JPH0473436B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、フラボン誘導体、更に詳しくは一般
式（） 〔式中R¹は低級アルコキシ基を、R²及びR³は
各々炭素数１〜12のアルコキシ基を示す。〕 で表わされるフラボン誘導体及びその塩に関す
る。 発明の開示 上記一般式（）で表わされる本発明の化合物
は、ロイコトリエンの生合成をつかさどるアラキ
ドン酸５−リポキシゲナーゼ（以下「５−リポキ
シゲナーゼ」と略す）を顕著に阻害し、アラキド
ン酸５−リポキシゲナーゼ阻害剤（以下「５−リ
ポキシナーゼ阻害剤」と呼ぶ）として有用であ
る。 喘息とは、気道過敏性の高い患者が、気道に対
する外界からのアレルゲンや非特異的刺激（寒
冷、乾燥など）によつて血管透過性亢進、気管支
平滑筋収縮、分泌亢進等を惹起し、呼吸困難をお
こす疾病である。現在、該喘息の治療法としては
薬物療法、転地療法、減感作療法、心理療法など
の多角的治療法が行なわれているが、未だ充分な
治療効果を奏する方法は確立されていない。 現在抗喘息薬としてよく使用されているものと
しては、ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ス
テロイド剤、抗ヒスタミン剤、化学伝達物質遊離
抑制剤などがある。これら各種治療薬の喘息に対
する作用メカニズムは尚明確ではないが、一般に
以下の如くであると言われている。即ち、ベータ
受容体刺激剤はアデニルサイクラーゼの酵素活性
を高め、ATPを第二次情報伝達物質のｃ−AMP
に変化させる。キサンチン剤はｃ−AMPを情報
伝達作用のない５−AMPに変化させるホスホジ
エステラーゼの活性阻害作用によつて気管支を拡
張させる。抗ヒスタミン剤はヒスタミンH₁受容
体においてヒスタミンと拮抗することにより、血
管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫、腫脹を軽
減する。化学伝達物質遊離抑制剤は、マスト細胞
からの化学伝達物質の遊離を抑制することによつ
て喘息発作を抑える。しかしながらこれ等各種抗
喘息薬は各々一長一短があり、いずれも尚充分な
治療効果を奏し得ない現状である。 また、喘息治療に関する研究が進むにつれて、
喘息の主要な病因物質と考えられていた遅反応性
アナフイラキシー物質（Slow reacting
substance of anaphylaxis以下「SRS−Ａ」と
略す）が同定され、ロイコトリエンが発見される
に至つた〔R.C.Murphy et al、Proc.Nat.Acad.
Sci.USA、76、4275（1979）、B.Sanmelsson.、
Science、220、568（1983）、山本尚三、日本臨床、
41、1934（1983）参照〕。 このSRS−Ａによれば、喘息の主症状である血
管透過性亢進による気管支粘膜の浮腫と腫脹及び
気管支平滑筋収縮などがみられる〔R.P.Orange
and K.F.Austen、Advances in Immunology、
10、105（1969）、P.Borgeat and P.Sirois、J.
Medicinal Chem.、24、121（1981）、河野茂勝、
大幡勝也、代謝、20、317（1983）参照〕 本発明者らは、兼てより上記喘息の治療及びそ
のための抗喘息薬につき、鋭意研究を重ねてきた
が、その過程において上記SRS−Ａがアラキドン
酸から合成され、その生合成に５−リポキシゲナ
ーゼが関与しており、該５−リポキシゲナーゼの
活性を阻害することによつてSRS−Ａの生成が抑
制され、これに起因して喘息の治療が可能となる
との着想から、上記５−リポキシゲナーゼ阻害作
用を有する物質につき研究を進めた。その結果、
上記一般式（）で表わされるフラボン誘導体
が、所望の５−リポキシゲナーゼ阻害剤として有
用であり、その利用によればアラキドン酸からの
SRS−Ａの生成を抑制することを見出し、該SRS
−Ａの生成に起因する各種の疾患例えば喘息、炎
症、アレルギー等を予防及び治療できることを見
い出した。 本発明は上記知見に基づいて完成されたもので
あり、前記一般式（）で表わされるフラボン誘
導体及びその塩をその要旨とするものである。 本発明に係る上記フラボン誘導体を表わす一般
式（）においてR¹で定義される低級アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、
ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数
１〜６のアルコキシ基を例示できる。 R²又はR³で定義される炭素数１〜12のアルコ
キシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブ
トキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ
基、ヘピチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニ
ルオキシ基、デカニルオキシ基、ウンデカニルオ
キシ基、ドデカニルオキシ基等を例示できる。 上記一般式（）の化合物は各種の方法で合成
可能であるが、例えば下記反応行程式−〜に
示す方法により容易に製造することができる。 〔式中R¹〜R³は前記に同じ。R⁴及びR⁵はベンジ
ルオキシ基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 上記において公知あるいは新規の一般式（）
で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
公知化合物とのエステル化反応は、無溶媒又は通
常の不活性溶媒中、０〜200℃、好ましくは80℃
〜130℃の温度条件下に、１〜８時間程度で完結
する。不活性溶媒としては例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサ
ン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエ
ーテル類；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等の第３級アミン類；ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等を使用できる。上記反応は
より有利には塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤
として用いて行なわれる。該塩基性化合物として
は例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン等の第３級アミン等を例示できる。また上記
における一般式（）で表わされる化合物と一般
式（）で表わされる化合物との使用割合は、通
常前者１モルに対して後者を等モル以上、好まし
くは１〜1.5モルとすればよい。斯くして一般式
（）で表わされるエステルを得る。 一般式（）で表わされるエステルの転移反応
は、塩基性化合物の存在下、不活性溶媒中、室温
〜100℃程度で２〜10時間を要して行なわれ、こ
れにより分子内転移反応（Baker−
Venkataraman反応）が行なわれる。塩基性化合
物としては例えば、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、ナトリウムアミド等を例
示できる。不活性溶媒としては、特に制限はなく
広く使用でき例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類；
ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ピリ
ジン、ピコリン等のピリジン誘導体等を例示でき
る。上記移転反応において一般式（）の化合物
に対する塩基性化合物の使用割合は、通常前者１
モルに対して後者を１〜30モル量程度とすればよ
い。斯くして一般式（）で表わされるジケトン
化合物を得る。 上記のジケトン化合物（）の閉環反応は、無
溶媒又は溶媒中、触媒の存在下に、室温〜150℃
の温度条件下に、２〜15時間程度で行なわれる。
溶媒としては例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸等
のカルボン酸類；ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類；エチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；メタ
ノール、エタノール等のアルコール類等を例示で
きる。触媒としては例えば硫酸、塩酸、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウ
ム、プロピオン酸カリウム等を例示できる。斯く
して一般式（）で表わされるフラボン誘導体を
得る。 上記で得られる一般式（）のフラボン誘導体
を脱ベンジル化して一般式（）の化合物を得る
には、例えば不活性溶媒中触媒を用いる水素化分
解反応を採用することができる。ここで触媒とし
ては、例えばパラジウム−炭素のような従来一般
的に用いられるものを広く使用でき、その使用量
としては、特に限定がなく、通常の触媒量程度の
量でよい。また不活性触媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール等のアルコール類、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢
酸エチル、プロピオン酸エチル等の脂肪酸エステ
ル類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等を挙げ
ることができる。該還元反応は、通常室温〜50℃
程度にて行なわれ、一般に１〜５時間程度で完結
する。 斯くして得られる一般式（）の化合物のリン
酸化反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、該化合物
にポリリン酸を作用させることにより行なわれ
る。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化
水素類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類等を例示できる。ポリリン酸の使用量として
は、化合物（）に対してリン酸換算で通常少な
くとも等モル量、好ましくは５〜20倍モル程度と
するのがよい。ポリリン酸は、溶媒として兼用す
ることができ、この場合には化合物（）に対し
て大過剰量使用するのがよい。該反応は、通常60
〜150℃程度、好ましくは90〜120℃程度にて行な
われ、一般に約20分〜２時間で終了する。斯しく
して一般式（）で表わされる本発明の化合物が
製造される。 上記反応行程式において出発原料として使用
される一般式（）の化合物は、公知又は新規な
化合物であり、該化合物は例えば下記反応行程式
に従つて製造される。 〔式中R¹、R²及びR³は前記に同じ、Ａは置換又
は未置換のフエニルスルホニル基、Ｂはベンジル
基を示す。〕 まず公知化合物（）に塩化フエニルスルホニ
ルを常法により作用させ、化合物（）の水酸基
を保護して化合物（）を得る。 次に化合物（）を不活性溶媒中にて室温〜80
℃の温度範囲にて無水ハロゲン化アルミニウムの
存在下に数時間反応させた後、希塩酸中に注入す
ることによりメトキシ基が開裂された化合物
（）を得る。ハロゲン化アルミニウム使用量と
しては化合物（）に対し1.5〜３倍モル量とす
るのがよい。 斯くして得られた化合物（）の脱保護反応は
無水炭酸カリウム−メタノール（含水メタノール
又はエタノール中水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム）中常温〜80℃で撹拌下30分〜３時間反応さ
せることにより行なわれる。 化合物（XI）にハロゲン化フエニルメチレンを
常法により作用させ、化合物（XI）の水酸基を保
護した化合物（XII）を得る。 化合物（XII）を酢酸−塩酸（好ましくは10：
１）又は無水塩化アルミニウムのようなルイス酸
と不活性溶媒中で前記化合物（）の脱アルキル
化反応と同様にして化合物（）を得る。 化合物（）から化合物（）を得るエー
テル反応は、通常のエーテル反応により行なうこ
とができる。該エーテル化反応はエーテル化剤と
して炭素数１〜12の直鎖又は分枝鎖のハロゲン化
アルキル、例えば臭化メタン、ヨウ化エタン、臭
化ブタン、塩化イソペンタン、塩化ヘキサン、ヨ
ウ化ヘキサン、臭化オクタン、塩化デカン、ヨウ
化ウンデカン、臭化ドデカン等を用いて常法に従
い行なわれる。また該エーテル化反応は、上記反
応行程式におけるエステル化反応で用いた不活
性溶媒中、必要があれば脱ハロゲン化水素剤例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の
アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無
機塩類を用いて、室温〜150℃の温度範囲内で、
１〜24時間程度を要して行なわれる。エーテル化
剤の使用量は、化合物（）１モルに対して１
モル以上、好ましくは1.2〜２モルとするのがよ
い。斯くして化合物（）が製造される。 最後に化合物（）を接触還元するか、或は
鉱酸又はルイス酸による開裂反応を行うことによ
り化合物（）が製造される。該接触還元反応に
は、上記反応行程式における化合物（）の水
素化分解反応と同様の反応条件を採用し得る。 上記反応行程式において得られる本発明の化
合物は、これを例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリで処理することにより薬理
的に許容されるアルカリ塩とすることができる。
かかる塩も亦本発明の有効成分として利用でき
る。 上記夫々の工程で目的化合物は、通常の分離手
段により容易に単離精製することができ、斯かる
分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再
結晶法、吸着クロマトグラフイー、イオン交換ク
ロマトグラフイー、分子ふるいクロマトグラフイ
ー等を例示できる。 斯くして得られる一般式（）で表わされるフ
ラボン誘導体及びその塩は、いずれも５−リポキ
シゲナーゼを阻害する作用を有している。本発明
の化合物の特徴は、５−リポキシゲナーゼ阻害作
用の持続時間が長く、また毒性が低く、副作用も
少ないことであり、それ故本発明化合物は５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤として極めて有用である。
またこれらはその有する顕著な５−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を利用して、喘息、炎症、アレルギ
ー等の症状に対する予防薬乃至治療薬として有望
である。例えば本発明化合物を生体内に投与した
ときには、喘息、炎症、アレルギー等の症状に対
し優れた治療効果が発揮され得る。 一般式（）の化合物及びその塩は、通常一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使
用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形
剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表
的なものとして錠剤、噴霧剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤
の形態に成形するに際しては、担体としてこの分
野で公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラツク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、
アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステア
リン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナト
リウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等
の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ペントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレング
リコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤
は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコ
ーテイング錠あるいは二重錠、多層錠とすること
ができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
脂、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結
合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示で
きる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。注射
剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は
殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに
際しては、希釈剤としてこの分野において慣用さ
れているものをすべて使用でき、例えば水、エチ
ルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ
化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができ
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
料、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せ
しめてもよい。 また上記フラボン誘導体及びその塩を噴霧剤の
形態にする際には、分散剤及び噴射剤としてこの
分野で公知のものを広く使用でき、分散剤として
は例えば大豆レシチン、卵黄レシチン等のレシチ
ン類、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の
脂肪酸、ソルビタントリオレート、ソルビタンモ
ノオレート等のソルビタン類等が例示できる。ま
た噴霧剤として例えばフレオン11、フレオン12、
フレオン114等の通常不燃焼性液化ガスを例示で
きる。 一般式（）の化合物又はその塩の医薬製剤中
に含有されるべき量としては、特に限定されず広
範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70
重量％、好ましくは１〜30重量％である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。また噴霧剤は口又は鼻より噴霧して気管支へ
投与される。 本発明の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の投与量
は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の
程度等により適宜選択されるが、通常有効成分で
ある一般式（）の化合物の量は１日当り体重１
Kg当り0.1〜10mgとするのがよい。 以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤
例を挙げる。 参考例 １ ３，４，６−トリメトキシ−２−トシルオキシ
アセトフエノンの合成 ３，４，６−トリメトキシ−２−ヒドロキシア
セトフエノン22ｇをアセトン150mlに溶解し、ト
ルエンスルホニルクロライド26ｇ、細か粉砕した
炭酸カリウム39ｇを加え、撹拌しながら３時間還
流する。反応混合物に水を加えて析出する結晶を
過し、メタノールから再結晶を行ないmp127〜
129℃の白色針状結晶の３，４，６−トリメトキ
シ−２−トシルオキシアセトフエノン35.9ｇ（収
率97％）を得た。 元素分析（C₁₈H₂₀O₄Sとして） 分析値 C56.89％ H5.55％ 計算値 C56.83％ H5.30％ 参考例 ２ ６−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−２−ト
シルオキシアセトフエノンの合成 ３，４，６−トリメトキシ−２−トシルオキシ
アセトフエノン18ｇに無水臭化アルミニウム（25
ｇ、２モル比）のアセトニトリル（100ml）溶液
を加え、50℃に2.5時間加熱する。反応混合物を
0.1N塩酸中に注入したのち、アセトニトリルを
留去する。析出する沈澱物を酢酸エチル−メタノ
ール混合溶媒で再結晶を行ない、mp127〜128℃
の白色プリズム結晶である６−ヒドロキシ−３，
４−ジメトキシ−２−トシルオキシアセトフエノ
ン14.8ｇ（収率86％）を得た。 元素分析（C₁₇H₁₈O₇Sとして） 分析値 C55.64％ H4.83％ 計算値 C55.73％ H4.95％ 参考例 ３ ２，６−ジヒドロキシ−３，４−ジメトキシア
セトフエノンの合成 ６−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−２−ト
シルオキシアセトフエノン15ｇをメタノール150
mlに溶解し、これに炭酸カリウム30ｇを加えて、
撹拌しながら３時間還流する。反応混合物を氷−
塩酸中に注入し、析出する結晶を過、水で洗浄
したのち、メタノールで再結晶を行ないmp134〜
135℃の黄色針状結晶の２，６−ジヒドロキシ−
３，４−ジメトキシアセトフエノン6.5ｇ（収率
75％）を得た。 元素分析（C₁₀H₁₂O₅として） 分析値 C56.59％ H5.66％ 計算値 C56.60％ H5.70％ 参考例 ４ ２，６−ジベンジルオキシ−３，４−ジメトキ
シアセトフエノンの合成 ２，６−ジヒドロキシ−３，４−ジメトキシア
セトフエノン6.49ｇをDMF（ジメチルホルムアミ
ド）100mlに溶解し、ベンジルクロライド11.6ml、
炭酸カリウム38ｇを加え、撹拌しながら１時間還
流する。反応混合物に水を加えて炭酸カリウムを
溶解し、減圧下に溶媒を留去する。同様の操作を
くり返しできるだけベンジルクロライドを除去し
たのち、析出する結晶を過、酢酸エチル−メタ
ノール混合溶媒で再結晶を行ないmp114〜115℃
白色針状結晶の２，６−ジベンジルオキシ−３，
４−ジメトキシアセトフエノン10.36ｇ（収率86
％）を得る。 元素分析（C₂₄H₂₄O₅として） 分析値 C73.58％ H6.11％ 計算値 C73.45％ H6.16％ 参考例 ５ ６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，４
−ジメトキシアセトフエノンの合成 ２，６−ジベンジルオキシ−３，４−ジメトキ
シアセトフエノン10.36ｇを酢酸−塩酸混液
（10：１）200mlに溶解させた後、常温で１時間放
置する。反応混合物に水を加え析出する結晶を
過し、水で洗浄する。酢酸エチル−メタノール混
合溶媒で再結晶を行ないmp134〜135℃黄色針状
結晶の６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−
３，４−ジメトキシアセトフエノン7.05ｇ（収率
88％）を得る。 元素分析（C₁₇H₁₈O₅として） 分析値 C67.52％ H5.99％ 計算値 C67.54％ H6.00％ 参考例 ６ ２−ヘキシルオキシ−６−ヒドロキシ−３，４
−ジメトキシ−ω−（３，４−ジベンジルオキ
シベンゾイル）アセトフエノンの合成 ６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，４
−ジメトキシアセトフエノン２ｇ（6.6ｍmol）
をアセトン約30c.c.に溶解し、ヘキシルアイオダイ
ド7.3ｍmol（1.1モル比）を加え、撹拌しながら約
15時間還流する。反応混合物に水を加え、析出す
る油状物をエーテル抽出し、水洗いしたのち、エ
ーテルを留去し、残留物をデシケーター中でよく
乾燥して、粗製のヘキシルエーテル体である６−
ベンジルオキシ−２−ヘキシルオキシ−３，４−
ジメトキシアセトフエノンを得る。 粗製のヘキシルエーテル体を酢酸−塩酸混液
（10：２）約30mlに溶解し50℃に30分加熱する。
反応混合物に水を加え、生成した塩化ベンジルを
水蒸気蒸留で留去したのち、析出する油状物をエ
ーテル抽出、水で洗浄したのち、エーテルを留
去、油状物を乾燥し、粗製のヒドロキシアセトフ
エノン体である６−ヒドロキシ−２−ヘキシルオ
キシ−３，４−ジメトキシアセトフエノンを得
る。 粗製のヒドロキシアセトフエノン体と３，４−
ジベンジルオキシベンゾイルクロライド８ｍmol
（1.2モル比）をピリジンに溶解し、120℃で２時
間加熱する。反応混合物を氷−塩酸中に注入し、
析出する油状物を酢酸エチルで抽出を行なう。酢
酸エチル層は５％炭酸カリウム溶液、ついで水で
洗浄する。酢酸エチルを留去、乾燥したのち粗製
のエステルを得る。 このエステルをピリジン10mlに溶解、粉砕した
水酸化カリウム５〜６ｇを加え、かきまぜながら
60℃に３〜４時間加熱する。反応混合物を氷−塩
酸中に注入し、析出する油状物を酢酸エチルで抽
出を行なう。酢酸エチル層は５％炭酸カリウムつ
いで水で洗浄し、乾燥したのち、酢酸エチルを留
去する。残留物を酢酸エチル−メタノール混合溶
媒から再結晶してmp80〜81℃の黄色プリズム結
晶の２−ヘキシルオキシ−６−ヒドロキシ−３，
４−ジメトキシ−ω−（３，４−ジベンジルオキ
シベンゾイル）アセトフエノン1.83ｇ（３ｍmol
収率55％）を得た。 元素分析（C₃₇H₄₀O₈として） 分析値 C72.40％ H6.65％ 計算値 C72.53％ H6.58％ 参考例 ７ ２−ドデシルオキシ−６−ヒドロキシ−３，４
−ジメトキシ−ω−（３，４−ジベンジルオキ
シベンゾイル）アセトフエノンの合成 ６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３，４
−ジメトキシアセトフエノン２ｇ（6.6ｍmol）
から前記参考例６と同様の反応を行ないmp79〜
80℃、黄色針状結晶の２−ドデシルオキシ−６−
ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−ω−（３，４
−ジベンジルオキシベンゾイル）アセトフエノン
1.16ｇ（２ｍmol収率25％）を得た。 元素分析（C₄₃H₅₂O₈として） 分析値 C74.09％ H7.47％ 計算値 C74.11％ H7.52％ 参考例 ８ 3′，4′−ジベンジルオキシ−５−ヘキシルオキ
シ−６，７−ジメトキシフラボンの合成 前記参考例６で得た２−ヘキシルオキシ−６−
ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−ω−（３，４
−ジベンジルオキシベンゾイル）アセトフエノン
1.6ｇ（2.6ｍmol）を酢酸15mlに溶解し、無水酢
酸ナトリウム1.7ｇ（0.02mol）を加えて、130〜
140℃で２時間還流する。反応混合物を氷水中に
注入し、析出する油状物を酢酸エチルで抽出を行
なう。酢酸エチル層を５％炭酸カリウムついで水
を洗浄し、乾燥したのち、酢酸エチル層を留去す
る。残留物にｎ−ヘキサンを加えて、結晶化させ
過を行ない3′，4′−ジベンジルオキシ−５−ヘ
キシルオキシ−６，７−ジメトキシフラボンを得
た（収率92％）。 物性値 融点 89〜90℃ 性状 白色針状結晶 元素分析（C₃₆H₃₆O₆として） 分析値 C74.83％ H6.31％ 計算値 C74.73％ H6.44％ 参考例 ９ 3′，4′−ジベンジルオキシ−５−ドデシルオキ
シ−６，７−ジメトキシフラボンの合成 前記参考例７で得た２−ドデシルオキシ−６−
ヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−ω−（３，４
−ジベンジルオキシベンゾイル）アセトフエノン
を参考例８と同様に処理し、酢酸エチル−ヘキサ
ンにて再結晶し、白色針状晶の3′，4′−ジベンジ
ルオキシ−５−ドデシルオキシ−６，７−ジメト
キシフラボンを得た。 融点 78〜79℃ 参考例 10 ５−ヘキシルオキシ−3′，4′−ジヒドロキシ−
６，７−ジメトキシフラボンの合成 前記参考例８で得た3′，4′−ジベンジルオキシ
−５−ヘキシルオキシ−６，７−ジメトキシフラ
ボン１ｍmolをメタノールに溶解し、これに10％
パラジウム−炭素（200mg）を加えて室温にて４
時間水素化分解を行なつた後、パラジウム−炭素
を別し、母液を濃縮し、残渣をメタノール−酢
酸エチルにて再結晶し、５−ヘキシルオキシ−
3′，4′−ジヒドロキシ−６，７−ジメトキシフラ
ボンを得た。 融点 192〜193℃ 性状 黄色針状結晶¹ H−NMR（DMSO−d₆）δppm 9.52（2H、br.s） 7.38（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz） 7.36（1H、dd、J₁＝8.2Hz、J₂＝2.2Hz） 7.09（1H、ｓ） 6.88（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz） 6.46（1H、ｓ） 3.93（3H、ｓ） 3.91（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz） 3.74（3H、ｓ） 1.73（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.44（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.30（4H、ｍ） 0.87（3H、ｔ、Ｊ＝6.9Hz） UV λ（エタノール、max）：265nｍ（ε＝2.09×
10⁴）、337nｍ（ε＝2.58×10⁴） λ（エタノール−酢酸ナトリウム、max）：263n
ｍ、318nｍ、395nｍ 参考例 11 ５−ドデシルオキシ−3′，4′−ジヒドロキシ−
６，７−ジメトキシフラボンの合成 前記参考例９で得た3′，4′−ジベンジルオキシ
−５−ドデシルオキシ−６，７−ジメトキシフラ
ボンを参考例10と同様に処理し、メタノールにて
再結晶し、白色プリズム状の５−ドデシルオキシ
−3′，4′−ジヒドロキシ−６，７−ジメトキシフ
ラボンを得た。 融点 150〜151℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δppm 9.54（2H、br.s） 7.39（1H、ｄ、Ｊ＝2.2Hz） 7.38（1H、dd、J₁＝8.2Hz、J₂＝2.2Hz） 7.11（1H、ｓ） 6.89（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz） 6.47（1H、ｓ） 3.94（3H、ｓ） 3.93（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz） 3.74（3H、ｓ） 1.74（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.45（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.24（16H、ｍ） 0.85（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） UV λ（エタノール、max）：265nｍ（ε＝2.08×
10⁴）、337nｍ（ε＝2.63×10⁴） λ（エタノール−酢酸ナトリウム、max）：265n
ｍ、318nｍ、395nｍ 実施例 １ ５−ヘキシルオキシ−3′−ヒドロキシ−６，７
−ジメトキシ−4′−ホスホノオキシフラボンの
合成 前記参考例10で得た５−ヘキシルオキシ−3′，
4′−ジヒドロキシ−６，７−ジメトキシフラボン
500mg及びポリリン酸19ｇを混合し、90℃で20分
間加熱撹拌した。反応混合物に氷30ｇを加えて撹
拌し、ポリリン酸を分解した後、酢酸エチル10ml
を加えて撹拌し、二層液としたまま氷室中に12〜
16時間放置した。析出した黄色沈澱を取し、水
10mlで洗浄した後風乾し、次いで減圧下乾燥して
黄色針状晶の５−ヘキシルオキシ−3′−ヒドロキ
シ−６，７−ジメトキシ−4′−ホスホノオキシフ
ラボン361mgを得た。 融点 212〜213℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δppm 7.80（1H、br.s） 7.69（1H、dd、J₁＝8.6Hz、J₂＝2.2Hz） 7.11（1H、ｓ） 7.03（1H、ｄ、Ｊ＝8.6Hz） 6.55（1H、ｓ） 3.95（3H、ｓ） 3.94（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz） 3.75（3H、ｓ） 1.75（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.46（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.32（4H、ｍ） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝6.9Hz） UV λ（エタノール、max）：266nｍ（ε＝2.12×
10⁴）、327nｍ（ε＝2.84×10⁴） λ（エタノール−酢酸ナトリウム、max）：265n
ｍ、333nｍ 上記で得られる化合物の化学構造は、上記デー
タ等から推定したものである。 まず、UVスペクトルにおいて、溶液の酸性側
からアルカリ性側へのPH変化に伴う有意な深色シ
フト（通常のフラボンの4′位に水酸基がある場
合、酸性中330〜350nｍ付近の極大吸収バンド
がアルカリ性に代えることにより400nｍ付近ま
で移動する）が認められなかつたことから、フラ
ボン骨格の4′位がリン酸化されていると考えられ
る。 また0.1Nの水酸化ナトリウムでPH滴定した時、
その滴定曲線より0.1水酸化ナトリウムの消費量
を計算した結果、リン酸が１個結合していること
を確認した。 更にNMRスペクトルのデータより上記で得ら
れた化合物は、５−ヘキシルオキシ−3′−ヒドロ
キシ−６，７−ジメトキシ−4′−ホスホノオキシ
フラボンであると推定した。 得られる化合物のNMRスペクトルを第１図
に、UVスペクトルを第２図に、IRスペクトルを
第３図にそれぞれ示す。 実施例 ２ ５−ヘキシルオキシ−3′−ヒドロキシ−６，７
−ジメトキシ−4′−ホスホノオキシフラボンの
ジナトリウム塩の合成 前記実施例１で得た５−ヘキシルオキシ−3′−
ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−4′−ホスホノ
オキシフラボン360mgをメタノール40mlと水10ml
とに懸濁させ、0.1Nの水酸化ナトリウム水溶液
14.5mlを加えた。得られた溶液を活性炭に通して
過し、液を減圧濃縮した後エタノールを加え
て水を共沸除去して乾固することにより吸湿性の
淡黄色粉末である５−ヘキシルオキシ−3′−ヒド
ロキシ−６，７−ジメトキシ−4′−ホスホノオキ
シフラボンのジナトリウム塩390mgをほぼ定量的
に得た。¹ H−NMR（D₂O）δppm 7.54（1H、ｓ） 7.25（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz） 6.77（1H、ｓ） 6.76（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz） 6.29（1H、ｓ） 3.78（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz） 3.77（3H、ｓ） 3.71（3H、ｓ） 1.67（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.34（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.22〜1.24（2H、ｍ） 0.79（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz） UV λ（エタノール、max）：265nｍ（logε4.11） λ（エタノール−酢酸ナトリウム、max）：263n
ｍ（logε4.10） λ（エタノール−塩酸、max）：267nｍ
（logε4.13） 上記で得られる化合物の化学構造は、上記デー
タから推定したものである。 まず、UVスペクトルにおいて、溶液の酸性側
からアルカリ性側へのPH変化に伴う有意な深色シ
フト（通常フラボンの4′位に水酸基がある場合、
酸性中330〜350nｍ付近の極大吸収バンドがア
ルカリ性に代えることにより400nｍ付近まで移
動する）が認められなかつたことから、フラボン
骨格の4′位がリン酸化されていると考えられる。 更にNMRスペクトルのデータ及び実施例１の
物性データより上記で得られた化合物は、５−ヘ
キシルオキシ−3′−ヒドロキシ−６，７−ジメト
キシ−4′−ホスホノオキシフラボンのジナトリウ
ム塩であると推定した。 得られる化合物のNMRスペクトルを第４図
に、UVスペクトルを第５図にそれぞれ示す。 実施例 ３ ５−ドデシルオキシ−3′−ヒドロキシ−６，７
−ジメトキシ−4′−ホスホノオキシフラボンの
合成 前記参考例11で得た５−ドデシルオキシ−3′，
4′−ジヒドロキシ−６，７−ジメトキシフラボン
50mg及びポリリン酸2.5ｇを混合し、以下実施例
１と同様に処理して黄色針状晶の５−ドデシルオ
キシ−3′−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−
4′−ホスホノオキシフラボン43mgを得た。 融点 191〜192℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δppm 7.81（1H、br.s） 7.69（1H、dd、J₁＝8.2Hz、J₂＝2.2Hz） 7.11（1H、ｓ） 7.04（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz） 6.54（1H、ｓ） 3.95（3H、ｓ） 3.93（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz） 3.75（3H、ｓ） 1.75（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.45（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.24（16H、ｍ） 0.85（3H、ｔ、Ｊ＝6.9Hz） UV λ（エタノール、max）：266nｍ（ε＝2.20×
10⁴）、326nｍ（ε＝3.08×10⁴） λ（エタノール−酢酸ナトリウム、max）：265n
ｍ、332nｍ 得られる化合物のNMRスペクトルを第６図
に、UVスペクトルを第７図に、IRスペクトルを
第８図にそれぞれ示す。 実施例 ４ ６−ヘキシルオキシ−3′−ヒドロキシ−５，７
−ジメトキシ−4′−ホスホノオキシフラボンの
合成 ６−ヘキシルオキシ−3′，4′−ジヒドロキシ−
５，７−ジメトキシフラボン50mg及びポリリン酸
2.4ｇを混合し、以下実施例１と同様に処理して
黄色針状晶の６−ヘキシルオキシ−3′−ヒドロキ
シ−５，７−ジメトキシ−4′−ホスホノオキシフ
ラボン35mgを得た。 融点 181〜183℃¹ H−NMR（DMSO−d₆）δppm 7.80（1H、br.s） 7.68（1H、dd、J₁＝8.6Hz、J₂＝2.2Hz） 7.07（1H、ｓ） 7.03（1H、ｄ、Ｊ＝8.6Hz） 6.55（1H、ｓ） 3.94（3H、ｓ） 3.91（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz） 3.75（3H、ｓ） 1.68（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.46（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.32（4H、ｍ） 0.89（3H、ｔ、Ｊ＝6.9Hz） UV λ（エタノール、max）：273nｍ（ε＝2.11×
10⁴）、329nｍ（ε＝2.75×10⁴） λ（エタノール−酢酸ナトリウム、max）：
270nｍ、333nｍ 得られる化合物のNMRスペクトルを第９図
に、UVスペクトルを第１０図に、IRスペクトル
を第１１図にそれぞれ示す。 実施例 ５ ６−ドデシルオキシ−3′−ヒドロキシ−５，７
−ジメトキシ−4′−ホスホノオキシフラボンの
合成 ６−ドデジルオキシ−3′，4′−ジヒドロキシ−
５，７−ジメトキシフラボン50mg及びポリリン酸
2.9ｇを混合し、以下実施例１と同様に処理して
黄色針状晶の６−ドデシルオキシ−3′−ヒドロキ
シ−５，７−ジメトキシ−4′−ホスホノオキシフ
ラボン38mgを得た。 融点 183〜185℃ ¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm 7.81（1H、br.s） 7.70（1H、dd、J₁＝8.2Hz、J₂＝２Hz） 7.12（1H、ｓ） 7.03（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz） 6.57（1H、ｓ） 3.94（3H、ｓ） 3.91（2H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz） 3.79（3H、ｓ） 1.67（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.45（2H、tt、J₁＝6.5Hz、J₂＝6.5Hz） 1.24（16H、ｍ） 0.85（3H、ｔ、Ｊ＝6.9Hz） UV λ（エタノール、max）：266nｍ（ε＝2.08×
10⁴）、330nｍ（ε＝2.95×10⁴） λ（エタノール−酢酸ナトリウム、max）：266n
ｍ、333nｍ 得られる化合物のNMRスペクトルを第１２図
に、UVスペクトルを第１３図に、IRスペクトル
を第１４図にそれぞれ示す。 実施例 ６ 3′−ヒドロキシ−５，６，７−トリメトキシ−
4′−ホスホノオキシフラボンの合成 ５，６，７−トリメトキシ−3′，4′−ジヒドロ
キシフラボン50mg及びポリリン酸2.5ｇを混合し、
以下実施例１と同様に処理して黄色針状晶の3′−
ヒドロキシ−５，６，７−トリメトキシ−4′−ホ
スホノオキシフラボン20mgを得た。 融点 218.5〜219.5℃ ¹H−NMR（DMSO−d₆）δppm 7.82（1H、br.s） 7.71（1H、dd、J₁＝8.9Hz、J₂＝2.0Hz） 7.14（1H、ｓ） 7.04（1H、ｄ、Ｊ＝8.9Hz） 6.58（1H、ｓ） 3.96（3H、ｓ） 3.81（3H、ｓ） 3.77（3H、Ｓ） UV λ（エタノール、max）：265nｍ（ε＝1.97×
10⁴）、327nｍ（ε＝2.48×10⁴） λ（エタノール−酢酸ナトリウム、max）：263n
ｍ、333nｍ 得られる化合物のNMRスペクトルを第１５図
に、UVスペクトルを第１６に、IRスペクトルを
第１７図にそれぞれ示す。 製剤例 １ 実施例１の化合物 20mg デンプン 130mg マグネシウムステアレート 10mg 乳 糖 40mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ 実施例１の化合物 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg 乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ 実施例２の化合物 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg 乳 糖 45mg 形 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ４ 実施例１の化合物 1.0ｇ ソルビタンモノセスキレート 3.0ｇ フレオン11 1.5ｇ フレオン12 3.5ｇ 計 9.0ｇ 常法により１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製
造した。 製剤例 ５ 実施例１の化合物 1.0ｇ オレイン酸 3.0ｇ フレオン11 1.25ｇ フレオン12 2.5ｇ フレオン114 1.25ｇ 計 9.0ｇ 常法により１ボンベ中上記組成物の噴霧剤を製
造した。 〔薬理試験〕 抗BPO−BGGモルモツト血清の調製 ペニシリンＧカリウム〔明治製菓社製〕及び
ウシガンマグロブリン〔シグマ社製〕より作成
した（ベンジルペニシロイル）₂₉−ボバインガ
ンマグロブリン〔（BPO）₂₉−BGG〕1μｇと水
酸化アルミニウム１mgとを含有するトリス緩衝
化食塩水溶液（PH8.2）１mlをハートレー系雌
性モルモツト〔体重250〜300ｇ、静岡実験動物
農協〕に毎月１回宛、合計８回腹腔内に注射し
て感作した。 最終感作から２週間後頚動脈より採血して抗
BPO−BGG血清を得た。この抗血清の力価を
７日間受動皮膚アナフイラキシー（7dayPCA）
により測定したところ4000倍であつた。 実験的喘息法 コンツエツト−レスラー法を改良したモルモ
ツトの実験的喘息法を用いた。即ち４日前に抗
BPO−BGG血清0.2mlをハートレー系雄性モル
モツト〔体重400〜600ｇ、静岡実験動物農協〕
に静脈内投与して予め受動的に感作させておい
た。このモルモツトにペントバルビタールナト
リウム（アボツト）10〜15mgを腹腔内投与して
麻酔にかけ、頚静脈内に薬物及び抗原投与用の
カニユーレを、また気管には人工呼吸装置から
の管を連結するためのカニユーレを挿入した。
自発呼吸を停止するために約25mgのペントバル
ビタールを腹腔内に追加投与した後、気管には
人工呼吸装置〔ハーバード、モデル860〕を連
結して４ml／１拍動、40拍動／分の割合で送気
した。気道抵抗は、送気管より分岐した管をブ
ロンコスパスムトランスデユーサー〔Ugo−
basile、7020型〕に連結し、アンプを介して記
録紙上に記録することにより測定した。人工呼
吸によるモルモツトの気道抵抗がほぼ一定とな
つた後、生理食塩水溶液（この食塩水溶液2.5
mlにはメピラミン マレエート〔シグマ社製〕
５mg及びシメチジン〔シグマ社製〕25mgを含有
する）を2.5ml／Kgの割合で静脈内投与し、20
分後抗原溶液80μｇ／0.5mlを静脈内投与して反
応惹起した。尚、供試化合物として実施例１で
得られる化合物を反応惹起２分前に５mg／Kgの
割合で静脈内投与しておいた。 抗原投与後の時間と最大反応％との関係を求
め、その結果を第１８図に示す。 第１８図から次のことが判る。即ち、対照群で
は、反応惹起１分後では気道抵抗の増大は殆んど
見られなかつたが、以後急激に増大し、７分以降
でほぼ一定値に達した。７分以降における気道抵
抗性は完全気管閉塞時（最大反応）の約50％であ
つた。これに対して実施例１で得られる化合物を
投与した群では、この抗原惹起による気道抵抗を
明らかに抑制し、その抑制率は反応惹起30分後ま
でのいずれの時間においても50％以上を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で得られる化合物のNMR
スペクトル図である。第２図は、実施例１で得ら
れる化合物のUVスペクトル図である。第３図
は、実施例１で得られる化合物のIRスペクトル
図である。第４図は、実施例２で得られる化合物
のNMRスペクトル図である。第５図は、実施例
２で得られる化合物のUVスペクトル図である。
第６図は、実施例３で得られる化合物のNMRス
ペクトル図である。第７図は、実施例３で得られ
る化合物のUVスペクトル図である。第８図は、
実施例３で得られる化合物のIRスペクトル図で
ある。第９図は、実施例４で得られる化合物の
NMRスペクトル図である。第１０図は、実施例
４で得られる化合物のUVスペクトル図である。
第１１図は、実施例４で得られる化合物のIRス
ペクトル図である。第１２図は、実施例５で得ら
れる化合物のNMRスペクトル図である。第１３
図は、実施例５で得られる化合物のUVスペクト
ル図である。第１４図は、実施例５で得られる化
合物のIRスペクトル図である。第１５図は、実
施例６で得られる化合物のNMRスペクトル図で
ある。第１６図は、実施例６で得られる化合物の
UVスペクトル図である。第１７図は、実施例６
で得られる化合物のIRスペクトル図である。第
１８図は、抗原投与後の時間と最大反応％との関
係を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は低級アルコキシ基を、R²及びR³は
   各々炭素数１〜12のアルコキシ基を示す。〕 で表わされるフラボン誘導体及びその塩。