 上記の各反応により得られたR²¹が低級アルカ
ノイル基を表わす場合の一般式（−２）で示さ
れる化合物の反応混合物からの分離回収は通常の
方法により行なうことができる。例えば、反応混
合物を水に注いだのち、ベンゼン、ジエチルエー
テル、酢酸エチルどで抽出し、抽出液を水洗して
無水酢酸ナトリウムで乾燥する。ついで、抽出液
から低沸点物を減圧下に留去し、その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付することに
よりR²¹が低級アルカノイル基を表わす場合の一
般式（−２）で示される化合物を単離すること
ができる。 このようにして得られるR²¹が低級アルカノイ
ル基を表わす場合の一般式（−２）で示される
化合物はそのまま前述の塩基による処理に付する
ことができ、又は所望により該化合物を非酸性条
件下に加溶媒分解せしめ、生成するR²¹が水素原
子を表わす場合の一般式（−２）で示される化
合物を前述の塩基による処理に付することもでき
る。非酸性条件下での加溶媒分解反応は、例えば
メタノール、エタノールなどのアルコール類；又
はこれらのアルコール類と水及び／又はベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類との混合物どの溶
媒中で、好ましくはアルカリ金属の水酸化物又は
炭酸塩の存在下に行なわれる。アルカリ金属の水
酸化物又は炭酸塩としては、例えば、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸
カリウムなどが使用される。アルカリ金属の水酸
化物又は炭酸塩の使用量がR²¹が低級アルカノイ
ル基を表わす場合の一般式（−２）で示される
化合物に対して約１〜２当量の範囲内が好適であ
る。溶媒の使用量はR²¹が低級アルカノイル基を
表わす場合の一般式（−２）で示される化合物
の濃度が約0.1〜10モル／となる程度の量であ
ることが好ましい。溶媒としてアルコール類と水
及び／又は炭化水素類との混合物を使用する場合
には、該水及び／又は炭化水素類は反応系が相分
離を起こさない程度に用いることが好ましい。反
応は約−10℃〜30℃の温度範囲内で行なうのが適
当である。この反応により得られるR²¹が水素原
子を表わす場合の一般式（−２）で示される化
合物の反応混合物からの分離は、通常の方法によ
り行なうことができる。例えば、反応混合物に飽
和塩化アンモニウム水溶液、希塩酸、希硫酸など
を加えて残存するアルカリ金属の水酸化物又は炭
酸塩を中和し、必要に応じて溶媒として用いたア
ルコール類を留去し、その残渣に水を加えたの
ち、ベンゼン、塩化メチレン、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液を水洗して
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、抽出液
から必要に応じて低沸点物を減圧下に留去し、そ
の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付することによりR²¹が水素原子を表わす場合の
一般式（−２）で示される化合物を単離するこ
とができる。 上記一般式（−２）で示される化合物の製造
において出発原料として使用する一般式（）で
示される化合物はそれ自体既知の化合物であり
（特許第1168158号参照）、安価な工業原料である
リナロールから好収率でかつ容易に製造すること
ができる。例えば、一般式（）においてR¹が
フエニル基である化合物は次の方法により製造さ
れる。 すなわち、リナロールに塩化チオニルを作用さ
せることによりゲラニルクロライドを得、該ゲラ
ニルクロライドとフエニルスルフイン酸ナトリウ
ムとを反応させることによりゲラニルフエニルス
ルホンを得る。ゲラニルフエニルスルホンを酸触
媒、例えば硫酸と酢酸との混合酸の存在下に閉環
反応させることによりβ−シクロゲラニルフエニ
ルスルホンを得る。なお、閉環反応の際にβ−シ
クロゲラニルフエニルスルホンの異性体であるα
−シクロゲラニルフエニルスルホンが副生するこ
とがあるが、両者の生成混合物をヘキサンなどの
溶媒中で晶析することにより高純度のβ−シクロ
ゲラニルフエニルスルホンを得ることができる。
また、α−シクロゲラニルフエニルスルホンはこ
れを上記の閉環反応系にもどすことにより目的と
するβ−シクロゲラニルフエニルスルホンに変換
される。リナロールからのβ−シクロゲラニルフ
エニルスルホンの合計収率は通常約70〜90％であ
る。 またもう一方の出発原料である一般式（）で
示される化合物もリナロールから好収率でかつ容
易に製造することができる。例えば、一般式
（）においてR²がアセチル基である化合物は次
の方法により製造される。 すなわち、リナロールに無水酢酸を作用させる
ことにより、ゲラニルアセテートを得、該ゲラニ
ルアセテートを例えば、エタノール溶媒中で還流
下に二酸化セレンに作用させることにより目的と
する８−アセトキシ−２，６−ジメチル−２，６
−オクタジエナールを得る。リナロールからの８
−アセトキシ−２，６−ジメチル−２，６−オク
タジエナールの合計収率は通常約60〜80％であ
る。 上記の如くして製造される一般式（−１）で
示される化合物及び一般式（−２）で示される
化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であ
る。一般式（−１）で示される化合物のうち、
R¹としてはフエニル基又はｐ−トリル基である
ものが、そしてR²としてはアセチル基であるも
のが好適である。また一般式（−２）で示され
る化合物のうち、R¹としてはフエニル基又はｐ
−トリル基であるものが、そしてR²¹として水素
原子又はアセチル基であるものが、さらにR³と
してはメトキシメチル基、１−エトキシエチル
基、１−ｎ−ブトキシエチル基、テトラヒドロピ
ラン−２−イル基又は４−メチルテトラヒドロピ
ラン−２−イル基であるものが好適である。 以上述べた本発明の方法により製造されるビタ
ミンＡ又はそのカルボン酸エステルの立体構造
は、使用する一般式（）で示される化合物の立
体構造に依存する。 （式中、R²前記定義のとおりである） すなわち、一般式（）において２位及び６位
の炭素−炭素二重結合に基づく立体構造がともに
トランス(E)に規制されている化合物を使用する場
合には、全トランスに立体規制されたビタミン
Ａ、さらにはそのカルボン酸エステルが優先的に
得られ、また一般式（）において２位の炭素−
炭素二重結合に基づく立体構造がトランス(E)に規
制され、６位のそれがシス(Z)に規制されている化
合物を使用する場合には、13−位の炭素−炭素二
重結合に基づく立体構造がシスに規制されたビタ
ミンＡ、さらにはそのカルボン酸エステルが優先
的に得られる。 〔実施例〕 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。 実施例 １ 窒素ガスで置換した200ml容三つ口フラスコに
β−シクロゲラニルフエニルスルホン(1)〜10.80ｇ
（38.8mmol）及びトルエン100mlを入れ、ついで
エチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル
溶液（1.06mol／）24.2ml（25.6mmol）を内温
20〜25℃で滴下した。滴下終了後、内温40〜45℃
で３時間撹拌した。次に、内温が−40〜−30℃と
なるように冷却し、この溶液に８−アセトキシ−
２，６−ジメチル−２(E)、６(E)−オクタジエン−
１−アール（２〜−１）4.02ｇ（19.1mmol）のト
ルエン10mlの溶液を滴下した。滴下終了後、同温
度にてさらに２時間激しく撹拌した。反応混合物
に10％塩酸水溶液を加え、トルエン層を分離し
た。このトルエン層を水洗し、さらに飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗滌し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。このトルエン層からトルエンを留去
し、その残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフイー（溶出液：ヘキサンと酢酸エチルと
の容量比７対３の混合液）により精製し、無色透
明の油状物（３〜−１）8.46ｇを得た。このものは
下記の機器分析データにより、１−アセトキシ−
８−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−９−（２，
６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−９−フエニルスルホニル−２(E)、６(E)−
ノナジエンのジアステレオマーの混合物であるこ
とを確認した。収率91％。 NMR δCDCl₃ （CH₃）₃SiOSi（CH₃）₃： 0.61〜2.03（ｍ，28H）；2.87（br，1H）； 3.95，4.20（ｄ，合して1H）；4.50（ｄ，
2H）； 4.85，4.97（ｄ，合して1H）；5.25，5.62（ｍ，
合して2H）； 7.40〜8.03（ｍ，5H） IR（フイルム）ν（cm^-1）：3500（OH），1735
（Ｃ＝Ｏ），1140（SO₂） FD−MASS ｍ／ｅ：488（M⁺） 100ml容なす形フラスコに化合物（３〜−１）
2.67ｇ（5.5mmol）及びメチラール9.65ml
（110mmol）を入れ撹拌して溶液とした。この溶
液に五酸化リン0.22ｇ（1.54mmol）を添加して
室温下で撹拌した。五酸化リン添加の２時間後及
び５時間後にそれぞれ五酸化リン0.21ｇを加えて
24時間反応させた。分液ロートに飽和重曹水を入
れ、この中に反応混合物の溶液部分を加えて分液
した。一方、その残渣にトルエンと飽和重曹水と
を加え、撹拌することによりタール分を溶解させ
た。得られた水層と有機層とを分液ロートに移し
て分液した。有機層を合し、飽和重曹水で洗滌
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸
マグネシウムを濾別したのち、40℃で溶媒を留去
することにより赤色の油状物を得た。この油状物
をシリカゲルクロマトグラフイー（展開液：酢酸
エチルとヘキサンとの容量比１対６〜１対４の混
合液）に付することにより、生成物2.68ｇを得
た。このものは下記の機器分析データにより、１
−アセトキシ−３，７−ジメチル−８−メトキシ
メトキシ−９−フエニルスルホニル−９−（２，
６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
イル）−２(E)、６(E)−ノナジエン(4)〜であることを
確認した。収率92％。 NMR δCDCl₃ （CH₃）₃SiOSi（CH₃）₃： 0.69〜1.99（ｍ，28H）；3.16，3.35（ｓ，
3H）； 3.96〜5.60（ｍ，8H）；7.38〜8.01（ｍ，5H） IR（フイルム）ν（cm^-1）：1730（Ｃ＝Ｏ），1140
（SO₂） FD−MASS ｍ／ｅ：532（M⁺） 100ml容なす形フラスコに化合物(4)〜2.68ｇ
（5.04mmol）及びメタノール11mlを入れて溶液と
したのち、この溶液に水酸化ナトリウム0.33ｇを
加えて室温下で1.5時間撹拌した。反応混合液を
分液ロートへ移し、これに大量の水及びトルエン
を加えて抽出した。トルエン抽出液を飽和塩化ア
ンモニウム水及び水で洗滌し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別し
たのち、40℃でトルエンを減圧下に留去して、赤
色の油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（展開液：酢酸エチルとヘ
キサンとの容量比１対４〜１対１の混合液）に付
することにより、生成物2.34ｇを得た。このもの
は下記の機器分析データにより、１−ヒドロキシ
−３，７−ジメチル−８−メトキシメトキシ−９
−フエニルフルホニル−９−（２，６，６−トリ
メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２(E)、
６(E)−ノナジエン(5)〜であることを確認した。 NMR δCDCl₃ （CH₃）₃SiOSi（CH₃）₃： 0.68〜2.04（ｍ，26H）；3.15，3.36（ｓ，
3H）； 3.95〜5.60（ｍ，8H）；7.40〜8.00（ｍ，5H） IR（フイルム）ν（cm^-1）：3500（OH），1140
（SO₂） 窒素ガス雰囲気下、50ml容褐色なす形フラスコ
に化合物(5)〜0.5121ｇ（1.05mmol）及びトルエン
５mlを入れ、撹拌して溶液とした。この溶液にカ
リウムメトキシド0.21ｇ（3.15mmol）を加え、
室温で５分間、さらに40℃で２時間撹拌した。反
応混合物にヘキサン20ml及び水15mlを加え、得ら
れた混合液を分液ロートに移して分液した。水層
をヘキサン15mlで抽出した。ヘキサン層を合し、
水で２回洗滌したのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別し、35℃
で減圧下に溶媒を留去して、オレンジ色の油状物
（６〜−１）を得た。このもののIRスペクトルは市
販のビタミンＡのそれと一致した。 窒素ガス雰囲気下、100ml容かつ色なす形フラ
スコに上記の油状物、ヘキサン４ml及びトリエチ
ルアミン1.1mlを入れ、氷水浴で冷却した。この
混合物に無水酢酸0.68mlを加え、冷却下に20分
間、さらに室温下で16時間撹拌した。反応混合物
にヘキサン25mlを加え、氷水浴中で冷却したの
ち、これに飽和重曹水10mlを加えた。15分間撹拌
したのち、混合物を分液ロートに移し、これにヘ
キサン15ml及び飽和重曹水10mlを加えて分液し
た。ヘキサン層を飽和重曹水で洗滌し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウム
を濾別したのち、溶媒を35℃で減圧下に留去し
て、オレンジ色の油状物0.3723ｇを得た。このも
のは高速液体クロマトグラフイー分析（カラム：
μ−ポラシル，展開液：ヘキサンとイソプロピル
エーテルとの容量比９対１の混合液）の結果、ビ
タミンＡアセテート（７〜−１）（全トランス体比
率95％）を0.2755ｇ含んでいた。化合物(5)〜からの
合計収率は80％であつた。 実施例 ２ アルゴンガスで置換した200ml容フラスコにβ
−シクロゲラニルフエニルスルホン(1)〜5.00ｇ
（18.0mmol）及びテトラヒドロフラン60mlを入
れ、−78℃に冷却したのち、ｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（1.5mol／）6.6ml（9.9mmol）
を滴下し、同温度で３時間撹拌した。次に、この
溶液中に８−アセトキシ−２，６−ジメチル−２
(E)、６(E)−オクタジエン−１−アール（２〜−１）
1.89ｇ（9.0mmol）のテトラヒドロフラン15mlの
溶液を−78℃で滴下し、同温度で２時間撹拌し、
さらに−50℃で２時間撹拌した。−78℃に冷却し
たのち、反応混合物に水を加え、ついで常温まで
昇温させた。得られた混合物をベンゼン100mlで
３回計300mlで抽出した。抽出液を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この抽出液からベン
ゼンを留去し、その残渣をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサンと酢
酸エチルとの容量比５対１の混合液）により精製
し、無色透明の油状物（３〜−１）4.01ｇを得た。
このものは下記の機器分析データにより、１−ア
セトキシ−８−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−
９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−９−フエニルスルホニル−２
(E)、６(E)−ノナジエンであることを確認した。収
率93％。 NMR δCDCl₃ （CH₃）₃SiOSi（CH₃）₃： 0.62〜1.94（ｍ，28H），3.73（br，1H）， 3.81（ｄ，1H），4.41（ｄ，2H），4.90（ｄ，
1H）， 5.21（ｍ，2H），7.38〜7.99（ｍ，5H） IR（フイルム）ν（cm^-1）：3500（OH），1735
（Ｃ＝Ｏ），1140（SO₂） FD−MASS ｍ／ｅ：488（M⁺） 100ml容フラスコに１−アセトキシ−３，７−
ジメチル−８−ヒドロキシ−９−フエニルスルホ
ニル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）−２(E)、６(E)−ノナジエ
ン（３〜−１）1.36ｇ（2.8mmol）、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸ピリジン塩及び塩化メチレン
15mlをとり、氷水で冷却した。この溶液中に３，
４−ジヒドロ−2H−ピラン0.73ml（8.4mmol）
を滴下し、氷冷下で３時間撹拌した。反応混合液
中に重曹水を注ぎ、塩化メチレンで抽出した。塩
化メチレン抽出液を水洗したのち、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。抽出液から塩化メチレンを
エバポレーターで留去したのち、残つた油分をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（展開液：酢
酸エチルとヘキサンとの容量量比１対５の混合
液）にかけ、１−アセトキシ−３，７−ジメチル
−８−（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ
−９−フエニルスルホニル−９−（２，６，６−
トリメチル−１−シクロヘキセ−１−イル）−２
(E)、６(E)−ノナジエン（８〜−１）を1.59ｇ得た。
収率99％。生成物の機器分析データを次に示す。 NMR δCDCl₃ （CH₃）₃SiOSi（CH₃）₃： 0.62〜2.03（ｍ，34H）；3.23〜5.36（ｍ，
9H）； 7.43〜8.15（ｍ，5H） IR（フイルム）ν（cm^-1）：1745（Ｃ＝Ｏ），
1150（SO₂） FD−MASS ｍ／ｅ：573（M⁺＋１），572
（M⁺） 窒素ガス雰囲気下、100ml容褐色フラスコに化
合物（８〜−１）1.59ｇ及びトルエン15.9mlを入
れ、撹拌して溶液とした。この溶液に内温を27℃
に保ちながらカリウムメトキシド0.97ｇを加え、
その温度で0.3時間、さらに内温38℃で1.5時間撹
拌した。反応混合物にヘキサン60ml及び水45mlを
加えて撹拌したのち、混合液を分液ロートに移し
て分液した。水層をヘキサン45mlで抽出した。ヘ
キサン層を合し、水で２回洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾
別し、35℃で減圧下に溶媒を留去して、オレンジ
色の油状物（６〜−１）を得た。 窒素ガス雰囲気下、100ml容褐色なす形フラス
コに上記の油状物、ヘキサン10.6ml及びトリエチ
ルアミン2.9mlを入れ、氷水浴で冷却した。この
混合物に無水酢酸1.8mlを加え、冷却下に20分間、
さらに室温下で16時間撹拌した。反応混合物にヘ
キサン70mlを加え、氷水浴中で冷却したのち、こ
れに飽和重曹水27mlを加えて15分間撹拌した。こ
の混合物を分液ロートに移し、これにヘキサン40
ml及び飽和重曹水27mlを加えて分液した。ヘキサ
ン層を飽和重曹水で洗滌し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別した
のち、溶媒を35℃で減圧下に留去して、オレンジ
色の油状物を得た。このものは高速液体クロマト
グラフイー分析（カラム：μ−ポラシル，展開
液：ヘキサンとイソプロルエーテルと容量比９対
１の混合液）の結果、ビタミンＡアセテート（７〜
−１）（全トランス体比率95％）を0.70ｇ含んで
いた。化合物(8)〜からの合計収率は77％であつた。 実施例 ３ 窒素ガス雰囲気下、100ml容褐色なす形フラス
コに実施例１(B)で得た１−アセトキシ−３，７−
ジメチル−８−メトキシメトキシ−９−フエニル
スルホニル−９−（２，６，６−トリメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−２(E)、６(E)−ノ
ナジエン(4)〜2.68ｇ及びシクロヘキサン80mlを入
れ、撹拌して溶液とした。この溶液にカリウムメ
トキシド3.53ｇを加え、内温39℃で1.8時間撹拌
した。反応混合物にヘキサン96ml及び水72mlを加
えて撹拌したのち、混合液を分液ロートに移し
た。水層をヘキサン96mlで抽出した。ヘキサン層
を合し、水で２回洗滌したのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別
し、35℃で減圧下に溶媒を留去して、オレンジ色
の油状物（６〜−１）を得た。 次に窒素ガス雰囲気下、300ml容褐色なす形フ
ラスコに上記の油状物、ヘキサン（9.2ml及びト
リエチルアミン5.3mlに入れ、氷水浴で冷却した。
この混合物に無水酢酸3.26mlを加え、冷却下に20
分間、さらに室温下で16時間撹拌した。反応混合
物にヘキサン120mlを加え、氷水浴中で冷却した
のち、これに飽和重曹水48mlを加えた。15分間撹
拌したのち、混合物を分液ロートに移し、これに
ヘキサン72ml及び重曹水48mlを加えて分液した。
ヘキサン層を飽和重曹水で洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾
別したのち、溶媒を35℃で減圧下に留去して、オ
レンジ色の油状物を得た。このものは高速液体ク
ロマトグラフイー分析（カラム：μ−ポラシル，
展開液：ヘキサンとイソプロピルエーテルとの容
量比９対１の混合液）の結果、ビタミンＡアセテ
ート（７〜−１）（全トランス体比率95％）を1.29
ｇ含んでいた。化合物(4)〜からの合計収率は78％で
あつた。 実施例 ４ アルゴンガスで置換した220ml容３つ口フラス
コにβ−シクロゲラニル−ｐ−トリルスルホン(9)〜
7.01ｇ（24.0mmol）及びテトラヒドロフラン70
mlを入れ、−78℃に冷却したのち、ｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（1.5mol／）9.6ml
（14.4mmol）を滴下し、同温度で２時間撹拌し
た。次に、この溶液中に８−アセトキシ−２，６
−ジメチル−２(E)，６(E)−オクタジエン−１−ア
ール（２〜−１）2.52ｇ（12.0mmol）のテトラヒ
ドロフラン15mlの溶液を−78℃で滴下し、同温度
で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、常温
まで昇温させた。得られた混合物をベンゼン50ml
で３回計150mlで抽出し、ベンゼン抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この抽出
液から溶媒を留去し、その残渣をシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサ
ンと酢酸エチルとの容量比５対１〜３対１の混合
液）により精製し、白色の固型物4.88ｇを得た。
このものは下記の機器分析データにより、１−ア
セトキシ−８−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−
９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキ
セン−１−イル）−９−（ｐ−トリル）スルホニル
−２(E)，６(E)−ノナジエン(10)〜であることを確認し
た。収率81％。 NMR δCDCl₃ （CH₃）₃SiOSi（CH₃）₃： 0.61〜2.01（ｍ，28H），2.37（ｓ，3H），3.71
（br，1H）， 3.94（ｄ，1H），4.49（ｄ，2H），4.97（ｄ，
1H）， 5.16（ｍ，2H），7.26（ｄ，2H），7.86（ｄ，
2H） IR（フイルム）ν（cm^-1）：3480（OH），1735
（Ｃ＝Ｏ），1140（SO₂） 100ml容なす形フラスコに化合物(10)〜1.00ｇ
（1.99mmol）、３，４−ジヒドロ−2H−ピラン
0.52ml、塩化メチレン10ml及び触媒量のｐ−トル
エンスルホン酸を入れ、０℃で６時間撹拌した。
分液ロートに飽和重曹水を入れ、この中反応混合
物の溶液部分を加えて分液した。水層を塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン層を合し、水洗し
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水
硫酸マグネシウムを濾別したのち、塩化メチレン
をエバポレーターで留去して、粘稠な油分1.47ｇ
を得た。この油分をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（展開液：酢酸エチルとヘキサンとの容量比１
対３の混合液）に付することにより、生成物1.09
ｇを得た。このものは下記のIRスペクトルによ
り、１−アセトキシ−３，７−ジメチル−８−
（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−９−
（ｐ−トリル）スルホニル−９−（２，６，６−ト
リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２
(E)，６(E)−ノナジエン(11)〜であることを確認した。
収率93％。 IR（フイルム）ν（cm^-1）：2930，1740，
1600，1450，1380，1365，1300，1230，
1140，1080，1020，960，815 100ml容褐色なす形フラスコにカリウムメトキ
シド0.60ｇ（8.53mmol）及びトルエン25mlを入
れ、アルゴン雰囲気下としたのち、化合物(11)〜1.00
ｇ（1.71mmol）を５mlのトルエンに溶かした溶
液を室温下で加えた。室温で30分間、さらに40℃
で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウ
ム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。
抽出液を水洗し、さらに飽和食塩水で洗滌したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸
マグネシウムを濾別したのち、ジエチルエーテル
及びトルエンを留去して、赤黄色の油分（６〜−
１）0.76ｇを得た。 次いで、上記の油分を５mlのピリジンに溶か
し、この溶液に無水酢酸５ml及び触媒量のジメチ
ルアミノピリジンを加えて、室温下で２時間撹拌
した。反応混合物を多量の水に注ぎ、ヘキサンで
抽出した。ヘキサン抽出液を80％のメタノール水
溶液で洗滌し、さらに水で３回洗滌したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネ
シウムを濾別したのち、ヘキサンを留去して、赤
黄色の油分0.64ｇを得た。この油分は液体クロマ
トグラフイー分析の結果、ビタミンＡアセテート
（７〜−１）（全トランス体比率95％）を0.34ｇ含ん
でいた。化合物（(11)〜からの合計収率は61％であつ
た。 実施例 ５〜７ 実施例２(A)で得た１−アセトキシ−３，７−ジ
メチル−８−ヒドロキシ−９−フエニルスルホニ
ル−９−（２，６，６−トリメチル−1.シクロヘ
キセン−１−イル）−２(E)，６(E)−ノナジエン
（３〜−１）1.36ｇ（2.8mmol）及び塩化メチレン
15mlを使用して第１表に示す条件を採用する以外
は実施例２(B)におけると同様にして反応及び処理
を行ない、対応するアセタール類（(12)〜〜(14)〜）を
得
た。結果を第１表に示す。

【表】

【表】

化合物(12)〜(14)の1.05mmol及びカリウムメトキ
シド5.25mmolを用いて第２表に示す条件を採用
する以外は実施例１(D)におけると同様にして反応
及び処理を行ない、ビタミンＡアセテート（７〜−
１）を得た。結果を第２表に示す。

〔発明の効果〕

本発明の方法によれば、上記の実施例から明ら
かなとおり、安価な工業材料であるリナロールか
ら容易にかつ好収率でともに製造される一般式
（）で示される化合物及び一般式（）で示さ
れる化合物の塩基の存在下での反応により高収率
でかつ容易に製造される一般式（−１）で示さ
れる化合物を経由し、この化合物から誘導される
一般式（−２）で示される化合物を塩基で処理
することより高収率でかつ容易に、しかも一般式
（）で示される化合物の立体構造に依存する立
体規制されたビタミンＡ、さらにはそのカルボン
酸エステルを製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は置換されていてもよいアリール
   基を表わし、R²¹は水素原子又は低級アルカノイ
   ル基を表わし、R³は水酸基のアセタール型保護
   基を表わす） で示される化合物を塩基で処理し、必要に応じて
   生成するビタミンＡをアシル化することを特徴と
   するビタミンＡ又はそのカルボン酸エステルの製
   造方法。 ２ 塩基がカリウムの低級アルコキシド及び水酸
   化カリウムからなる群より選ばれる特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ３ 該処理を脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素
   からなる群より選ばれる溶媒中で行なう特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ４ 該処理を約20〜80℃の範囲内の温度で行なう
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 該処理を不活性ガス雰囲気中で行なう特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ６ 一般式 （式中、R¹は置換されていてもよいアリール
   基を表わす） で示される化合物と一般式 （式中、R²は低級アルカノイル基を表わす） で示される化合物とを塩基の存在下に反応させ、
   得られる一般式 （式中、R¹及びR²は前記定義のとおりであ
   る。） で示される化合物に水酸基のアセタール型保護基
   を導入し、必要に応じて生成する化合物を非酸性
   条件下に加溶媒分解せしめることにより一般式 （式中、R¹は前記定義のとおりであり、R²¹は
   水素原子又は低級アルカノイル基を表わし、R³
   は水酸基のアセタール型保護基を表わす） で示される化合物を得、ついで該一般式（−
   ２）で示される化合物を塩基で処理し、必要に応
   じて生成するビタミンＡをアシル化することを特
   徴とするビタミンＡ又はそのカルボン酸エステル
   の製造方法。