JPH0472837B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−位置に置換アルキル基をもつＮ−
（１，３−ジチオラン−２−イリデン）アニリン
類に関する。アルキル基上の置換基はヒドロキシ
かヒドロキシ誘導体である。更に詳しくは、本発
明は次の一般式 〔式中Ｒは水素又は１〜6Cの低級アルキルで
あり、R′は水素、１〜6Cの低級アルキル又は２
〜6Cの低級アルカノイルであり、またｎは０〜
10である〕をもつ化合物類に関する。本発明は更
に上の化合物類の薬学的に受け入れられる酸付加
塩類を包含する。

上記の低級アルキル基は１〜６個の炭素原子を
含んでいる。このような低級アルキル基の例はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
及びヘキシルである。上記の低級アルカノイル基
は２〜６個の炭素原子を含有し、その例はアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル及びヘキサノイルで
ある。

薬学的に受け入れられる酸付加塩は本発明の目
的にとつて、遊離塩基と同等である。このような
塩類の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸等のような無機酸、また酢酸、プロピオン酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、こ
はく酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん
酸、アスユルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸とジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
フエニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロ
キシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチ
ル酸、４−アミノサリチル酸、２−フエノキシ安
息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデル酸等
のような有機カルボン酸類及びメタンスルホン酸
と４−トルエンスルホン酸のような有機スルホン
酸との塩類である。

本発明化合物の例としては以下のものがある。

２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イリデン
アミノ）フエニル〕エタノール ４−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イリデン
アミノ）フエニル〕ブタノール ８−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イリデン
アミノ）フエニル〕オクタノール ２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イリデン
アミノ）フエニル〕プロパノール Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４
−〔１−（エトキシメチル）プロピル〕アニリン Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４
−（６−エトキシヘキシル）アニリン Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４
−（６−ブトキシヘキシル）アニリン Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４
−〔１−（プロピオニロキシメチル）プロピル〕ア
ニリン Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−４
−（６−ブチリロキシヘキシル）アニリン 本発明の好ましい態様は、R′は水素又は低級
アルカノイルである場合の化合物類である。更に
好ましい態様はR′が低級アルカノイルである場
合の化合物類である。本発明のなお一層好ましい
態様は、Ｒが水素である場合の化合物類である。

本発明化合物類を得るには、沃化メチル（１，
３−ジチオラン−２−イリデン）スルホニウムを 〔式中ｎとＲは上で定義されたとおり〕の置換
アニリンと反応させる。反応はジメチルホルムア
ミドのような不活性溶媒中でトリエチルアミンの
ような第三級アミンの存在下に室温で行なわれ
る。こうして得られるアルコールは、標準手順に
よつて本発明のエーテル及びエステルへ転化でき
る。このように、生成物アルコールを水素化ナト
リウムのような強塩基と反応させると、対応する
アルコール塩が得られ、次にこれをアルキルハラ
イド又は同様な化合物と反応させると、エーテル
が得られる。上記の生成物アルコールを酸ハライ
ド、好ましくはクロライド、又は酸無水物と標準
手順によつて反応させると、対応するエステルが
得られる。その代わりに、前に述べた一般手順に
おいて適当なエーテル−又はエステル−置換アニ
リンを使用して、望んでいるエーテル及びエステ
ルを得ることができる。

上記の一般手順では、沃化メチル（１，３−チ
オラン−２−イリデン）スルホニウムが容易に入
手できるためこの材料の使用を含んでいるが、そ
の他のＳ−アルキル誘導体や指示された化合物の
その他の塩類も、使用すれば都合がよいか有利な
時には使うことができる。

その代わりに、本発明化合物をつくるには、適
当な置換アニリンを二硫化炭素及び塩基と反応さ
せ、続いて二臭化エチレンと反応させると、望ん
でいる生成物が得られる。使用の塩基は炭酸カリ
ウム又は同様な化合物でありうる。この方法で
は、アミンを初めに二硫化炭素と反応させると、
対応するジチオカルバメート塩が得られ、次にこ
れを更に二臭化エチレンと反応させると、ジチオ
ラン環構造が得られる。

上記手順に使われる置換アニリン類は標準手順
によつてつくることができる。ベンゼンアルカン
酸を硝酸化して対応する４−ニトロフエニル化合
物を得るのが最も好都合である。これを段階的に
還元する。（初めにポラン−ジメチルサルフアイ
ド錯体のような還元剤でカルボン酸基をアルコー
ルへ還元し、続いて接触還元によりニトロ基をア
ミノ基へ転化する。）そうすると本発明用に望ん
でいる出発材料が得られる。種々の適当な組合せ
の反応を使用して、対応するエーテル及びエステ
ル出発材料も得られる。上の硝酸化手順は概して
満足すべきものであるが、硝酸化は多硝酸化生成
物とニトロ異性体を生じ、純粋な中間体を得るた
めにはこれらを除かなければならない欠点に悩み
がある。その代わりに、４−ニトロベンズアルデ
ヒドから出発し、これを適当な置換イリドと反応
させて４−ニトロ（置換アルケニル）ベンゼンを
つくり、次に標準手順によつて種々の不飽和基を
還元させると、望んでいる材料が得られる。この
手順は追加段階を伴うが、他の手順の精製問題を
回避している。

本発明の化合物類は、抗炎症剤として、鎮痛
剤、抗喘息剤として有用である。更に詳しくは、
抗炎症剤として本化合物類はリウマチ様関節炎や
骨関節炎、または歯痛のような痛みのある炎症状
態の処置に有用である。本化合物類は月経困難症
の処置にも有用である。本発明化合物のすべてが
上記目的に有用であるが、抗炎症剤としてはアル
コールとエステルが好ましく、また一方で抗喘息
剤としてはエーテルが好ましい。エステルは抗炎
症剤として特に好ましい。それというものも、普
通の抗炎症剤は長期間使用すると胃に潰瘍形成を
起すのが一般的であるが、本エステルは軽度の胃
潰瘍しか起さないからである。

本化合物類の活性は標準試験手順で決定され
た。すなわち抗炎症活性はカラゲーナン−足水腫
試験で立証された。スプラーグ・ドーリー種の雄
ラツト群を一夜飢えさせてから、試験化合物を投
与した。通常の初期検定投与量は100mg／Kgであ
る。投与の１時間後に１％カラゲーナン0.05mlを
動物の左後足に注射し、膨張を３時間後に測定し
た。次に動物を剖検し、潰瘍が胃にあるかどうか
を調べた。上記手順によつて本発明化合物を試験
すると、これらは足の膨張を低下させ、従つて活
性のある抗炎症剤であることがわかつた。

抗炎症活性のも合一つの徴候は、ラツトの補助
的関節炎試験によつて立証された。熱殺菌した結
核菌（Mycobacterium tuberculosis）をスプラ
ーグ・ドーリー種のラツトの尾に注射して関節炎
を誘発させた。15日後に病気が完全に発現したと
き、動物の体重を測り、後足の容積を測定し、試
験化合物の投与を始めた。１日１回の投与を８日
した後に測定をくり返した。足容積の減少がこの
手順における活性を示す。本発明のアルコール類
は、この試験で特に活性があつた。

本化合物の鎮痛活性は酢酸苦悶試験によつて立
証された。この方法はホイツトル（Whittle）の
手順〔Brit.J.Pharmacol.22巻246頁（1964年）〕
の変法であつた。１群５〜10匹のはつかねずみ
に、望んでいる径路から（腹膜内以外）、試験化
合物を１回以上投与した。その後決めた時間に酢
酸（0.25％（ｖ／ｖ）溶液0.4ml）を腹膜内径路
からはつかねずみに投与した。５分後から始め
て、動物の腹部が悶えるかどうかを15分にわたつ
て観察し、各はつかねずみがもがく回数を数え
た。15分の観察期間中にあばれなかつたはつかね
ずみでは、鎮痛が有効と考えられた。ED₅₀を測
定するために、１群10匹のはつかねずみの群で４
回以上の投与を試験した。本発明化合物類は、上
記手順で試験すると活性があつた。

本発明化合物類の抗喘息活性は、ガラス器内で
のSRSA生合成の抑制によつて決定された。この
手順では、インドメタシン（1μｇ／ml）及び
種々の濃度の試験化合物を含有するハンクの平衡
塩溶液中で、ラツトの腹膜細胞を37℃で30分培養
してからカルシウムイオノフオアを加えた。更に
15分培養後、反応を停止させ、SRSを抽出して生
物検定にかけた。インドメタシンが培養中に存在
するのは、この生物検定に干渉しうるプロスタグ
ランジンの形成を防ぐためである。上記手順で試
験された本化合物類は、SRSの生合成を阻止する
ことがわかつた。

本発明の抗炎症及び抗喘息剤は、哺乳類の体内
の薬剤作用位置に活性薬剤を接触させるための任
意の手段によつて投与できる。これらは個々の治
療薬として、又は治療薬の組合せとして、薬品と
連係使用される任意慣用の手段によつて投与でき
る。単独で投与できるが、一般的には選ばれた投
与径路と標準的な薬学操作手順に基づいて選ばれ
る薬学担体と一緒に投与される。

使用の組成物類は通常方法で形成される錠剤、
カプセル剤、糖衣錠、ゲルーレ（gelules）、粒
剤、坐薬、注射溶液又は懸濁液、ポマード、クリ
ーム、ゲル、エアロゾル製剤の形にしてもよい。
適当な佐薬の例は、滑石、アラビアゴム、乳糖、
殿粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオバタ
ー、水性・非水性の賦形剤、動植物に由来する脂
質物、パラフイン誘導体、グリコール、種々の湿
潤剤、分散剤、乳化剤、防腐剤等である。

本発明は更に哺乳類の炎症、痛み、喘息を処置
する新規方法に関する。この方法は、本発明の少
なくとも一つの化合物の有効量を抗喘息血動物へ
投与することからなる。投与される量は当然なが
ら特定薬剤の薬力学的特性とその投与方式及び径
路、受容側の年令、健康、体重、症候群の性格と
程度、同時処置の種類、処置回数、及び望んでい
る効果に応じて変わつてくる。通常、抗炎症の目
的には、活性成分の一日量は成人で経口径路で一
日当り体重Kg当り約0.5ないし500mg／Kg、好まし
くは５〜100mg／Kgである。活性成分の投与は１
日１回でも、１目２〜４回の分割量でも、また連
続的な放出の形でもよく、望んでいる結果が得ら
れる。

以下の実施例は本発明に使用される化合物の調
製を例示するために記述しているが、いかなる形
においても限定的に考えられてはならない。

参考例 １ 濃硫酸340ml中の２−フエニル酪酸33.9ｇの溶
液をかきまぜながら−10℃に冷却した。この溶液
に70％硝酸39.4mlと酢酸170mlとの混合物を、０
℃より低温に保つような速度で滴加した。次に混
合物を１時間に20℃に暖め、氷水に注いだ。生成
するオフホワイト（白灰色）色の固体をろ過によ
つて分離し、氷水で洗い、ろ紙上で吸つてできる
だけ乾燥させた。生ずる固体をクロロホルムに溶
解し、水層を分離し、クロロホルム層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去する
と粗製の固体が得られ、これを熱いトルエン／ヘ
キサン混合物から結晶化させると２−（４−ニト
ロフエニル）酪酸が得られる。

参考例 ２ ６−フエニルヘキサン酸30ｇを90％硝酸125ml
へ−30ないし−20℃に冷却しながら6.5時間に滴
加した。添加が完了したら混合物を−10℃まで30
分間に暖め、これを氷水に注いだ。生ずる混合物
をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出液を
水と塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。次に溶媒を蒸発させると
粗製の黄色い固体が残り、これを溶離液として酢
酸エチル／ヘキサン／氷酢酸を使用する高圧液体
クロマトグラフイにかけた。このクロマトグラフ
イで二硝酸化材料が除かれ、黄色の軟泥が得られ
た。これをトルエン−ヘキサン混合物から再結晶
させると、６−（４−ニトロフエニル）ヘキサン
酸が得られた。

参考例 ３ 乾燥テトラヒドロフラン500ml中の２−（４−ニ
トロフエニル）酪酸20.9ｇの溶液に、乾燥テトラ
ヒドロフラン100ml中の10Mボラン−ジメチルサ
ルフアイド錯体1.1当量を滴下した。混合物を室
温で1.5時間かきまぜ、次に1.5時間還流させ、最
後に室温まで冷却した。メタノール10mlを加え、
混合物を30分かきまぜ、溶媒を減圧下に蒸発させ
た。残留物をメタノール100ml中に溶解し、溶媒
を蒸発させ、この手順を３回くり返した。生ずる
油をシリカゲル上のクロマトグラフイーによつて
精製し、１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離する
と、薄い黄色の油として２−（４−ニトロフエニ
ル）ブタノールが得られた。

参考例 ４ 乾燥テトラヒドロフラン200ml中の６−（４−ニ
トロフエニル）ヘキサン酸9.1ｇの溶液に、乾燥
テトラヒドロフラン40ml中のボラン−ジメチルサ
ルフアイド錯体0.042モルの溶液を滴加した。生
ずる混合物を室温で16時間かきまぜ、次に還流下
に１時間加熱してから、これを再び室温まで冷却
した。水10mlを加え、混合物を15分かきまぜ、溶
媒の殆どを除去し、残留物に水を加えた。生ずる
水性混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出液
を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水及び塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。次に溶媒を除去すると、６−（４−ニ
トロフエニル）ヘキサノールが黄色の油として残
つた。

参考例 ５ 乾燥ジメチルホルムアミド300ml中の水素化ナ
トリウム（50％油分散液として）2.2ｇと沃化メ
チル15.5ｇの混合物に、ジメチルホルムアミド
100ml中の２−（４−ニトロフエニル）ブタノール
7.1ｇの溶液を滴加した。生ずる混合物を室温で
20時間かきまぜ、次に0.2M燐酸水素カリウム／
燐酸二水素カリウム緩衝溶液（PH７）を含有する
水溶液中に注いだ。生ずる混合物をジエチルエー
テルで数回抽出し、一緒にした有機抽出液をチオ
硫酸ナトリウム希水溶液、水、及び塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒蒸発によつて赤い油が得られ、これを
シリカゲル上のクロマトグラフイによつて精製
し、酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、４−
〔１−メトキシメチル）プロピル〕ニトロベンゼ
ンが得られた。

参考例 ６ ２−（４−ニトロフエニル）ブタノール12.9ｇ
と無水エタノール250mlとから溶液をつくり、木
炭上の10％パラジウム触媒0.65ｇを加え、混合物
をパー装置で2.7気圧で２時間水素添加した。触
媒をろ過によつて除去し、溶媒をろ液から蒸発さ
せると粗製の油が残り、これをグーゲルロア蒸留
（0.2mm圧で115℃）によつて精製すると、２−（４
−アミノフエニル）ブタノールが白色透明な液体
として得られた。

参考例 ７ エタノール125ml中の４−〔１−（メトキシメチ
ル）プロピル〕ニトロベンゼン6.5ｇの溶液に10
％Pd／Ｃ触媒0.32ｇを加え、生ずる混合物を水素
（2.7〜3.3気圧）下に室温で２時間振とうした。
触媒をろ過によつて除去し、溶媒をろ液から蒸発
させると、オレンジ色の粗製の油から得られ、こ
れをクーゲルロア蒸留（68〜69℃、水銀0.005〜
0.007mm）によつて精製した。これによつて４−
〔１−（メトキシメチル）プロピル〕アニリンが薄
い黄色の油として得られた。

参考例 ８ ６−（４−ニトロフエニル）ヘキサノール8.5ｇ
とエタノール150mlとから溶液をつくり、10％
Pd／Ｃ触媒0.42ｇをこれに加えた。生ずる混合物
を水素（2.7〜3.3気圧）下に室温で２時間振とう
した。次に触媒をろ過によつて除去し、溶媒をろ
液から蒸発させると、淡褐色の粗製の油が残つ
た。固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ
ると、６−（４−アミノフエニル）ヘキサノール
が得られた。

実施例 １ トリエチルアミン23.8mlを含有するジメチルホ
ルムアミド450mlに２−（４−アミノフエニル）ブ
タノール11.4ｇを加え、生ずる溶液に少量ずつ45
分にわたつて沃化メチル（１，３−ジチオラン−
２−イリデン）スルホニウム21ｇを加えた。生ず
るもやがかつた黄色溶液を２時間かきまぜ、次に
氷水中に注いだ。水性混合物をジエチルエーテル
で５回抽出し、一緒にした有機抽出液を0.2N塩
酸で７回、水で２回及び塩化ナトリウム飽和水溶
液で１回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶媒を蒸発し、生ずる粗製残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフイによつて精製し、１：１酢酸
エチル／ヘキサンで溶離した。得られた薄黄色の
精製油を直ちに暖いジエチルエーテルに溶解し、
結晶化させた。精製した固体をろ過によつて除去
し乾燥させると、２−〔４−（１，３−ジチオラン
−２−イリデンアミノ）フエニル〕ブタノールが
融点約98.5〜100.5℃の白色スパーとして得られ
た。この化合物は次の構造式をもつている。

実施例 ２ ４−〔１−（メトキシメチル）プロピル〕アニリ
ン5.1ｇと乾燥ジメチルホルムアミド210mlの溶液
にトリエチルアミン7.25ｇを加えた。次に沃化メ
チル（１，３−ジチオラン−２−イリデン）スル
ホニウム8.8ｇを加え、混合物を室温で３時間か
きまぜた。次に混合物を水に注ぎ、生ずる水性混
合物をジエチルエーテル／酢酸エチル２：１で抽
出した。有機抽出液を0.2N塩酸により、薄層ク
ロマトグラフイで示されるとおりに未反応アニリ
ン全部が除かれるまで洗つた。次に有機溶液を水
と塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。次に溶媒を除去すると、黄
色の粗製の油が残り、これは溶離液として酢酸エ
チル／ヘキサンにより、シリカゲルを使用するフ
ラツシユクロマトグラフイによつて精製した。得
られた黄色の油はＮ−（１，３−ジチオラン−２
−イリデン）−４−〔１−（メトキシメチル）プロ
ピル〕アニリンであり、これをジエチルエーテル
250ml中に溶解した。この溶液にジエチルエーテ
ル110ml中の硫酸２ｇの溶液を滴加した。添加が
終了した時、生ずる混合物を冷凍庫に入れた。生
成する固体をろ過によつて集め、アセトニトリル
から再結晶させると、Ｎ−（１，３−ジチオラン
−２−イリデン）−４−〔１−メトキシメチル）プ
ロピル〕アニリン二水素硫酸塩が融点約134〜
137.5℃の小さな白色結晶として得られた。

実施例 ３ 乾燥塩化メチレン50ml中における２−〔４−
（１，３−ジチオラン−２−イリデンアミノ）フ
エニル〕ブタノール３ｇとトリエチルアミン1.25
ｇとの混合物に、塩化メチレン25ml中の塩化アセ
チル0.88ｇの溶液を滴加した。生ずる溶液を室温
で３時間かきまぜた。次にこれを0.1N塩酸で１
回、水で２回、塩化ナトリウム飽飽和水溶液で１
回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。固体を
除去すると、オレンジ色の粗製の油が残り、これ
を溶離液としての酢酸エチル／ヘキサンとシリカ
ゲル15cmを使用するフラツシユクロマトグラフイ
によつて精製した。これで無色の油すなわち４−
〔１−（アセトキシメチル）プロピル〕−Ｎ−（１，
３−ジチオラン−２−イリデン）アニリンが得ら
れた。この油をジエチルエーテル150mlに溶解し、
これにジエチルエーテル75ml中の硫酸1.2ｇの溶
液を滴加した。添加が終了したとき、混合物を冷
凍庫に入れた。生成した沈殿物をろ過によつて分
離し、アセトン／ジエチルエーテルから再結晶さ
せると、４−〔１−（アセトキシメチル）プロピ
ル〕−Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）
アニリン二水素硫酸塩が融点約128.5〜131℃の白
色板晶として得られた。この化合物の遊離塩基は
次の構造式をもつている。

実施例 ４ 乾燥ジメチルホルムアミド255ml中の６−（４−
アミノフエニル）ヘキサノール6.4ｇの溶液にト
リエチルアミン8.34ｇを加えた。次に沃化メチル
（１，３−ジチオラン−２−イリデン）スルホニ
ウム10.1ｇを１時間にわたつて少量ずつ加えた。
添加が終了したら、反応混合物を室温で３時間か
きまぜた。次にこれを水中に注ぎ、水性混合物を
ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を
0.2N塩酸で、薄層クロマトグラフイで示される
ように未反応アニリンが残らなくなるまで洗つ
た。エーテル溶液を水と塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に
溶媒を除去するとオレンジ色の粘性の油が残り、
これはシリカゲル15cmと溶離液として酢酸エチ
ル／ヘキサンとを使用するフラツシユクロマトグ
ラフイによつて精製された。これによつて６−
〔４−（１，３−ジチオラン−２−イリデンアミ
ノ）フエニル〕ヘキサノールが薄い黄色の油とし
て得られた。油の一部（1.5ｇ）をジエチルエー
テル70mlに溶解し、生ずる溶液にジエチルエーテ
ル30ml中の硫酸0.55ｇの溶液を滴加した。添加が
終了したら、反応混合物を冷凍庫に入れた。生成
する沈殿物をろ過によつて分離すると、オフホワ
イト色の粉末が得られた。これは６−〔４−（１，
３−ジチオラン−２−イリデンアミノ）フエニ
ル〕ヘキサノール二水素硫酸塩であり、融点は約
117〜118℃（分解）であつた。本化合物の遊離塩
基は次の構造式をもつている。

実施例 ５ 乾燥ジメチルホルムアミド40ml中の水素化ナト
リウム0.97ｇを沃化メチル5.7ｇの混合物に、ジ
メチルホルムアミド25ml中の６−〔４−（１，３−
ジチオラン−２−イリデンアミノ）フエニル〕ヘ
キサノール2.4ｇの溶液を滴加した。生ずる混合
物を室温で16時間かきまぜ、チオ硫酸ナトリウム
の結晶数個を加えた0.2M燐酸水素カリウム／燐
酸二水素カリウム緩衝溶液（PH７）を含有する水
溶液中に注いだ。この水性混合物をジエチルエー
テルで抽出し、有機抽出液を水及び塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。次に溶媒を除去すると、オレンジ色の粗製
の油が残り、これはシリカゲル15cm及び溶離液と
して酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラツシユ
クロマトグラフイによつて精製された。得られた
黄色の油はＮ−（１，３−ジチオラン−２−イリ
デン）−４−（６−メトキシヘキシル）アニリンで
あり、この油1.76ｇをジエチルエーテル75mlに溶
解した。この溶液にジエチルエーテル35ml中の硫
酸0.6ｇの溶液を滴加した。添加が終了したら、
混合物を冷凍庫に入れた。生成した沈殿物をろ過
によつて分離し、アセトニトリルから結晶化させ
ると、Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）
−４−（６−メトキシヘキシル）アニリン二水素
硫酸塩塩が融点約141〜142.5℃の白色結晶として
得られた。

実施例 ６ 乾燥塩化メチレン20ml中の６−〔４−（１，３−
ジチオラン−２−イリデンアミノ）フエニル〕ヘ
キサノール１ｇとトリエチルアミン0.38ｇの混合
物に、乾燥塩化メチレン10ml中の塩化アセチル
0.27ｇの溶液を滴加した。生ずる溶液を室温で２
時間かきまぜた。次にこれを0.1N塩酸で１回、
水で２回、及び塩化ナトリウム飽和水溶液で１回
洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に
溶媒を除去すると、黄色の粗製の油が得られ、こ
れはシリカゲル15cmと溶離液として酢酸エチル／
ヘキサンとを使用するフラツシユクロマトグラフ
イによつて精製された。これによつて無色の油が
得られ、これは４−（６−アセトキシヘキシル）−
２−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）アニ
リンであつた。この油をジエチルエーテル40mlに
溶解し、硫酸0.29ｇとジエチルエーテル20mlの溶
液を滴加した。添加が終つたら、反応混合物を冷
凍庫に入れた。生成する沈殿物をろ過によつて分
離し、アセトニトリル／酢酸エチルから再結晶さ
せると、４−（６−アセトキシヘキシル）−Ｎ−
（１，３−ジチオラン−２−イリデン）アニリン
二水素硫酸塩が融点151.5〜153.5℃の白色針晶と
して得られた。この化合物の遊離塩基は次の構造
式をもつている。

実施例 ７ ニトロメタン試薬25mlの１，３−ジチオラン−
２−チオン（エチレントリチオカーボネート）
13.6ｇから溶液をつくり、沃化メチル14.2ｇを室
温でかきまぜながら窒素雰囲気下に滴加した。反
応混合物を光から守るために箔で包み、かきまぜ
を16時間続けた。生成する結晶をろ過によつて分
離し、乾燥ベンゼンで洗い真空中で乾燥すると、
沃化メチル（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）スルホニウムが融点約80〜83℃の茶色結晶と
して得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｒは水素又は１〜6Cの低級アルキルで
   あり、R′は水素、１〜6Cの低級アルキル又は２
   〜6Cの低級アルカノイルであり、ｎは０〜10で
   ある〕の化合物又は薬学的に受け入れられるその
   酸付加塩類。 ２ 式 〔式中Ｒは水素又は１〜6Cの低級アルキルで
   あり、R″は水素又は２〜6Cの低級アルカノイル
   であり、ｎは０〜10である〕をもつ特許請求の範
   囲第１項による化合物。 ３ 式 〔式中Ｒは水素又は１〜6Cの低級アルキルで
   あり、ｎは０〜10である〕をもつ特許請求の範囲
   第１項による化合物。 ４ ２−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
   ンアミノ）フエニル〕ブタノールである、特許請
   求の範囲第１項による化合物。 ５ ６−〔４−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
   ンアミノ）フエニル〕ヘキサノールである特許請
   求の範囲第１項による化合物。 ６ ４−（６−アセトキシヘキシル）−Ｎ−（１，
   ３−ジチオラン−２−イリデン）アニリンであ
   る、特許請求の範囲第１項による化合物。 ７ 〔式中Ｒは水素又は１〜6Cの低級アルキルで
   あり、ｎは０〜10である〕をもつ特許請求の範囲
   第１項による化合物。 ８ Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イリデン）−
   ４−（６−メトキシヘキシル）アニリンである、
   特許請求の範囲第１項による化合物。 ９ 式 〔式中Ｒは水素又は１〜6Cの低級アルキルで
   あり、R′は水素、１〜6Cの低級アルキル又は２
   〜6Cの低級アルカノイルであり、ｎは０〜10で
   ある〕のアミンを (a) 第三級アミンの存在下、不活性溶媒中のメチ
   ル（１，３−ジチオラン−２−イリデン）スル
   ホニウム塩、又は (b) 不活性溶媒中の二硫化炭素及びアルカリ金属
   塩基に続いて二臭化エチレン から選ばれる試薬と反応させ、出発材料のR′が
   水素の時には、続いて任意に必要ならば標準手順
   によつて対応するR′エーテル及びエステルに転
   化し、更に続いて任意に必要なら薬学的に受け入
   れられる酸との反応によつて対応する酸付加塩を
   得ることからなる 〔式中Ｒ、R′及びｎは上で定義されたとおり〕
   の化合物又は製薬上受け入れられる酸付加塩の製
   法。 １０ メチル−（１，３−ジチオラン−２−イリ
   デン）スルホニウム塩を第三級アミンの存在下に
   不活性溶媒中で 〔式中Ｒは水素又は１〜6Cの低級アルキルで
   あり、ｎは０〜10である〕のアミンと反応させる
   ことからなる、 〔式中R′は水素、１〜6Cの低級アルキル又は
   ２〜6Cの低級アルカノイルであり、Ｒとｎは上
   で定義されたとおり〕の化合物及び製薬上受け入
   れられる酸付加塩の製法である特許請求の範囲第
   ９項に記載の製法。 １１ 式 〔式中Ｒは水素又は１〜6Cの低級アルキルで
   あり、ｎは０〜10である〕のアミンを二硫化炭素
   及びアルカリ金属塩基と、また続いて二臭化エチ
   レンと反応させることからなる、 式 〔式中Ｒとｎは上で定義されたとおりであり、
   R′は水素、１〜6Cの低級アルキル又は２〜6Cの
   低級アルカノイルである〕の化合物又は薬学的に
   受け入れられるその酸付加塩の製法である特許請
   求の範囲第９項に記載の製法。 １２ 式 〔式中Ｒは水素又は１〜6Cの低級アルキルで
   あり、ｎは０〜10である〕のアミンを (a) 第三級アミンの存在下、不活性溶媒中のメチ
   ル（１，３−ジチオラン−２−イリデン）スル
   ホニウム塩、又は (b) 不活性溶媒中の二硫化炭素及びアルカリ金属
   塩基に続いて二臭化エチレン から選ばれる試薬と反応させ、続いて任意に必要
   なら薬学的に受け入れられる酸との反応によつて
   対応する酸付加塩を得ることからなる、 〔式中Ｒとｎは上で定義されたとおり〕の化合
   物又は製薬上受け入れられる酸付加塩の特許請求
   の範囲第９項による製法。 １３ ２−（４−アミノフエニル）ブタノールを
   ヨウ化メチル（１，３−ジチオラン−２−イリデ
   ン）スルホニウムと反応させることからなる、特
   許請求の範囲第９項による２−〔４−（１，３−ジ
   チオラン−２−イリデンアミノ）フエニル〕ブタ
   ノールの製法。 １４ ６−（４−アミノフエニル）ヘキサノール
   をヨウ化メチル（１，３−ジチオラン−２−イリ
   デン）スルホニウムと反応させることからなる、
   特許請求の範囲第９項による６−〔４−（１，３−
   ジチオラン−２−イリデンアミノ）フエニル〕ヘ
   キサノールの製法。 １５ ６−（４−アミノフエニル）ヘキサノール
   をヨウ化メチル（１，３−ジチオラン−２−イリ
   デン）スルホニウムと反応させて６−（４−（１，
   ３−ジチオラン−２−イリデンアミノ）フエニ
   ル〕ヘキサノールを得て、続いて塩化アセチルと
   反応させることからなる、特許請求の範囲第９項
   による４−（６−アセトキシヘキシル−Ｎ−（１，
   ３−ジチオラン−２−イリデン）アニリンの製
   法。 １６ 式 〔式中Ｒは水素又は１〜6Cの低級アルキルで
   あり、R′は水素又は１〜6Cの低級アルキルであ
   り、またｎは０〜10である〕のアミンを (a) 第三級アミンの存在下、不活性溶媒中のメチ
   ル（１，３−ジチオラン−２−イリデン）スル
   ホニウム塩、又は (b) 不活性溶媒中の二硫化炭素及びアルカリ金属
   塩基に続いて二臭化エチレン から選ばれる試薬と反応させ、続いて必要なら任
   意付加的に出発材料のR′が水素の時には、標準
   手順によつて対応するR′エーテルに転化し、更
   に続いて必要なら任意付加的に、薬学的に受け入
   れられる酸との反応によつて対応する酸付加塩を
   得ることからなる、 式 〔式中Ｒとｎは上で定義されたとおりであり、
   R′は１〜6Cの低級アルキルある〕の化合物又は
   薬学的に受け入れられるその酸付加塩類の、特許
   請求の範囲第９項による製法。 １７ ６−（４−アミノフエニル）ヘキサノール
   をヨウ化メチル（１，３−ジチオラン−２−イリ
   デン）スルホニウムと反応させて６−〔４−（１，
   ３−ジチオラン−２−イリデンアミノ）フエニ
   ル〕ヘキサノールを得て、続いて水素化ナトリウ
   ム及びヨウ化メチルと反応させることからなる、
   特許請求の範囲第９項によるＮ−（１，３−ジチ
   オラン−２−イリデン）４−（６−メトキシヘキ
   シル）アニリンの製法。