JPH047327B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式（） で表されるサポニン誘導体ジヒドロ−20（Ｓ）−プ
ロトパナキサジオール−３−〔β−Ｄ−グルコピ
ラノシル（１→２）〕−β−Ｄ−キシラピラノサイ
ドを主成分としてなる血液賦活作用を有する補気
薬である。 補気薬とは、例えば、「現代医療と漢方薬」（株
式会社医薬ジヤーナル社、1989年10月16日発行）
第90〜91頁に示されるように、漢方では主として
各系統的器官の生理的な機能が不十分な状態を治
療する薬物で、とくに消化器系と呼吸器系の機能
を促進し、体力を増強するものである。これはこ
の薬物が漢方における生体の恒常性を維持する三
要素（気、血、水）のうち、気の不足するとき、
その補強・増加を司る働きを有するためである。
そして、「症例から学ぶ和漢診療学」（株式会社医
学書院、1990年10月１日発行）第５〜６頁の図４
から前記三要素のうち、気が不足するとき、血の
生成が少なくなつて気を補うことになるというこ
とができ、補気作用がマウス切断尾部からの出血
量の減少により計測できることを知見した。 この薬理実験を指標として補気作用を有する物
質を検索し、ウコギ科のチクセツニンジン
（Panax japonicus C.A.Meyer）より得たチクセ
ツサポニンから誘導した式（）で表されるサ
ポニン誘導体〔以下、サポニン誘導体（）とい
う〕に強い補気作用のあることを見い出し、サポ
ニン誘導体（）が血液賦活作用を有する補気薬
であることを立証し、本発明を完成した。 本発明の目的は、治療剤として有用なサポニン
誘導体（）を有効成分として含有してなる補気
薬を提供することにある。 サポニン誘導体（）を得るには、下記式
（） で表されるチクセツサポニンを酸化白金触媒を
用いて接触還元し、ついでメタノール・塩酸でメ
タノリシスする方法〔Chem.Pharm Bull.，18，
1558（1970）〕が知られている。またチクセツサポ
ニン〔式（）〕をパラジウム−炭素触媒を用
いて接触還元させ、ついでβ−グルコシダーゼ、
例えば市販のヘスペリジナーゼ（田辺製薬K.K.
製）を用いて酵素加水分解するか、あるいはチク
セツサポニンをβ−グルコシダーゼ、例えば市
販のヘスペリジナーゼを用いて酵素加水分解し、
ついで酸化白金触媒を用いて接触還元すると、サ
ポニン誘導体（）を得ることができる。 上記反応に用いる式（）で表わされるチクセ
ツサポニンは、例えばウコギ科のチクセツニン
ジン（Panax japonicus C.A.Meyer）より抽出、
分離することができる。このチクセツサポニン
の抽出、分離には、例えば圧司らの方法〔薬学雑
誌88，325−329（1968）〕を用いることができる。
すなわち、チクセツニンジンの根茎を粉砕し、50
％メタノール含有水で温時抽出し抽出液を濃縮
し、濃縮エキスを水に溶解した水溶液をｎ−ブタ
ノールにて抽出する。このｎ−ブタノール抽出液
を濃縮して得たエキスをｎ−ブタノール・酢酸エ
チルエステル・水（２：１：２）を混合して得ら
れる上層溶媒、下層溶媒を用いて向流分配を行
い、粗チクセツサポニンを得る。次いでこの粗
チクセツサポニンをシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム・メタ
ノール・水（13：７：２）を混合して得られる下
層溶媒で溶出することにより、約0.9％の収率で
無色プリズム晶のチクセツサポニン（融点196
−197℃）を得ることができる。 上記のようにして得られたサポニン誘導体
（）は、再結晶等の通常の方法により精製する
ことができる。 サポニン誘導体（）の製造の具体例を示すと
次の如くである。 具体例 １ 10％パラジウム−炭素触媒20mgの無水エタノー
ル20mlを常圧接触水素化用の反応容器に入れて常
圧の水素と20〜30分振りまぜる。チクセツサポニ
ン100mgをエタノール10mlに溶かした溶液を加
えて常圧で振りまぜながら24時間水素添加した。
触媒（10％パラジウム−炭素）を過して結晶を
得た。この結晶をさらにジメチルスルホキサイド
３mlに溶解し、これをPH5.12に調製したリン酸−
クエン酸緩衝液５mlに加え均一溶液とする。これ
にヘスペリジナーゼ50mgを加え、室温で撹拌下２
日間反応させる。反応液を凍結乾燥物後、生成物
を乾式シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ク
ロロホルム：メタノール：水＝13：７：２の混合
溶媒の下層）で分離、精製すると結晶が得られ、
これをエタノールで再結晶すると無色針状晶のサ
ポニン誘導体（）62mg（収率76％）を得た。 具体例 ２ チクセツサポニン200mgをジメチルスルホキ
サイド２mlに溶解し、これをPH5.12に調製したリ
ン酸−クエン酸緩衝液12mlに加え均一溶液とす
る。これにヘスペリジナーゼ50mgを加え、室温で
撹拌下２日間反応させる。反応液を凍結乾燥後、
生成物を乾式シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲルを担体とし、クロロホルム：メタ
ノール：水＝13：７：２の混合溶媒の下層を用い
る）で分離、精製し、20（Ｓ）−プロトパナキサジ
オール−３−〔β−Ｄ−グルコピラノシル（１→
２）〕−β−Ｄ−キシロピラノサイドの結晶を得
る。 次に、酸化白金触媒18mgと５％酢酸−エタノー
ル７mlを常圧接触水素化用の反応容器に入れて常
圧の水素と20〜30分振りまぜる。これに前記の20
（Ｓ）−プロトパナキサジオール−３−〔β−Ｄ−
グルコピラノシル（１→２）〕β−Ｄ−キシロピ
ラノサイドをエタノール10mlに溶かした溶液を加
えて常圧で振りまぜながら24時間水素添加した。
触媒を過すると結晶が得られ、これをエタノー
ルで再結晶すると無色針状晶のサポニン誘導体
（）129mg（収率95％）を得た。 サポニン誘導体（）の性質は次のとおりであ
る。 融 点 174−175゜ 比施光度 〔α〕_28D−8.0（Ｃ＝1.30、Me OH） 赤外線吸収スペクトル（ν^KBr _naxcm^-1） 3100−3600（OH）、1160、1080、1040（Ｃ−Ｏ） 元素分析値（C₄₁H₇₂O₁₂・H₂O） 計算値 Ｃ：63.56 Ｈ：9.56 実測値 Ｃ：63.42 Ｈ：9.50 サポニン誘導体（）は、補気作用を有し、医
薬品として有用である。 次に、サポニン誘導体（）が出血量減少作用
を有することについて実験例を挙げて説明する。 一群５匹のddY系雄性マウス（５週齢、体重約
20ｇ）を用いて、各マウスにサポニン誘導体
（）の静脈内、腹腔内および経口的に投与した。
なお、静脈内投与、経口投与ではサポニン誘導体
（）を生理食塩水溶液に溶解させて用いた。腹
腔内投与ではサポニン誘導体（）を使用直前に
１％メチルセルロース・生理食塩水に懸濁させて
用いた。投与後（静脈内投与、腹腔内投与では10
分後、経口投与では30分後）、マウスの尾の先端
より２cmの所をカミソリにて切断し、切断口を
3.8％クエン酸ナトリウム水溶液６ml中に挿入し
て、出血し始めてから１分間採血する。次いでク
イツクライザー（東亜医療電子、0.5％KCN含
有）で溶血させて、その流出した血液量を吸光光
度計（波長：540nm、対照液：3.8％クエン酸ナ
トリウム水溶液）で測定する。また、対照群のマ
ウスには、静脈内および経口投与では生理食塩水
溶液を投与し、腹腔内では１％メチルセルロー
ス・生理食塩水溶液を投与した。そして、次式に
より出血量減少率を求めた。 出血量減少率（％）＝100 −被験薬投与群の吸光度の平均／対照群の吸光度の
平均×100 その結果を第１表に示す。

【表】 第１表に示すとおり、サポニン誘導体（）は
明らかに出血量減少作用を有することが認められ
た。 次にサポニン誘導体（）の急性毒性について
実験例を示して説明する。 サポニン誘導体（）の生理食塩水溶液をマウ
スに静脈内、腹腔内および経口的にそれぞれ投与
し、72時間後の生死の判定によるLD₅₀値（50％
致死量）を算出した。計算には、アツプ・アン
ド・ダウン（Up and down）法〔1969年南山堂
発行、高木、水沢共編「薬物学実験」第204〜205
ページ参照〕を用いた。 前記アツプアンドダウン法とは、あらかじめ目
的薬剤のLD₅₀量を中心としてその用量を上下に
等比にとつておき、ある用量を一匹の動物に与え
て、死亡したら用量を下げ、生存したら用量を挙
げるというように順次上げ、下げ（アツプアンド
ダウン）して実験を進める手法である。 その結果は第２表に示す如くである。

【表】 第２表に示すLD₅₀値と出血量減少率を比較し
た場合、サポニン誘導体（）の出血量減少作用
の有効量に較べ、急性毒性は弱いことが認められ
た。すなわちサポニン誘導体（）は、静脈内投
与ではLD₅₀値の20分の１以下の投与量（25mg）
で、腹腔内投与ではLD₅₀値の80分の１以下の投
与量（40mg）で、経口投与でもLD₅₀値の100分の
１以下の投与量（100mg）で出血量減少作用を発
現し、サポニン誘導体（）はすぐれた出血量減
少作用を有し、出血量減少剤としても有効である
ことが認められた。 次に出血量減少作用から考えて、サポニン誘導
体（）の有効投与量は、大量出血時の緊急的な
血液賦活においては、静脈注射では、１回量15〜
25mg、腹腔内投与では１回量30〜40mgで、経口投
与では50〜100mgで、通常の血液賦活を期待する
場合は、さらに少量でたりる。また症状に合せて
１日３回までの適用が適当と認められる。 本発明の血液賦活作用を有する補気薬の臨床上
の応用としては、出血量減少実験及び中国医学の
理念に基づき次の各項がある。 (1) 大手術、事故等による大量出血に際して、緊
急に血液の機能を高め、危険状態を脱出する。
適用の方法としては、単独投与、輸液との併用
がある。 (2) 疲労時、急速に疲労回復をはかる。または、
労働、運動等における疲労の防止。 (3) 長期連用により、リユーマチ、神経痛等の難
治疾患の改善に用いる。 (4) その他一般の健康保持。 サポニン誘導体（）は、適当な医薬用の担体
若しくは希釈剤と組合せて医薬とすることがで
き、通常の方法によつて経口又は非経口投与する
ための固体、半固体又は液体の剤型に処方するこ
とができる。 処方に当たつては、本化合物を単独で、若しく
は適宜組合せることができ、また他の医薬活性成
分との配合剤としてもよい。 経口投与のために、少なくとも１種の賦形剤、
例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニツト等を用
いて錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等に
処方することができる。 この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリン硫酸ナ
トリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビア
ゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合
剤、バレイシヨデンプン、カルボキシメチルセル
ロース等の崩壊剤を使用することができる。また
懸濁剤、エマルジヨン剤、シロツプ剤、エリキシ
ル剤として投与することができ、これら剤型に
は、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。 非経口用製剤として、適当な基剤と混和してク
リーム、軟膏剤、パツプ剤、または坐剤とするこ
とができる。 非経口用製剤としては、注射剤のための滅菌さ
れた水性、非水性の溶液、又は懸濁液とすること
ができる。 希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩
水、デキストロース水溶液、注射用植物油、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等を
用いることができる。さらに必要に応じて、適宜
等張化剤、溶解補助剤、安定剤、防腐剤、無痛化
剤等を加えてもよい。また、この種の剤型の場
合、滅菌された注射用媒体に溶解することが望ま
しい。 次に実施例を示して本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれによつて限定されるものではな
い。 実施例 １ サポニン誘導体（）25ｇを60℃に加温した滅
菌生理食塩水５に溶解し無菌的にバイアルにサ
ポニン誘導体（）が25mg含有する様に５mlづつ
分配し、密封して注射剤を製造した。 本注射剤は、成人患者１人当り症状に応じて１
回３〜５mlを、１日３回静脈内投与する。 実施例 ２ サポニン誘導体（）10ｇを細粉とし、これを
乳糖89ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇと
混和し、この混合物を単発式スラツグ打錠機にて
打錠して直径20mm、重量約2.3ｇのスラツグ錠を
作り、これをオシレーターにて破砕し、整粒し、
篩別して20〜50メツシユの粒子の良好な顆粒剤を
得た。 この顆粒剤は、症状に合せて１回量300〜400mg
（サポニン誘導体（）として30〜40mgに相当）
として１日３回服用する。 実施例 ３ サポニン誘導体（）20ｇを無水ケイ酸20ｇと
混合し、これを微結晶セルロース10ｇ、ステアリ
ン酸マグネシウム0.5ｇ、乳糖49.5ｇを加え混合
し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して径７
mm、重量125mgの錠剤を製造した。 本錠剤１錠は、サポニン誘導体（）25mgを含
有する。本錠剤は１回２〜４錠、１日３回服用す
る。 実施例 ４ サポニン誘導体（）100mgを細末とし、No.３
のゼラチンカプセルに充てんしてカプセル剤を得
た。 本カプセル剤は症状に合せて１回１カプセル、
１日３回まで服用する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式（） で表されるサポニン誘導体を主成分としてなる血
   液賦活作用を有する補気薬。