JPS59199659A - フエネタノ−ルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、β２アトＶノ受容体（β２−ａｄｒｅｎｏｒ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ　）において刺激作用を有するフェネ
タノールアミン（ｐｈｅｎｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ　
）化合物、その製法、それらを含有する薬剤組成物およ
び医学におけるそれらの用途に関する。

成る種のフェネタノールアミン化合物は、βアトＶノ受
容体において刺激作用または遮断作用のいずれかを有す
ることが既知である。例えば、英国特許第ｔ、２００１
１６号明細書は、一般構造式（式中、なかんずく、Ｘｌ
はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は各々水
素原子であり、そしてＲ３は直釦または分枝鎖Ｃ１〜６
アルキル、アラルキルまたはアリールオキシアルキルで
ある）の一群のこのようなフェネタノールアミンを記載
している。この特定の群内からの７化合物は、臨床用途
用に開発されている。これは、現在、気管支喘息および
慢性気管支炎のような状態の治療用に広く処方されてい
るサルブタモール〔（Ｃ１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノメ
チル）−≠−ヒドロキシーｍ−キシンンーα１．Ｃ３−
ジオール；　Ｘｌ　＝　ＣＨ２０Ｈ。

Ｒ１＝−Ｈ，Ｒ２＝−Ｈ，Ｒ３＝　ｔ−ブチル〕である
。

サルブタモールの成功は、β２アドンノ受容体における
選択的刺激作用と結合した作用プロフィル、特にその効
力から生ずる。

臨床診療で現在使用されるすべてのβ２刺激剤は、吸入
法によって投与した場合に比較的短い作用期間しか有し
ていないという不利をこうむる。それ故、比較的長い作
用期間を有するβ２刺激剤は、気管支喘息および関連疾
病の治療において有意の進歩を提供するであろう。

有利な性質を有する新しいβ刺激剤の研究において、本
発明者等は、英国特許第１２００とｆ＆号明細書に記載
の群の化合物とは構造的に異なシ、本発明者等の試験に
おいてはβ２アドレノ受容体における力強い選択的刺激
作用を示しており、そして更に有利な作用プロフィルを
有する新規の一群のフェネタノールアミン誘導体を今や
見℃・ｉＥ　Ｌでいる。

このように、本発明は、一般式ＣＩ） 〔式中、ｍは２〜ｇの整数であり、そしてｎｋまｌ〜７
の整数であり、但しｍ　＋　ｎの総和し家ｊ〜／、２で
あり；Ａｒは場合によって・〜ロゲン原子、Ｃ１〜ラア
ルキル基または０１〜３アルコキシ基から選択される置
換基７個または２個により、またをま式−０（ＣＨ２）
、０−（式中、ｐは１またはコである）のアルキＶンジ
オキシ基により置換されたフェニル基であり；そしてＲ
１およびＲ２は各々水素原子または０１〜３アルキル基
を表わし、但しＲ１およびＲ２内の炭素数の総和はグ以
下である〕 の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶
媒和物（例えば、水和物）を提供する。

一般式ＣＩ）の化合物は、不斉炭素原子、即ち−ＣＨ−
基の炭素原子、の７個または２個および、【 Ｈ Ｒ１およびＲ２が異なる基の場合にこれらの基が結合さ
れている炭素原子を有することが認識されるであろう。

このように、本発明に係る化合物は、すべての鏡像異性
体、シアステＶオ異性体およびそれらの混合物、例えば
ラセミ化合物を包含する。−ＣＨ−Ｈ 基円の炭素原子がＲ配置内にある化合物が好ましい。

一般式ＣＩ）において、−（ＣＨ２）ｍ−鎖は、例えば
−（ＣＨ２）３−１−（ＣＨ２）ｕ−１−（ＣＨ２）５
−５　（ＣＨ２）６−または−（ＣＨ２）？−であるこ
とができ、そして−（ＣＨ２）＋１−鎖は、例えば−（
ＣＨ２）２−１−（ＣＨ２）３−１−（ＣＨ２）ｕ−１
−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）６−であることが
できる。

好ましくは、−（ＣＨｚ）ｍ　’鎖および−（ＣＨ２）
ｎ−領内の炭素数の総和は、乙〜／、２であり、そして
例えば７、ｇｌりまたは１０であることができる。ｍ＋
ｎの総和が７、ｇまたはりである化合物が、特に好まし
い。

一般式ＣＩ）の好ましい化合物は、ｍが３であり、そし
てｎが６であるもの、またはｍが≠であシ、そしてｎが
３、ＩＡ−またはｊであるもの、またはｍが夕であシ、
セしてｎが２．３、≠またはｊであるもの、またはｍが
６であシ、そしてｎが、２−または３であるものである
。

Ｒ１およびＲ２の一方がプロピル基またはイソプロピル
基であるならば、他方が水素原子またはメチル基である
以外、Ｒ１およびＲ２は、例えば各々メチル基、エチル
基、プロピル基、またはイソプロピル基であることがで
きる。このように、例えば、Ｒ１は水素原子またはメチ
ル基、エチル基またはプロピル基であることができる。

Ｒ２は、例えば水素原子またはメチル基であることがで
きる。

Ｒ１およびＲ２は、好ましくは各々水素原子またはメチ
ル基である。

好ましい群の化合物は、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素
原子であるものである。別の好ましい群の化金物におい
ては、Ｒ１は水素原子であり、セしてＲ２はＣ１〜３ア
ルキル基、特にメチル基である。なお別の好ましい群の
化合物においては　Ｒ１およびＲ２は、両方ともメチル
基である。

１ 一般式（Ｉ）内の−Ｃ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−鎖
は、例え２ ば−（ＣＨ２）ｕ　Ｏ（ＣＨ２）ルー、−ＣｃＨ２）５
ｏ　（ＣＨ２）２−１−（ＣＨ２）５０（ＣＨ２）３、
　（ＣＨ２）　５０　（ＣＨ２）＋１−１Ｃ）１３ （式中　Ｒ１はメチル、エチルまたはプロピルである）
であることができる。

Ａｒによって表わされるフェニル基上に場合によ−て存
在できる置換基の例は、臭素原子、ヨウ素原子または特
に塩素原子またはフッ素原子、またはメチル基、エチル
基、メトキシ基またはエトキシ基である。一般に、Ａｒ
は好ましくは非置換フェニル基である。別の好ましさに
よれば、Ａｒは１個の置換基、特にフッ素原子または塩
素原子またはメトキシ基またはメチル基によって置換さ
れたフェニル基である。

一般式（Ｉ）の化合物の好適な生理学上許容可能な塩は
、例えば無機酸および有機酸から誘導された酸付加塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マノ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、グーメ
トキシ安息香酸塩、２−または≠−ヒドロキシ安息香酸
塩、≠−クロロ安息香酸ｔｉ、ｐ　−）ルエンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチ
ル酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コノ〜り酸塩、乳酸塩、
グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒ
ドロキシナツタノンカルボン酸塩、例えばｌ−ヒドロキ
シ−または３−ヒドロキシ−２−ナフタＶンカルボン酸
塩、またはオフイン酸塩である。

化合物は、好適な塩基との塩も生成できる。Ｃのような
塩の例は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およ
びカリウム塩）、およびアルカリ土類金属塩（例えば、
カルシウム塩およびマグネシウム塩）である。

本発明に係る化合物は、β２アトＶノ受容体における選
択的刺激作用を有し、更に特に有利なプロフィルを有す
る。刺激作用は、化合物がＰＧＦ２ｃｔ−収縮分離（ｃ
ｏｎｔｒａｃｔｅｄ　１ｓｏｌａｔｅｄ　）気管の弛緩
を生じさせることが示されたモルモットにおいて実証さ
れた。別の試、験においては、本発明の化合物は、吸入
法により、または意識のあるモルモｙ）での経口投与に
より投与した場合にヒスタミン惹起気管支狭窄に対する
保護を与えることが示された。

両試験において、本発明に係る化合物は、特に長い作用
期間を示している。本発明の化合物の選択的作用は、ラ
ットまたはモルモットにおいて実証された。化合物は、
ＰＧＦ２ｃ１収縮分離気管の弛緩を生ずる濃度において
、分離ラットまたはモルモットの在室（β１アトＶ）受
容体組織）に対してほとんとまたは全く何の影響も有し
ていないことが示された。本発明に係る化合物は、感作
されたヒトの組織、例えば肺フラグメントからのスパス
マゲン（ｓｐａａｍａｇｅｎｓ　）およびインフラマゲ
ン（ｉｎｆｌａｍｍａｇｅｎｓ　）のアナフィラキシ−
離脱を抑制することも示されている。

本発明に係る化合物は、可逆気道閉塞（ｒｅｖｅｒｓｉ
ｂｌｅ　１１ｉｒｗａｙｓ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　
）に関連する病気、例えば喘息および慢性気管支炎の治
療に使用できる。

本発明に係る化合物は、早期分娩、うつ病およびうっ血
性心麻痺の治療用に使用でき、そして炎症性およびアレ
ルギー性皮膚病、乾籏、増殖皮膚病、緑内障の治療用に
有用と示され、そして特に胃潰瘍化および消化性潰瘍化
において胃の酸性を低下させるという利点がある状態の
治療において有用であるとも示されている。

試験において示されている有利に長い作用期間によ−て
特に重要な群の化合物は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１およ
びＲ２は一般式（Ｉ）の場合に定義され、ｍは３〜乙の
整数であり、ｎは、２〜乙の整数であり、そしてＭはフ
ェニルであるか、メトキシ基またはメチル基、または更
に好ましくはフッ素原子または塩素原子によって置換さ
れたフェニルである） を有する化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩お
よび溶媒和物であり、各場合において（ＣＨｚ）ｍ−鎖
および−（ＣＨ２）ｎ−＆’ｔＡ内の炭素数ノｇ。

和は７〜１０の１に数、特に７、ｌｒまたはりである。

式（■８）の好ましい群の化合物は、ＲおよびＲ２が各
り水素原子であるものである。

式ＣＩ＆）の別の好ましい群の化合物においては、Ｒ１
は水素原子またはメチル基であり、そしてＲ２はメチル
基である。

式（Ｉａ）の更に別の群の化合物においては　Ｒ１およ
びＲ２は各々水素原子であり、そしてＡｒはフェニルで
あるか、メトキシ基、または更に好ましくはフッ素原子
または塩素原子によって置換されたフェニルである。

特に好ましい群の化合物は、式（Ｉａ）（式中、Ｒ１お
よびＲ２は各々水素原子またはメチル基であり、ｍは≠
またばｊであり、ｎはｌ、３または≠であり、そしてＡ
ｒはフェニルであるか、塩素原子またはフッ素原子また
はメトキシ基またはメチル基によって置換されたフェニ
ルである）の化合物およびそれらの生理学上許容ｎ１能
な塩および溶媒和物である。

特に重要な化合物は、≠−ヒドロキシーα１〔〔［−（
４ｔ−フェニルブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル：
］　−／、　３−ベンゼンジメタツール、およびその生
理学上許容可能な塩；≠−ヒドロキシーα”［（：［−
（３−フェニルプロポキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル
〕−７，３−ベンゼンジメタツール、およびその生理学
上許容可能な塩；≠−ヒドロキシーα”−［［：Ａ−Ｒ
２−フェニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ〕メチル］−
７，３−ベンゼンジメタツール、およびその生理学上許
容可能な塩；≠−ヒドロキシーα”　［［Ｃ！　−（グ
ー７エニルブトキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル：］−
／、３−ベンゼンジメタツール、およびその生理学上許
容可能な塩；≠−ヒドロキシー♂−［［ノーメチル−６
−（，２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ〕メチ
ル］−ｚ、３−ベンゼンジメタツール、およびその生理
学上許容可能な塩；μｍヒドロキシ−α’−［［［／−
メチル−ｊ−（３−フェニルエトキシ）ヘンチル〕アミ
ノ］メチル］−／、Ｊ−ベンゼンジメタツール、および
その生理学上許容可能な塩；≠−ヒドロキシーαれ〔〔
〔／−メチル−ｊ−（＜Ｌ−フェニルブトキシ〕ペンチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７，３−ベンゼンジメタツール
、およびその生理学上許容可能な塩：≠−Σドロキシー
％−［（：／−エチル−６−（２−フェニルエトキシ）
ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−７，３−ベンゼンジメタ
ノール、およびその生理学上許容可能な塩；”−［［［
：／。

ｌ−ジメチル−４−（，２−フェニルエトキシ）へキシ
ル〕アミン〕メチル〕−≠−ヒドロキシ−／。

３−ベンゼンジメタツール、およびその生理学上許容可
能な塩；α’　［ＣＣ乙−〔ｊ−（４ｔ−フルオロフェ
ニル）エトキシ］−／−メｆルヘキシル〕アミノ〕メチ
ル〕−μｍヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタツール
、およびその生理学上許容可能な塩；≠−ヒドロキシー
α’−Ｃ［［乙−〔３−（ｌＡ−メトキシフェニル）プ
ロポキシ〕−／−メチルヘキシル〕アミノ〕メチル］−
／、３−ベンゼンジメタノールおよびその生理学上許容
可能な塩；μｍヒドロキシ−α”−［［／−メチル−乙
−（４ｔ−フェニルブトキシ）ヘキシル〕アミノ］メチ
ル］””ｐ　３−ベンゼンジメタツール、およびその生
理学上許容可能な塩；ｌ−−ヒドロキシ−α’−Ｃ［［
乙−〔ノー（４−メチルフェニル）エトキシ〕ヘキシル
〕アミノ〕メチル］−／、３−ベンゼンジメタツール、
およびその生理学上杵　　　　　　（・容可能な塩；α
’−Ｃ［［乙−〔λ−（３−クロロフェニル）エトキシ
〕ヘキシル〕アミン〕メチル〕−≠−ヒドロキシー／、
３−ベンゼンジメタツールおよびその生理学上許容可能
な塩；≠−ヒドロキシーα’−［［：＆−１ｊ〜（ｔ−
メトキシフェニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕−メ
チル〕−ｉ、３−ベンゼンジメタツール、およびその生
理学上許容可能な塩；α’−［１ｊ−［３−（弘−フル
オロフェニル）フロボキシ〕ヘキシル〕アミン〕メチル
〕−μｍヒドロキシ−７，３−ベンゼンジメタツール、
およびその生理学上許容可能な塩である。

従って、本発明は、ヒトまたは動物被検体の可逆気道閉
塞に関連する病気の治療または予防に使用する式ＣＩ）
の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶
媒和物を更に提供する。また、本発明は、ヒトまたは動
物被検体の可逆気道閉塞に関連する病気の治療または予
防における用途用の指図に関連する式（Ｉ）の化合物お
よびそれらの生理学上許容可能な塩および溶媒和物およ
びそれらを含有する組成物を提供する。

本発明に係る化合物は、好都合な方法で投与用に処方で
きる。それ故、本発明は、その範囲内に、ヒトまたは獣
医学で使用するために処方された少なくとも１種の式（
Ｉ）の化合物またはその生理学」二許容可能な塩または
溶媒和物を含有する薬剤組成物を包含する。このよ５　
’／Ｚ組成物は、生理学上許容可能なキャリヤーまたは
賦形六１１、場合によ−て補足薬物と一緒に使用するた
めに提供できる。

化合物は、吸入法または通気法による投与用、または経
口投与、頬投与、非経口投与、局所投与（例えば、鼻投
与）または直腸投与用に好適ブエ形態で処方できる。吸
入法または通気法による投与が、好ましい。

吸入法による投与の場合、本発明に係る化合物は、好適
な推進薬、例えばジクロロジフルオロメタ〉′、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素または他の好適なガスを使用した加圧パック
から、または噴霧器からのエアゾールスプレー物の形態
で好都合に供給される。加圧エアゾールの場合には、投
薬単位は、弁を設けて所定量を与えることによ−て決定
できる。

或いは、吸入法または通気法による投与の場合には、本
発明に係る化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と
好適な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンと
の粉末混合物の形態を取ることができる。粉末組成物は
、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、また
は粉末が吸入器または空気吸入器の助けによ−て投与で
きるブリスターパック内で単位投薬形態で提供できる。

経口投与の場合、薬剤組成物は、例えば、通常の手段に
より許容可能な賦形剤で調製された錠剤、カプセル、粉
末、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることがで
きる。

頬投与の場合、組成物は、常法で処方された錠剤、ドロ
ップまたはロゼンジの形態をとることができる。

本発明の化合物は、非経口投与用に処方できる。

注射用処方物は、添加防腐剤を有するアンプル内または
多投薬容器内で単位投薬形態で提供できる。

組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液ま
たは乳濁液のような形態をとることができ、そして処方
剤、例えば懸濁化剤、安定剤および（または）分散剤を
含有できる。或いは、活性成分は、使用前に好適なビヒ
クル、例えば発熱物質を含まない無菌水で再構成される
粉末形態であることができる。

局所投与の場合、薬剤組成物は、常法で例えば水性また
は油性ベースを使用し、一般に好適な増粘剤および（ま
たは）溶媒を添加して処方された軟膏、・ローションま
たはクリームの形態をとることができる。鼻適用の場合
、組成物は、例えば水溶液または懸濁液として、または
好適な播進剤を使用してエアゾールとして処方されたス
ブＶ−の形態をとることができる。

本発明の組成物は、直腸用組成物、例えば通常ノ座薬ヘ
ース、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有
する座薬または保持浣腸剤でも処方できる。

薬剤組成物が経口投与、頬投与、直腸投与または局所投
与について前に記載されている場合には、これらは制御
離脱形態と関連する常法で提供できる。

ヒトの治療の場合の活性化合物の提案日用量は、０．０
００ｊｍ９−１００ｍ９　　であり、７回または２回の
投薬で好都合に投与できる。使用される正確な投与量は
、勿論、患者の年齢および状態および投与法に依存する
であろう。このように、吸入法による投与の場合に好適
な投与量はｏ、ｏｏｏｓ　ｍ９〜１０〜であり、経口投
与の場合に好適な投与量はＱＯλヤ〜ｉｏｏｍｙであり
、そして非経口投与の場合に好適な投与量は０，００／
　Ｒ９〜、２　Ｒ９である。

ｍＸｎ　、　Ａｒ、　Ｒ１およびＲ２が特にことわらな
い限シ一般式（Ｉ）の場合に定義された通りである本発
明に係る化合物は、以下に記載のように多数の方法によ
って生成できる。以下に記載の一般法（１１〜（３）に
おいては、反応の最終工程は、保護基の除去であること
ができる。好適な保護基および゛それらの除去は、以下
の一般法（４）において記載される。

７つの一般法（１）によれば、一般式（Ｉ）の化合物は
、アルキル化によって生成できる。通常のアルキル化法
が使用できる。

このように、例えば、１方法（ａ）においては、Ｒ１が
水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（■） Ｈ （式中、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は各々水素原子または保
護基であり、そしてＲ１１は水素原子である）のアミン
をアルキル化し、その後存在する場合には如何なる保護
基も除去することによって生成できる。

アルキル化反応（＋１）は、一般式（Ｉ旧（式中、Ｌは
り一ビング基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ　）　　、
例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素、
またはヒドロカルビルスルホニルオキシ基、例えばメタ
ンスルボニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキ
シヲ表わス） のアルキル化剤を使用して実施できる。

アルキル化は、好ましくは好適な酸スカベンジヤー、例
えば無機ｊぶ基、例えば炭酸す）　ＩＪウムまたは炭酸
カリウム、有機環基、例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンまたはピリジン、またはアルキレ
ンオキシド、例えばエチンンオキシドまたはプロピノン
オキシドの存在下で実施される。反応は、好都合には室
温と溶媒の還流温度との間の温度において溶媒、例えば
アセトニトリルまたはエーテル、例えばテトラヒドロフ
ランまたはジオキサン、ケトン、例えばブタノンまたは
メチルイソブチルケトン、置換アミド、例えばジメチル
ホルムアミドまたは塩素化炭化水素、例えばクロロホル
ム中で実施される。

アルキル化法の別の例（ｂ）によれば　Ｒ１が水素原子
を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１１が水素原子ま
たは反応条件下でそれに転化できる基である以外は前記
の通シである一般式（ＩＩ）のアミンを還元剤の存在下
で一般式（ＩＶ） Ｒ２Ｃｏ（ＣＨ２）ｒｎＯ−（ＣＨｚ）１Ａｒ’　　　
　　　（ＩＶ）の化合物でアルキル化し、その後必要な
場合には如何なる保護基も除去することてよ−て生成で
きる。

水素原子に転化できるＲ″によ−て表わされる好適な基
の例は、アリールメチル基、例えばベンジル、α−メチ
ルベンジルおよびベンズヒドリルである。

好適な還元剤は、常温または高温および常圧または高圧
、例えば２０〜ノ００″Ｃおよび７〜１０気圧において
反応溶媒としてアルコール、例えばエタノールまたはエ
ステル、例えば酢酸エチルまたはエーテル、例えばテト
ラヒドロフラン、または水、または溶媒混合物、例えば
−２独以上の前記溶媒の混合物を使用して、支持体、例
えば木炭上の金属触媒、例えば白金、酸化白金、パラジ
ウム、ラニーニッケルまたはロジウムの存在下における
水素を包含する。　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１゜或いは、Ｒ３およびＲ１１の一方また
は両方が水素原子である場合には、還元剤は、水素化物
、例えばジボランまたは金属水素化物、例えばナトリウ
ムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライ
ドまたは水素化アルミニウムリチウ′ムであることがで
きる。これらの還元剤を使用した反応の場合に好適な溶
媒は、使用される特定の水素化物に依存するであろうが
、アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、ま
たはエーテル、例えばジエチルエーテルまたはｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル、またはテトラヒドロフランを
包含するであろう。

Ｒ３＃よびＲか両方とも水素原子である式（ＩＩ）の化
合物が使用される場合には、式（Ｖ）（Ｖ） （式中、Ｒ６およびＲ５は式（ＩＩ）の場合に定義した
通りである） の中間体イミンが、生成できる。

前記条件を使用してイミンを還元し、その後必要な場合
には如何なる保護基も除去することは、一般式（Ｉ）の
化合物を与える。

一般式（ｎ）の保護中間体を使用することが望まＩ７い
場合には、水素およびこれらの還元条件下で水素原子に
転化できる保護基Ｒ３、Ｒ５およびＲ６を有する前記の
ような金属触媒を使用するのが特に好ましく、それによ
って別個の保護基除去工程の必要性を回避することがで
きる。この種の好適な保護基は、例えば了り−ルメチル
基、例えばベンジル、へ／ズヒドリルおよびα−メチル
ベンジルである。

第二の一般法（２）においては、一般式（１）の化合物
は、還元によって生成できる。このように、例えば、一
般式ＣＩ）の化合物は、一般式（Ｖｌ）（式中、Ｒは一
般式（ＩＩ）の場合に定義した通りであり、そしてｘ、
ｘｌ、Ｘ２、Ｘ５およびｘ″の少なくとも１つは還元基
を表わし、そして他のもの（ｌまたは２以上）は次のよ
うな適当ブよ意味をとり、即ちＸはＣＨ２０Ｒ６であシ
、Ｘｌは−Ｃ’Ｈ（ＯＨ）−であ勺、Ｘ２は−ＣＨ２Ｎ
Ｒ５であり、Ｘ３は−ＣＲ１Ｒ２（ＣＨ２）、缶、であ
り、そしてＸｌ′は−（ＣＨ２）、１：、である）の中
間体を還元し、その後必要な場合には如何なる保護基も
除去することによ−て生成できる。

好適な還元基は、例えばＸが−Ｃ０２Ｒ７基（式中、Ｒ
７は水素原子、またはアルギル基、アリール基またはア
ラルキル基を表わす）または−ＣＨ０基であり　ｘｉは
一〇二〇基であり　ｘ２は−ＣＨ２ＮＹ−基（式中、Ｙ
は接触水素添加によって水素に転化できる基、例えばア
リールメチル基、例えばベンジル、ベンズヒドリルまた
はα−メチルベン゛ジルを表わす）、またはイミン＜−
ＣＨ＝Ｎ−）基または−ＣＯＮＨ−基であシ、そしてＸ
３は−Ｃｏ　（ＣＨ２）ｍ−１基または−ＣＲ１Ｒ２Ｘ
５（式中、Ｘ５はＣ２〜７アルギＶンまたはＣ２〜７ア
ルキニンンである）であり、またはＸ２Ｘ’　＆’ｊ’
−ＣＨ２Ｎ＝ＣＲ２（ＣＨ２）、基であり、そしてＸ”
は０２〜６アルケニンンまたはＣ２〜６アルキニンンで
あるものである。還元法の７つの好都合な面において（
・主、Ｒ５基は、使用された還元条件下で水素に転化で
きる基であることができ、そして例えばアリールメチル
基、例えばベンジル、ベンズヒドリルまたはα−メチル
ベンジルであることができる。

還元は、カルボン酸、アルデヒド、エステル、ケトン、
イミン、アミド、エチンン系列、アセチレン系列および
保護アミンの還元の場合に好都合に使用される還元剤を
使用して実施できる。このように、例えば、一般式（Ｖ
ｌ）内のＸが−ＣＯ２Ｒ７基または−ＣＨ０基を表わす
場合には、これは、０°Ｃから還流までの温度において
溶媒、例えはエーテル、例えばテトラヒドロ７ランまた
げジエチルエーテル、または・〜ＣＣノン炭化水素、例
えばジクロロメタン中で水素化物、例えばジボランまた
は複雑な金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチ
ウム、ナトリウムビス（，２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムノルイドライド、ナトリウムボロハイドライド
、ジイソブチルアルミニウムハイドライドまたはリチウ
ムトリエチルホロハイドライドを使用して−ＣＨ２０Ｈ
基に還元できる。

一般式（ＶＩ）内のＸｌが−Ｃ−Ｏ基を表わす場合には
、これは、方法（＋１のパート（ｂ）の場合に既述のよ
うな金属触媒の存在下において水素を使用して−ＣＨ（
ＯＲ）−基に還元できる。或いは、還元剤は、例えば、
水素化物、例えばジボランまたは金属水素化物、例えば
水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムビス（ノーメ
トキシエトキノ）アルミニウムハイドライド、ナトリウ
ムボロハイドライドまたは水素化アルミニウムであるこ
とができる。

反応は、溶媒、適当な場合にはアルコール、例えばメタ
ノールまたはエタノール、またはエーテル、例えばテト
ラヒドロフラン、またはハロゲン化炭化水累、例えばジ
クロロメタン中で実施できる。

一般式（■）内のＸ２がＣＨ２ＮＹ基または−ＣＨ＝Ｎ
−基を表わすか−ｘ２　ｘ３が−ＣＨ２Ｎ＝　ＣＲ２（
ＣＨ２）１１１−１　を表わす場合には、これは、方法
（１）のパー１−（ｂ）の場合に既述のように金属触媒
の存在下で水素を使用して一〇Ｈ２ＮＨ−基または一〇
Ｈ２ＮＨＣＨＲ２（ＣＨ２）、１１−１基に還元できる
。或いは、Ｘ２または−Ｘ２　Ｘ！ｌが−ＣＨ＝Ｎ−基
または−ＣＨ２Ｎ＝　ＣＲ２（ＣＨｚ）ｍ−１基である
場合には、これは、Ｘｌが−Ｃ−０基を表わす場合のＸ
ｌの還元の場合に記載されたような瓶元剤および売件を
使用して−ＣＨ２ＮＨ−基またはＣＨ２Ｎ＝ＣＲ２（Ｃ
Ｈｚ）ｍ−１基に還元できる。

一般式（ＶＩ）内のＸ２またはＸ３が−ＣＯＮｉ（−基
または−Ｃｏ（ＣＨ２）詰１基を表わす場合には、これ
は、溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン
またはジエチルエーテル中で水素化物、例えばジボラン
または複雑な金属水素化物、例えば水素化アルミニウム
リチウムまたはナトリウムビス（，２−メ１−　キシエ
トキシ）アルミニウムノルイドライドを使用して−ＣＨ
２ＮＨ−基または−ＣＨ２（Ｃ１１２）詰、に還元でき
る。

一般式（ＶＩ）内のでが−ＣＲ’Ｒ２Ｘ５−　基を表わ
す場合には、これは、常温または高温および常圧または
高圧において溶媒、例えばアルコール、例えばエタノー
ルまたはメタノール、またはエステル、例えば酢酸エチ
ル、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で支
持体、例えば木炭上の触媒、例えば白金またはパラジウ
ムの存在下において水素を使用して一〇Ｒ”Ｒ２（Ｃ”
”ｒｎ”ｌに還元できる。

Ｘ１１カＣ２〜６アルケニＶンまたはＣ２〜６アルキニ
Ｖンである場合には、これは、前記のような触媒および
水素を使用して−（ＣＦＩｍ）　、Ｉｌに還元できる。

還元法のこの面においては、式（■）の好適な出発材料
は、例えばＣＲ”　Ｒ２Ｘ５および（または）Ｘ１′が
各々１つの一〇−Ｃ−結合または一〇＝Ｃ−結合を含有
するものである。両方が不飽和結合を含有する場合には
、これらは同一または異種であることかで゛きる。

還元法の特定例は、　（ＣＨ２）−が−（Ｃ１ｌｚ）５
−を表わす一般式（Ｉ）の化合物が、　（ＣＨ２）−が
ＣＨ−＝ＣＩ４（ＣＨ２）う−　、　　　Ｃ＝　Ｃ（Ｃ
Ｈ２）３−１（ＣＨ２）２ＣＨ二ＣＨＣ’Ｈ２−または
−（ＣＨ２）２ＣミＣＣＨ２−を表わす対応化合物から
生成されるものである。

更に他の例においては、　（ＣＨ２）ｎ−が−（ＣＨ２
）ｕ−または−（ＣＨ２ｂ−を表わす一般式（Ｉ）の化
合物は、（ＣＨ２）ｎ−が−ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨＣＨ２
−１Ｃｌ４２Ｃ２ＣＣＨ２゜−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝　Ｃ
Ｈ−１−Ｃｌ２Ｃ２Ｃ＝　ｃ−１−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨま
たは一〇Ｈ２Ｃ：Ｃ−を表わす一般式（Ｉ）の対応化合
物の還元によ−て生成できる。

ＭＪ記還元法においては、式（ＶＩ）の化合物内のＸＲ
ゝ 基（式中、Ｒ８およびＲ９＋圭（司−または異Ａ車であ
ることができ、各々水素原子またはアルキル基またはア
リール基を表わす）を表わすことができる。還元が完了
した後、常温での溶媒、例えば水中で１夕１えば希薄酸
を使用して、この基を開裂すると式（Ｉ）の化合物を生
成する。

″亀、。

更に他の一般法（３１によ八ば、一般式（Ｉ）の化合物
は、一般式（■） 表わし、Ｌ、Ｒ’およびＲ６は前記の通りである）の化
合物を一般式（ｌｌ＋［） １ ＹｌＮＨＣ（ＣＨ２）ｍ　Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ　　　
　　　　（１・］ｌＩ）２ （式中、Ｙｌは水素原子丑たは接触水素添加によりてそ
れに転化できる基である） のアミンと反応させ、その後任在する場合には後述のよ
うＶＣ′り、１１何なる保護基も除去することだよりて
得ら：！する。

水素原子に転化できる好適なＹ１基Ｑコ゛、例え−゛ア
リールメチル基例えはベンジル、ペンズヒドリルオたは
α−メチルベンジルである。

反応ば、室温から遠流丘での温度に」・・いて好適ブｆ
溶媒、例えはアルコール、例えばエタノール、ハロゲン
化炭化水素、例えはクロロホＪレム、武侠アミド、例え
ばジメチルホルムアミ１−マたＱＪ：エーテル、例え（
げテトラヒドロフラン址たはジオキサンの存在下に２い
て、場合によって堪二に、例えば有機アミン、例えばジ
イソプロピルエチルアミン−に２いて実施できる。

一般式（１″Ｉｌｌ）の中間体アミンおよびそ７１′Ｌ
らのｔｗ　（＝ｉ加（−沿は、新規化ｇ物であり、そし
ＣＡ；発明の史１／ｉ７別の而を溝数する。−数式へ１
ｉ）の寸１に灯えしい硅のアミン（１、 １ Ｃ　（　ＣＨ２）ｍ　　および（ＣＨ２）ｎ　ＶＣよっ
て表わされろ承２ 内の合計炭素数が７〜／３であるちのである。

別の一般法（４）にお・いては、−；ｊ式（Ｉ）の化合
物Ｖ」、、一般式（ＩＸ） （式中、Ｒ５、Ｒ５およびＲ６の少なくとも７つが保礁
基である以外、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は前記の通りであ
る） の保腹中間体の保護基除去によって（η−られるめ保護
基は、例えは「有機化学における保μ基」、Ｊ、　Ｆ、
　Ｗ、マクオミ−Ａｔ；ｎ　’　（ブレナム・プレス、
７７７３）に記載のような如何なる通常の保護基でもあ
ることができる。Ｒ５：ｉ＝−よびＲ６１（よって表わ
される好適なヒドロギシル保訴基の例１ｄ：、アフをキ
ル基、例えばベンジル、ジフェニルメチルｔりＵトリフ
ェニルメチル、およびテトラヒドロピラニルである。Ｒ
によって表わされる好適なアミン保護基の列は、アラル
ギル基、例えばベンジル、α−メチルベンジル、ジフェ
ニルメチル丘たニ１゛リフェニルメチルＩよびアシル基
、例えば１−リクロロアセチルまた＆：ｊ　ｌ−リフル
オロアセチルである。

一般式（１）の化合物を生成するための保、１曵基除去
は、通常の技術を使用してち′Ｊ茹できる。このように
、例えば、Ｒ５、Ｒ６および（聾たｈｉ）Ｒ３がアラル
キル基である場合には、これは、金に躇触媒（例えは、
木炭上のパラジウム）の存在下における水素化分解によ
って開裂できる。Ｒ５および（丑たｄ、）Ｒ６がテトラ
ヒドロピラニルである場合には、これは、ｒソ性条件下
での加水分解によって開裂できる。

Ｒによって表わされるアシル基は、例えば塩基、例えば
水酸化ナトリウムでの加水分ｊ韓によって除去でき、ｆ
たはトリクロロアセチル、丑たはトリフルオロアセチル
のような基（は、例えばＭ１１鉛および酢酸での還元に
よって除去てさる。

保♂ジ基除去法（４）の特定の具体例に赴込ては、■え
５およびＲは一緒に　一般式（Ｘ） （式中、Ｒ８およびＲ９は前記の通りであり）の化合物
におけるような保護基を表わすことができる。

一般式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を常温廿た
は高温におＩＡて濃緑、例え〜：水′！！た一アルコー
ル、例えばエタノール中で希薄酸、例えは希塩酸で処理
することによって得らｉする。

前記一般法（ＩＩ〜（４）においては、得られた式（Ｉ
）の化合物は、塩の形態、好都合には生理学上計答可能
な塩の形態であることができる。所望ならＱＪ：、この
ようなＪ、ｆ渣は、常法を使用して対応の遊ト：准塩基
に転化できる。

一般式（Ｉ）の化合物の生理学上許容”Ｊ’　ｉｊｔ：
な塩ｄ５、一般式（Ｉ）の化合物を好適な溶媒、例えＱ
ゴアセ１−＝　）　ＩＪル、アセ１〜ン、クロロホルム
、ｒ璧″［酸エチルまたはアルコール、例えはメタノー
ル、エタノール甘たはインプロパツールの存在下洗おい
て適当な酸または塩基と反応させることによって生成で
きる。

生理学上許容用能ブエ塩は、常法を使用して一般式（Ｉ
）の化合物の他の地、例えば他の生理与士計容可能な塩
からも生成できる。

７つの不斉炭素原子を１イする一般式（Ｉ）の化合物の
特定め鋭１校昇性体が、必要である一１易合には、これ
は、常法を使用［−て−Ｉｉり式（Ｉ＞の対応化合物の
′ｉＡ薄！４性体の混合物の睨隊異性体の混合物の分割
によって得ろｌ′こる。

このよ５Ｋ、−例におい−Ｃは、適当な光字活性酢は、
一般式（Ｉ）の化合物の方、！１像異性体の混合物を有
する塩を生成するのに１史用できる。異性陣地の生成混
合物に、例えば分別結晶ｒよってジアステレオ’ｔ４＜
％体塩に分１祖でき、このジアステレオ異性体塩から一
般式（ｆ）の化合物の所要の（交、１味異性体が、所要
の遊ρｌｉ＋Ａ　Ｊ、’に姑への転化によって単＃７で
きる。

成因は、７つの不斉炭素原子を有する一般式（■）の化
８′物の説１氷異性体ｖ：Ｉ、不明ｊ：ｊｌ：丑にｎ己
ｒ１ψユの一般法のいず才しかを使用して適当な光字を
古付中ｌζ＋］１本から６゛成できＱｏ 式（１）の化合物が２つの不斉炭素原子ケ言有する場ｆ
ｌｃは、特定のジアスブレγ異性体丑たほそ八らの鏡像
！４性体は、適当な不斉出発材料から得られるか、前記
技術を使用して異性体の適当な混合物を分離することに
よって得らｎ、る。

前記一般法で使用−２，１５る中１１ｊ１体化合物の好
、”Ｊ′／工製法は、段違される。以下の説明に赴いて
、Ａｒ、　ｍ、ｎ、　Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１，Ｙお
よびＹｌ、２、ｘ、ｘｌ、Ｘ２、Ｘ５寂よびＬば、　特
にことわらない限り、前記の通りである。ｒＨａｌＪは
、ハロゲン原子を表わす。保ｎ（された水Ｉ酸基および
（甘たは）アミノ基を有する中間体が望゛よしい場合に
は、こｆｌは、通常の保護法、例えばマクオミーによっ
て記載のもの（前記方法（４）＃照）を使用して得られ
る。

一般式（ｌ１ｆ）の中間体化イｊ物は、一般式（ＸＩ）
Ａｒ　（ＣＨ，２）ｎ　ＯＨ（ＸＩ） のアルコールを沸点までの温度において、」場合によっ
て溶媒、例えはテトラヒドロフランまたはジメチルホル
ムアミド中で一般式（ＸＩＩ）Ｉ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎ
、、ｔ、１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　（入１１）（式中、ＬｌはＬの揚台１ｃ
　＋ｉｉ＋で疋義さｉｔた通りであとができる） のジ置換アルカンと反応さぜることによって生成できる
。反応は、例えばナトリウム、水素化ナトリウム廿たけ
強塩基、例えば水酸化す）　ｌ）ラムおよび相転移触媒
、例えばテ１゛ラブチルアンー七ニウムザルフェートを
添加することにより一般式（Ｘｆ）ノアルコーＪしの１
套イオンを先ず発句三することによって実′Ｍ８ノされ
る。場合によって、浴−養、例え（弓、ジクロロメタン
中・たはテトラヒドロフランが、添加できる。反応は、
常温ｌた（・嘘゛；着Ｍ１で実力和−Ｃきる。

一般式（ＸＩ）および（Ｘｌｌ）の化什物は、既知化合
物であるか、既知化合Ｉ吻の生成用に１丈用された方法
と類似の方法によって生成できる。

一般式（ＩＶ）　（式中、Ｒ２は水素原子を表わす）の
中間体アルデヒドは、一般式（ＸＩＩＩ）Ａｒ　（ＣＨ
２）ｎ　Ｏ（ＣＨ２）ｒｎＣＨ２０Ｈ（Ｘｌｌｌ）のア
ルコールを溶媒、例えばノ・ロゲン化炭化水累、例えば
ジクロロメタン中で１波化剤、例え（・クビリジニウム
クロロクロメートで１〕）２化することによって生成で
きる。式（ＸＪＩＴ）のアルコール酸すｌ−　１）ラム
と反応させた後、生成物を例えば水酸化ナトリウムで加
水分解することによって、式Ｏｎ）の化合物から生成で
きる。

式（］、Ｖ）　（式中、Ｒ２はアルキル間体ケトンは、
式（尺Ｖ） Ａｒ（　ＣＨ２）ｎＯ（　ＣＨ２）ｍｌ（ａｌ　　　　
　　　（ＸＩＶ）の・・ロゲン化物のグリニヤール錯体
を溶媒、例え（ｄ．’　ｘ　−　チル、例えはジエチル
エーテノ１ノナたはテトラヒドロフラン中でアシル）・
ライドＲ２ＣＯＣＩ　　マたは無水物（　Ｒ２Ｃｏ　）
２　０　　と反応させることによって生成できる。式（
ＸＩＶ）の・・ロゲン化物は、式（ＩＩＩ）の化合物の
生成の場合に既述のように式（Ｘｉ）のアルコールを式
Ｌ　（　ＣＨ２　）ｍ　Ｈａｌ　　のジ置換アルカンで
アルキル化することによって生成できる。

Ｌ　（　ＣＨ２　）ｍＨａｌ　　化合物は、既知化合物
であるか、既知化合物の生成の場合に使用された方法と
類似の方法によって生成できる。

一般法（２）で使用する一般式（ＶＩ）の中１１１体化
侶・物は、多数の方法によって生成でさる０ このように、例えばＸｌが一〇二〇基である一般弐α■
）の中間体は　一般式（１・Ｉｌｌ）のアミンとの反応
によって式（　ＸＶ　） ■ のハロケ１−ンから生成できる。反Ｌ６は、冷せたは熱
溶媒、例えはテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメ
チルｘ　−　フル、シオキザン、クロロホルム、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル甘た（ｄ−ケトン、例
えばブタンン寸たけメチルイソブチルケトンまたはニス
デル、例えばｔｖｔ：酸エチル中で、好筺しくに塩基、
し′りえはジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウ
ム、または池の酸スカベンジヤー、’ｆＬｔｌｄプロピ
レンオキシドのｒ（柱下に２力で実施できる。式（　Ｖ
＋Ｉ＋　）のアミン内の−（　ＣＨ２）ｍ　　および（
藍たは）　　（ＣＨ２）ｎ−が不飽和結合を含有する場
合には、Ｘ３がーＣＲ１Ｒ２Ｘ５−であり、かつ（丑た
は）　ｘｌｌがＣ２〜６アルケニレン筺たｆｒｊ：Ｃ２
〜６アルギニレンである式（ＶＩ）の中間体は、この方
法で得らノ１。

る。

Ｘか−ｃ＝ｏ基で））る一般式（〜１）の中間体は、例
え−′、溶媒、イタｌえはエタノール中で金属水素化物
、例えはナトリウムボロハイトライ）ヲ＆　／イ１して
、Ｘｌが−ＣＦ（（ＯＨ）−基である対比、中間体に迫
元できる。

一般式（ＶＩ）ノイ＝：、゛／　’ｙ　ｌ−ン、Ｎｉｊ
チＸ２が−ＣＨ＝Ｎ−であるものは、：Ｉい１日での温
度に２いて姑、１：　、例工ばベンゼン、テトラヒドロ
フランー＝４　タはアルコール、例えＩＪ：エタノール
中で、Ｙｌが水素原子を表わす式（ｌ・■）のアミンと
反応させることによって式（ＸＶＩ） （７）７エ＝　ルグ９オー１−チール誘尋体から得らノ
９．る。

式（ＸＶＩ　）のフェニルグリオキザール妨２４１体に
、ジアルキルスルホキッド、例えばジメチルスルホキン
ドの作用によって式（ＸＶ　）のハロヶ１−ンかう瑚・
られる。

式（ＸＶＩ）のグリオキザール内のＸおよびＲ５が、を
便用して生成された式（Ｖｌｌ）のイミノケトン（（↓
、成因で溶森、例えはエタノール中で金１く水素化へ勿
、ｆａｔはナトリウムホロハイドライドを使用して〕鼠
元されて式（Ｘ）の化合物を生成でさる。

Ｘか−ＣＯ（ＣＨ２）＋１１−基である一般式いＩＩ）
の中１団体は、式（Ｘ′ＶＴ［） Ａｒ　（ＣＨ２）ｎｏ　（ＣＩ（２）ｌｌ、Ｃ０２Ｈ（
ｘｉり「）のパノのエステル贅たは記、性化請ジー・４
体を使用して式（η１１） のアミンをアンル化することによって生成できろ。

好壇な活性化ａ社１Φ体ｔｔａ、例えば１裳塙化物、無
水４勿丑ブこ（ｄイミダンリドである。反ＬＬ、υユ、
」烏合ν（よって、溶媒、例えはテトラヒドロフラン、
ベンゼンま１こはクロロボルム中で、場合によって」爺
基、例えばピリジン唸たはトリエチルアミンのイツ、（
＋Ｅ　’Ｆておりてゾ、、茄できる。カンプリング剤、
例えばジンクロヘキンル力ルポジイミドが添加されるな
らば、酸（ＸＶｉｉｌ　）がＩＫ接使用できる。

式（Ｘｌ’１ｉｌ）の酸に［、一般式（Ｘ１ｌｉ　）の
アルコールを溶媒、例えはジメチルポルムアミド中で好
適な酸化剤、例えばピリジニウムジクロメートで処理す
ること１（よって得ら７する。

−Ｘ２−Ｘ５が−ＣＨ２Ｎ＝ＣＲ２（ＣＨ２）、ｎ−１
な表わす式（Ｖｌ）　ノ中間体ｉｄ　、　Ｒ’が水素Ｌ
’Ｗ　子テある式ＣＸＶＪ［）のアミンを溶ｉし５、例
えはアートｌ−ニトリル中て式（１〜Ｔ）の化合物と反
応させることによって得ら：ｒＬる。

Ｘ２が−ＣＯＮＨ−である式（Ｖｌ）の中間体（ｄ、式
（ｌｌｉｌ）のアミンをカンプリング剤、例え（−Ｊ１
ジンクロヘキンル力ルポジイミドの有−注下（Ｃおいて
式（ＸＩＸ） の酸と反応させることによって生成でさる。

Ｚが−ＣＨＣＨ２１１ａｌ　　を表わす式（Ｖｌｆ）の
化佇物ハ、Ｈ 溶媒、例えはエタノール中で例えＵ′釜７ｉ１β水素化
得ノ、例工はナトリウムボロハイドライドを使用して還
元することによって式（ＸＸ　’） のハロケトンから生成できる。

ハロゲン原子は、置換さソして２が−ＣＨＣＨ２１，基
Ｈ （式中、Ｌはハロゲン原子以外のリーピング基である）
である一般式（Ｖ＋＋）の仙の化庁吻を生成できる。

媒、例えばエタノール中で塙：４ｊＪ、Ｋり１えは一般
式（１’ｌｌ＋　）の化合物であることができるアミン
、贅たに無機塩基、例え（４水厳化す１−リウムで処理
することによって、２がＣＨＣＨ２Ｌである対しＨ＝＋
化合物からＨ 生成できる。

Ｙｌが水素に転化できる基で゛あシ、か′っＩえ１およ
びＲ２が両方とも水素原子である一般式（Ｉｔ！Ｉ）の
アミンに、Ｒ２が水素原子である一般式（Ｈｌ）の化合
物をアミンＹＮＨ２と反応させることによって生成でき
る。

反応ｆ−ｔ、０°ＣとＩＶ流との間の温反におりて溶媒
、例えばケ１−ン、例え−′ブタノン子だ（・１メチル
イソブチルケ１−ン、エーテル、例え（」゛テトラヒド
ロフラン芽たハ１へ挽アミド、例えばジメヂルボルムア
ミドの不存在丁丑たは存在下におし）て、場合眞よって
塩ノＩも、例え―：炭酸す）　ｌ）ラムせたｌ−Ｊ：有
機アミン、例えはトリエチルアミン丹たはＮ、Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミンの存在下において失２ａｉでき
る。所侑なら（・」゛、溶媒、例えはアルコール、例え
ばエタノール中で金属触媒、例え（：」゛白金の存在下
におけて）水素との後反応は、Ｙｌが水素原子でル）る
式（ｉｌ＋　）の化合物を生成する。

或いにＩ、Ｒか水素原子である式（ν’ｉｌｌ　）のア
ミンは、アミンＹ１ＮＨ２（式中、Ｙｌは水素に転化で
きる基である）夕式（ＪＶ）の化合物で瘍元アルキル化
し、必要なら一″その（＆　「ｊｊＪ記のようにＹ１基
を水素原子に転化することによって生成できる。

反応は、溶媒、例えはアルコール、例え（」”エタノー
ルの不存在下なた戯、仔在−ト（ｊ・・いて金ｈＡ触１
ム゛３、例えＱ」：白金址た（１ノくラジウムを使用し
て水素により、斗たはアルコール、’ｊノ’Ｊえ１はエ
タノール中で火雑な金ノー」４水素化・物、例えばす１
−リウムホロ・・イドライド廿たはす１−リウムンアノ
ボロハイトライドを使用することπより笑Ｍｌ！できる
。

Ｒ１およびＲ２が両方ともアルキル基である（１的のア
ミンを与える方法（・′」１、式（ＸＸＪ　）１ ＨＯ２ＣＣ（ＣＨ２）ｍｏ　（ＣＨ２）ｎ入ｒ　　　　
　　　　　　　　（ＸＸｉ）■ １也２ の酸を１更用する。

＋Ｗ　ｆｄ、クルチウス反応によって、そのｊｌ、ｒ＋
化物Ｊ＝−よびアジドを経て　ｙｌが水素原子である式
（＋；＋１）のアミンに転化さソする。反比、は、ア／
１・のイソシアネートへの熱転位を包含し、このイソン
アイ・−１〜＆：Ｊ：場合によって溶媒、例え（１ゴエ
タノール中−Ｃ二Ｉ！：？　４づ、・〈ち１．已与、例
えは水性水酸化す１−リウムで処理することによって加
水分＃ｆされる。

式（ＸＸ［）の酸は、式（ＸＸＩ［） １ ２ の酸を低温、例えば０°Ｃから室温に２いて溶媒、例え
ばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、そのジリ
チオＤＨｉ　４体を経て式（ＸＩＶ）のアルキル剤でア
ルキル化することによって生成できる。

式（ＩＪ）、（　ＩＶ　）、（　Ｘ＼’ＪＩ）、（ＸＩ
Ｘ）、（ＸＸ）、（　ＸＸＩ）および（　ＸＸｎ）　　
の化合物は、既知化合物であるか、既知化合物の生成の
場合に使用される方法Ｌ（類似の方法によって得られる
。

以下の例に、本発明を説明する。

温度ば℃である。薄層クロマトグラフィー（Ｔ。

１、ｃ．）がＳｉ０２　上で実施さソｔ、そして「乾燥
」は特にことわった場合以外抗酸マグネシウムを使用し
ての乾燥を意味する。

以下の略称が使用される：　ＤＭＦ−２メチルホルムア
ミド 戯エチル；ＥＲージエチルエーテルｉＣＸ−シクロヘキ
サン；ＩＩＸ−ヘキサン；　Ｂ　Ｒ　−　フライン；フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＳ）−シリカ
上（ＦＣＴＳ　）−　）リエチルアミン失活シリカ上；
Ｔ．１．ｃＥＮ−トリエチルアミン失活Ｓｉ０２上での
ｔ．　１．　ｃ．。

クロマトグラフィーおよびｔ．　１．　ｃ．用に使用さ
れた溶随剤は次の通りである：　（４’ｌ−ＣＸ−ＥＲ
（／９：／）；（Ｂ）−ＣＸ−ＥＲ（Ｆ：／）；（Ｃ　
）−ＥＲ−ＣＸ−トリエチルアミン（乙０：ケＯ：／）
；〔Ｄ〕−ＣＸ−ＥＲ（／＝≠）；（１−ＣＸ−ＥＡ（
／ｑ：／）；　〔１”）−ＣＸ−ＥＲ（４Ｉ。

：／）；（Ｇ〕−ＥＲ；（Ｈ）−ＥＡ；〔Ｉ）−ＥＡ−
メタノール−トリエチルアミン（９：／−０．７）；（
Ｊ）−ＣＸ−ＥＲ（７：３）；（Ｋ〕−ＣＸ−ＥＡ（り
：／）；（Ｌ）−ｃｘ−ｇＲ（３：／）；ＣＭ）−ＦＡ
−ＣＨ３０Ｈ−ＮＨ５（９：／　：０．／）；ＣＮ　”
Ｊ　−　ＥＡ　−　ＣＨ５０Ｈ（り：／）；　　（ｏ）
−ｃｘ−ＥＲ（／：／）。

中間体／ 中間体／は、α１−（アミノメチル）−クーヒドロキシ
ー／、３−ベンゼンジメタツールで；ｌ；）る。

中（１１１体） （ｘ−（（Ａ−ブロモヘキシル）オキシ〕エチル〕ベン
ゼン ３０　％　ｗ／ｖ　ＮａＯＨ溶液（７００ｍｌ　）中の
フェネチルアルコール（，２ｏｇ）、ｉ、ｔ−ジプロモ
ヘキザン（／ｙｓｆｊ　）および重饋酸テトラブチルア
ンモニウム（３，ｏｇ）の混合物を、６．５〜７０°で
グ時間加熱した。冷却した反応混合物を、）（２０（≠
００ｍ１）Ｋ注加し、そしてＣＸ（，２ｘ３ｏｏｍｌ）
で抽出した。

乾燥した抽出物を真空下で蒸発すると黄色の液体が得ら
れ、この黄色の液体を減圧下で蒸留によりてイ゛＃’Ｊ
４すると、沸膚／１０°／　ｏ、　／　ｍ　ｍ　ノ無色
ノｉ’Ｊ体（，２ｉ）として標記化合物が得られた。Ｔ
、　１．　ｃ。

（ＥＡ）Ｒｆ　　　Ｏ，乙！　。

中間体３ （４＝−（（乙−ブロモヘキシル）オキシ〕フチル〕ベ
ンゼン ＮａＨ（油中１１．ｔ、％分散液；ｔ、ｓｇ）が、ぴ素
上でＴＨＦ（２００ｍｌ）中のグーフェニル−／−ブタ
ノ（グｇ、ｇｇ）の溶液に少しずつ添加された。得られ
た懸濁液は、２７時間還流され、そして■−ｒ２ｏ（ざ
ｏｍｌ）で処理された。混合物は、Ｅ　Ｒ（２Ｘ　：１
００廐）で抽出され、そして乾燥抽出！Ｉ勿は、蒸発さ
れてオレンジ色の油を残しり。油は、シリカ＜３ｏｏｍ
ｉ）のカラム（Ａ）上で精製されて黄色の油を与え、こ
の黄色の油は蒸留時１（沸臓りＯ〜灯０／　０．　／　
ｍ　ｍ　Ｈｇの無色の油（／ｌ、ｏ！９）として標記化
合物を与えた。

中間体≠ 中間体ψは、α１−〔〔ビス（フェニルメチル）アミン
〕メチルＩ−／、３−ベンゼンジメタツールである。

中間体！ ３−ＣＣ＜ｌ、−ブロモヘキシル）オキン〕プロピル〕
ベンゼン ３−フェニルプロパツール（３００ｇ）および／、ｚ−
シン゛ロモヘキサン（／乙、１０ｇ、１０．ｘｍｌ）が
、室温で硫酸水累テトラーｎ−ブチルアンモニウム（ｏ
、ｚｇ）および／２．！Ｍ水’Ｑ　Ｎａ　ＯＨ（７６ｍ
ｌ　）と−緒に３θ時間迅速に攪拌された。混合物は、
Ｈ２０（ｇＯｍｌ　）で希釈され、Ｅ　Ｒ（３Ｘ　１０
０ｍ１）で抽出され、そして−ｇにされた有機抽出物は
、順次Ｈ２０（ｇＯｍｌ　）、ＢＲ（ｆＯｍｌ）で洗浄
された。乾燥抽出物は蒸発され、そして残留油は（Ｆｅ
２：）によって精製され、ＣＸで溶離した後（／カラム
）ＦＡ−ＣＸ（／二２０）で溶Ｎｆ　して無色の油とし
て標記化合物（、ｓ、３ｔ　ｇ　）を与えた。

分析：実測値ＣＡＯ，，２ｊ；　　Ｈ７，ｇ　；　Ｂｒ
２ｔ、グＩ Ｃｌ３　Ｈ２５Ｂｒ　Ｏは、ＣＡＯ，，２；　Ｈ７，７
３；　Ｂｒ、２Ｊ、７％　を必要とする。

中間体２ ＮａＨ（油中１７．Ａ　％分散液；／、：ｕｇ）が、Ｔ
ＨＦ　Ｃ！１０ｍ１）中の！−メトキシベンゼンブタノ
ール（３−Ｏｇ）およびｌ、乙−ジブロモヘキーナン（
／３．♂ｇ）の溶液に少しすつ添加された。懸濁液は、
２０１寺同還流され、そしてＨ２Ｏ（）Ｏｍｌ）で慎重
に処理さ肛た。得られた乳濁液は、Ｅ　Ｒ（２×３０ｍ
ｆ）で抽出され、そして乾燥狐用物は、蒸発されて黄色
の油を残した。油は、シリカしメルク（Ｍｅｒｃｋ　）
　９３！！、６ｏｏｍｌ〕のカラム［Ａ］上で精製され
て無色の油（ｊ、Ａ、９）として標記化合物を与えたＯ
Ｔ、　１．　ｃ。

〔Ｂ″ｌ　Ｒｆ　Ｏ，２゜ 中間体７ ベンゼンヘキサノール ＴＩ−ＩＦＣ７５ｍｌ）中の（３−ブ０モブロビル）ベ
ンゼン（，２０ｇ）が、穏やかな還流を維持する速度で
マグネシウム（，２，４Ｌ３．９　）に−滴ずつ６Ｘ加
された。

混合物は、室温でユ時間）？Ｊ拌され、そしてオキセタ
ン（１０，９）が、−滴ずつ添加された。得られた懸濁
液は、室温でコ時間））が押され、還流において７６時
間攪拌され、そして飽和水性Ｎ＆ＣＩ　（１００ｍ１）
に注加された。混合物は、ＥＲ（３Ｘ７．ｌ＋Ｊ）で抽
出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を残
した。油を蒸留し、沸点ｉｏｏ　−１ｏｓ０／　０．　
ｔｉｍｍＨｇの無色の液体（ｔ、、ｏｓ　ｇ）として標
記化合物を得た。Ｔ、　］、ｃ、　［Ｏ］　Ｒｆ　Ｏ，
３゜中間体ｇ ｊ−（（４−クロロブチル）オキシコテトラヒドロビラ
ン ジヒドロビラン（／ｊ、３　ｇ）が、室温において弘−
クロロブタノール（，２０Ｉ）と塩酸＜、１８Ｍ、１滴
）との混合物に一滴ずつ添加された。混合物は、３０分
間攪拌され、そしてＩ（２０（〕ｏｏ　ｍｌ　）　、水
性Ｎｌｌ　ＨＣＯ３（）Ｍ　、　ＳＯｍ、！、　）、Ｂ
Ｒ（５０ｍ））で洗浄された。乾燥液体は、減圧下で加
熱されて無色の液体（３）、りｌ）として標記化合物を
残した。Ｔ、　１．　ｃ。

［Ｌ３Ｒｔｏ、ｔ。

中間体り ＮａＨ（３Ｊ！；　、９　）が、中間棒刀（！、！Ｅ）
、中間体１（３０Ｍ）、ヨウ化カリウム（Ｉ９）および
ＴＨＦ（ＳＯｍｌ）の混合物に少しずつ添加された。混
合物は、２ｇ時間還流され、そしてＩ２０　（１００ｍ
ｌ　）で慎重に処理された。得られた乳濁液は、ＥＲ（
３Ｘ　１００ｍ１　）で抽出され、そして乾燥抽出物は
、ｇθ０／　０．’ｌ−ｍｍ　ｌ（ｇで混合物から蒸留
され、そして残留物は、シリカ（３θ０１ｒＬｌ）のカ
ラム［Ｂ］上で精製されて無色の油（ｊ、７．９）とし
て様記化合物を与えた。Ｔ、１．ｃ、　［Ｂ　］　Ｒｆ
　Ｏ，コｊ０中間体１０ メタノ−／Ｌ／　（；１０ｍ１　）およびｇＯチ酢Ｂ　
（１０ｍ１）中の中間体り（２，ｔ、！ｒ　Ｆ　）の溶
液が、室温において２０時間撹拌された。溶液は、水性
ＮａＯＨ（−２Ｍ）で塩基性化された。混合物は、２時
間還流され、そしてメタノールは、蒸発された。得られ
た乳濁液は、Ｅ　Ｒ（２×！；Ｏｍ、ｌ　）で抽出され
、そして乾燥抽出物は、蒸発されて無色の油（，２，４
；Ｍ７）として標記化合物を残した。Ｔ、１．ｃ、　［
Ｏ］　Ｒｆ　Ｏ，３。

中間体／／ メタンスルホニルクロリド（ｏ、ｔｉ、ｇ）が、ＣＨ２
Ｃｌ２　（ｊ　ｍｌ　）中の中間体１０（０，ｇｊ？）
およびトリエチルアミン（θ、夕りの浴液にＯ″Ｃで一
滴スつ添加された。混合物は、室温で２３分間攪拌され
、そして濾過された。Ｐ液は、飽和水性ＮａＨＣＯ３（
ＱＯｍｉ）、ＢＲ（，２０ｍ７りで洗浄された。乾燥さ
れた（　ＮｌＩ２８０ｕ）有機相は、蒸発されて黄色の
油（１，０９）として標記化合物を残した。

中間体７．２ ＮａＨ（油中ＩＡＡ％分散液；ｇ、ｚ、９）が、窒素下
でＴＨＦ（５０ｍＡ）中の２．Ａ−ジメチルベンゼンエ
タノール（１，，０９）および／、Ａ−ジブロモヘキサ
ン（／り、夕ｘｇ）の溶液に少しずつ添加された。

混合物は、ｉｇ時間還流され、そしてＩ２０　（：１０
ｍ１　）で慎重に処理された。得られた乳濁液は、ＥＲ
（３Ｘ　１００　ｍｌ）で抽出され、そして乾燥抽出物
（ま、蒸発されて黄色の油を残した。過剰の／、６−ジ
ブロモヘキサンが、減圧下で除去され、そして残留物は
、シリカ（３００ｒａｌ　）のカラム［Ｂ］上で精製さ
れて沸点１１０−１／！；０１０．ｌｌ−ｒ、ｍＨｇ　
　の胛色σ〕？由（＋Ｊ、９）として標記化合物を与え
た。

以下の中間体は、中間体ｊと同様の方法で調製された。

中間体／３ ノ　６−ジブロモヘキサン（Ｉ９）およびμ−（≠−メ
トキシフェニル）フリノール（、Ｚｇ）力）ベンゼン（
３，３ｇ）。

中間体／４＋。

７　　ｓ−）ブロモベンクン（に、ｊｐ）およびベンゼ
ンペンタノール（２Ｍ’）からυト点ノ♂ｊ〜／りｊ０
中間体／Ｓ ｌ　６−ジブロモヘキサン＜　ｊ、ｂｓ　ｐ　）および
弘−クロロベンゼンエタノール（３，０，９）かう沸点
ｇ）。

中間体／に ／、６−ジブロモヘキサン（ｇ３’ｔ　ｇ）および中間
体、１．１Ａ（ＪＯｇ）から訓点／７０°／　０．７　
ｔｏｒｒのｌ−中間体１７ ／、と−ジブコモオクタン（／３，４１．ｊ９）および
ベンゼンエタノール（，２０，９）からＴ、］、ｃ、　
ＣＥ　”Ｊ　Ｒｆ中間体／ｇ ／、Ｊ−ジブロモヘキサン（り、Ｏｇ）およびベンゼン
ペンクツ〜ル（，２，Ｏ！？）からＴ、］、ｃ、　［Ｂ
　：］中間体／９ ／、４〜ジブロモヘキサン（り、ｙ、ｙ）および≠−エ
チルベンゼンエタノール（，２，Ｏ，！？）からＴ、ｌ
、ｃ、　［Ｂ　］　Ｒｆ　Ｏ，２夕のｉ−し、ｙ、−〔
（ｔ、−ブロモヘキシル）オキシ〕エチル〕−≠−エチ
ルベンゼン（、！、６ｇ）。

中間体：ｌＯ ／、７−ジブＣモへブタン（３，１３，！９’）および
３−フェニルプロパツール（／、Ｑｇｍｌ）から〔３−
〔（７−プロモヘプチル〕オキシ〕プロピル〕ベンゼン
（，２，ｏｓ　ｙ　）。

分析：実測値　Ｃ乙λ、乙；Ｈｆ、グ Ｃ１６Ｈ２５Ｂｒ　Ｏは、Ｃ乙／、３．ｆ　；　Ｉ−１
１，０！；　％を必要とする。

中間体、２／ ／、乙−ジブロモヘキサン（り、５．９）および中間体
、ｚｇ（、、ｚ、、ｔｇ）からＴ、１．ｃ、　　（ＣＸ
　ＥＡ　’Ａ　：　／　）（３，ユｇ）。

中間体ｎ ／、、１−ジブロモヘキサンーン（ツノ、７）ｇ）およ
び３−クロロベンゼンエタノール（ｊＪ！？）からＴ、
ｌ、ｃ、　　　（ＥＲＨＸ　　　／　　　：７ワ　）　
　Ｒｔ　　ｏ、／乙　　の　ノ　　−〔２中間体２３ １、乙−ジブロモヘキサン（／４Ｌ、２ｇｇ）および３
−（２−フルオロフェニル）　−／　−グロノζノール
（３，０９）からＴ、ｌ、ｃ、　（ＥＲＣＸ　／　：　
７ｑ）　Ｒｆｇ）。

中間体、！’／− グーフルオロベンゼンプロパノール グリニヤール試薬は、ＴＨＦ（ｑＯＴＩｌ）中の７−プ
ロモーノーフルオロベンゼン（ξｏ１９）、マグネシウ
ム削り屑（））Ｏｇ）およびヨウ素（１つの小さい結晶
）から調製された。ＴＨＦ（，１０ｍ１）中のオキセタ
ン（ｊｊ、ｉｉ＋）が、室温で添加され、そして反応混
合物は、還流において一夜加熱された。

冷却溶液は、水性飽和ＮＨ１１Ｃ１（７００ｍｌ　）に
注加され、ＥＲ（，２Ｘ１５０ｍｌ）で抽出され、そし
て−緒にされた乾ｆｉｌ　（Ｎ１１２５ｏｉ１　）抽出
物は、蒸発された。

残留油は、ＥＲ−ＣＸ（ｔ：ｓ→／：３）で溶ｈＩトす
るシリカゲル（メルクタ、２ｇ！　、幅３，０ｃｍ０カ
ラム）上での７ラソシークロマトグラフイーによって精
製された。得られた油は、更に蒸留によって精製されて
沸点／、！；００／　０．ｆ　Ｌｏｒｒの無色の油とし
て標記化合物（３，ｉｓｇ）を与えた。

中間体５ ＨＸ（ｚ、４Ｍ、乙、３ｍ１）中のｎ−ブチルリチウム
の溶液が、窒素下、θ°で、乾燥ＴＨＦ（πｍＡ　）中
の［３−（ｉ−メトギシーｌ−メチルエトキ７）プロピ
ル’］　−）　１，１フエニルホスホニウムプロミド（
ゲ、、ｒｇ）のｆｆ′、Ｌ拌懸δｂ液にＳ分間にわたっ
て添加された。混合物は、θ°で桔分間攪拌され、乾燥
ＴＨＦ（！ｊｍｄ）中のビペロナール（／２．２ｊ７）
の溶液で処理され、そして００〜．２３°で７時間にわ
たって撹拌された。ＥＲ（７０ｍｌ）が添加され、混合
物はシリカを通してＰ遇され、そしてｒ液は、真空下で
蒸発されて黄色の油を与え、この黄色の油は、ＴＨＦ−
Ｈ２Ｏ−ＩＭ　塩酸Ｓ、Ｓ　：　Ｓ　：　／の混合物（
３７ｍｌ　）に溶解され、そしてＯ０Ｓ０Ｉ、２３°に
保持された。混合物は、に％　Ｎａ　ＨＣＯう（３０ｍ
１　）で希釈され、ＥＲ（−２×５０ｍ１）で抽出され
、そして抽出物は、Ｂ　Ｒ（３０ｍ１・）で洗浄され、
乾燥され、そして真空下で蒸発されて黄色の油（／、ｏ
Ｈｔ）　（Ｅ　：Ｚ比３：、２）として標記アルコール
を与えた。Ｔ、　ｌ、　ｃ。

［ｏ　］　Ｒｔ　（７，２コ。

中間体２６ １．３−ペンツジオキソ−ルータ−ブタノール無水エタ
ノール（３０ｍｌ）中の中間棒刀（３，！　９）の溶液
が、室温および大気圧においてカーボン上の７０チパラ
ジウム触媒（−２ｏｏｍｙ　）上で水素添加された。水
素吸収（６，２ｍｌ　）は、ａＳ分後止み、溶液は、沢
過され、そして沢液は真空下で蒸発されて無色の油（３
，、ｆ！？）として標記アルコールを方えた。Ｔ、］、
ｃ、　（ＥＡ　　ＣＸ　３　：　Ｊ　）　Ｒｆ　Ｏ，４
ｔ９゜以下の中間体は、中間体よと同様の方法で調製さ
れた。

中間体、２７ ゼンブタノール（２Ｉ）からＴ、ｌ、ｃ、　［Ｋ　ＩＩ
Ｒｆ　０６ｇの〔μｍ（４ｔ−ブロモブトキシ）ブチル
〕ハンｊ−ン（，２，≠ｌＩ−！？）。

中間体３ ７７４ｍブロモブタン（７，１９，９）およびべ／ゼン
ベンタノール（−２，９）からＴ、　ｌ、ｃ、　［Ｋ　
］　Ｒｆ　Ｏ，３ｇゼン（２，４ＬＡ　／Ｉ）。

中間体、２９ ／、７−ジブロモへブタン（１０，３；ｇ’）およびベ
ンゼンエタノール（３０！？）からＴ、１．ｃ、　（Ｃ
Ｘ　　ＥＲグＯニア）　Ｒｆ　Ｏ，２りの［−２−［（
７−ブロモヘプチル）オキシ〕エチル〕ベンゼン（Ａ、
ｚ、９）。

中間体３０ １、！−ジブロモペンタン（７，、Ｓ’、９）およびグ
ーエチルベンゼンエタノール（／、７　ｉ？）　カラゼ
ン（Ｊ、／りｇ）。

中間体３／ ／　２−ジブロモペンクン（，２≠、、２．９）および
μ−メチルベンゼンエタノール（４Ｌ、５ｇ）カラゼン
（ｆｊ）、９）。

中間体３２ １、≠−ジブロモブタン＜ｌｏ、６ｇ）およびベンゼン
エタノール（２ｇ）からＴ、　ｌ、ｃ、　［Ｋ　］　Ｒ
ｆ　Ｏ，≠７の［、！−（≠−ブロモブトキシ）エチル
〕ベンゼン（２Ｊ３；　、？　）。

中間体３３ ／３−ジブロモペンタン（１１，３／？）オよヒヘンゼ
ンエタノール（２ｇ）からＴ、ｌ、ｃ、　［Ｋ　］　Ｒ
ｆ中間体３ＩＩ。

ノ、ｊ−ジブロモペンクン（ｉｏ、２　、！９）　オ、
Ｊ：　ヒヘンゼンプロパノール（，２，９）からＴ、　
１．　ｃ、　［Ｋ　］　Ｒｆ〕プロピル〕ベンゼン（，
２，ど！？）。

中間体３Ｓ 〔≠−［Ｌｔ−ブロモペンチル）オキシ〕ブチル〕ベン
ゼン ≠−フェニルブタノール（ｓ、ｓ’ｏ　、ｖ　）が、／
、５−ジブロモベンタン（３層ｍｌ）および３　Ｎ　Ｎ
ａ　ＯＨ溶液（３０ｍＡ　）中で１党袢され、そして重
硫酸テトラフ゛チルアンモニウム（ＯＪ７９　）が添加
され、そして反応混合物は、室温で７．２時間攪拌され
た（り時間後、Ｎａ　ＯＨ層は、新鮮な溶液によ−てｊ
収り替えられた）。２層は分離され、そして水相は、Ｅ
Ｒ（３×５Ｏｒｄ）で抽出された。−緒にされた有機相
は、乾燥され（Ｎａ２５Ｏｕ　）、そして蒸発されて透
明液体を与えた。過剰の／、Ｊ’−ジブロモペンクンは
、６０’　、／、００　Ｈｇでの蒸留によって除去され
た。残留物は、標記化合物が得られるまでＣＸを溶離剤
として使用してノリ力（７０−、！３０メツシュ、３０
ｇ）のカラム上で、ＥＲを徐々に増量しながらクロマト
グラフに付した。それは、蒸発時に、無色の油（３，ｚ
ｂ　ｌ　）を与えた。Ｔ、１．ｃ、　（ＣＸ−ＥＲ（タ
タ：’　））　Ｒｔ　ｏｐｓ。

中間体３を 弘−メトキシベンゼンエタノール＜ｓ、ｏｐ）およびノ
、乙−ジブロモヘキサン（２３，７ｇ）が、室温におい
て重硫酸テトラ−ｎ−プチルアンモニウＡ　（ＯＪ’ｌ
ｌ　）　＃ＪニーびＩＪ、、、ｆＭ水性ＮａＯＨ（３０
ｍ１）と−緒に／Ａ時間迅速に攪拌された。混合物は、
）１２０（／２−ｔｍｌ）で希釈され、ＥＲ（３×）３
０ｍ１）で抽出され、そして−緒にされた有機抽出物は
、順次Ｈ２０（ｔ２３−ｎｌｌ　）、Ｂ　Ｒ（／２３ｒ
ｎｌ　）で洗浄され、乾燥され、そして蒸発されて油（
，２４Ｌ、６ｇ）を与えた。

油は、ＥＲ−ＣＸで溶離する（　０　：　１００−＋ｌ
Ａ　：ＰＪ　）ＣＦ’Ｃ８］Ｋ：よって精製されて無色
の油（♂、３０りとして標記化合物を与えた。Ｔ、）、
ｃ、　（ＣＸ−ＥＲ（りθ：　／　）　）　Ｒｆ　Ｏ，
３，３゜中間体３７ ７−　［，２−（フェニルエトキン）］、２−へブタ□ Ｚ乙 ＥＲ（１３ｍ１）中の中間体３３（）、０ｇ）の溶液が
、マグネシウム（ｏ）Ｉ　９　）に−滴ずつ添加された
。

混合物は、７時間還流され、冷却され、そして−７♂０
でｔｔｏ分間でＥＲ（／（＃ｌ）中の無水酢ｎバ／、４
＋−Ｉ）に添加された。懸濁液は、−７ｇ０で２時間撹
拌され、−１００に加温され、そして飽和水性ＮＨ１Ｉ
Ｃ１（：１０ｍ１　）で処理された。混合物は、ＥＲ（
ｘｘ、＞、ａｍｌ）で抽出され、そして抽出物は、５％
ＮａＯＨ（２，０ｍｌ　）、ＢＲ（，２０ｍＡりで洗浄
された。乾燥抽出物は、蒸発され、そして残留物は、シ
リカ（ｉｏＯｍｌ！　）のカラム［Ｌ］上で精製されて
無色の油（（７，７（７ｇ　）として標記化合物を与え
た。Ｔ、ｌ、ｃ。

［Ｌ］Ｒｆθ、ノ！。

中間体３ｇ 中間体３３（３，０／ｌ）および無水酢酸（２９）から
７−［≠−（フェニルブトキシ）：］−−］！−ヘプタ
ノンｔ、ｔｓｇ）。Ｔ、１．ｃ、　ＣＬ　′３Ｒｆθ、
２！。

中間体３９ 中間体４ｔ３（：ｔ、ｓｐ）および無水酢酸（２，６ｇ
）からｔ−（３−フェニルプロポキシ）−２−ヘキサノ
ン（ｉ、３９　）。Ｔ、１．ｃ、　［Ｌ″］Ｒｆθ０．
２ｊ。

中間体１１．Ｏ 中間体、２７（３，０，９）および無水酢ｍ（，２，Ｊ
、９）カラ＆−（４’−フェニルブトキシ）−２−ヘキ
サノン（／、３９）。Ｔ、１．ｃ、　［Ｌ″１ＲｆＱ、
３ｊ。

中間体Ｉ／−／ 中間体３３（７，０９）および無水プロピオン酸（Ａ、
ｊＪ　、９）からと−（２−フェニルエトキシ）−３−
オクタノ７　（ｉｘ、３ｓｌ　）。Ｔ、Ｉ、ｃ、　（Ｃ
Ｘ−ＥＲ７：／　）　Ｒｔ　ｏ８．２ｘ。

中間体弘ユ 中間体３３（！；、Ｏｇ）および無水酪酸（Ａ、７！；
　、９　）からター（，２−フェニルエトキシ）−弘一
ノナノ７（Ｊ、２Ｊ’、９）。Ｔ、１．ｃ、　［Ｂ　］
Ｒｆ　Ｏ，２。

中間体性？ 中間体何（Ａ、Ｏ，？）および無水酢酸（≠、２．９）
から沸点７７．２°１０．７　Ｔｏｒｒの７−［２−（
！−フルオロフェニル）エトキシクー２−ヘプタノン（
ｉ、ｚｒ　ｇ）。

中間体鉾 中間体弘７’−５′、ｓｇ）および無水酊１袋（３，６
乙ｇ）キシ］　−、Ｚ−ヘプタノン（２）ｑ　ｆ／　）
。Ｔ、ｌ、ｃ、　［Ｆ］Ｒｆ　Ｏ０／Ｉ　。

中間体＜ｚ、ｔ ンゼン ３−フェニルプロパノール（−２ｇ）、重硫酸テトラブ
チルアンモニウム（０，！；９）、／、４Ｌ−ジブロモ
ブタン（ｙ、ｓｙ）および！；０　％　Ｎａ　ＯＨ（／
／ｍｌ　）の混合物が、室温で、２．２時間攪拌され、
Ｈ２Ｏ（，２ｓθｍ１．　）で希釈され、そしてＥ　Ｒ
（２！ｊＯｍｌ　）で抽出された。有機相は、順次Ｈ２
０（２３ｒＯｍｌ　）、ＢＲ（ｓｓｏｍｌ）で洗浄され
、乾燥され、そして減圧下で蒸発されて無色の油を与え
た。ＣＸで溶離した後〔Ｋ〕で溶離する［ＩＦＣ８〕［
／２０９　］によって精製した結果、無色の油（，２，
７，２ｇ）として標記化合物を得た。Ｔ、１．ｃ、　［
Ｉ　ＣＸ−ＥＡ　／　：タコＲｆＯ，，ｔ／。

中間体’ＡＪ ／−［−２−［（ｊ−ブロモペンチル）オキシ〕工チル
〕−弘一フルオロベンゼン 弘−フルオロベンゼンエタノール（１０，Ｏｇ）、／、
ｊ−ジブロモペンタン（，２９ｍ−１）　、硫酸水素テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３，２９，タミリモル
）、および水性ｉ２１．！；　Ｍ　Ｎａ　ＯＨ（／θり
ｍｌ）が、室温で一夜強烈に攪拌された。混合物は、Ｈ
２Ｏ（ｔ、ｔｏｏｍｌりで希釈され、ＥＲ（３ＸｌθＯ
ｍｌ：）で抽出され、そして−緒にされた有機抽出物は
、蒸発された。残留油は、ＣＸ　　ＥＲ（１００：　０
−＋１００　：　６　）で溶離する［ＦＣ８］によって
精製されて無色の油（／４Ｌ、、：ｔ７１　）として標
記化合物を与えた。Ｔ、　Ｉ、　ｃ。

（ＥＲ−ＣＸ　／９　：　／　）　Ｒｆ　Ｏ，２２゜中
間体／Ａ７ Ｆ−メ）キシベンゼンプロパノール（７，、ｆ、ｉ？）
およびｌ、ｊ−ジブロモペンタン（３０，！；　、９　
）が、室温において重硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム（ｌ、０２　ｇ）および／Ｊ６Ｍ水性Ｎａ　ＯＨ（
３Ａ　ｍｌ！　）と−緒に／計時間迅速に攪拌された。

混合物は、で抽出され、ナして一緒にされた有機抽出物
は、順次Ｈ７０（／７０　ｍｌ　）、Ｂ　Ｒ（１７０ｍ
７りで洗浄され、乾燥され、そして蒸発されて油（３代
１　ｐ　）を与えた。油は、ＥＲ−ＣＸ　（０：　ｉｏ
ｏ　−＋　／ｌ　：　９１ｒ　）　テ溶離する［ＦＣ３
］によって精製されて無色の油（ｇ、♂３りとして標記
化合物を与えた。Ｔ、１．ｃ、　（ＣＸ−ＥＨ１１：　
／　）Ｒｆ　Ｏ，１０ 中間体ｐｇ ／、　　／−ジメチルプロパルギルアミン（ｇ）　ｙ　
）カ、液体アンモニア（１００Ｍ）中のＩＪ　）アミド
〔リチウム（／、７．９）から〕の１醸１蜀液に一３３
°で一滴ずつ添加された。混合物は、７０分間攪拌され
、そしてＥ　Ｒ（３０ｍ、ｌ　）中のＣ３−（２−ブＤ
モエト。

キシ）プロピル〕ベンゼン（，２／、Ｊ’　ｇ）の溶液
が一滴ずつ添加された。懸濁液は、を時間攪拌され、　
　　　　　　ｊ。

そしてアンモニアは、−夜蒸発させられた。残留物は、
Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ　）で処理され、そしてＥＲ（３Ｘ
　１００ｍ１　）で抽出された。乾燥抽出物は蒸発され
、そして残留物は蒸留されて沸点ｉｔｏ〜／６タ０１０
１．２正Ｈｇの無色の油（３，０９）として標記化合物
を与えた。Ｔ、１．ｃ、　（Ｅ　Ｒ）　Ｒｆ　Ｏ，３。

中間体μ９ メタノール Ｅ　Ａ　（５０ｍ１！　）中（ＤＢ　−（ブ０モアセチ
ル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３，３９）、中
間体≠ｇ（２，り〃）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（ｉ、ｓ；　、１９　）の溶液が、３時間還
流され、ｒ過され、そして蒸発された。残留物は、ＥＲ
（３０ｍｌりに溶解され、通過され、そして窒素下、θ
。

で、Ｅ　Ｒ（１００ｍ１ｌ　）中のＬｔＡＩＨｕ　　（
−２、ｆ７　）の懸濁液に一滴ずつ添加された。混合物
は、Ｏｏで７時間、室温で７時間攪拌され、そしてＨ２
Ｏ（１０ｍ１　）で慎重に処理された。混合物は、塩酸
（２Ｍ）でｐＨｌに酸性化され、そして固体ＫＨＣＯ３
でｐＨＩｒに塩基性化された。ＥＲ層は、デカンテーシ
ョンされ、そして水性スラリーは、ＣＨＣｌ３　（３Ｘ
　３００ｍ１　）で抽出された。乾燥抽出物は、蒸発さ
れてオフフジ色の油を残した。油は、ＥＡ−メタノール
−トリエチルアミン（り３：７二／）で溶離されるシリ
カ（３００ｍ、ｌ）のカラム上で精製されて、融点１０
♂〜１０り０の白色の固体（ｏ３ｇｇ）として標記化合
物を与えた。Ｔ、１．ｃ、　［Ｍ　］　Ｒｆ　Ｏ，２！
；０中間体５０ ＨＸ　（ＩＪ　Ｍ　；　１７２ｍ１　）中のｎ−ブチル
リチウムが、−７１０で窒素下でＴＨＦ（’％θｍｅ　
）中のジインプロピルアミン（２７，ｊｔ　９　）に−
滴ずつ添加された。混合物は、０°に加温され、桔分間
攪拌され、そしてイソ酪酸（／２，０．９　）が、−滴
ずつ添加された。得られた懸濁液は、室温で弘時間攪拌
され、そして中間体３３　（Ｊ、！、０．９　）が、−
ａずつ添加された。混合物は、室温で／Ａ時間攪拌され
、塩酸（，２Ｍ；３ｊＯｍｌ）でゆっくり処理され、そ
してＥＲ（λＸ　−２！；Ｏｍｌ　）で抽出された。乾
燥抽出物は、蒸発され、そして残留物は、シリカ（メル
クタ３ｇ！ｔ　；３θ６ｍ１）のカラムＣＢ］上で精製
されて無色の油（／７，０．９）として標記化合物を与
えた。Ｔ、１．ｃ。

［Ｌ、　　］　　Ｒｅ　　ｏ、３ｓ　　０中間体５／ ニ アセトン（１０ｍ１Ｅ　）中のクロロギ酸エチル（ｊｌ
９）が、アセトｙ　（１００ｍ１　）およびＨ２Ｏ（ｌ
ｏｍｌ　）中の中間体３ｏ（ｔｒ、０９）およびトリエ
チルアミン（３，０３，９）の溶液に００で添加された
。混合物は、ＯｏでｑＯ分間攪拌され、そしてＨ２Ｏ（
：）、！；　ＴＬｌ　）中のナトリウムアジド（Ｊ、２
ｊ　／ｉ　）が、−滴ずつ添加された。得られた懸濁液
は、室温で３０分間攪拌され、Ｈ２Ｏ（，２００ｍｌ、
　）で希釈され、そしてトルエン（，２Ｘ　２００ｍ１
　）で抽出された。乾燥された（　Ｎａ２Ｓ０ｍ　）抽
出物は、半分の容量に蒸発され、７０〜♂００で２時間
加熱され、そしてトルエンが、減圧下で除去された。ベ
ンジルアルコール（２０ｍ１　）中の生成イソシアネー
トは、ｓ’ｏ−に３°で６０時間加熱され、そしてベン
ジルアルコールは、減圧下（／　Ｔｏｒｒ　）で除去さ
れた。残留物は、ＣＸ−ＥＲ（／７　：３）で溶離され
るシリカ（メルク７３ｇ！；　；　３００ｍ１　）のカ
ラム中で精製されて、無色の油（７，１／Ｊ　９　）と
して標記化合物を与えた。Ｔ、’１．ｃ−ＣＩ、　］Ｒ
ｆ　Ｏ，−２３０中間体Ｓコ エタノール（１００ｍｌ）中の中間体３／　（乙、ａ’
ｇ）の溶液が、木炭上の１０％パラジウム＜ｏ−５ｐ）
上で４０分間水素添加され、通過され、そして蒸発され
て無色の油（グ、３ｇ）として標記化合物を与えた。

中間体３３ チル ジメチルアミン（エタノール中３３％、／！６ｍ、ｌ　
）が、無水エタノール（）ｌ）およびＴＨＦ（）ｌ）中
のｊ−（ブロモアセチル）−−２−（フェニルメトキー
７）安息香酸メチル（１０３，？、＋７）の攪拌懸濁液
に添加された。得られた溶液は、室温で２時間攪拌され
、Ｎａ　ＢＨＩＩ（Ｂ　、９　）で処理され、そして室
温で一夜攪拌された。溶媒が真空下で除去され、そして
Ｈ２Ｏ（！；００　ｍｌ！　）が、残留物に添加された
。

混合物は、ＥＡ（，２×ｊＯθｍｌ）で抽出され′、−
緒にされた抽出物は、Ｈ２Ｏ、ＢＲで洗浄され、乾燥さ
れ（Ｎａ２５Ｏｕ　）　、そして真空下で濃縮された。

生成物は、Ｅへ〜メタノール−トリエチルアミン（ど０
　：　、２Ｚ　：　／　）で溶離される［Ｆｅ２　］に
よって１回精裂きれて、融点７９〜ｇ、Ｏの淡黄禍色の
固体（ｊり。♂Ｉ）として標記化合物を与えた。

中間体５μ 熱メタノール（２３０ｍｇ　）中の中間体！；３（３０
９）が、熱メタノール（ｘｓｏｍｅ　）中の（−）−ジ
−ｐ−トルオイル酒石酸−水和物（ＡＯ９）と混合され
た。

得られた沈殿は、通過によって捕集され、そしてメタノ
ール（，７５ｍ）／ｇ）から３同町結晶されて白色の針
状晶（）６．μｇ）として標記化合物を与えた。

融点ｌｌり〜／７００、〔α〕１８°２′−１０３，３
°（ＣＨ３０Ｈ中　ＣＯ，ｊｌ　）。

中間体５Ｓ 香酸メチル 中間体％　（ｉＡ、ｔ１９　）は、Ｅ　Ａ　（１７３ｍ
１　）とＨ２Ｏ（７７３ｍｌ　）中の６Ｎ水酸化７７　
モ＝ウム（１，ｌｌ−ｍｌ）との間で分配された。有機
層は、ｒ％ＮａＨＣＯ３（−２×１００ｍ１）、ＢＲで
洗浄され、乾燥され、（Ｎｌ１２ＳＯ１ｌ）％そして真
空下で濃縮されて粘稠油（７，２ｇ）として標記化合物
を与えた。Ｔ、Ｉ、ｃ、　（ＥＡ−メタノール−トリエ
チルアミン♂θ：　、：１０　：　／　）Ｒｆ＝０．２
３゜ 中間体、タロ アセトン（汐、”；ｍｌ）中の中間体分（７Ｊ３；　９
　）およびヨウ化メチル（ｉ７．３ｍｆ）が、還流にお
いて窒素下で３時間攪拌された。アセトンが、真空下で
除去され、そしてＣＨＣｌＢ　（１００ｍｌ　）が、残
留物に添加された。得られた沈殿は、ｆ過によって捕集
され、そして真空下で乾燥された（ｌλ、、２９）。メ
タノールからの再結晶は、融点とｊ〜ノ、２００、〔α
〕２０゛２−３０１．２°（ＤＭＳＯ中　ＣＯ，７）の
黄白色の固体（μ、ｔ、ｙ）として標記化合物を与えた
。

中間体幻 乾燥アセトニトリル（，１００ｍ１　）中の中間体、タ
ロの加温懸淵液が、テトラメチルアンモニウム　フルオ
リドービーメタノール溶媒和物（ｓ、ｓ　、！？　’）
　テ処理され、そして留出物を連続的に除去しながら還
流で２．５時間攪拌された。冷却反応混合物は、１過さ
れ、そしてｐ液は、真空下で半固体に濃縮された。乾燥
Ｅ　Ｒ（１００ｍｌ　）が添加され、そして混合物は再
ｉｐ過された。ｆ液は、油に濃縮され、この油は、ＣＸ
−ＥＡ　−トリエチルアミン♂０　：　２０　：ノで溶
離する［ＦＣ８］によ−て精製されて無色の油（／、７
Ｋｇ）として標記化合物を与えた。

〔α〕２３．３；　、り、ダ（ベンゼン中　ｃ　ｏ３ｔ
　）、Ｔ、　１．ｃ。

（ＣＸ−ＥＡ　−トリエチルアミンど０：、２０：／）
Ｒｆ＝０．／４を 中間体ｓｇ メタノール（５０ｍ１）中の申開体Ｓフ（ｌ、りｇ）お
よび中間体ユニの遊離塩基（、！、／７．９）が、還流
において屋素上で乙時間攪拌された。溶媒は真空下で　
　　　　　１除去され、そして残留油はＣＸ−ＦＪＡ　
−トリエチルアミン７５：、２３：／で溶離するＣＦＣ
３］によって精製されて、淡黄色の油（Ｊｚ、９）とし
て標記化合Ｔ、］、ｃ、　（ＣＸ−ＥＡ　−トリエチル
アミンｇｏ　：　、２０：　／）　Ｒｆ　：　０．／２
　。

１、　中間体ｓｑ アセトン（３３ｍ１）中の中間体３３　（７Ｊ３；　、
９　）およびヨウ化メチル（／７．、ｆｍｌ）が、還流
において窒素下で３時間攪拌された。アセトンが真空下
で除去され、そしてＣＨＣｌ３　（１００ｍｌ　）が残
留物に添加された。得られた沈殿ば、沢過によって捕４
６され、そして真空下で乾燥された（／、２，２．９）
。メタノールから再結晶して、融点と、ｌｔ−／、２０
０、〔α］　２０．２−３−２．７（ＤＭＳＯ中　Ｃ０
，７）の黄白色の固体（グ、ｊ９）として標記化合物を
得た。

中間体乙０ 乾燥アセトニドｌ）ル（）００ｍｌ　）中の中間体５ｑ
の加温懸濁液が、テトラメチルアンモニウム　フルオリ
ドービーメタノ〜ル溶媒和物（５，３２）　テ処理され
、そして留出物を連続的に除去しながら還流において、
２．夕時間攪拌された。冷却反応混合物は、通過され、
そしてＰ液は、真苧下で半固体に濃縮された。乾燥ＥＲ
（１００ｍ１．）が添加され、そして混合物は再通過さ
れた。ｆ液は、油に６”；μ縮され、この油はＣＸ−Ｆ
Ａ　−トリエチルアミンに０：、２０＝７で溶離する［
ＦＣ３］によって精製されて、無色の油（／、りとｇ）
として標記化合物を与えた。

〔α〕２３．３″＋ｙＦ、９’　　（へｙセｙ中　ｃ　
ｏ３ｉ、　）。Ｔ、１．ｃ。

（ＣＸ−ＥＡ　−トリエチルアミンＩＯ：、：ｚＯ：／
）　Ｒｆ＝０．／４１．。

中間体Ａ／ メｆｉ　／−ｋ　（！；Ｏｍｌ　）中の中間体ＡＯ（／
、りｇ）および中間体６３の遊離塩基（２，／７１１）
が、還流において窒素下で６時間撹拌された。溶媒は真
空下で除去され、そして残留油はＣＸ−ＥＡ　−１−リ
エチルアミン７．５＝３二ノで溶離する［ＦＣ８］によ
って精製されて、淡黄色の油・（，２，／、１９）とし
て標記化合物を与えた。〔α］２ｆ＞−６，２，≠’　
（ＣＨＣｌ３中　ＣＯ，７≠）、Ｔｊ、ｅ−（ＣＸ−Ｆ
：Ａ−トリエチルアミ７１０　：　Ｘ）　：　／）　Ｒ
ｆ　＝　ＯＪ２゜ 中間体６コ 乾燥ＴＨＦ（グ０ｍ１）中の中間体６ノ（，２，０ｇ）
が、室温において窒素下で乾燥ＴＴ（Ｆ（ｌｌｏｍ／り
中のＬｉＡＩＨ＋１（３００ｎ１ｙ）　（７）攪拌懸？
’Ａ　Ｍ　Ｋ　添ｍ　サレｆ、ニー。

反応混合物は、油浴に入れられ、♂θ０に予熱され、そ
して還流において５分間攪拌された。冷却混合物は、Ｈ
ｚＯ（ｔｔＯｍｌ　）、ＥＲ（ｌＩＯｍｌ）で慎重ニ処
理された。相は分離され、そして水相はＥＲ（５０ｍｌ
）で再抽出された。−緒にされた有機相は、ＨｚＯ。

ＥＲで洗浄され、乾燥され（Ｎａ２５Ｏ＋＋）、そして
真空下で濃縮された。溶離剤としてＣＸ−ＥＡ　−）　
’１エチルアミンｂｔ、　：３３：　／を使用する［Ｆ
’ＣＳコにより、透明無色の油（ｉ、”ｙｏ　ｇ　）と
して標記化合物を１尋だ。〔α〕　−乙≠、６°（ＣＨ
Ｃｌ３中　ＣＯ，Ａ）、ｔＬ−ｅ−（ＣＸ　−ＥＡ　−
）ジエチルアミン６乙：３３：／）　Ｒｆ　＝　０．ｉ
ｓ　。

中間体６３ 中間体ｊ　（３ノ７ｇ）が、ノーｊ〜／、２に’　の温
度において攪拌下室素上でベンジルアミン（ｌｉ）６ｍ
、ｌ）に添加された。過剰のベンジルアミンは、減圧下
での蒸留によって除去された。残留物はメチルイソブチ
ルケトン（ｉ２ｇＯｍｌ）で処理され、温度はｓｄ′に
調整され、そしてＨｚＯ（１００ｙｎｌ　）中の弘７　
％　ｗ／ｖ臭化水素酸（ノーｓｍｌ　）が５０〜５．５
°で添加された。

水相は除去され、そして有機溶液は、ｊＯｏにおいて水
（３Ｘ　ｌ００ｍ１　）で洗浄された。減圧下での蒸留
によって溶媒を除去し、プロパン−２−オールから残留
物を結晶化して、融点／３！　−／３１ｙ°の臭化水素
酸塩（３）ｇりを得た。

例／ 中間体ｉ＜ｏ、２３ｇ）、中間体２（／ｊ、！９）、ピ
リジン（／　ｍｌ）およびＤＭＦ（ＪＪ＋＋＋／りの混
合物が、室温で２週間放置された。得られた溶液は蒸発
され、そして残留物はシリカ（メルクタ３ざｒ；ｒｓ。

ｍｉ　）のカラム［Ｉ］上で精製されて黄色の油を得た
。油はＥＲで摩砕されて、゛融点ざり〜り１０のクリー
ム固体（ｏ、ａｏ　、ｖ　）として標記化合物を与えた
。

Ｔ、ｌ、ｃ、［Ｍ　］　Ｒｆ　Ｏ，ｔ　。

例コ 中間体ｌ（ど、７ｇ）、ヨウ化カリウム（≠、θＩ）、
トリエチルアミン（ｊｍｌ）およびＤ　Ｍ　Ｆ　（，２
ノ０ｍ１）の７０°の溶液が、中間体３（７，！；ｇ）
で少しずつ処理された。溶液は６５〜７００で１時間加
熱され、そしてＤＭＦが減圧下で除去された。残留物は
ＨｚＯ（２００ｍ１　）で処理され、そして得られた乳
贋液はＥＡ（３×３００ｍ１）で抽出された。−緒にさ
れた抽出物は、ＨｚＯ（，２×５０ｍ１　）、ＢＲ（３
０ｍｌ）で洗浄され、乾燥され、そして蒸発された。残
留物をＥ　Ｒ／　ｉｏ％Ｆ　Ａ　（２００ｒｎｌ）でＩ
ＡＮ間摩砕すると懸濁液が得られ、この）゛嶽濁液から
標記化合物が融点７３）〜７１）０の白色の固体（λ、
乙！？）として捕集された。Ｔ、Ｉ、ｃ、　［Ｍ　］　
Ｒｆθ、−２゜例３ ＥＡ（ｊｍｌ）中の例２（２，３９）の化合物のりθ０
の溶液が、ＥＡ（ｊ＋＋＋ｌ）中の安息香酸（０，７９
’）の４ＬＯ°の溶液に添加された。溶液はＯｏに冷却
され、そしてＥＡは得られた固体からデカンテーシコン
された。固体ばＥＲ（３Ｘ３ｍ１）で洗浄され、そして
ＥＡから再結晶されて融点／／７〜／／７、ｊｏ　　の
白色の固体として標記化合物を与えた。

例≠ 一ト（」スへ　） 加温インプロパツール（１０ｍ１　）中のノーヒトミキ
シ安息香（５ｇ　（ｏ３３ｇ）の溶液が、イソプロパノ
−＃　（１０ｍ１　）中の例２の化合物（，２，ｓＯｇ
）に添加された。混合物は室温で一夜熟成され、次いで
生成物は捕集され、イソプロパツール（３×、５ｍ１）
で洗浄され、そして真空下で乙Ｏ０において乾燥されて
融点／３４ｔ〜／３ｊ０の無色の固体として標記塩を与
えた。

以下の塩（例５−ｙ）は、同様の方法で例２の化合物か
ら調製された。

例ｊ ベンゼンジメタツールｔ−クロロベンゾエート（迄〕 生成物は／／７〜ノ７り０で溶融し、部分的に再同化し
、そして／３り０　　で１１）ン容１諌しブこ。

例乙 融点／３６，３−　／３ざ０の弘−ヒドロキシ−α１−
〔例７ 融点１３７〜７３ど０のグーヒドロキシ−α１−し〔（
塩） 例♂ 融点／３ｊ〜ノ３７°のグーヒドロキシーα１−〔〔〔
乙−（４ｔ−７エニルン°トキシ）ヘキシル〕アミノコ
メチル］−／、Ｊ−ベンゼンジメタツール３□ −ヒドロキシ−コーナフタノンカルボキシＶ−）（塩） イ列　　−タ （塩　） 硫酸（２１＄　ｗ／ｗ　、乙／３ｍ９）がエタノ−／ｌ
／　（１０ｍ１）に添加され、そして溶液の一部分（ｔ
、、ｚｍ、ｘ）が、エタノール（１０ｍｌ）中の例λの
化合物の塩基（２，５ｇ）の加温溶液に添加された。開
口フラスコ中で、７り時間放置すると、溶液は白色の針
状晶を析出し、この針状晶は戸数され、エタノール（，
２Ｘ　！　ｍ、ｌ　）で洗浄され、そして３０°におい
て真空下で乾燥されて融点／／７．．５’−／／り、′
の標記塩（／、ｇ９．１？　）を与えた。

例１０ 中間体／（ＯＪグり、中間体ｓ＜、ｉ、ｏｇ）、Ｎ。

Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，７０１，，９，
０、り１ｍ））およびＤＭＦ（７，３ｍ１）の混合物が
、と０゜で７時間加熱された。褐色の透明溶液は、Ｈ２
Ｏ（７３ｍｌ）で希釈され、２Ｎ塩酸でｐＨ４’に酸性
化され、次いで固体ＫＨＣＯ３でｐＨｇに塩基性化され
た。

曇った水相は、ＥＡ（２Ｘ７ｊｍｌ）で抽出され、そし
て−緒にされた抽出物は、１脈次Ｈ２０（７３ｍ１　）
、ＢＲ（３３ｍＡ）で洗浄された。−緒にされた乾燥（
Ｎａ２ＳＯｕ　）　　抽出物は蒸発され、そして残留油
は〔Ｆｅ２：ｌ　ＣＩ　］によって精製されて、Ｅ　Ｒ
（，２３ｍ１　）での摩砕後に融点７７〜７♂００白色
の固体として標記化合物（０，，２７７ｇ）を与えた。

Ｔ、ｌ、ｃ、　ＣＩ　］ＲｆＯ，／３゜ 例／／ ／）塩 エタノール（ｓｍｌ）中の濃硫ｒ没（０，３ｊ？）の溶
液が、エタノール（Ｈ：ｒｍ／！　）中の例１０の地ｕ
（，２，ｔ、ｔｇ）の加′０Ａｉ！ｉ＃液に添加された
。標記塩は、融点／／／〜／／２０の白色の固体（／、
り９）として沈殿した。

例／ユ 中間体乙（，２，Ｏｇ）が、ＤＭＦ（５０ｍｉり中の中
間体ｌ（，２，７３ｇ）、トリエチルアミン（！ｒｍｌ
）、およびヨウ化カリウム（０，２才ｇ）の７０°の溶
液に−Ｍｉずつ添加された。溶液は、７０〜７ｊ０で７
時間加熱され、そしてＨ２Ｏ（ど００　ｍｌ）に添加さ
れた。

得られた乳Ｙ蜀液は、ＥＡ　（３×、２００ｍＡ）で抽
出され、そして乾燥抽出物は蒸発されてオレンジ色の油
を残した。油はシリカ（）ｊＯ麻）のカラム〔Ｉ〕上で
精製されて無色の油を残した。この油は、ＥＡから結晶
されて融点！−！〜ｊ４Ｚ’の黄白色の固体（ｏ３ｏ；
Ｂとして標記化合物を力えた。Ｔ、ｌ、Ｃ，［ＭＩＩＲ
ｆ　Ｏ，，２゜ 例／３ 中間体／／（１，０ｇ）が、ＤＭＦ（３０ｍｅ）中の中
間体ノ（／、２．９）およびトリエチルアミン（−２ｍ
ｌ）の溶液に乙θ０で一滴ずつ添加さ九た。浴液は乙θ
〜７０°でμ時間攪拌され、そしてＨ２Ｏ（３００ｍ１
　）に添加された。得られた乳濁液はＥＡ（３×１ｊＯ
）で抽出され、ｔそして乾燥抽出物は蒸発されて褐色の
油を残した。油はシリカ（メルクタ３とｊ；１５０ｍ１
）のカラム［ｌＩ］上で精製されて黄色のゴムを残した
。ゴムはＥＡ−メタノール（り３ニア）で溶離されるシ
リカ（メルクタ３ざ３Ｘ３０ｍｌ）のカラム上で再精製
されて無色の油を残した。ＥＲ（１０ｍ１．　）で油を
摩砕すると、融点７５〜７７°の白色の固体（０，０７
９）として標記化合物が得られた。

Ｔ、］、ｃ、　［Ｍ　］　Ｒｆ　Ｏ，ｙ！　。

例／ｌＪ。

α１−Ｃ［［：Ａ−［ｚ−（、ｚ、　乙−ジメチルフェ
ニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル］−≠水和
物 中間体／、２（２゜θりが、ＤＭＦ（ＡＯｒｎｌ）中の
中間体／（Ｊ３１１−Ｆ）、ヨウ化カリウム（ｏ、り、
Ａ９）およびトリエチルアミン（４Ｌ、？）の溶液に６
００で一滴ずつ添加された。溶液は６０〜７θ０で７時
間攪拌され、そしてＨ２Ｏ（ざ００ｍ１）に添加された
。乳濁液は蒸発されて黄色の油を残した。シリカ（７０
０ｍｌ　）のカラム［Ｉ］上で油を精製すると、無色の
油が得られた。この油をＥＲ（、！Ｊ罰）で摩砕すると
、白色の固体が得られ、この固体をＥＡから結晶させる
と融点ｒ３〜に６°の白色の固体（０，ｌＡ３．９　）
として標記化合物が得られた。Ｔ、１．ｃ、［Ｍ″１Ｒ
ｆＯ，／ｊｔ。

以下の化合物は、例１０の場合に記載の方法と同様の方
法で、中間体／および下表に示された他の中間体から調
製された。

例／Ｓ ≠−ヒドロキシーα１−［［［Ａ−Ｃμｍ（≠−−メト
キシフェニル）ブトキシ〕ヘキシル〕アミン〕メチル”
Ｊ−ｔ、３−ベンゼンジメタツール例／Ａ −一ヒドロキシーα１−［Ｃ［−［（５−フェニルペン
チル）オキシ］ペンチル〕アミノ〕メチル］−ｉ、３−
ベンゼンジメタツール 例１７ α１−［［［−４２−（φ−クロロフエニノト）エトキ
シ］へキシル〕アミン〕メチルコー≠−ヒドコキシーノ
、３−ベンゼンジメタツール例／ｇ α１へｃｃ〔ｘ−ｃ３−（ｇ−フルオロフェニル）プロ
ポキシ〕ヘキシル］アミノ］メチル］−＋〜ヒドロキ７
−ノ、３−ベンゼンジメタツール例／９ ≠−ヒドロキシーα１−［［ｆ−［（−２−フェニルエ
トキシ）オクチル］アミノ〕メチル］　−／。

３−ベンゼンジメタツール 例２０ ≠−ヒドロキシーα１へ〔〔〔乙−（（ｊ−フエニルペ
ンチル）オキシ〕ヘキシル〕アミン〕メチル：］−］／
、Ｊ−ベンゼンジメタツール例２ノ α’−［［［Ａ−［−２−（≠−エチルフェニル）エト
キシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−μｍヒドロキシ−
／、３−ベンゼンジメタツール例二 グーヒドロキシーα−［［［７−（３−７エニルプロポ
キシ）へブチル〕アミノ］メチル］−／。

３−ベンゼンジメタツール 例の α１−［Ｃ［Ａ−Ｃグー（／、３−ベンゾジオキソール
−ｊ−イル）ブトキシ］ヘキシル］アミン〕メチル〕−
≠−ヒドロキシ−７，３−ベンゼンジメタツール 例、７ｔ／。

α”　［［［乙−［，２−（３−クロロフェニル）エト
キシ〕ヘキシル〕アミン〕メチル〕−≠−ヒドロキシー
／、３−ベンゼンジメメノール例２Ｊ トキシ）ヘキシル〕アミン〕メチル〕−／、３−ベンゼ
ンジメタツール 例　　　、２乙 α１＜［［ｊ−Ｃ３−（ノーフルオロフェニル）プロポ
キシ］へキシル］アミノ〕メチル〕−≠−ヒドロキシ−
／、３−ベンゼンジメタツール例、２７ μｍヒドロキシ−α１−［［［（μ〜フェニルブトキシ
）ブチル〕アミン〕メチル’］−／、３−ベンゼンジメ
タツール 例２ｇ ≠−ヒドロキシーα１−［［［［弘−（ｊ−フェニルペ
ンチル）オキシ〕ブチル〕アミノ〕メチノド〕−７，３
−ベンゼンジメタツール 例、！ワ グーヒドロキシーα１−［［ニア＝Ｃ（−２−フェニル
エトキシ）へブチル〕アミノ］メチｌし］−’＋３−ベ
ンゼンジメタツール 例３０ α１−［［−ｔ−４ノー（４１−一エチルフェニル）エ
トキシ］ヘンチル］アミン］メチル］−≠−ヒドロキシ
ーノ、３−ベンゼンジメタツール例３ノ ≠−ヒドロキシーα”　［［［乙−〔２−（≠−メチル
フェニル）エトキシ］ヘキシル〕アミノ〕メチル−／、
３−ペンゼ／ジメタツール例３コ グ−ヒドロキン−α１−　［［［μｍ（２−フェニルエ
トキシ）ブチル〕アミノ〕メチル〕−ノ、３−ベンゼン
ジメタツール 例３３ グーヒドロキシ−α１−［［［−ｔ−（−２−フェニル
上ｌ−キシ）ペンチル］アミノ〕メチル］−’ｔ３−ベ
ンゼンジメタツール塩酸塩 例ａｌｌ ≠−ヒドロキシーα１−４［ｊ−（Ｊ−フェニルプロポ
キシ）ペンチル〕アミノ〕メチル〕−’ｐ３−ベンゼン
ジメタツール塩酸塩 ☆　シリカは、ＮＥｔうで失活された。

」±−λＬ 中間体／（／、／ｓｙ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（７，２ｇ）および中間
体３ｓ　（ｏ、りＩ）の？ＪＺ合物が、７Ｊ−０で２時
間加熱された。混合物は、Ｈ２Ｏ（／！；Ｏｍ、ｌ　）
で希釈され、ノＭ塩酸でｐＨグに酸性化さノＬ、固体Ｋ
ＨＣＯ３でｐＨざに塩基ｉ牛化され、そしてＥ　Ａ　（
，２ＸｇｔＤｒｒｒｌ）で抽出された。抽出物は、Ｈ２
０（りＯｍｌ　）、ＢＲ（３０ｍｌ）で洗浄され、４’
　＊４さ′ｆＬ（Ｎａ２５Ｏｑ）　、そして真空下で蒸
発さスｔて油を与え、この油は、溶離剤トシてＥＡ−メ
タノール−トリエチルアミン（ｇｔ：／ｓ：／）を使用
する（ＦＣＴＳ　）によって精製されて油として生成物
を与えた。これば、加温ＥＡ（／１ｆｆｌ）に溶解さノ
し、そして冷却さｎて融点／／７〜／／９°の黄白色の
固体（ｏ、３ｒ、９）としてイ泉記化合物を与え１こ。

Ｔ、　１．ｃ、　Ｅ　Ｎ　（Ｅ　Ａ　−ＣＨ３０Ｈ／７
　：３）ＲｆＯ，３２゜ グーヒドロキシ−Ｃ１−（［ｊ−１：’λ−（グーＤＭ
Ｆ　（モレギュラーシープ乾倉い／／ｒＪ）中の中間体
／（０，７ｒｇ）、中日体３乙（／、ｓｏ＆）およびＮ
、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（／、　３．！；ｍ
ｌ！　）の混合９勿が、と００に２いて４ｉ系下で７時
間加熱された。褐色の透明溶液は、ｇ乃ＮａＨＣＯ３溶
ｆイｉ’ｌ　（３６ｍ１）で塩基性化さ１し、そしてＱ
った混合物は、ＥＡ　（３Ｘ　／１０ｍ）で抽出さ才し
た。−騙にさ汎た有４１ｉＪ　Ｊ出出ｑ勿ｖｉ、　１１
頁次Ｈ２０（／１０７ｎｌ　）　　、　Ｂ　　Ｒ（３０
ｍｌ）で洗Ｎチされ。乾豚され（Ｎａ２　Ｓ　Ｏｌ、ｌ
）、そして蒸発された。得られた油（、：ｔ、ｔ、ｔ３
ｇ）　Ｉｉ、（ｐｃｓ）〔Ｉ）Ｋよって梢製されて固体
を与え、この固体は、ＥＲ（２５ｍｌ）での摩砕時（て
融点１０／　−１０，２０１７）　白色の固体（０，９
１ｇ）として似ｌ記化合物を与えた。

分析：尖細ｊ（ｉｊｃ　　／、ＬＡＳ、’　ＨＬ、ｆ！
ｒ、’Ｎ　　３．３ｊＣ２ＦＬＨ３５ＮＯ５は、ＣＨ，
０夕；Ｈ１，４ｔにＮ　　３．３Ｐ？ｔを必要とする。

例３７ エｐ　／−／ｌ、　（ｐｏｌｌｌ　）中の中間体４ｔ　
（ｏ、り＋ｇ）および中間体３７（ｏ、６ｇ）の溶液力
；、木炭上の１０％”ラジウム＜ｏ、２！ｉｇ）ｆｓよ
び木炭上のｔ％白＜ｉ　（０，−２−ｔｆｉｌ二で：）
、θ時：ｉａｌ水ヌ；添加され、濾過さ７Ｌ、そして蒸
発された。残留物は、シリカ（フル２フ３５０ｍ１　）
のカラム〔■〕上で精製されて無色のン由を与えた。Ｅ
Ｒ（１０ｍｌ）での油の摩砕ば、融７壱，６ざ〜７乙０
の白色の固体（ｏ．３ｇ）として標記化合！吻を与えた
。

Ｔ．１．ｃ．　　（Ｍ　）　Ｒｆ　　Ｏ．２　６例３ｇ エタノール（　ａｏｍｌ　）中の中間体≠（／．３２ｇ
）および中間体３ｇ（／．０．ｌｉ＋）の溶液力ζ、木
炭上の７０％・くラジウム（０．、ｚｇ）　　および木
炭上のｊ％白色（０．２ｙ）上で２ｔ時間水素除加さｉ
ｔ．ジノ１さ汎、そして蒸発さｎた。残留物は、シリカ
（メルクタ３ｇｊ；１００ゴ）のカラムｃ＋＋上で梢製
さノｔてｌ；ｊｌ！！　ｒ”ａ．　５’　７〜ｌ，０。

の白色の固体（０．６．２ｇ）としてイ寿；記１ヒ合’
４’Ｊ’Ｊ’ｉ（与えた。Ｔ．１．ｃ．　（Ｍ）　Ｒｆ
　　Ｏ．、２。

例３ｑ エタノール（乙０ＴＬｌ）中の中間＜４；ｐ（／．乙ｇ
）および申出１体３ｑ（／．ｏｇ）の溶液が、木灰上の
７０循ノくラジウム（ｏ．３１１）および木炭上の５係
白色（０．３ｇ）上で．）、０１４間水素添加され、Ｊ
耳過さ肛、そして蒸発された。残留物に、ンリ〃（メル
クタ３ｇ！；；ＶＯｍｌ）のカラムＣ１）−ヒで精製さ
れて前色の７１１］を与えＪこ。Ｅ　Ｒ　（　；１．Ｏ
ｍｇ　）での油の摩砕汀、融ル，と２〜７３。

の白色の固体（　０．♂ｇ）として４０　量化合物を与
えた。Ｔ．　１．ｃ．　（Ｍ　）　Ｒｆ　　Ｏ−２’；
　０例ｔｔ。

≠ーヒドロキシーα”Ｃ４（／　〜エナルー乙−（，２
−ノエニルエトキシ）ヘキシル〕アミン〕メ無水エタノ
ール（乙ｏｍ、ｌ）中の中間体ｉｔ−／（／、ｏｇ）お
よび中Ｈ体１ｌ−（、ｘ、ｙりＩ）の溶液が、室温およ
び大気圧においてカーボン上のパラジウムｋａ　媒（ｒ
ｏ。

グ）とカーボン上の白金触媒（，２ｏｏｍｙ）との混合
物上で水素添加さ九た。／と時間後、混合物は、通過さ
ｆ”Ｌ、そして涙液は、真債下で蕉発さ才して黄色の固
体を力えた。溶鼎剤としてＥ　Ａ−メタノール−トリエ
チルアミン（タタ：タ：／）を使用した〔ＦＣＴＳ）（
／、；；ｏ！９）Ｋ、よる’ｆｈ’ｄは、７１　廣、　
Ｉ−２〜ざグ０の白色の固体（ｌどＯグ）として標り己
化合物を考えた。Ｔ、１．ｃ、　Ｅ　Ｎ　（Ｅ　Ａ−メ
タノール）（／９：／）Ｒｆ　　Ｏ，３７゜ 例ケ／ エタノール（乙０ｍ１）中の中間体グ（／、グ５！９）
および中間体ｔｔｏ（／、ｏｇ）　　の溶液が、木灰上
の１０％パラジウム＜０．３７９）および木炭上のｊ乃
白金（０，３ｙ）上で、２０時間水素添加さ′ｉｚ、：
、）＝過され、そして蒸発された。残留物は、シリカ（
メルク９３ｇ！；　；１００ｍ１）のカラム１．−Ｉ）
　　上で＋ｉｆ’Ａさ九て無色の油を与えた。Ｅ　Ｒ（
２０ｍ１　）での油のハモ砕は、？＆１点６１〜Ｊ＆’
の臼色固木（０，ｒＬ）として像１．ピ化合物を与・え
た。’Ｉ’、１．ｃ、　（Ｍ）Ｒｆ　　Ｏ，２゜例ｙ−
，２ 敵地 エタノール（／、！ｏ罰）中の中１Ｆ！ｊ体≠（’２．
７７　ｇ）および中間体ｊＡ２　（２，０、！７　）の
溶でｒシが、木炭上の７０％パラジウム（Ｏ，ｚｔ、９
）νよび木灰上のタチ白金（０，≠３９）上での時１１
」］水累冷加さｉｔ、ｉ”過さハ、そして盃発さ几た。

残留ｑ勿は、ＥＡ−メタノール−トリエチルアミン るシリカ（メルク７３♂ｓ　；　／ｓｏｍｌ）のカラム
上で補装されて無色の油（ｏ．３ｇ）を与えｌこ。　Ｃ
ＨＣ１３（オｍＡ）中の油が、ＣＨＣ１５　（　！；　
ｍｌ　）中の安息香酸（０．、ｚｇ）に添加され、そし
てＣＨＣ１５　（’ｉ　、Ｍ発された。残留物は、ＥＲ
　（　３ｘｇｍｌ）で摩砕されて融点ｚ７〜乙り０の白
色の固体Ｃｏ．３Ａｌｌ）として標記化合物を与えた。

Ｔ．１．ｃ．　（Ｍ）　ｌｌｆ　　Ｏ．ｊオ。

例弘３ ノール エタノ−／Ｌ．　（　：＞、Ｏｍｌ　）中の中ｉｉ，ｉ
１体幻（乙−３　ｒａｙ　）および中間本弘（ざ９ｚグ
）が、水素のＪＪ七取が止むまで、予めノｘ元された炭
素上のタ係；シ化日金（０．３Ｉ）および炭素上の１０
％酸化パラジウム（Ｈ２Ｏで３０％ペースト、ｏ．３ｓ
ｆ；／）　　上で水素添加された。

触媒ば、お−２過〔ハイフロ（ｎｙｎｏ））によって除
去され、そして残留物は、ＥＡ−メタン−ルートリエチ
ルアミン（タグ：ｊ：／→ｇり：１０：／）で１６１’
ｉＥする〔ＦＣＳ′Ｊによって１青製されて、ＥＲでの
摩砕鏝に融，ｉｌ．７□〜６λ０のクリーム固体（れ―
グ）として標記化合物を与えた。

分析：実測顧Ｃ　乙Ｌ７ｊｔ　；　Ｈ　　ど、弘にＮ３
．λｊＣ２ｑ　Ｈ３＋４　ＦＮＯｌｌは、Ｃ　語．７；
Ｈ　ど、／タ；Ｎ３．３タ係を必要とする。

例・厚 メタノール ｒ４ｐｆ．Ｆ　（　ｏ．３／／ｇ）およびメタノール（
、２．２ｍｌ）中の中間体／（／．≠オＩ）および中間
体ｔ．ｔ（ｏ．ｙｓグＩ）してざチ水性ＮａＨＣＯ５　
（　、）Ｏｍｌ　）　Ｋ注加され、そしてＥ　Ａ　（　
３　×．３０ｒｔｔｅ　）で抽出された。−緒ＩＣされ
た乾燥（　Ｎａ２　Ｓ　ＯＩ＋）　　抽出物は、蒸発さ
れて油（／．０乙ｙ＞を与え、この油は、（ｐｃｓ）Ｃ
Ｉ）によって楠製された。得られた油は、Ｅ　Ｒ　（　
、２ｙｍｌ　）で摩砕され、そして蒸発されて融点７ｊ
０〜７７℃白色の固体（ｏ．ｙ／３ｇ）として標記化付
物ン与えた。Ｔ．１．ｃ〔■〕　Ｒｆ　Ｃ１／９゜ 例≠５ エタノール（３！；ｍｌ　）中の中間体ｔｉｑ　（ｏ、
ｙｏ　ｇ）の溶液が、木炭上のｊ％白金（０，ｘｇ）上
で３０分間水素添加され、通過され、そして、整光され
た。残留ｑ勿は、ＣＸ−ＥＲＰ：／で１ハ卆されて融、
１Ｂ７〜ｌの白色の固体（θ、ｓ／ｇ）として標記化合
物を与えた。Ｔ、　１．ｃ、　ＣＭ　）　Ｒｆ　　Ｏ，
３゜例／７４ ＥＡ（Ｉ／、０ｍ１）中のター（ブロモアセチル）−ノ
ーヒドロキン安、＠香酸メチル（２，１）、中間体知（
、ｚ、Ｏｇ）およびＮ、Ｎ−ンイソブロピルエチルアミ
ン（／、／Ａｇ）の溶液が、３時間遠派され、ｄ１過さ
才し、そして然元された。ＥＲ（、！ＩＯｍ））中の残
留物ｄＸ涙過さ、ｌｔ、そして沢液に１、Ｅ　Ｒ（１０
０ｍ１　）中のＬｉＡＩＨｑ　（／、１．　ｇ）の廂ミ
濁荻中１でθ°で一滴ずつ腎Σ加さγした。混合！ｌ勿
ｒ１、室温で２．Ｉ与１ｕｊヵ祠半さノＬ、Ｎ２０　（
１０ｍ１）で慎重に処理さ７Ｌ、　＞ｉ、ｉｔｆ’２　
（２Ｍ　）でｐＨ／ｌ／ｉｌｌ：酸性化さ′ＩＬ、そし
て固体に２　ＣＯうてｐＨＪにｊ温基性化さ７′１．た
。傷らノ′したスラリー（ゴ、ＣＩ■Ｃ１３（１１，ｘ
　、：ｚｏｏｍｌ　）で抽出され、そして早乙友、抽１
１ｊ’ｌ勿（・１、蒸発された。残留４″ＩＪＯ゛」２
、シリ刀（メルク？３ｇｊ；／ＪＯｍｌ）のカラム上て
梢製さハて、シＨ、＠、　１ｇ〜７１０のベージュ色の
固体（０，３９＞として　塊り２化合物を与えた。Ｔ、
１．ｃ、　（Ｍ　〕Ｒｆ　　Ｏ，，２、。

例弘７ 中１１ｊＪ体６ｘ　（７ｓｏ　ｍｙ　）が、無水エタノ
ール（ｉ、ｏｍｌ）中ＶＣ赴いて、予め還元さｎだカー
ボン士の７０係Ｉ液化パラジウム（５０％ペースト、／
ｓｏｍｙ）上で水素ぢ≦加さ才した。２峙ｆｉｌ後、水
系（７０ｍ１　）の長板（ｄ止んだ。触碌ば、ハイフロ
？ｊルしてのｄ：１遍によってエチルアミン１０　：　
；）、０　：　／を使用する（Ｆｅ２）ＩｃＪ：りて精
製さ八て、非常に粘稠な油（２７０グ）として標記化合
物を与え１こ。

比旋光度〔α〕、ｇ、＝　−２ｓ、　７°（ｃ　＝　０
，３　ＣＨＣｌ５　）Ｔ、１．ｅ、（ＥＡ−メタノール
−トリエチルアミンざｏ　：ｒ、ｏ　：　／）　ｎｒ　
＝ｏ、、２．２゜分析：実測値Ｃ７／、桿；Ｈｇ、評２
Ｎ３．弘ＯＣ２’ｌ　Ｎ５５　Ｎ０１１　　に１、　　
Ｃ７／、７タ　；Ｈｌ、７タ　；Ｎ３．ｌｌタ　係を必
要とする。

本発明の化ｔｉ′吻のβ２アドレノ受答体における刺激
作用は、以下のものを使用して決定された。

モルモット気管ストリップ標品 気管１篩は、そそぎかけ（５ｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　）
装置内に装焉され、そして３７°で、２　ｍｌ　７分の
連成において、インドメタシン（λ、１１．Ｘ１０　　
Ｍ）　％−よびアートロピン（ｌｌ−ＸｌｏＮ丁）を含
有する酸素化生店！（クレンブの）溶液が連にノシ的に
そそきかけられた。標品の張力変化は、等艮ひずみゲー
ジを・開用して測定された。標品は、プロスタグランジ
ンＦ２ａ　（，２，９Ｘ　１０−”Ｍ）をそそぎかけ流
体に配合することによって試験期間収縮さノｔだ。標準
イソブレナリン（／　×１０−１２〜／　Ｘ　１０’モ
ル）に対する２つの巨九服づ、先効果曲紗が、累積法で
各試琺の聞知時にイ号られ、次（ζ）増分がｌＣさλ７
．る前に、各りの場酋で舟らノ′シる弛緩をその自己の
最大に到達さぜた。この１」１建−星シ’ＪＪ果１１１
鳳Ｘ／ｌ！の完成時に、組織を回得するのに十分４６時
１ｉｉｌ　（／３〜３０分）が考１＝、（された。その
後、連Ａ□、１．：献しグ効果曲慴、１が、先ずイソプ
レナリンに対して作ｊｌ丸さ：！ｔ、次いて試１旬化餘
物に対し　゛−ｒ作１青、された。こ７″Ｌらは、次の
通り作成さ２ｔだ。１」）ら：ｉ”’Ｌ　フこＬし、答
がその最大に到−ｉ！する筺で、低ハ度（イソプレナリ
ン３×１０−１０八（；試ｊ、倹化合物／×７０７０−
１Ｏが、注入さオし、次いで注入は停止さγ［、そして
イ旧＋ｉ’？　６”ｔＮ人３０分；１）１回１Ｍさせら
肛た。この声］　１ｉ、！ｉ　’を乃、ｆｌ！、ｉ　！
ｊｉ−ｉ方法に１０、アフ゛ニス゛トの漸進的に増大す
る？１．′−れ１尤を使用して縁り返され、そしてこの
ようにして全（Ａ＞　＆効呆曲５．・」がイ野ら７″Ｌ
ち効力Ｃま、このようにして作成さ）′口′こ、Ｘ↓１
・１之効果曲綾をインプンナリンの場合に予・＋０得ら
ｆｌ、たものと比較することによって決定され、そし７
て等効力濃度（イソブレナリン＝／）として表示され、
即ちＥ　ｃ５ｏインプレナリン 作業期１ｉ１も、香比、答に対して測定さ２］、そして
それは注入を１苧正した時からり０係回復なでにかかる
時間でｋ）る。グラフは、ｊ８答の大きさに対する持続
時間につ−て描かれ、そしてこれらから３０％最大応答
に対する持７．９ｇ時間が決定さ力、た。

ヒスタミン惹起気管支狭窄に対する保、ｉりを与える本
発明の化合物の能力に、以下の試ｊ強を使用して夷証さ
７１．た。

意識のあるルモノト試ｌ＋ 方法の原理は、気管支狭窄が呼吸気容量の減少をもたら
し、従って呼吸速度（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｒａｔ
ｅ　）の増大をもたらすことである。モルモッ）　ｆｄ
　、全身プレチスモグラフ（ｗｈｏｌｅ　ｂｏｄｙ　ｐ
ｌｅｔｈｙｌｌｌｍｏｇｒａｐｈ）に人九られ、即ちカ
ラー（ｃｏｌｌａｒ　）によって２つの部分、即ち頭用
室および１・１（用罫に分節さｎた室に入れられた。体
用￥の圧力変化は、低圧変換器によって監視さ７１、こ
の′に換器から１１！吸速Ｌ■の連続線り目録が、チャ
ート６己録計に接設された１断時レートメーターによっ
て得ら７′１．１こ。ν１１用家は、ｊ膨張室に連Ａ：
占され、この膨張室内にＯ」ヒスタミンエアゾールが設
定濃度（通常、！；叩／７ｎｌ）の７ｄ液から所定期：
１４ｊ（通′２・１．．１０〜１５秒）供；１′旨さ才
した。この期間の終りに、エアゾールは、供給停止さＪ
しるが、呼吸速度か４０％たけ増大する丘で、−チたＣ
」合計グ分間（どちらでもより早す方）、モルモットは
、ｊル張室内に依然として保存するエアノール化ヒスタ
ミンと接触させた寸まにしてふＶだ。５（ｄ支狭窄の度
＠は、呼吸速度曲、ｚ、侵の下の凹漬によって次示ざｔ
ｚた。そ：几らの呼吸連段比、答が−だ（でなる１で、
モルモットに、間隔７かいて挑戦させられ、次いでエア
ゾール丑たは１．諸口ルートの−ずれか（でよって試１
喉化合物服景か与えられ、そしてヒスタミンに対する比
、答は、先ず投桑３０分阪において町評価され、次すで
投薬、２’ｌ　ｉ：４出１１燈のｊ【」］１門ｊ１−１
〜をおいて月評ｆｉｉＥさノした。試１験化１オ吻のυ
「定範囲の服示ン試琺すること１でよって、坂犬保賎Ｖ
ｃ２つ０服世関係ば、決ださ、ｆｔ、そしてヒスタミン
挑戦に対する応答が予ｕ１ａ試験化合物の保１洩水準に
戻るのにかかる時間（。２ダ時間でで）が、測定された
。各試験化合物の各産量は、少なくとも≠匹の動物にお
いて試験された。

下表／は、前記モルモット気′Ｕス１−リップ標品（ｔ
ｒａｃｈｅａｌ　５ｔｒｉｐ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
　）試験を使用して測厘さ九た本発明に係る化合ξ勿の
効力（等効力濃度として表示、イソプレナリン＝／）を
記録する。

表　　／ １０．７ ２．２．７ １０　　　　　＋２．ど ／、２　　　　７．ｊｉ’ ／３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　／３．
０／ＩＩ−／グ、ｊ ／６Ｚ、り ／７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　グ・り
７ざ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．
を表　／　（つつき） ：）、０　　　　　　　　　　　　　　／　／、　、２
．２．３７乙、０ 、Ｗ　　　　　　　　　　　　　　２６．２乙　　　　
　　　　　　　　　≠、７ｄ７　　　　　　　　　　　
　　　乙、３３／、２．０ ３’Ａ　　　　　　　　　　　　　　／　Ｑ、　Ｑ３３
　　　　　　　　　　　　　　／、　２．３６　　　　
　　　　　　　　　　（）、７．３１　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．０り３ざ　　　　　　　　
　　　　　２１．２．３９　　　　　　　　　　　　　
　／、０／ＡＯ／、　７ ＩＡ／　　　　　　　　　　　　　　０．１．ｊ弘２７
．７ ≠３　　　　　　　　　　　　　０．３７件　　　　　
　　　　　　　　／、／ １６　　　　　　　　　　　　　＋２グ一般的に、本発
明に係る化合物は、治療上有用な服量におりで母性では
ない。このように、例えば例２および１０の化舒物は、
１０ツ／　Ｋ９の銀量でモルモットに経口投与した当片
に副作用を生じなかった。同様１（、’Ａ２の化合吻は
、Ｊグ／に）のノ張蛍でラソｌ−に経口投与した重付、
副作用を生じなかった。

以下の例は、本発明の化合物の好適な処方物の例である
。「活性成分Ｊなる用語は、本発明の化合物を表わすの
（で本明細占、で反用され、そして例えば、例コの化合
り吻であることができる。

例１１−ｇ 屓剤 これらは、常法、例えば湿式造＃ｌ笠たけ直接圧縮開よ
って調製できる。

Ａ、直接圧輸 ２乙４に剋 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２・０ミクロ
クリスタリンセルロースＵＳＰ　　　　／り乙、！ステ
アリン敵マグネシウムＢＰ　　　　　　／、！ｉ圧縮重
量　　　　　　　　　　　　　、２００．０活性成分は
、好適な篩を通してｉｊ：ｌｉ分けられ、賦形剤とブレ
ンドされ、そして直径７１１１１１１のパンチを使用し
て圧縮される。

他の強度の錠剤は、活性成分交」ミクロクリスタリンセ
ルロースの比率葦たｉ・：ｉ圧縮重゛パを父え、かつ進
したパンチヶ使用することによって調製できる。

Ｂ、湿式造粒 ツ／妖剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２．０ラクトー
スＢＰ　　　　　　　　　　　　／夕／、ｊテンプン　
Ｂ　Ｐ　　　　　　　　　　　　３０．０削ゼラチン化
コーンスターチＢＰ　　　　　　　／Ｊ、０ステアリン
酸マグネシウムＢ　Ｐ　　　　　　／Ｊ圧縮重重　　　
　　　　　　　　　　、２ｏｏ、。

活性成分は、好適なＧａ１を通して篩分けられ、そして
ラクトース、テンプンおよび＋＋ｉＪゼラチン化コーン
スターチとブレンドされる。好ｊ）４な容重の精製水が
冷加さｔし、そして粉末Ｑゴ逍粒される。乾燥後、粒状
物は、篩分けられ、そしてステアリン厳マグネシウムと
ブレンドされる。次いで、粒状物は、直径７１ｉＥのパ
ンチを使用して錠剤に川幅される。

他の強度のＸ匪剤が、活性成分対ラクトースの比率藍た
は圧縮屯計を変え、かつ適したパンチを使用することに
よって調製できる。

Ｃ９頌投与用 グ／疑剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ、Ｏラクト
ースＢＰ　　　　　　　　　　　　タグ１ｇスクロース
Ｂ　Ｐ　　　　　　　　　　　　Ｉｔ、、７ヒドロキシ
ブロビルメチルセルロース　　　　／！、０ステアリン
酸マグネンウムＢＰ　　　　　　／、、ｆ圧縮重量　　
　　　　　　　　　　　！θθ、Ｑ活性成分は、好適な
篩を通して篩分けられ、そしてラクトース、スクロース
およびヒドロキシプロピルメチルセルロースとブレンド
される。好適な容量の精製氷が、添加され、そして粉床
は、造粒される。乾力戦俵、粒状物は、篩分けろｎ、そ
してステアリン酸マグネンウムとブレンドされる。

次めで、粒状物は、好適なパンチを使用して錠イ１（に
圧縮される。

錠剤は、標準技術を使用して好適なフィルム形成性＋Ａ
−Ｆ−）　、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
スで被榎さソしたフィルムであることができる。

或いは、錠剤ｄ−１破咳された錆であることができる。

カプセル ＝２ン【シクニｚつ−ｉｚ／し 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２．０デンプ
ン／よθＱ☆　　　　　　　　　　　２７．Ｏステアリ
ン酸マグネンウムＢ　Ｐ　　　　　　／、０充填重憧　
　　　　　　　　　　　　１００．０☆　直接圧縮可能
なテンプンの形態 活性成分ｉｄ、篩分けられ、そして賦形炸Ｊとブレンド
される。混合物は、好適な機械を使用してサイズＮＱ２
４？　ｉｔゼラチンカプセル内に充構される。

他のに−ズは、充＃４虜惜ン変え、かつ必要ならは逸し
たカプセルサイズに変化させることによって調製できる
。

シロップ′ これは、スクロースを含むもの、なだ（・まスクロース
を含まないもののいずれかであることができる。

Ａ、スクロースヲ含ムンロンフ ｍり７３ｍ１服量 活性成分　　　　　　　　　　　　　　！、０スクロー
スＢ　Ｐ　　　　　　　　　　、２７ｊＯ，０グリセリ
ンＢＰ　　　　　　　　　　夕００．０緩１Ｍ＋ｉ剤、
フレーバー、眉色剤、防腐剤　　所要量精製水ＢＰを適
量添加しで夕０ｒｎｌとする。

活性成分、緩・調剤、フレーバー、涜色剤墳・よび防腐
剤が、若干の水に溶解され、そしてグリセリンが添加さ
れる。水の残部が加熱されてスクロースを溶１）子し、
次いで冷却さ７しる。２棹の溶液が、−緒にさスＬ、所
定谷吊：にＷ１４整さ才し、そしてン昆合さノＬる。’
Ｕ’Ｊ製さ７１．たシロップＱま、ｔ４過によって清窺
される。

Ｂ、スクロースを含まないンロソプ ー４ｚシ／′ｊ　ｍｌ０−：、： 活性成分　　　　　　　　　　　　　　ノ、θ敗稽辺水
ＢＰを逸ｍ１．研〃１１シてｓ、ｏｍｌとする。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースか、ｐ、ｊ’５　
水に分散され、冷却さハ、次いでＹｌｊ’ｌ午成ガおよ
び処方物の他成分を含有する水溶液とＦｊａきされる。

イりられた溶液ｆｄ、所定容’ＢＬｔ／こ、ｌｉ８止さ
れたプロップは、′１４過によって清也化される。

座　薬 活性成分　　　　　　　　　　　　　　λＯｍノ☆ ワイプｌプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）　Ｈ／ｊで／、Ｏ
Ｉとする。

☆　Ａｄｅｐｓ　５ｏｌｉｄｕｓ　ｐｈ、　Ｅｕｒ、　
　の界売等級溶融ワイプツブゾル中の活性Ｊコｚ分の恣
濁液が調製され、そして好適な機械を使用して７ｇサイ
ズの１８Ｉ４薬モールド内に充填される。　　　　　　
　　　　　　　　１゜ｖ、ｙ　／　ｍｌ 活性成分　　　　　　　　　　　　　Ｏ，タグ塩化ナト
リウムＢＰ　　　　　　　　　所要量注射用水ＢＰを適
量添加して／、Ｏｍｌとする。

塩化ナトリウムを添加して溶液のトニシティー（ｔｏｎ
ｉｃｉｔｙ　）を調督し、そしてｐＨは、酸筐たはアル
カリ火使用して最適安定性のｐＨ［調整でき、かつ（ま
たは）活性成分の溶解を容易にすることができる。或い
は、好適な緩衝剤塩が使用できる。

溶液は、Ｎ１°Ａｙ；＊さｆＬ、潰紘化され、そしてガ
ラスの融解によってシールされる過当な大きさのアンプ
ル内に充填さノ上る。注射液は、許容可能なサイクルの
１つを使用してオートクレーブ内で加熱することによっ
て滅菌される。或いは、溶液は、濾過によって滅菌され
、そして無菌糸外下で妓菌アンプル内に充填できる。溶
液は、窒素゛またに他の好適なガスの不活性雰囲気下で
包装できる。

微粉化された活ｉ牛成分　　　　　　　０．２００ラク
トースＢＰ　　　　　　　　　　　残　部２３．０ 活性成分は、高エネルギーミギサー内で通常の錠剤等級
ラクトースとブレンドするＭｌｆに、流体エネルギーミ
ル内で微ａ粒径軛囲に微粉化される。

粉末ブレンドは、好適なｈブセル化機械でＮｕ　３　硬
貿ゼラチンカプセル内に充填される。カートリッジの内
容物は、粉末吸入器、例えばグラクツ・ロータハラ−（
Ｇｌａｘｏ　Ｒｏｔａｈａｌ’ｅｒ　）を使用して投与
される。

計景服−（１（・加圧エアゾール ん　懸７蜀液エアゾール 二ｅ割」叩返上し　カン当たり 微粉化された活性成分　　　０．１００　．２ｔ、１１
０ｍ９オレイン酸ＢＰ　　　　　　　Ｏ，０１０２，乙
４ｔトリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタンＢＰ　乙／．．２！；　　　
　／４ｔ．７０　ｇ活性成分は、流体エネルギーミル内
で微＃ｌ１粒径眺囲に微粉化さ肛る。オレイン酸が、７
０〜／！；℃の温度に２いてトリクロロフルオロメタン
と混合され、そして微粉化薬物が、高剪断ミキサーを使
用して溶液に混入さｎる。懸濁液ＩＩｉ：、アルミニウ
ム製エアンールカン（で計量供給さス′シ、そして懸濁
液に夕πりを送出する好適な計量弁が、カン上にクリン
プさ才ｔ　（ｃｒｉｍｐ　）　、そしてジクロロジフル
オロメタンが、弁を通してカン内に加圧充填される。

Ｂ、溶液エーロシル ア’＋７／ｉ４　ｊ仙］ｌ遠量　カン当たり活性成分　
　　　　　　　　０．１００　２グ、０グエタノールＢ
Ｐ　　　　　　　　７．！００　　　／、ｌ？Ｏｇトリ
クロロフルオロメタンＢＰ　　／ど、ｇ７３−　　４Ｌ
、、！；３１１ジクロロジフルオロメタンＢＰ　　グと
、、ｔ、２ｓ　　ｉｉ、ｔｓｉオレイン酸ＢＰ、丑たけ
好適な界面活性剤、例エバスパン（５ｐａｎ　）　１３
　（ソルビタントリオレエート）も、配合できる。

活性成分は、使用するならばオレイン酸また（弓、界面
ｌ占性剤と一緒にエタノールに溶解さ矛しる。アルコー
ル性溶液が好適なエアゾール容器に計量供給され、その
後トリクロロフルオロメタンが計量供給さゾする。好、
火な計量弁が容器上にクリンプされ、そしてジクロロジ
フルオロメタンが弁を通シて容器内に加圧充填される。

出願人代理人　　妬　ｊ役　　　゛醒 第１頁の続き 優先権主張　０１９８３年６月２３日■イギリス（ＧＢ
）■８３１７０８７ ＠１９８３年１１月４日■イギリス （ＧＢ）［有］８３２９５６８ ■１９８４年１月２５日■イギリス （ＧＢ）■８４０１８８９ ０発　明　者　バリー・ツイフチ イギリス国ハーツ・ヒラチン・ ヘンスリー・クロース１９ ０発　明　者　アラン・ネイラー イギリス国ハーツ・ロイストン ・レイストン・パーク３５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、　一般式ＣＩ） 〔式中、ｍはλ〜との整数であシ、そしてｎは）〜７の
   整数であり、但しｍ　＋　ｎの総和はｊ〜／ユであり；
   Ａｒはハロゲン原子、０１〜３アルキル基およびＣ１〜
   ３アルコキシ基から選択される置換基１個または２個に
   より、または式−〇（ＣＨ２）ｐＯ−（式中、ｐは１ま
   たはコである）のアルキンンジオキシ基により置換され
   るか非置換であることができるフェニル基を表わし；そ
   してＲ１およびＲ２は同一または異種であることができ
   、各々水素原子または０１〜５アルキル基を表わし、但
   しＲ１およびＲ２内の炭素数の総和は弘以下である」 の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶
   媒和物。 Ｊｍが３であり、そしてｎが乙であり；またはｍ′ｈ″
   −≠であり、セしてｎが３、≠または！であり；または
   ｍが！であり、そしてｎが２．３、≠または夕であｐ；
   またはｍが６であり、セしてｎが２または３である特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 Ｊｍ＋ｎの総和が７、ｒｌりまたは１０である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ！、　　Ｒ１およびＲ２は同一または異種であることが
   でき、各々水素原子またはメチル基である特許請求の範
   囲第１項〜第３項のいずれか一項に記載の化合物。 炙Ａｒが、非置換フェニル基を表わすか、塩素原子およ
   びフッ素原子、メトキシ基およびメチル基から選択され
   る置換基７個によって置換されたフェニル基を表わす特
   許請求の範囲第１項〜第≠項のいずれか一項に記載の化
   合物。 ６、一般式（■８） （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異種であることが
   でき、各々水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表わし
   、但しＲ１およびＲ２内の炭素数の総和はμ以下であシ
   ；ｍは３〜乙の整数であり、セしてｎはＪ〜乙の整数で
   あり、但しｍ　＋　ｎの総和は７〜１０であｐ；そして
   Ａｒはフェニルであるか、メチル基またはメトキシ基−
   またはフン素原子または塩素原子によって置換されたフ
   ェニルである） の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶
   媒和物。 ＺＲ”が水素原子であり、そしてＲ２が水素原子または
   メチル基である特許請求の範囲第＆］Ｉｎに記載の一般
   式（Ｉａ）の化合物。 ざ　Ｒ１およびＲ２は同一または異種であることができ
   、各々水素原子またはメチル基であり、ｍがグまたはｊ
   であり、ｎが２．３または≠であり、セしてＡｒがフェ
   ニルであるか、塩素原子またはフン素原子またはメトキ
   シ基またはメチル基によって置換されたフェニルである
   特許請求の範囲第６項に記載の一般式（■８）の化合物
   。 り、１Ｉ−−ヒドロキシ−α〔〔〔乙−（弘−フェニル
   ブトキシ）ヘキシル〕アミン〕メチル〕−’ｔ３−ベン
   ゼンジメタツール；≠−ヒドロキシーα′［〔［−（３
   −フェニルプロポキシ）ヘキシル〕アミン〕メチル〕−
   ’ｐ　３−ベンゼンジメタノーノ１弓グ＝ヒドロキシ−
   α’−［［乙−（，２−フェニルエトキシ）ヘキシル］
   アミノ〕メチル〕−ノ、３−ベンゼンジメタツール；≠
   −ヒドロキシーα”　［［：［−（≠−フェニルフトキ
   シ）ヘンチル口了ミノ〕メチル］−／、３−ベンゼンジ
   メタツール；グーヒドロキシーα’−［：［／−メチル
   −Ａ−（、！−７エニルエトキゾ〕ヘキシル〕アミン〕
   メチル］−７，３−ベンゼンジメタツール；グーヒドロ
   キシ−α”−［［Ｉ　［／−メチル−よ−（３−フェニ
   ルプロポキシ）ペンチル〕アミノ〕メチル］−／、３−
   ベンゼンジメタツール；≠−ヒドロキシー％−［［Ｉ［
   ノーメチル−よ−（弘−フェニルブトキシ）ペンチル〕
   アミノ〕メチル〕−ノ、３−ベンゼンジメタツール；ク
   ーヒドロキシ−α”　［〔（：／−エチル−＆−（，２
   −フェニルエトキシ〕ヘキシル］アミノ〕メチル−／、
   ３−ベンゼンジメタツール°α”　［Ｃ［）、ノージメ
   チル−乙−（２−フェニルエトキシ）ヘキシル〕アミノ
   〕メチル〕−≠−ヒドロキシ−／、３−ベンゼンジメタ
   ツール°α’−［［−Ｃ−２−（グーフルオロフェニル
   ）エトキシ〕−／−メチルヘキシル〕アミン〕メチル〕
   −弘−ヒドロキシ−７゜３−ベンゼンジメタツール；≠
   −ヒドロキシーα′−［［ｊ−［−（≠−メトキシフェ
   ニル）プロポキシ］−ｉ−メチルヘキシル〕アミノ〕メ
   チル〕−ｉ、３−ベンゼンジメタツール；≠−ヒドロキ
   シーα’−［［［／−メチル−Ａ−（≠−フェニルブト
   キシ）ヘキシル〕アミン〕メチル〕−’＋３−ベンゼン
   ジメタツール；クーヒドロキシ−α′−〔〔〔乙−〔２
   −（グーメチルフェニル）エトキシ〕ヘキ／ル〕アミノ
   〕メチル］−ｉ、３−ベンゼンジメタノール；α１−〔
   〔〔乙−（、！−（Ｊ−クロロフェニル）エトキシ〕へ
   キシル〕アミノ〕メチル〕−≠−ヒドロキシ−／、３−
   ベンゼンジメタツール；≠−ヒドロキシーα′４［Ｉ［
   乙−［Ｘ−（≠−メトキシフェニル）エトキシ〕ヘキシ
   ル〕アミン］メチル：］−］７，３−ベンゼンジメタツ
   ール；α−ｃｃｒ：ｇ−〔３−（４Ｌ−フルオロフェニ
   ル）プロポキシ〕ヘキシル］アミノ］メチルコーμｍヒ
   ドロキシーノ、３−ベンゼンジメタツール；およびそれ
   らの生理学上許容可能な塩から選択される特許請求の範
   囲第１　］Ｊ４に記載の一般式（Ｉ）の化合物。 １０、　　少なくともノ踵の一般式（Ｉ）〔式中、ｍは
   ２〜ｇの整数であり、そしてｎは７〜７の整数であり、
   但しｍ　＋　ｎの総和はｊ〜／２であり；Ａｒはハロゲ
   ン・原子、０１〜３アルキル基およびＣ１〜３アルコギ
   シ基から選択される置換基７個または２個により、また
   は式−〇　（ＣＨ２）Ｐ　Ｏ（式中、ｐ″は／または）
   である）のアルキレンジオキシ基により置換されるが非
   置換であることができるフェニル基を表わし；ぞしてＲ
   １およびＲ２は同一または異種であることができ、各々
   水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表わし、但しＲ１
   およびＲ２内の炭素数の総和はグ以下である〕 の化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和
   物並びに生理学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤か
   らなることを特徴とする薬剤組成物。 ／／、一般式（１） （） 〔式中、ｍは２〜ｇの整数であり、ナしてれは／〜７の
   整数であり、但しｍ　＋　’ｎの総和は≠〜／２であり
   ；Ａｒはハロゲン原子、０１〜３アルキル基およびＣ１
   〜５アルコキシ基から選択される置換基／　（Ｌ！Ｉｔ
   または２個により、または式−〇　（ＣＨ２）ＰＯＣ式
   中、ｐは１またはユである）のアルキレンジオキシ基に
   よジ置換されるか非置換であることができるフェニル基
   を表わし；そしてＲ１およびＲ２は同一または異種であ
   ることができ、各々水素原子またはＣ１〜３アルキル基
   を表わし、但しＲ１およびＲ２内の炭素数の総和は≠以
   下である〕 の化合物またはその生理学上許容可能な塩または溶媒和
   物を製造するにあたり、 （１）一般式（■）（式中、Ｒ１は水素原子である）の
   化合物を得るために、一般式（ＩＩ）（式中、ＲＸＲお
   よびＲは各々水素原子または保護基を表わし、そしてＲ
   ’ｌは水素原子である）ｊ。 のアミンを一般式（ＩＩＩ） Ｒ′ （式中、ｒｎ、ｎ、Ｒ２およびＡｒは一般式ＣＩ）に定
   義の通りであり、そしてＬはリービング基である）のア
   ルキル化剤または一般式（ＩＶ） Ｒ２Ｃｏ（ＣＨ２）ｍ−０−（ＣＨ２）ｒｌＡｒ　　　
   　　　ＵＶ）（式中、Ｒ２、ｍ、ｎおよびＡｒは一般式
   （Ｉ）に定義の通りである） の化合物で還元剤の存在下でアルキル化し、存在する場
   合には如何なる保護基も除去し、または（２）一般式（
   ＶＩ） （式中、ｎおよびＡｒは一般式（Ｉ）に定義の通シであ
   り、Ｒ５は水素原子または保護基であシ、そしてＸ　、
   　ＸＩ、Ｘ２、Ｘ３およびｘｕの少なくとも７つは還元
   基を表わし、そして他の７以上の基は次の意味を有し、
   即ちＸは−ＣＨ２０Ｒ６であり、Ｘｌは−ＣＨ（ＯＨ）
   −であり　ｘ２は−ＣＨ２ＮＲ３であシ、そしてＸ３は
   −ＣＢ’Ｒ２（ＣＨｚ）ｍ−１であり、そしてＸｌｌは
   −（ＣＨ２）、−□であり、そしてＲ６、Ｒ３、Ｒ２、
   Ｒ１およびｍは一般式ＣＩ）に定義の通りである） の中間体またはその保護語導体を還元し、その後存在す
   る場合には如何なる保護基も除去し、または （３）　　一般式（■） （式中、２は−ＣＨ−ＣＨ２基または一〇ＨＣＨ２Ｌ基
   を表＼０／　　　　　　　　　＋ ＯＨ わし、そしてＲ５およびＲ６は同一または異種であるこ
   とができ、各々水素原子または保護基を表わし、そして
   Ｌはリービング基である） の化合物を一般式（■） １ ■ （式中、Ｙｌは水素原子または接触水素添加によ−てそ
   れに転化できる基であり、そしてＲ１、Ｒ２、ｍ、ｎお
   よびＡｒは一般式ＣＩ）に定義の通シである）のアミン
   と反応させ、その後存在する場合には如何なる保護基も
   除去し、または （４）一般式（ＩＸ） （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびＡｒは一般式（Ｉ）
   に定義の通りであり、そしてＲ，ＲおよびＲは各々保護
   基または水素原子であり、但Ｉ−少なくとも７つは保護
   基である） の保獲誘導体を保護基除去し、そして 所望ならば、一般式ＣＩ）の生成化合物またはその塩を
   その生理学上許容可能な塩または溶媒和物に転化する ことを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物またはその生理
   学上許容可能な塩または溶媒和物の製法。