JPH0477488A - 縮合三環式化合物およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は優れた抗菌活性を示す新規綜合三環式化合物お
よびその塩２こ関する。

［従来の技術］ この種の三環式化合物としては、特開昭６２−１８７４
７２号公報に記載の化合物が知られている。

しかしながら、本発明化合物のような構造を持つものは
全く知られていない。

［発明が解決しようとする問題点］ 本発明は、優れた抗菌作用を示す新ｍ縮合三環式化合物
およびその塩を提供することを目的とする。

［問題点を解決するための手段］ 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であって、
下記一般式 またはアリールスルホニル基を意味スるか、あるいは下
記式（イ）、（ロ）または（八）で表ねされる基 Ｉ （式中、ＸＩはハロゲン原子を意味し、Ｒ＋は低級アル
キル基、ハロゲノ低級アル牛ル基、ヒドロキシ低級アル
キル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基またはに
換基を存していてもよいフェニル基を意味し、Ｒ２は水
素原子、ハロゲン原子、アミン基。

ヒドロキシル基またはメチル基を意味し、Ｒ３はハロゲ
ン原子、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ基、
低級アルキルスルフィニルＪＩ、　低ｅアル手ルスルポ
ニル基。

アリールチオ基、アリールスルフィニル基（イ）　　　
　　　　　　　　　　　　（＋７）　　　　　　　　　
　　　　　　　（八）を意味し、ここに Ｒ４およびＲ９は水素原子、低級アルキル基またはアシ
ル基を意味し、 Ｒｓ、　ＲｅおよびＲＩＧは同一または異なって水素原
子、低級アルキル基またはハロゲ／低級アルキル基を意
味し、 Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子　ヒドロキシル基、低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モ
ノもくはジ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキル
基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基を意味し、 Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低級
アルキル基または低級アルキルオキン基を意味し、 ｎは３．４または５を意味し、 ＡはＣＸ２または窒素原子を意味し、ここにＸ２は水素
原子、ハロゲン原子、メチル基　シアノ基または低級ア
ルキルオキシ基を意味し′、 Ｂは下記式（ａ）　　（ｂ）、　（ｃ）または（ｄ）で
表わされる基 ルキルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、
低級アルキルスルホニル基。

低級アルキルスルホニル基、アリールチオ基　アリール
スルフィニル基、アリールスルホニル！、　アミ７Ｍ、
モノもしくはジ低級アルキルアミ７基または置換されて
いてもよい環吠アミ７基を意味する。） で表わされる縮合三環式化合物およびその塩である。

本発明の化合物（Ｉ）は、下記の反応式で示される製造
法により製造することができる。

製造法　１（置換反応） （ａ）　　　　　　　（ｂ）　　　　　　　（ｃ）　　
　　　　　（ｄ）を意味し、ここに Ｙは＠素原子または硫黄原子を意味し、Ｒ１１Ｒ１３お
よびＲ＋ａは水素原子または低級アルキル基を意味し、 Ｒ１２は水素原子、低級アルキル基、低級ア（ＩＩ） 製造法 （酸化反応） 製造法 ５（閉環反応） 製造法 （アルキル化反応） 製造法 ６（閉環反応） （■） （Ｉ−６） 製造法 （閉環反応） （Ｖｌ） （Ｉ−４） （ＩＸ） （Ｘ） 製造法 ７（アルキル化反応） 製造法 １０（閉環反応） 製造法 ８（酸化反応） 製造法 ９（置換反応） （ＸＩ） （Ｉ−９） （式中、Ｘ３はハロゲン原子、低級アルキルスルフィニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルフィニ
ル基またはアリールスルホニル基を意味し、 Ｘ４は水素部子またはハロゲン原子を意味し、 Ｚ＋＋　Ｚ２およびＺ３は保Ｆｊ基を意味し、Ｚ４は水
素原子または保護基を意味し、Ｒは低級アルキル基また
は置換基を有していてもよいベンジル基を意味し、 Ｒ゛は低級アルキル基またはアリール基を意味し、 Ｒ”は低級アルキル基を意味し、 Ｒ＋’は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基ま
たはハロゲノ低級アルキル基を意味し、 Ｒ３’は前！２Ｒ３の定義におけるＩ＼ロゲン原子、低
級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基
、アリールスルフィニル基またはアリールスルホニル基
以外の基を意味し、 ＲＩ２’は水素原子または低級アルキル基を意味し、 ＲＩ２ｓ′は低級アルキルオキシ基、アミノ基。

モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または置換されて
いてもよい環状アミノ基を意味し、 ｋは１または２を意味し、 ｍは０．１または２を意味し、 Ｘ＋、　Ｙ、　Ｒ１１Ｒ２，Ｒ３，Ｒ１１，Ｒ１３，Ｒ
ＩＭ、　ＡおよびＢは前掲と同じ、） 本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば
フッ素、塩素またはＩＡ素が挙げられる。「低級アルキ
ル」としては、例えばメチル、エチル。

プロピル、インプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等が挙げ
られる。「低級アルケニル」としては例えばビニル、ア
リル、１−プロペニル、インプロペニル等が挙げられる
。「シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が
挙げられる。「置換基を育していてもよいフェニル」ま
たは「置換基を臂していてもよいベンジル」におけるｍ
ｌ基としては、例えばハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
アミノ、低級アルキル、低級アルキルオキシ等が挙げら
れる。「アリール」としては、例えばフェニル、トリル
、ナフチル等が挙げられる。「アシル」としては、例え
ばホルミル、アセチル。

プロピオニル、ブチリル、インブチリル、ピバロイル、
トリフルオロアセチル、クロロアセチル等が挙げられる
。「環吠アミ７基」としては、例えばアゼチジニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル。

ピペラジニル、モルホリニル、チオモル中リニル。

ホモピペラジニル等がその具体例として挙げられる。こ
れらの環杖アミノ基は、ヒドロキシ、ハロゲン、低級ア
ルキル、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、
アミノ低級アルキルまたはモノもしくはジ低級アルキル
アミノ低級アルキル等の置換基を有していてもよい。

本発明の化合物の塩としては、例えば塩酸、リン＠等の
無機酸との塩；酢酸、乳酸、シュウ酸。

コハク酸、メタンスルホンＭ、ｐ−）ルエンスルホン酸
、マレイア酸、マロン酸、グルコン哉等の臂機酸との塩
；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との
塩が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物はまた、エノール型と
して存在することもあり、このような互変異性体も本発
明の化合物に包含される。

本発明の化合物は水和物としても存在し得る。

このような形のものも当然本発明の化合物に包含される
。

本発明の化合物には、不斉炭素原子を仔するものが含ま
れ、それらは光学活性体として存在し得る。従って、こ
れらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。

さらにまた、本発明化合物の中には、複数の不斉炭素原
子を有するものがあり、それらは異なる立体異性体とし
て存在し得る。これらの立体異性体もまた本発明の化合
物に包含される。

本発明の化合物の製造法につき以下詳細に説明する。

製造法　１ 式（Ｉ）においてＲ３が低級アルキルオキシ基。

低級アルキルチオ基、アリールチオ基あるいは（イ）、
（ロ）または（八）である本発明の化合物（１１）は、
化合物（■）に下記式 ％式％ （式中、Ｒ３’　は前掲と同じ。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。

本反応は不活性溶媒中、１０〜１８０°Ｃにおいて、原
料化合物（ＩＩ）と（ｎｌ）とを１０分〜２４時間撹拌
することにより実施できる。

溶媒としては、例えばジメチルホルムアミドジメチルス
ルホキシド、エタノール、メタノール。

アセトニトリル、水、クロロホルム、ピリジン等が挙げ
られる。これらの溶媒は単独であるいは混合して使用し
てもよい。

本反応は酸受容体としての塩基の存在下に原料化合物（
Ｉ［Ｉ）を原料化合物（ＩＩ）に対して当金ないじゃ一
過剰量使用して行うのが一般的であるが、原料化合物（
ＩＩ＋）がアミン類である場合はこれを過剰に用いて酸
受容体としての役割を兼ねさせてもよい。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニ
リン、ジインプロピルエチルアミン、ｌ。

８−ジアザビシクロ［ａ４．Ｏ］−７−ウンデセン（Ｄ
ＢＵ）、　　ピリジンの如き有機塩基、水酸化ナトリウ
ムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭
酸カリウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウムや重炭酸カリ
ウム等の重炭酸塩、ナトリウム、カリウム、水素化ナト
リウム等が挙げられる。

本反応は、原料化合物（ＩＩ＋）と塩基が結合した形の
試薬、例えばナトリウ、ムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、ナトリウムメタンチオラート等を用い、化合物
（ｎ）と反応させることによっても実施できる。

扉材化合物（ＩＩ）は、下記の製造法（２）〜（ｌＯ）
のいずれかにより製造することができる。

製造法　２ 式（Ｉ）においてＲ３が低級アルキルスルフィニル基、
低級アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基ま
たはアリールスルホニル基である本発明の化合物（Ｉ−
２）は、化合物（ｍＶ）を酸化することにより製造する
ことができる。

本反応は、後記製造法８と同じようにして実施できる。

原料化合物（ＩＶ）は製造法（＋）、　（３）〜（ｌＯ
）のいずれかにより製造することができる。

製造法　３ 式（Ｉ）においてＲ＋が低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキルＭまたはハロゲノ低級アルキル基である本発
明の化合物Ｃｌ−３）は、化合物（Ｖ）をアルキル化す
ることにより製造することができる。

本反応は、後記製造法７と同じようにして実施できる。

原料化合物（Ｖ）は、製造法（１）、　（２）、　（４
）〜（ｌＯ）のいずれかにより製造することができる。

化合物（Ｉ−４）は、塩基の存在下化合物（Ｖｌ）にＳ
−）リアジンを反応させることにより製造することがで
きる。

本反応は、不活性溶媒中塩基の存在下に、原料化合物（
Ｖｌ）とｓ−）リアジンを５０〜１５０°Ｃにおいて１
〜２４時間撹拌することにより実施できる。

６Ｂとしては、例えばベノゼン、トルエン　キ／ン／、
テトラヒドロフラン　ジメチルオルムアミト、′）メチ
ルスルホキシド等が挙げられる。塩基としては、例えば
水素化ナトリウム等の強壕基が挙げられる。

原料化合物（Ｖｌ）は参考例１〜＋５に記載の方法ある
いはこれに早じた方法で製造することかできる。

製造法　５ 水素原子または低級アルキル基である本発明の化合物（
ｒ−５）は、化合物（■）にカルボン酸無水物とカルボ
ン酸オルトエステルを反応させることにより製造するこ
とができる。

本反応は、原料化合物（■）キ無水酢酸の如きカルボン
酸無水物およびオルトギ酸エチルやオルト酪酸エチルの
如きカルボン酸オルトエステルとを　１００〜１８０°
Ｃで１〜１０時間撹拌することにより実施できる。

原料化合物（■）は参考例１６〜１９に記載の方法ある
いはこれに準じた方法により製造するこきができる。

製造法　６ 化合物（Ｉ−６）は、化合物（■）にイソシアン酸化合
物またはインチオシアン酸化合物を反応させることによ
り製造することができる。

工程（Ｅｉ−１１の反応は、テトラヒドロフラノやトル
エンの如き溶媒中、化合物（■）とインシアン酸工Ｆキ
シカルボニルの如きイソシアン［ｌＺ金物またはインチ
オシアン［３，４−ジメトキシベンジルの如きインチオ
シアン酸化合物を、０〜１５０°Ｃで５分〜２時間撹拌
することにより実施できる。

工程［Ｅｌ　−２１の反応は、化合物（ｆｆ）を溶媒中
θ〜１５０°Ｃで５分〜２４時間塩基で処理することに
より実施できる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ト
ルエン、エタノール、水等が、塩基としては水素化ナト
リウム、炭酸カリウム等が具体例として挙げられる。

工程［６−３］　の反応は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、
ギ酸、トリフルオロ酢酸等の酸または水酸化アルカリ、
炭酸アルカリ等の塩基の存在下に、化合物（Ｘ）を加水
分解することにより実施できる。

トリフルオロ酢酸を使用する場合、本反応は例えばアニ
ソール等のイオン捕捉剤の添加により促進される。

なお、本製造法は、反応試薬や反応条件を適宜選択する
ことにより、各工程を段階的に行なうことも、あるいは
中間化合物（ＩＸ）、（Ｘ）を単離することなく行なう
ことも可能である。

原料化合物は（Ｘ’ｌｌ　）は参考例２０〜２１にＰｕ
の方法あるいはこれに準じた方法で製造することができ
る。

製造法　７ 低級アルキルチオ基である本発明の化合物（１−７）は
、化合物（刈）をアルキル化するととにより製造するこ
とができる。

本反応は、溶媒中塩基の存在下に化合物（Ｘｌ）とアル
キル化剤とを０〜１５０°Ｃで３０分〜５時間撹拌する
ことにより実施できる。溶媒としては、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エタノール　ンメチル才ルム
アミト、ジメチルスルホキシド、水等が、塩基としては
、例えば水素化ナトリウム、水酸化アルカリ、炭酸アル
カリ、アルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミノ等
か挙げられる。またアルキル化剤としては、例えばヨウ
化メチル、ヨウ化エチル、ジメチル硫＠、ジエチル硫酸
等が挙げられる。

原料化合物（ＸＩ）は製造法６により製造することがで
きる。

製造法　８ 低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルオニル
基、アリールスルフィニル基またはアリールスルホニル
基である本発明の化合物（Ｉ−８）は、化合物（■）を
酸化することにより製造することができる。

本反応は、クロロホルム、アセトン、　酢ｍ、　水の如
き溶媒中、化合物（Ｘｌ［）と酸化剤とを−Ｉθ〜＋０
０°Ｃで５分〜　１０時間撹拌することにより実施でき
る。酸化剤としては、例えば過酸化水素水過酢酸１ｍ−
りｏｏ過安息香酸等が挙げられる。

原料化合物（刈）は製造法７により製造することかでき
る。

製造法　９ 低級アルキルオキシ基、アミ７基、モノもしくはジ低級
アルキルアミノ基または置換されていてもよい環状アミ
７基である本発明の化合物（Ｉ−９）は、化合物（ＸＩ
）に下記一般式 ％式％ （式中、Ｒ、２ＩＩは前掲と同じ。） で表わされる化合物を反応させることにより製造するこ
とができる。

本反応は、前記製造法１と同じようにして実施できる。

原料化合物（ＸＩ）は製造法７または８により製造する
ことができる。

製造法　１０ 化合物（１−１０）は、化合物（ＸＶ）にアゾ化合物ま
たはヒドラジン化合物を反応させることにより製造する
ことができる。

工程［１０−１］の反応は、溶媒中塩基の存在下に、Ｘ
４が水素原子である原料化合物（Ｘｖ）とアゾ化合物を
０〜１５０℃で　１０分〜２時間撹拌することにより実
施できる。溶媒としてはテトラヒドロフラン等が、塩基
としては水素化ナトリウム等が、アゾ化合物としてはア
ゾジカルボン酸ジエチル等がそれぞれの具体例として挙
げられる。

工程［１０−２］の反応は、溶媒中塩基の存在下に、Ｘ
４がハロゲン原子である原料化合物（ＸＶ）とヒドラジ
／化合物とを０〜１５０°Ｃで　１０分〜２時間撹拌す
ることにより実施できる。溶媒としてはテトラヒドロフ
ラン等が、塩基としては水酸化カリウム等が、ヒドラジ
／化合物としてはＮ−アセチル−Ｎ−１−ブトキシカル
ボニルヒドラジン等がそれぞれの具体例として挙げられ
る。

工程［１０−３１の反応は、化合物（Ｍ）を溶媒中０〜
１５０℃で５分〜２４時間酸または塩基で処理すること
により実施できる。酸としては例えば塩酸、硫酸、トリ
フルオロ酢酸が用いられる。また溶媒および塩基として
は、例えば製造法６の工程［６−２］　で述べたものと
同じものが使用できる。

工程［１０−４］　の反応は、前記！！ｌ進法６の工程
［６−３］　と同様にして、加水分解することにより実
施できる。

なお、本製造法は、反応試薬や反応条件を適宜遭択する
ことにより、各工程を段階的に行なうことも、あるいは
中間化合物ＯＭ）、（Ｎ）を単離することなく行なうこ
とも可能である。

原料化合物（ＸＩ／）は参考例２２〜２３に１駐の方法
あるいはこれに準じた方法により製造することができる
。

上記各製造法で使用される各原料化合物は、可能ならば
、反応に関与しないアミ／Ｕを保護した形で用い、反応
後常法によりその保護基を除去してもよい。保護基とし
ては、反応によって形成される本発明の化合物の構造を
破壊することなく除去し得るものであれば如何なるもの
でもよく、ペプチド、アミ／＠、核酸、あるいはβ−ラ
クタム系化合物の化学の分野で保護基として通常用いら
れている保護基が使用される。好ましい保護基としては
、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、
エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルの如き易
加水分解性基、またはベンジル基がその例として挙げら
れる。

このようにして製造される本発明の化合物は、常法に従
い単離、精製される。ｌＩｉ離、精製条件によって塩の
形や遊離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互
に変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造され
る。

本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分別
結晶、クロマトグラフィ分離等により互いに分離するこ
とができる。なお、特定の立体配置を有する原料化合物
を用い、上記各１！！造法によって対応する特定の立体
配置を有する本発明の化合物を製造することもできる。

本発明の化合物の光学異性体は、公知の方法を適用する
ことによって分離することが可能である。

［発明の効果コ かくして得られる化合物（Ｉ）およびその塩はいずれも
新規化合物であり、優れた抗菌活性を示すので、抗菌剤
として価値あるものである。化合物（Ｉ）またはその塩
は、ヒトおよび動物用医薬はもちろんのこと、魚病薬、
Ｉａ薬、食品の保存剤等としても使用することが可能で
ある。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。

（以下余白） 試験管内における抗菌作用″１ ”２Ａ：　　　スタフィロコッカス・７ウレウス　２０
９Ｐ　　ＪＣ−１（Ｓ、　　ａｕｒｅｕｓ　　２０９Ｐ
　　ＪＣ−１）。

Ｂ　：　　エシエリシγ・コリ　ＮＩＨＪ　　ＪＣ−２
（Ｅ、　ｃｏｌｔ　ＮＩＨＪ　ＪＣ−２）Ｃ：　　ニジ
Ｉリンフ・コリ　Ｐ−５１２０１１（Ｅ、　　Ｃ０１ｉ
　　Ｐ−５１２０８）Ｄ　：　　ンユートｔナス・エル
ギノーｆ　　１２（Ｐ、　　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　　
１２）。

Ｅ　：　　シｌ−ドｔすλ・エルギｌ−イ　ｌ０ＩＩ−
１（Ｐ、　　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　　１０１１−１）
。

“３　実施例１６の化合物を意味する（以下同じ）。

１１１　　最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／■１）は
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２９（１）、７８（１９８
１）にＰｕの方法に準じて測定し、その結果を上記表中
に示した。

このように本発明の化合物は、ｉｎ　ｖＮｒｏテストに
おいて優れた抗菌活性と広い抗菌スペクトルを示す。

また、本発明の化合物は、種々の細菌による感染症に対
して優れたｉｎ　ＶｉＶＯ感染防御効果を示すと共に、
動物での毒性試験において良好な安全性を示す。

本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用する場合、そ
の投与量は、年令２体重、症伏、投与経路等により異な
るが、１日当り５ｍｇ〜５ｇを１回ないし数回に分けて
投与することが推奨される。

投与旺路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常製剤用担
体と共に調製された形で投与される。その具体例として
は、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、
シロップ剤、注射剤、軟π剤等が挙げられる。これらの
製剤は常法に従って調製される。経口用製剤担体として
は、デンプン。

マンニット、結晶セルロース、ＣＭＣＮａ、水、エタノ
ール等の製剤分野において常用され、かつ本発明の化合
物と反応しない物質が用いられる。注射用担体としては
、水、生理食塩水、グルツース溶液、輸液剤等の注射剤
の分野で常用される担体が挙げられる。

また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科に
おける治療においても使用されうる。

［実施例〕 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
につきさらに具体的に説明する。

参考例　１ １−シクロプロピル−８，７，８−）リフルオロ−２−
メチル−１，４−ジヒドｏ−４−オキソキノリン−３−
力ルボン酸エチル： （１）１−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸エチル】Ｏｇをテトラヒドロフラン５０１に溶かし
、水冷撹拌下これにメチルマグネシウムプロミドのエー
テル溶液（３モル／　Ｉ　）　１２．８■１を　１．５
時間かけて滴下する０反応液を室温で１時間撹拌した後
減圧で濃縮乾固する。残渣に水を加え、１０％塩酸で中
和し、クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥した後減
圧でｉｉａ縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（クロロホルムで溶出）で精製して、１−シクロプ
ロピル−６゜７．８−）リフルオロ−４−ヒドロキシ−
２−メチル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸エチル９．２７ｇを得る。　ｍ、　ｐ、　８１〜８２
°Ｃ１■上記化合物４．５８ｇをトルエン５０■１に溶
かし、これにジクロロジシアノキノン（ＤＤＱ）３．８
１　ｇを加えてＩ　ｌ　Ｏ’Ｃで３時間加ＭｊｊＪ拝す
る。反応液を冷却した後２０％重曹水で洗浄し、減圧で
濃縮する。析出する結晶を濾取し、クロロホルム−〇−
へ牛サンから再結晶して、目的物３．３５ｇを得る。ｍ
、　ｐ、　１６７〜１７１℃。

対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応処理
して、以下の化合物を得る。

参考例　２ １−シクロプロピル−２−エチル−６、７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル：　ｍ、　Ｉ）、　１２１〜１２２℃
（エタノールから再結晶）。

参考例　３ ■−シクロプロピルー６−フルオＣ１−２−メチル−７
−７エニルチオー１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル：　ｍ、　９
．１５９〜１６１℃（エタノールから再結晶）。

参考例　４ １−シクロプロピル−７−クロロ−６−フルオロ−２−
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル：ｍ、　９．１４７−
１４８℃（エタ／−ルから再結晶）。

参考例　５ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−２−メチル
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−カルボ
ン酸エチル： （１）β−シクロプロピルアミンアクリル酸エチル８．
５ｇ、　ジインプロピルエチルアミン９．６■１および
トルエン５０１の混合物を水冷し、これに２．４．５−
）リフルオロ安息香酸クロリド９．７ｇを１０分間で滴
下する。水冷下で３０分、室温で３．５時間撹拌した後
、反応液に水を加えて有機層を分ける。有機層を乾燥し
た後減圧で濃縮乾固して、α−（２，４，５−）リフル
オロベンゾイル）−β−シクロプロピルアミノアクリル
酸エチルを得る。

（２）上記化合物をテトラヒドロフラン５０１に溶かし
、水冷下これにカリウムｔ−ブトキシド５．６ｇを加え
る。反応液を室温で８時間撹拌した後減圧で濃縮乾固し
、残渣に氷水を加え、１０％酢酸水溶液で中和する。析
出する結晶を濾取し水洗した後乾燥して、目的物１２．
２ｇを得る。ｍ、　ｐ、　１８５〜１８６°Ｃ１ 参考例　６ ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６，８ジフルオロ−２
−メチル−１，４−ジヒドロ−４オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル：１−シクロプロピル−６，７，８−
）リフルオロ−２−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル２．０ｇ、　　３
−　ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン２．８６
ｇおよびジメチルスルホキシド　１０ｍ１の混合物を９
０〜９５°Ｃで２時間加熱撹拌する。冷後反応液に水を
加え、析出する結晶を濾取し、アセトニトリルから再結
晶して、目的物２．５６ｇを得る。ｍ、　９．１８９〜
＋９０°Ｃ１対応する原料化合物を用い、参考例６と同
様に反応処理して、以下の化合物を得る。

参考例　７ ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル６．８−ジフルオ
ロ−２−メチル−１，４−ジヒドロ４−オキソキノリ７
−３−カルボン酸エチル二ｍ、　９．１２７−１２８°
Ｃ（ｎ−ヘキサン−エーテルから再結晶）。

参考例　８ ７−（３−１−ブトキシカルボニルアミ／−３−メチル
−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−２−メチル−１，４〜ジヒドロ−４−オキ
ツキ７リンー３−カルボン酸エチル：　ｍ、　９．１９
０〜１９１”Ｃ（アセトニトリル−イソプロピルエーテ
ルから再結晶）。

参考例　９ ７−（トランス−３−１−ブトキシカルボニルアミノ−
４−メチル−１−ピロリジニル）−１シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−２−メチル１．４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル：　ｍ、　ｐ
、　１７０〜１７１℃（アセトニトリル−イソプロピル
エーテルから再結晶）。

を素側　１０ １−シクロプロピル−１８−ジフルオロ−７−（４−ホ
ルミル−１−ピペラジニル）−２−メチル−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル：
　ｍ、　ｐ、　１９６〜１９８°Ｃ（酢酸エチルから再
結晶）。

参考例　１１ １−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−２メチル−７
−（４−メチル−１−ピペラジニル）＝１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリンー３−カルボン酸エチル二ｍ、
　ｐ、　１４４℃（酢酸エチルから再結晶） 参考例　１２ ■−シクロプロピルー２−エチルー８．８−ジフルオロ
−７−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ／酸エチル
：　ｍ、　Ｐ、　１９５〜１９６℃（エタノールから再
結晶）。

参考例　１３ １−シクロプロピル−２−エチル−１８−ジフルオロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル：　
ｍ、　ｐ、　ＩＥｉ４〜１６５°Ｃ（エタノールから再
結晶）。

参考例　１４ ７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１＝ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−２−エチル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４オキソキノリン−３
−カルボン酸エチル：　ｍ、　ｐ。

１５７〜１５８°Ｃ（エーテルから再結晶）。

参考例　１５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−２−メチル−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチル：　ｍ、　ｐ、２２７℃（エタノールから再結
晶）。

実施例　１ ５−シクロプロピル−６，７，８−）リフルオロヒビ　
リ　　ド　　［４，３−ｂ　　コ　　キ　）　　リ　　
ン　−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）ジオン： １〜ンクロプロピル−８，７，８−トリフルオロ−２−
メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ／−３−
カルボン酸エチル９ｇ、ｓ−）リアジン４．４８ｇおよ
び乾燥テトラヒドロフラン９０１の混合物に６０％水素
化ナトリウム　１．６６ｇを加えて１２時間加熱還流す
る。反応液に水氷４００■１を注意ａく加え、析出する
結晶を濾取し乾燥して、目的物３．４ｇを得る。ｍ、　
ｐ、　３００℃以上。

実施例　２ １０−シクロプロピル−３−フルオロ−２−フェニルチ
オピリド［２，３−ｂコ　［１，６コナフチリジンー５
．６　（７Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：１−シクロプロピル
−６−フルオロ−７−フェニルチオ−２−メチル−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチル１．３８ｇ　、　　ｓ　−）リアジ
ン５６０−ｇおよび乾燥ジメチルホルムアミド−トルエ
ン（１：４）混合溶媒３０１の混合物に６０％水素化ナ
トリウム２１０　ｍｇを加えて９５°Ｃで１．５時間加
熱撹拌する。反応液を減圧でｔ５縮し、残渣に水と　ｌ
θ％酢酸水広液を加えて酸性とする。析出する結晶を濾
取しクロロホルム−エタノールから再結晶して、目的物
８４０　ｍｇを得る。ｍ、　ｐ、　３００°Ｃ以上。

実施例　３ ５−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）ピリド［４，３−ｂコキノリンー１．１０
　（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン：（１）１−シクロプロピル
−６，８−ジフルオロ７−（４−ホルミル−１−ピペラ
ジニル）−２メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル３９０■ｇ、ｓ−）リア
ジ／１５０　Ｂおよび乾燥ジメチルホルムアミド−トル
エン（１：４）混合溶媒ｌＯ■１の混合物に６０％水素
化ナトリウム６０　ｍｇを加えて９５°Ｃで２６５時間
加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮し、残渣に水および
１０％酢酸水溶液を加えてｐＨ６とする。析出する結晶
を濾取しエタノールから再結晶して、５−シクロプロピ
ル−ａ８−ジフルオロ−７−（４−ホルミル−１−ピペ
ラジニル）ピリド［４，３−ｂコキノリン−１，１０（
２Ｈ，５Ｈ）−ジオン２８０　ｍｇを得る。ｍ、　ｐ、
　２６５〜２６８℃。

■）上記化合物６ＩＯ１ｇと　１０％塩＠６１の混合物
を　１１０℃で６時間加熱撹拌する。冷後反応液を１０
％苛性ソーダ水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する
。抽出液を濃縮じ゛、残渣をエタノールから再結晶して
、目的物２６０　Ｂを得る。

ｍ、　ｐ、　２６９〜２７１”Ｃ。

対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に反応処理
して、以下の化合物を得る。

実施例　４ ５−シクロプロピル−へ８−ジフルオロ−７（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリド［４，３−ｂ］キノリン
−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン：ｍ、　９．２４１
〜２４２°Ｃ＜Ｘタノ−ルｔｐ　ラ再ｔｆｆＡ）　。

実施例　５ ５−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−４−メチル−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピ　リ　　ド　
　［４，３−ｂ　　コ　　キ　）　　リ　　ン　−１，
１０（２Ｈ，５Ｈ）　　−ジオン：　ｍ、　Ｐ、　２４
７〜２４８°Ｃ（エタノールから再結晶） 実施例　６ ５−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（４−
ホルミル−１−ピペラジニル）−４−メチル　ピ　リ　
　ド　　［４，３−ｂ　　コ　　キ　）　　リ　　ノ　
−　　１．　１０　　（２Ｈ，５Ｈ）ジオン：　ｍ、　
ｐ、　２４８〜２４９℃（クロロホルムから再結晶）。

実施例　７ ０）ＩＯ−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（４−
ホルミル−１−ピペラジニル）ピリド［２゜３−ｂコ　
［１，６コナフチリジンー５．６　（７Ｈ，１０Ｈ）−
ジオン：　ｍ、　ｐ、　３００℃以上（クロロホルム−
エタノールから再結晶）。

（２）１０−シクロプロピル−３−フルオロ−２−（１
−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｂ］［１゜６］ナフ
チリジン−５，６（７Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：ｍ、　ｐ
、　２６０〜２６５℃。

実施例　８ ７−（３−アミ／−３−メチル−１−ピロリジニル）−
５−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロピリド［４，３
−ｂ］キノリン−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）ジオン： （１）７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ３−メ
チル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６、
８−シフ゛ルオ０−２−メチル−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル６００　Ｂ、
　　ｓ　−）リアジン　１９０■ｇおよび乾燥テトラヒ
ドロフラン　１２ｍ１の混合物９６０％水素化ナトリウ
ム７０−ｇを加え、７０℃で４時間加熱Ｆｊｌ拌する。

冷後反応液に氷水４０−１を注意深く加え、析出する結
晶を成敗し、りＯＯホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て、７−　（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
メチル−１−ピロリジニル）−５−シクロプロピル−６
，８−ジフルオロピリド［４，３−ｂｌキノリン−１，
１０（２Ｈ。

５Ｈ）−ジオ７３３０　ｍｇを得る。　ｍ、　ｐ、　２
６４〜２０５℃。

（２）上記化合物４００■ｇとトリフルオロ酢酸２ｍｌ
の混合物を室温で３時間撹拌する。反応液を減圧で濃縮
し、残渣に水を加え、　ＩＮ苛性ソーダ水溶液で中和し
た後、クロロホルムでｔ［ＩＪ出する。

抽出液を乾燥後濃縮し、析出する結晶をメタノール−イ
ンプロピルエーテルから再結晶して、目的物２３０　Ｂ
を得る。ｍ、　Ｐ、　２２１−２２３°Ｃ１対応する原
料化合物を用い、実施例８と同様に反応処理して、以下
の化合物を得る。

実施例　９ ＋１）７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ１−ピ
ロリジニル）−５−シクロプロピル−６゜８−ジフルオ
ロピリド［４，３−ｂ：ｌキノリン−１゜１０　（２Ｈ
，５）（）−ジオ７　：　ｍ、　Ｐ、　２４８〜２８１
３℃（分解）。

（２）７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−５−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロピリド［４，３−ｂ
］キノリン−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン：ｍ、　
ｐ、　２１３〜２１５℃。

実施例　１０ （Ｊ）７−（）ランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メチル−１−ピロリジニル）−５−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロピリド［４，３−ｂ］キ／
リン−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンコｍ、　ｐ、　
２５７〜２５９℃（クロロホルムから再結晶）。

（２）７−（）ランス−３−７ミノー４−メチル−１−
ピロリジニル）−５−シクロプロピル−代８−ジフルオ
ロピリド［４，３−ｂ］キノリン−１゜３０　（２Ｈ，
５Ｈ）−ジオン：　ｍ、　ｐ”、　１６０〜１６１℃。

実施例　１１ ＋１）７−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
−１−ピロリジニル）−５−シクロプロピル−８，８−
ジフルオロピリド［４，３−ｂコキノリン−１，１０（
２Ｈ，５Ｈ）−ジオン：　ｍ、　ｐ、　２１０〜２１２
℃（タロロホルムーアセトニトリルから再Ｍ品）。

＜２１７−（３−７ミノメチルー１−ピロリジニル）−
５−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロピリ）’［４，
３−ｂ］キ／　’）　７−１．１０　（２Ｈ，５Ｈ）−
ジオン：　ｍ、　Ｐ、　１５６〜１５８℃。

実施例　１２ （盟）？−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ１−ピロ
リジニル）−５−シクロプロピル＝へ８−ジフルオロ−
４−メチルピリド［４．３−ｂ］キノリン−１．　１０
　（２Ｈ，　５Ｈ）−ジオン：　ｍ．　ｐ．　１８Ｅｉ
　〜１８８℃（エタノールから再結晶）。

■　７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）５−シクロ
プロピル−８．８−ジフルオロ−４−メｆルヒｌＪ　Ｆ
　［４３　−　ｂｌ　４／　ＩＪ　７−　１．１０（２
８．　５Ｈ）−ジオ７　：　ｍ．　ｐ．　２４２　〜２
４３℃（エタノールから再結晶）。

実施例　１３ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−５シクロプロ
ピル−６、８−ジフルオロピリド［４１３−ｂ］キノリ
ン−１．　１０　（２Ｈ，　５Ｈ）−ジオン：５−シク
ロプロピル−ａ７．８−、）リフルオロピ１／　Ｖ　［
４．３　−　ｂｌ　＋／　ＩＪ　７　−　１．２０（２
Ｈ，　５Ｈ）−ジオン２００■ｇ，３−７ミノピロリジ
ン２２５　ｍｇおよびジメチルスルホキシド２■１の混
合物を９０”Ｃで２０分加熱撹拌する．反応液を減圧で
濃縮乾固し、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出する
。

抽出液を乾燥した後濃縮し、析出する結晶をメタメール
から再結晶して、目的物１１０■を得る。

ｍ、ｐ、２１３〜２１５”Ｃ 対応する原料化合物を用い、実施例１３と同様に反応処
理して、以下の化合物を得る。

実施例　１４ ７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−５−シクロプロピル−ａ８ジフルオロピリド
［４，３−ｂ］キノリン−１，！０（２Ｈ，５Ｈ）−ジ
オン：　ｍ、　ｐ、　ＩＥｆＯ〜１６１℃。

実施例　１５ ７−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−
５−シクロプロピル−６，８−ジフルオロピリド［４，
３−ｂｌキノリン−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）　−ジオン
：　ｍ、　９．２２１〜２２３℃。

実施例　１６ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）５−シク
ロプロピル−ａ８−ジフルオロピリド［４，３−ｂｌキ
ノリン−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン：ｍ　　ｐ、
１５６〜１５８°Ｃ１ 実施例　１７ ５−シクロプロピル−へ８−ジフルオｏ−７−（１−ピ
ペラジニル）ピリド［４，３−ｂ］キ／すｙ　−１，１
０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン：　ｍ、　ｐ、　２６９〜２
７ピＣ１実施例　１８ ２−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１Ｏシクロプ
ロピル−３−フルオロピリド［２，３−ｂｌ［１，６］
ナフチリジン−５，６（７Ｈ，１０Ｈ）−ジオン： （１）　１０−シクロプロピル−３−フルオロ−２−７
エニルチオピリド［２，３−ｂｌ　　［１，６］ナフチ
リジン−５，６（７Ｈ，１０Ｈ）−ジオン５４０■ｇを
クロロホルム　１５０１に溶かし、水冷下これに８０％
ｍ−クロ口過安息香Ｍｌ＜　３６０　ｍｇを加えて室温
で２時間撹拌する。析出する結晶を濾取して、２−フェ
ニルスルフィニル体と２−フェニルスルホニル体の混合
物４９０冨ｇを得る。

■上記混合物４００■ｇ、３−アミノピロリジン２００
　Ｂ、　　）リエチルアミン２３０■１およびアセトニ
トリル３０１の混合物を２．５時間加熱還流する。冷後
析出する結晶を濾取し、３０％酢酸水溶液に溶かして活
性炭処理する。溶液を２０％苛性ソーダ水溶液で中和し
、析出する結晶を濾取し水洗した後エタノールから再結
晶して、目的物　１４０膳ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２７
７〜２８０℃。

参考例　１６ ２−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（ｐ−）リルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボキサ　　ミ　　ド　
　： （１１２，５−ジフルオロ−６−（ｐ−）リルチオ）ニ
コチン酸エチル６ｇをトルエン３０１に溶かし、これに
シクロプロピルアミン４−１を加えて３時間加熱還流し
、２−シクロプロピルアミノ−５−フルオロ−６−（ｐ
−）リルチオ）ニコチン酸エチル３．６ｇを得る。　ｍ
、　ｐ、　１１７℃。

この化合物をアルカリで加水分解して、２−シクロプロ
ピルアミノ−５−フルオロ−６−（ｐトリルチオ）ニコ
チン＠　２．１８ｇを得る。ｍ、　ｐ。

２１５〜２１６℃（分解）（エタノールから再結晶）（
２）上記化合物１．３ｇをジオキサン　ｌ０ｍ１に心か
し、これにクロロギ酸トリクロロメチル１．０ｍを加え
て６時間加熱還流し、１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−７−（ｐ−トリルチオ）−２８−ヒＩＪ　Ｆ　［２
，３−ｄコ　［１，３コ、ｔ−１−？ジｙ−２゜４　（
ＩＨ）−ジオン　１．２８ｇを得る。ｍ、　ｐ、１６１
〜１［１ｉ３℃（エタノールから再結晶）。

この化合物をジメチルホルムアミド中でマロノニトリル
のナトリウム塩と　１２時間加熱還流して、２−アミノ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（ｐ−）リ
ルチオ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボニトリルを得る。　ｍ、　ｐ、
　２［ｉ９〜２７１’Ｃ（エタノール−クロロホルムか
ら再結晶）。

（３）上記化合物１．４ｇと濃硫酸５■１の混合物を６
５℃で４時間加熱撹拌する。冷後反応液に氷水を加えて
析出する結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールから
再結晶して、目的物１．２８ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２
４Ｅｉ　−２４８°Ｃ９参考例　１７ ２−アミノ−１−エチル−６，７−ジフルオロ１．４−
ジヒドロ−４−オキソキノリフ−３−カルボキサミド： （１１６，７−ジフルオロ−２Ｈ−亀１−ペンツオキサ
ジン−２，４（ＩＨ）−ジオン２０４ｇをジメチルホル
ムアミドに溶かし、水素化ナトリウムの存在下にヨウ化
エチルを室温で反応させて、１−エチル−６，７−ジフ
ルオロ−２Ｈ−３，１−ペンツオキサジ：’−２，４（
ＩＨ）−ジ、ｔ　ｙ　ＩＧ、５ｇ　ヲ得ル。

（２）上記化合物１５ｇをジメチルホルムアミドに溶か
し、これにマロノニトリルのナトリウム塩を加えて１０
時間加熱還流し、２−アミノ−１−シクロプロピル−６
，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リンー３−カルボニトリル１３．８５ｇを得る。ｍ、　
ｐ、　３００°Ｃ以上（りｏｏホルム−エタノールから
再結晶）。

（３）上記化合物７．５ｇを参考例１８　Ｔ３）と同様
に処理して、目的物６．７ｇを得る。ｍ、　ｐ、　３０
０″Ｃ以上（クロロオルムーエタノールから再結晶）参
考例　１８ ２−アミン−１−シクロプロピル−ａ７−ジフルオロ−
１４−ジヒドロ−４−オキソキノリン３−カルボキサミ
ド （１）　　２，４．５−　）リフルオロベンゾイルアセ
トニトリルｌｏｇをジオキサン２５０■１に溶かし、こ
れにカリウムｔ−ブトキシド６．２ｇを加えて６０°Ｃ
で１時間加熱撹拌する。これに室温でインチオシアン酸
シクロプロピル５．５ｇを加えて６０℃で１時間加熱撹
拌する。反応液を室温にもどし、これにヨウ化メチル３
．４　ｍｌを加え、室温で１７時間、６０℃で１時間撹
拌する。次にこの反応液に炭酸カリウム７．６ｇを加え
て２時間加熱還流する。

反応液を減圧で８縮乾固し、残渣に氷水を加えて析出す
る結晶を濾取する。この結晶を水およびエタノールで洗
浄し乾燥して、１−シクロプロピル６．７−ジフルオロ
−２−メチルチオ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボニトリル９．３ｇを得る。　ｍ、　ｐ
、　２１２〜２１４℃（クロロホルム−エタノールから
再結晶） Ｃ）上記化合物６．Ｏｇをクロロホルムに溶かし、ｍ−
クロロ過安息香酸で酸化して、１−シクロプロピル−６
，７−ジフルオロ−２−メチルスル２イニル−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボニトリル５
．７ｇを得る。ｍ、　ｆ）、　２３０〜２３１℃（クロ
ロオルムーエタノールかう再ｕ　品）　。

（３）上記化合物５．５ｇをエタノール２５０　ｍｌに
溶かし、アンモニ４ガスを飽和させた後密栓して一夜放
置する。析出する結晶を濾取して、２−アミ７１−シク
ロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボニトリル３．２ｇを得
る。　ｍ、　ｐ、　ａｏｏ℃以上（クロロホルム−エタ
ノールから再ｕ品＞　。

（４）上記化合物３．０ｇを参考例Ｉ　Ｅｉ　（３）と
同様に処理して、目的物２．４ｇを得る。ｍ、　ｐ、　
２９４〜２８５℃（クロロホルム−エタノールから再ｍ
品）。

参考例　１９ ２−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−）リフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボキサミド： ２．３．４５−テトラフルオロベンゾイルアセトニトリ
ルを用い、参考例１８と同様に反応処理して目的物を得
る。　ｍ、　ｐ、　２５６〜２５９℃（クロロポルム−
エタノールから再結晶）。

実施例　１９ １０−シクロプロピル−７，８−ジフルオロピリミド　
　［４５’−ｂ　　］　　　＋　ノ　　リ　ン　−　４
．　５　　　（３Ｈ，１０Ｈ）　　−ジ　オン： ２−アミノ−１−シクロプロピル−８，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドｏ−４−オキンキ／リン−３−カルボ
キサミド　１．４８ｇ、オルトギ酸エチル２．６■１お
よび無水酢酸１５■１の混合物を７時間加熱還流する。

冷後析出する結晶を濾取し、クロロホルム−エタン−ル
から再結晶して、目的物１．３ｇを得る。ｍ、　ｐ、　
３００℃以上。

対応する原料化合物を用い、実施例１９と同様に反応処
理して、以下の化合物を得る。

実施例　２０ 】０−エチル−７，８−ジフルオロピリミド［４，５−
ｂコキノリノ−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：ｍ、
　ｐ、　３００℃以上（クロロオルムーエタノールから
再結晶） 実施例　２１ １０−シクロプロピル−７，８，９−）リフルオロビＩ
Ｊミド［４，５−ｂコ＋／＋）７−４．５（３Ｈ，１０
Ｈ）シ、ｔ　７　：　ｍ、　ｐ、　３００℃以上（クロ
ロホルム−エタノールから再結晶）。

実施例　２２ １Ｏ−エチル−７，８−ジフルオロ−２−メチルピリ　
　ミ　　ド　　［４，５−ｂ］　　　キ　ノ　　リ　　
ン　−　　４．　５　　　（３Ｈ，１０８）ジオン： ２−アミノ−１−エチル−６，７−ジフルオロ１．４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド　
１．Ｏｇ　、オルト酢酸エチル２．１腸！および無水酢
酸１０１１の混合物を実施例１９と同様に反応処理して
、目的物０．９ｇを得る。クロロホルム−エタノールか
ら再結晶する。　ｍ、　９．３００°Ｃ以上。

実施例　２３ ＩＯ−／クロプロピルー７−フルオロー８−（ｐ−ト　
　リ　ル　チ　オ　）　　ビ　リ　　ミ　　ド　　［４
，５−ｂ　　コ　　　［１，８］　　　ナナフチリジン
　４．５　（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：ｌ−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−７−（ｐトリルチオ）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ１、８−ナフチリジン−３−カル
ボキサミド５００−ｇ。

オルトギ酸エチル０．８　ｍｌおよび無水酢酸５■の混
合物を　１２０℃で２時間前ＰＡ撹拌する。冷後析出す
る結晶を濾取し、クロロホルム−エタノールから再結晶
して、目的物４１０　Ｂを得る。ｍ、　ｐ。

３００℃以上。

実施例　２４ １Ｏ−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（ｌピペラ
ジニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３
Ｈ，１０Ｈ）−ジオン： ｌＯ−シクロプロピル−７，８−ジフルオロピリミド［
４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオ
ン３００■ｇ、無水ピペラジン３６０１ｇおよびジメチ
ルスルホキシド６■１の混合物を　１１０°Ｃで１．５
時間加熱撹拌する。冷後析出する結晶を濾取し、１０％
酢酸水溶液に溶かして活性炭処理する。溶液を１０％ア
ンモニア水溶液で弱アルカリ性とし、析出する結晶を濾
取し乾燥して、目的物２８０　Ｂを得る。ｍ、　ｐ、　
２８１〜２８４℃（分解）。

実施例　２５ １０−シクロブロピル−７−フルオロ−８−（４メチル
−１−ピペラジニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン
−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：ｌＯ−シクロプロ
ピル−７，８−ジフルオロピリミド［４，５−ｂｌキノ
リン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン３００　Ｂ、　
Ｎ−メチルピペラジン０．４２ｇおよびジメチルスルホ
キシド６１の混合物を　１０°Ｃで１．５時間加熱撹す
る。冷後析出する結晶を濾取しクロロオルムーエタノー
ルから再結晶して、目的物２４０１ｇを得る。ｍ、　ｐ
、　２８４〜２８８℃（分解）。

対応する原料化合物を用い、実施例２４．２５と同様に
反応処理して、以下の化合物を得る。

実施例　２６ ８−（３−アミ／−１−ピロリジニル）−１０−シクロ
プロピル−７−フルオロビリミド［４，５ｂ］キノリｙ
　−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：　ｍ、　ｐ２５
９〜２６５°Ｃ（分解） 実施例　２７ １０−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−８−（１
−ピペラジニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４
，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：ｍ、　ｐ、　３００°
Ｃ以上。

実施例　２８ １０−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−８（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリミド［４゜５−ｂ］キ
ノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：ｍ、　ｐ、
　２５０〜２１３＋”Ｃ（分解）。

実施例　２９ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１０シクロプ
ロピル−７，９−ジフルオロピリミド［４゜５−ｂ〕キ
ノリン−４，５（”３Ｈ，１０）（）−ジオン：ｍ、　
Ｐ、　２８９〜２７１℃。

実施例　３０ １０−エチル−７−フルオロ−８−（１−ピペラジニル
）ピリミド［４，５−ｂｌキノリン−４，５（３Ｈ，１
０Ｈ）−ジオン：　ｍ、　Ｐ、　２７８〜２８９’Ｃ（
分解）（クロロホルム−エタノールから再結晶）実施例
　３１ １０−エヂルー７−フルオロ−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ピリミド［４，５−ｂｌキノリｙ　−４
，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：　ｍ、　ｐ、　３００
℃以上（クロロホルム−エタノールから再結晶）。

実施例　３２ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１０−エチル
−７−フルオロピリミド［４，５−ｂｌキノリン−４，
５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：　ｍ、　ｐ、　３００℃
以上（りｏｏホルム−エタノールから再結晶）。

実施例　３３ １０−エチル−７−フルオ０−２−メチル−８−（ニー
ピペラジニル）ピリミド［、！１．５−ｂｌキノリンー
４．５　（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：　ｍ、　ｐ、　２
８８〜２９３’Ｃ（分解）（り００ホルム−エタノール
から再結晶）。

実施例　３４ １０−エチル−７−フルオロ−２−メチル−８（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリミド［４゜５−ｂコキノ
リンー４．５　（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオ／゛ｍ、　ｐ、
　２７８〜２８２℃（分解）（クロロホルム−エタノー
ルから再結晶）、 実施例　３５ ８−（３−アミ／−１−ピロリジニル）−１０エチル−
７−フルオロ−２−メチルピリミド［４゜５−ｂ］キノ
リン−４，５（３Ｈ，１０８）−ジオンｍ、　ｌ）、　
２５１〜２５５℃（分解）。

実施例　３６ １０−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（１−ピペ
ラジニル）ピリミド［４，５−ｂ］　　［１，８コナフ
チリジン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：＋１）　
１０−シクロプロピル−７〜フルオロ−８（ｐ　　−ト
　　リ　ル　チ　オ　）　　ピ　リ　　ミ　　ド　　［
４，δ　　−ｂ　コ　　　［１，８〕ナフチリジン−４
，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン３５０腸ｇをクロロホル
ム３００１に溶かし、これにｍ−クロロ過安息香酸３７
４■ｇを加えて室温で３０分撹拌する。反応液を減圧で
濃縮し、析出する結晶を冷後濾取して、８−（ｐ−）ル
エンスルフィニル）体および８−（ｐ−）ルエ／スルホ
ニル）体の混合物３４０　ｍｇを得る。

■上記混合物１００１ｇ、無水ピペラジ７８０　Ｂおよ
びジメチルスルホキシド２■１の混合物を１１０℃で１
時間加熱撹拌する。冷後析出する結晶を濾取し、これを
　１０％酢酸水溶液に溶かして活性炭処理する。溶液を
１０％アンモニア水で弱アルカリ性とし、析出する結晶
を濾取し水洗後乾燥して、目的物７０−ｇを得る。ｍ、
　ｐ、　２７５〜２７８℃（分解）。

実施例　３７ １０−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリミド［４，５ｂ］［１，８
］ナフチリジン−４，５（３Ｈ，１０８）−ジオン： Ｎ−メチルピペラジンを用い、実施例３６（２）と同様
にして目的物を得る。　ｍ、　Ｉ）、　２９１〜２９５
°Ｃ（分解）。

参考例　２０ ２−アミノ−１−シクロプロピル−１３，７，８−）１
．１　フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ノ−３−カルボン酸エチル： １−シクロプロピル−８，７，８−トリフルオロ−２−
メチルスルフィニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸エチル８，５ｇと１１％エタノ
ール性アンモニア２５０　ｍｌの１１　合物ヲ室温で４
日間放置する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣に水と
エーテルを加え、析出する結晶を縮重し乾燥して、目的
物６．５ｇを得る。ｍ、　ｐ。

１８１３〜１８７℃。

参考例　２１ １−シクロプロピル−ａ７−ジフルオロ−２−メチルア
ミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル： １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−２メチルス
ルフィニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボ／酸エチル３．０４ｇを工タノール４０ｍ１
に溶かし、これに４０％メチルアミン水溶液ｌＯ■１を
加えて２日間放置する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残
渣に水を加えて析出する結晶を濾取しｌ！燥して、目的
物２．５ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１６５〜１６６°Ｃ６ 実施例　３Ｂ 】０−シクロプロピル−７，８，９−）リフルオロピリ
　　ミ　　ド　　［４，５−ｂｌ　　　キ　）　　リ　
　ン　−２，４，５（ＩＨ，３Ｈ。

１０）１）−）　　　リ　オ　ン　　：（１）２−アミ
ノ−１−シクロプロピル−８，７，８トリフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル６ｇｌ　イソシアン酸エトキシカルボニル４．５
ｇおよびトルエン１００■１の混合物を１００℃で２０
分加熱撹拌する。反応液を減圧でｆｊａ縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ［クロロホルム−メタ
ノール（２０：１）７’溶出］で分離精製して、１−シ
クロプロピル−２−（３−エトキシカルボニルウレイド
）ａ７．８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４〜オ
キンキ／す／−３−カルボン酸エチル４ｇを得る。

ｍ、Ｐ、１８１〜１８４℃。

Ｃ）上記化合物３．５５ｇ、炭酸カリウム３．５ｇ　。

エタノール７０■１および水７０■１の混合物を室温で
３０分撹拌した後−夜装置する。エタノールを減圧で留
去し、溶液を　１０％塩酸で酸性とする。

析出する結晶を濾取し、水洗後乾燥して、］（］１−シ
クロプロピルー３−エトキンカルボニル７、８．９−ト
リフルオロピリミド［４５−ｂコキノリン−２，４，５
（ＩＨ，３Ｈ，１０Ｈ）　−）リオン３．１２ｇを得る
。

ｍ、　ｐ、　２６０〜２６２℃（分解）。

（３）上記化合物５２０−ｇとＩＮ苛性ソーダ水溶液１
５１の混合物を１００℃で１時間加熱撹拌する。

冷後反応液を２０％Ｍ１酸で酸性とし、析出する結晶を
濾取し、水洗後乾燥して、目的物３３０　曹ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　３００°Ｃ以上。

実施例　３９ １０−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−１−メチ
ルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−２，４，５（ＩＨ
，３Ｈ，１０Ｈ）−）ジオン： １−シクロプロピル−ａ７−ジフルオ０−２−メチルア
ミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキンーキ／リンー３−
カルボン酸エチル１．８４ｇ　、　　インシアン酸エト
キシカルボニル３．９４ｇおよびトルエン３０１の混合
物を　＋００°Ｃで２０分加熱撹拌する。

反応液を減圧でａ縮し、残渣に炭酸カリウム　１．２ｇ
、エタノール３５脂１および水３５■１を加えて室温で
一夜放置する。反応液を　１０％塩酸で酸性とし、クロ
ロホルムで抽出する。抽出液を乾燥後濃縮し、残渣に酢
酸エチルを加える。析出する結晶を濾取して、目的物１
番Ｏｍｇを得る。ｍ、　Ｐ、　３００°Ｃ以上。

実施例　４０ ８−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１Ｏシクロプ
ロピル−７，９−ジフルオロピリミド［４゜５−ｂ］キ
ノリンース４．５　（ＩＨ，３Ｈ，１０Ｈ）　−）リオ
ン： １０−シクロプロピル−７、８，９−Ｆリフルオロピリ
　　ミ　　ド　　［４，５−ｂｌ　　　キ　ノ　　リ　
　ン　−２，４，５（ＩＨ，３Ｈ。

１０Ｈ）−）リオン３００■ｇ、　３−アミノピロリジ
ン３２０■ｇおよびジメチルスルホキシド合物を１２０
℃で５時間加熱撹拌する．６後析出する結晶を濾取する
。この結晶を氷酢酸に溶かし、を液を活性炭で処理した
後１０％アンモニア水でアルカリ性とする。析出する結
晶を濾取し、水洗後乾燥して、目的物２３０■ｇを得る
。ｍ．　ｐ．　３００″Ｃ以上。

対応する原料化合物を用い、実施例４０と同様に反応処
理して、以下の化合物を得る。

実施例　４１ １０−シクロプロピル−７、９−ジフルオロ−８＝（１
−ピペラジニル）ピリミド［４．５−ｂ］キノリ　ン　
−　２，　４．　　５　　　（ＩＨ，　　３Ｈ，　　１
０　　Ｈ）　　−　　）　　リ　オ　ン　：　　ｍ．　
　ｐ。

２９６〜２９９℃（分解）。

実施例　４２ １０−シクロプロピル−７、９−ジフルオロ−８−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ピリミド［４。

５−ｂ］＋ノリ７　−　２．　４．　５　（ＩＨ，　３
Ｈ，　１０　Ｈ）−トリオン：　ｍ．　９．　３００℃
以上。

実施例　４３ ＩＯ−シクロブロピルー７，９−ジフルオロ−８（シス
−３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ビリ　　ミ　
　ド　　［４，５−ｂ　　］　　キ　ノ　　リ　ン　−
２，４，５（ＩＨ，３Ｈ。

１０Ｈ）−）ジオン：　ｍ、　ｐ、　３００°Ｃ以上実
施例　４４ １０−シクロプロピル−７−フルオロ−１−メチル−８
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミ　　ド　　
［４，５−ｂ　　コ　　キ　）　　リ　　ン　−２，４
５（ＩＨ，３Ｈ，１０Ｈ）−トリオン：　ｍ、　９．２
８８〜２９０℃（分解）。

実施例　４５ 】０−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−８−メ　
　ト　キ　シ　ピ　リ　　ミ　　ド　　［４，５−ｂｌ
　　　キ　）　　リ　ン　−　２．　４．　５（ＩＨ，
２Ｈ，１０Ｈ）−）ジオン： １−シクロプロピル−２−（３−エトキシカルボニルウ
レイド）−８，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリ／−３−カルボン酸エチル１００
　Ｂ、炭酸カリウム　＋００■ｇおよびメタノール７１
の混合物を７０℃で１時間加熱撹拌する。反応液を減圧
で濃縮乾固し、残渣に水を加えた後１０％塩酸で酸性と
する。析出する結晶を濾取し、クロロオルムーメタノー
ルから再ｕ　品して目的物４０１ｇを得る。ｍ、　Ｐ、
　３０５〜３０７°Ｃ（分解）。

実施例　４６ １０−シクロプロピル−７，８−ジフルオＯ−２メチル
ヂオピリミド［４，５−ｂ］キノリノ−４，５（３Ｈｌ
０Ｈ）−ジオン： （１）２−アミノ−１−シクロプロピル−６，７ジフル
オロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル５．０ｇをテトラヒドロフラン２０■１
に溶かし、これに６０％水素化ナトリウム７８０■ｇを
加え、さらに５分後インチオシアン酸３．４−ジメトキ
シベンジル５．１ｇをテトラヒドロフラン　２０−１に
溶かした液を加える。反応液を１時間撹拌した後、これ
にコラ化メチル３１を加えて　１，５時間撹拌する。反
応液を濃縮し、希酢酸水溶液で酸性とした後、析出する
結晶を濾取し、水およびエタノールで順次洗浄して、１
０−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−２−メチル
チオ〜３−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリミド［
４，５−ｂ　］］キノリンー４５　（３Ｈ，１０Ｈ）−
ジオ７７ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２５５〜２５８°Ｃ１
■上記化合物７ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸２．
６■１．アニソール↓、３１１およびトリフルオロ酸Ｍ
１００■１の混合物を室温で５．５時間放置する。反応
液を濃縮し、残渣に水を加えて２８％アンモニア水で中
和する。析出する結晶を濾取し、水およびエタノールで
順次洗浄して、目的物４．５ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２
５０〜２５３°Ｃ実施例　４７ １０−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メチルチオ
−８−（１−ピペラジニル）ピリミド［４゜５−ｂ］キ
ノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：ｌＯ−シク
ロプロピル−７，８−ジフルオロ−２−メチルチオピリ
ミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）
−ジオ７３．２８ｇ、無水ピペラジン１．１ｇおよびピ
リジン　１００　ｍｌの混合物を８０〜８５℃で４時間
加熱撹拌する。反応液を濃縮乾固し、残渣にエタノール
を加えて析出する結晶を濾取し、エタノールおよびエー
テルで洗浄して、目的物３．７４ｇを得る。ｍ、　ｆ）
、　２８８〜２８９℃（分解）。

実施例　４８ １Ｏ−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メチルチオ
−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）ビリ　　　ミ
　　）　　　［４，５−ｂｌ＋／　　　リ　　７　−　
　４．　５　　　（３Ｈ，１０Ｈ）ジオン。

Ｎ−メチルピペラジ／を用い、実施例４７と同様にして
目的物を得る。ｍ、　ｐ、　２５３〜２５４℃（分解）
。

実施例　４９ １０−シクロプロピル−７−フルオロ−２−（ｌピロリ
ジニル）−８−（１−ピペラジニル）ピリ　ミ　　Ｆ　
　［４，５−ｂｌ　　！ｒ　　）　ＩＪ　　７−　４．
５　　　（３Ｈ，ｌ０Ｈ）−ジオン： １０−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メチルチオ
−８−（１−ピペラジニル）ピリミド［４゜５−ｂｌ　
＋ｚすｙ−４，５（３Ｈ，ｌ０Ｈ）−ジオ７　１００−
ｇ、ピロリジン０．２■１およびピリジン３−１の混合
物を１１５℃で１７時間加熱撹拌する。反応液を減圧で
濃縮乾固し、残渣にエタノールを加えて析出する結晶を
濾取する。この結晶にエタノール５１および２８％アン
モニア水３■１を加え、８５〜９０℃で２時間加熱還流
する。反応液に水を加えて結晶を濾取し、水、エタノー
ルおよびエーテルで洗浄して、目的物４０　ｍｇを得る
。ｍ、　ｐ、　２３１〜２３５°Ｃ（分解） 実施例　５０ １０−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−トリ
フルオロアセチル−１−ピペラジニル）２−メチルスル
フィニルピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３
Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：０）１０−シクロプ、ロピルー
７−フルオロー２メチルチオ−８−（１−ピペラジニル
）ピリミド［４，５−ｂｌキノリン−４５（３Ｈ，１０
Ｈ）−ジオン３．４４ｇをクロロホルム　１５０禦１に
溶かし、水冷下これにトリエチルアミン２０■１および
無水トリフルオロ酸＠１０ｍ１を加えて室温で３０分撹
拌する。反応液を減圧でＩＯ縮乾固し、残渣に水を加え
る。析出する結晶を濾取し、水およびエタノールで洗浄
して、１０−シクロプロピル−７−フルオロ８−（４−
）リフルオロアセチル−１−ピペラジニル）−２−メチ
ルチオピリミ’）［４，５−ｂ　］］キノリンー４５　
（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン３．８ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　２７１〜２７９℃（分解）。

２）上記化合物３．７ｇをクロロホルム４００１とメタ
ノール１２０■１の混合溶媒に溶かし、水冷下これに８
０％ｍ−クロ口過安息香Ｍ　１．９７ｇを加える。室温
で１．５時間撹拌した後反応液を減圧で濃縮し、残渣に
エタノールを加える。析出する結晶を濾取し、クロロホ
ルムで洗浄して、目的物３．１９ｇを得る。ｍ、　ｐ、
　２３５〜２４３℃（分解）。

実施例　５１ １Ｏ−シクロプロピル−７−フルオロ−２−メトキシ−
８−（ｌ−ピペラジニル）ピリミド［４，５−ｂ］キノ
リン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオン：１０−シクロ
プロピル−７−フルオ０−８−（４−トリフルオロアセ
チル−１−ピペラジニル）−２−メチルスルフィニルピ
リミド［４，５−ｂ　］キノリ：／　−４，５（３Ｈ，
１０Ｈ）−ジオン３００冒ｇとナトリウムメトキシドの
２８％メタノール溶液２０■の混合物を１，５時間加熱
還流する。反応液に塩酸を加えて活性炭処理した後、２
８％アンモニア水でアルカリ性とする。析出する結晶を
濾取し、水およびエタノールで洗７争して、目的物１４
０　ｍｇを得る。ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

実施例　５２ １０−シクロプロピル−７−フルオロ−２−ジメチルア
ミ／−８−（１−ピペラジニル）ピリミド［４，５−ｂ
コキノリン−４，５（３Ｈ，１０Ｈ）−ジオ／：ｌＯ−
シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−ドリフルオ
ロアセチルー１−ピペラジニル）２−メチルスルフィニ
ルピリミド［４，５−ｂコキノリ７−４．５　（３Ｈ，
１０Ｈ）−ジオン３００冒ｇ、ジメチルアミンの５０％
水溶液３■１およびエタノール１０１の混合物を６０℃
で２．５時間加熱撹拌する。６後析出する結晶を濾取す
る。この結晶を３０％酢酸水溶液に溶解し、活性炭処理
した後２８％アンモニア水でアルカリ性とする。析出す
る結晶を濾取し、水およびエタノールで洗浄して、目的
物１０５■ｇを得る。ｍ、　ｐ、　２８２〜２８３℃（
分解）。

実施例　５３ ５−シクロプロピル−８，７，８−トリフルオロビリグ
ジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）
ジオン： １−シクロプロピル−ａ７．８−）リフルオロ−２−メ
チル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸エチル１．８６ｇをテトラヒドロフラン６０１
に溶かし、これに６０％水素化ナトリウム３４０　ｍｇ
を加え、さらにアゾジカルボン酸ジエチル１．３ｇをテ
トラヒドロフラ／２０１に溶かした液を加える０反応液
を４０分加熱還流した後減圧でＯ縮乾固する。残渣に水
を加え、１０％塩酸で酸性とした後クロロホルムで抽出
する。抽出液を乾燥した後濃縮し、残渣にクロロホルム
およびエタノールを加える。析出する結晶を濾取しエタ
ノールで洗浄して、目的物８０■Ｃを得る。

ｍ、　９．３００℃以上９ 上記の濾液を濃縮し、エタノールおよびエーテルを加え
て析出する結晶を濾取し、エーテルで洗ｊ争して、５−
シクロプロピル−Ｚ３−ジエトキシカルボニル−８，７
，８−）リフルオロ−３，４−ジヒドロピリダジノ［４
，５−ｂｌキノリン−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
８１０　Ｂを得る。ｍ、　ｐ、　２１４〜２１７℃。

実施例　５４ ５−シクロプロピル−ａ８−ジフルオロ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリダジノ［４５−ｂｌキノ
リン−１，１０’（２Ｈ，５Ｈ）・−ジオン：５−シク
ロプロピル−２，３−ジェトキシカルボニル−ａ７．８
−）リフルオロ−３，４−ジヒドロピリダジノ［４，５
−ｂ］キノリン−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオ７４０
０■ｇ＋　Ｎ−メチルピペラジン０．４１およびピリジ
ン７醜１の混合物を７０℃で１０時間加熱撹拌する０反
応液を減圧で濃縮乾固し、残渣にエタノールを加える。

析出する結晶を濾取し、水およびエタノールで洗浄して
、目的物１０４１ｇを得る。ｍ、　ｐ、　３００℃以上
。

参考例　２２ ２−ブロモメチル−１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸エチル″ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−２メチル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ／
酸エチル４．１ｇを四塩化炭素６５１に溶かしこれにＮ
−ブロモコハク酸イミＦ　２．５８ｇおよび過酸化ジベ
ンゾイル１７　Ｂを加えて８０℃で２０時間加熱還流す
る。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出
液を乾燥後減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マドグ５フイで精製する。クロロホルムで溶出し、減圧
で濃縮した後残渣にｎ−ヘキサンを加える。析出する結
晶を濾取し乾燥して、目的物３．８１　ｇを得る。

ｍ、　９．１３５〜１３６℃。

参考例　２３ ２−ブロモメチル−１−シクロプロピル−６，７゜８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチル： １−シクロプロピル＝ａ７，８−トリフルオロ２−メチ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチルを用い、参考例２２と同様にして目的物を
得る。　ｍ、　ｐ、　１６１〜１６２℃。

実施例　５５ ５−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリダジノ［４，５−ｂ］キノリ
ン−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン：（１）２−ブロ
モメチル−１−シクロプロピル８．７−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル３．８ｇ、Ｎ−７セチルーＮ’−ｔ−ブトキシ力
ルポニルヒドうジン１．１Ｈ３ｇ　、テトラヒドロフラ
ン９０ｍ１および０．５Ｎ苛性ソーダ水溶液４０閣１の
混合物を７０℃で３０分加熱撹拌する１反応液を減圧で
濃′縮し、残・渣に水を加えてクロロホルムで抽出する
。抽出液を乾燥した後減圧で濃縮し、残渣にｎ−ヘキサ
ンを加える。析出する結晶を濾取し乾燥して、２−［（
Ｎ−アセチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジ
／）メチルゴー１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸エチル０．５５ｇを得る。

ｍ、　ｐ、　１０９〜１１３℃。

■上記化合物５５０曹ｇにトリフルオロ酸Ｍ２１を加え
、室温で４０分撹拌する６反応液を減圧で濃縮乾″固し
、残渣に水を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液を
乾燥した後濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え
る。析出する結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗
浄し乾燥して、３−アセチル−５−シクロプロピル−７
，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロピリダジノ［４，
５−ｂ］ヰ／すｙ　−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオ／
３５０■ｇを得る。　ｍ、　ｐ、　３００℃以上。

（３）上記化合物３３３■ｇ＋　Ｎ−メチルピペラジン
５００−ｇおよびピリジン２０１の混合物を９０°Ｃで
６時間加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮乾固し、残渣
にエーテルを加え、析出する結晶を濾取する。

この結晶を５％酢酸水溶液に溶かし、活性炭処理した後
、２８％アンモニア水で中和する。析出する結晶を濾取
し、水洗Ｕ！乾燥して、目的物９０　ｍｇを得る。ｍ、
　ｐ、　３００℃以上。

実施例　５６ ５−シクロプロピル−へ８−ジフルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）ピリダジノ［４，５−ｂコキノリン−１，
１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン：（１）　　２−ブロモメ
チル−１−シクロプロピル８．７．８−）リフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸エチルを用い、実施例５５（１）と同様に反応処理し
て、２−［（Ｎ−アセチル−Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボ
ニルヒドラジノ）メチル］−１−シクロプロピル−８，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルを得る。　ｍ、　ｐ、
　１７６〜１８０°Ｃ１ （２）上記化合物＋００−ｇを用い、実施例５５（２）
と同様に反応処理して、３−アセチル−５−シクロプロ
ピル−６，７，８−）リフルオロ−３，４−ジヒドロピ
リダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０（２Ｈ，５
Ｈ）−ジオン７０　ｍｇを得る。ｍ、　ｐ、　１８６〜
１９１°Ｃ３（３）上記化合物２１２■ｇ、無水ピペラ
ジン２５８　Ｂおよびピリジン１２　ｍｌの混合物を８
０°Ｃで２．５時間加熱撹拌する。反応液を減圧で濃縮
乾固し、残渣にイソプロピルエーテルとエタノールを加
える。

析出する結晶を濾取し、エタノールで洗ＩＬ乾燥して、
目的物９７　Ｂを得る。、ｍ、　ｐ、　２８３〜２８８
°Ｃ（分解）。

実施例　５７ ５−シクロプロピル−８，８−ジフルオロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリダジノ［４，５−ｂ］
キノリン−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン：５−シク
ロプロピル−６，７，８−）リフルオロピリダジノ［４
，５−ｂｌキノリン−１，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
６５■ｇとＮ−メチルピペラジン８４■ｇを実施例１３
と同様に反応処理して、目的物３４１ｇを得る。ｍ、　
ｐ、　３００℃以上。

特許出願人　　大日本製薬株式会社 代　　理　　人　　　　　小　　島　　−兄弟１頁の続
き ［相］Ｉｎｔ　ｅｌ−’ 識別記号 庁内整理孔

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１はハロゲン原子を意味し、 Ｒ＿１は低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒ
   ドロキシ低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロア
   ルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を
   意味し、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、
   ヒドロキシル基またはメチル基を意味し、 Ｒ＿３はハロゲン原子、低級アルキルオキシ基、低級ア
   ルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アル
   キルスルホニル基、アリールチオ基、アリールスルフィ
   ニル基またはアリールスルホニル基を意味するか、ある
   いは下記式（イ）、（ロ）または（ハ）で表わされる基 ▲数式、化学式、表等があります▼（イ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ロ）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ハ） を意味し、ここに Ｒ＿４およびＲ＿９は水素原子、低級アルキル基または
   アシル基を意味し、 Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿１＿０は同一または異なって
   水素原子、低級アルキル基またはハロゲノ低級アルキル
   基を意味し、 Ｒ＿７は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低
   級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、
   モノもくはジ低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキ
   ル基またはモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アル
   キル基を意味し、 Ｒ＿８は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、低
   級アルキル基または低級アルキルオキシ基を意味し、 ｎは３、４または５を意味し、 ＡはＣ−Ｘ＿２または窒素原子を意味し、ここにＸ＿２
   は水素原子、ハロゲン原子、メチル基、シアノ基または
   低級アルキルオキシ基 を意味し、 Ｂは下記式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）で表わ
   される基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ
   ）を意味し、ここに Ｙは酸素原子または硫黄原子を意味し、 Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿３およびＲ＿１＿４は水素原子ま
   たは低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿１＿２は水素原子、低級アルキル基、低級アルキル
   オキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級ア
   ルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ア
   リールチオ基、アリールスルフィニル基、アリールスル
   ホニル基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミ
   ノ基または置換されていてもよい環状アミノ基を意味す
   る。） で表わされる縮合三環式化合物およびその塩。