JPH01211587A - 複素環置換されたキノリン―カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１−置換−６−フルオロ−７−複素環−１゜
４−ジヒドロキノール−（もしくはジヒドロナフチリジ
ン）−４−オンカルボン酸、そのブ【１ドラグ（ｐｒｏ
ｄｒｕｇ）誘導体、その医薬上許容しうる酸付加塩もし
くは塩基性塩、これら化合物を含有する抗菌性組成物（
ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ　Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ
　＞、並びにこれら化合物の使用方法に関するものであ
る。

幾つかの米国特許公報は抗菌活性を有する１−置換−６
−フルオロ−（もしくは６．８−ジフルオ［１）−７−
複素環−１，４−ジヒドロキノール−４−オンカルボン
酸を開示している。米国特許用４．１４６．７１９号に
おいては１−置換基はたとえばピペラジニルもしくはピ
ロリジニルのような環式アミンであり、米国特許用４．
５３０．９３０号においては７−置換基は１−イミダゾ
リルであり、米国特許用４．６３６．５０６号において
は７−置換基は６−キノリルであり、さらに米国特許用
４，３８２，８９２号においては７−置換基はたとえば
ピロリジンもしくはピペリジンのような環式アミンであ
る。

７−位置における飽和二環式置換が特公昭５９−２０４
１９４号公報に開示されており、７−ジアザビシクロア
ルカン置換を開示している。

本発明の化合物は７−二環式置換されており、かつ二環
式基の環の一方が飽和されているのに対し、他方は不飽
和である。

本発明の化合物は、式： Ｘ 〔式中、Ｙは独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ−
０３）ヒドロキシアルキル、ビニル、（Ｃ〜Ｃ３）ハロ
アルキル（ここでハロは）ルオロもしくはクロルである
）、シクロプロピル、０．ｐ−ジフルオロフェニルまた
はｐ−フルオＬ］フェニルであり、 Ａは独立してＣ−Ｈ，Ｃ−Ｆ、　Ｃ−ＣＪＩ　、Ｃ−０
ＣＨ３もしくはＮであり、或いはＡは炭素であり、Ａと
Ｙとは一緒になって式： ％式％ の基を形成し得、ここでｌは酸素もしくはＣＨでありか
つＲは水素、（Ｃ−０３）アルキルもしくはハロメチル
（ここでハロはフルオＯもしくはクロルである）であり
、Ｒはヒドロキシ、（Ｃ−０６）アルコキシ、アミノ、
　　（Ｃ−０６）アルキルアミノもしくはＯＭであり、
ここでＭは医薬上許容しうる陽イオンであり、かつ Ｒ２は であり、ここでＱはＯｌＳもしくはＮ　Ｈであり、Ｘは
水’ＭまたはｃＨＮＨＲ、ＮＨＲ４もり。

くは（Ｃ−０６）アルキルスルホニルの１種もしくは２
種であり、ここでＲ４は水素もしくは（Ｃ−０６）アル
キルであり、Ｒは水素、（Ｃ−０５）アルキル、ヒドロ
キシ、アミノ、アミン（Ｃ−０４）アルキル、ジ（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミ
ノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ−０４）アル
キル、フェニルアミノ、ピリジルアミノもしくは（Ｒ２
Ｎ）２　Ｃ−Ｎであり、ｐは１でありかつｍは１もしく
は２であり、またはｐは２でありかつｍは１であり、さ
らにｎは０もしくは１である〕 を有する１、４−ジヒドロ−キノール−４−オン−３−
力ルボン酸またはその医薬上許容しうる酸付加塩である
。

本発明の好適化合物は、Ｒ１がヒドロキシもしくはＯＭ
であり、ここでＭが医薬上許容しうる陽イオンであるよ
うな化合物、Ｙがエチル、ビニル、２−フルオロエチル
、シクロプロピル、ｐ−フルオロフェニルもしくは０１
ｐ−ジフルオロフェニルであるような化合物、並びにＡ
がＣ−Ｈであるような化合物である。

本発明の特定の好適化合物は、 ７−（５−（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒド
ロチアゾロ［５，４−ｃｌ−ピリジル）〕−〕１−ニブ
ルー６−フルオロー１．４ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸、 ７−（５−（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒド
Ｕチアゾｏ（５，４−ｃｌ−ピリジル）〕−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジピドロー４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドＬ
ｌ　　−７−（５−（２−メチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロチアゾロ（５，４−ｃｌピリジル）〕−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオ［１−１□４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（５−（２−（３−ピリジル）ア
ミノ−４，５，６，７−テトラヒドロヂアゾロ［５，４
−Ｃ］ピリジル）〕−キノリン−３−カルボン酸 １−エチル−６−フルオｒｌ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン）〕−〕ソノリン−３−カルボン
酸１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オギソー７−　　（６−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン）〕−キノリン−３
−カルボン酸、７−（６−（２−アミノ−５，６，７□
８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄｌピリミジル）〕
−〕１−シクロプロピルー６−ノルオＬＪ１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、 １−ビニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１
，６−ナフチリジン）〕−キノリン−３−カルボン酸、
１−シクロプロピル−６−フルオＯ−１，４−ジヒド［
Ｊ−４−オキンー７−　　（６−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１，６−ナフチリジン）　）　−１，８−
ナフチリジン−３−力ルボン酸、 ９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オ
キソ−１０−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，６−ナフチリジン）〕−７１１−７Ｈ−ピリド〔１
，２，３−ｄｅ）−１，４−ベンゾキ１ナジンー６−カ
ルボン酸、 ６−フルオロ−１−メチルアミノ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（６−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１，６−ナフチリジン）〕−キノリン−３−カルボ
ン酸６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）　−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（６−（５，６，
７，８−テトラヒトＤ−１．６−犬フグリジン）〕−キ
ノリン−３−カルボン酸、もしくは ６−フルオ０−１−　（２−フルオロエチル）　−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（６−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン）〕−キノリ
ン−３−カルボン酸 またはこれらの医薬上許容しうる酸付加塩もしくは塩基
性塩である。

さらに本発明は、抗菌上有効量の式Ｉの化合物と医薬上
許容しうるキャリヤとからなる抗菌性（ａｎｔｉｂａｃ
ｔｅｒｉａｌ　）組成物にも関する。好適かつ特に好適
な組成物は、式Ｉの化合物がｔ記の好適または特に好適
な化合物であるような組成物である。

ざらに本発明は、細菌性の病気に罹患した患者へ抗菌上
有効量の式■の化合物を投与することによる、細菌性の
病気もしくは感染の処置方法をも包含する。好適および
特に好適な処置方法は、上２式■の好適または特に好適
な化合物を投与する方法である。

本明細書中に使用する「ハロ」もしくは「ハロゲン」と
言う用語はノルオｒｌ　、クロル、ブロモもしくはイオ
ドを意味する。、アルキル基は直鎖および分岐鎖の炭素
連鎖の両者を包含する。Ｒ５の定義におけるピリジル基
は２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルと
することができ、好ましくは３−ピリジルである。

式■の化合物は、式： 〔式中、Ｒ、ＹおよびＡは上記の意味を有しかつＬは！
ＩＲｉ脱基である〕 の化合物を式ＲＨ（ここでＲ２は上記の意味を有する）
のアミンと反応させて製造することができる。離１２基
しはハロゲンまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ルスルホニルとすることができる。適するＷｉ脱基はた
とえばフルオロ、クロル、メチルスルホニルもしくはエ
チルスルホニルである。Ｒ２がアミノ基もしくはアルキ
ルアミノ基を有する揚台、これらの基は反応条件ＩＺで
実質的に不活性となるよう保護することができる。適す
る保Ｗ！基は次の通りである：カルボン酸基、たとえば
ホルミル、アセチルもしくはトリフルオロアセチル；ア
ルコキシカルボニル、たとえばエトキシカルボニル、【
−ブトキシカルボニル、β、β、β−Ｆ・リクロルエト
キシカルボニルも１ノくはβ−イオドエトキシ力ルボニ
ル；アリールオキシカルボニル、たとえばベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル ルボニル；シリル、たとえばトリメチルシリル；トリデ
ル；テトラヒドロピラニル；ビニルオキシカルボニル；
０−ニドＯフェニルスルフェニル；ジフェニルホスフィ
ニル；ｐ−トルエンスルホニル；およびベンジル。反応
が完結した後、保ＩＩは当業者に知られた方法で除去さ
れる。たとえば、エトキシカルボニル基は、酸もしくは
塩基加水分解により除去することができ、またトリデル
基は水添分解によって除去することができる。

式■の化合物とアミンＲ２Ｈとの間の上記反応は、溶剤
を用いてまたは用いずに好ましくは高温度にて反応を実
質的に完結させるのに充分な時間にわたり行なうことが
できる。便利な溶剤は反応条件下で不活性な溶剤、たと
えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール
、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ピリジン、ピコリンおよび水である。溶剤の
混合物も使用することができる。反応温度は便利には約
２０〜約１５０℃の範囲である。

反応は、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属炭酸塩もしくは重炭酸塩または第三アミン、たとえば
トリエチルアミン、１，８−シアＩアビシクｏ　［５，
４．０１−ウンデクづ一エン、ピリジンもしくはピコリ
ンのような酸受容体の存在ドに行なうことができる。

式■およびＲ２Ｈの出発化合物は当業界で知られており
、或いは１ζ記するように公知の出発物質から標準方法
によって製造することができる。

Ｌ虹二虹り旦ｌ旦且旦丈ｌユ曳乏２ 式： 〔式中、Ｘは水素である） の５，６，７．８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ンは、バラドラ−およびクレスの方法〔ジャーナル・ケ
ミカル・コミューニケーシジン、第３巻（１９６７）　
）によりニトロベンゼンと発煙硫酸との混合物中で４−
アミノピリジンとグリセリンとを反応させて製造するこ
とができる。臭化ベンジルとの反応に際し生成された１
、６−ナフチリジンは６位置における四級塩を形成し、
これは硼水素化ナトリウムでの還元に際しトベンジルテ
トラヒドロナフチリジンを形成する。この中間体は水素
および炭素上のパラジウム触媒による脱ベンジル化に際
しＸが水素である式■の化合物をもたらす。

Ｘ　ｔｆｉ　位置２．３　モｌｙ　＜　ハ４　ニＪ３ケ
６ＣＨ２ＮＨＲ４テある式Ｉの化合物は、Ｘが水素であ
る化合物につき上記したと同様に製造することができる
。１−メチループ【」ベナール、２−メチシブ１１ベブ
ールも１ノくはメチルビニルケトンをグリセリンの代り
に使用すれば２−９３−もしくは４−メチル−１，６−
ナフチリジンが得られる。６−ベンジル化と還元と脱ベ
ンジル化とを上記のように行なえば、生成されるテトラ
ヒドロナフチリジンの６位置における窒素はたとえばク
ロル蟻酸ｔ−ブチルのような酸塩化物もしくは安息香酸
誘導体との反応によりカルバメート基まで変換して保護
することができる。Ｎ−ブロモスクシンイミドによるメ
チル基の臭素化、式ＣＨ２Ｏ（０）ＮＨＲのアミドおよ
び水素化ノ。

トリウムとの極性溶剤中での反応を用いた基−Ｎ　ＨＲ
４によるブロモの置換、並びに酸性化は式： の化合物をもたらす。この化合物を上記式■の化合物と
反応させた後、たとえば塩酸もしくは酢酸のような酸水
溶液での加水分解によりＨ２ＣＯ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）ＣＨ
２−からＮＨ（Ｒ）ＣＨ２−１’ｔ’保護解除（脱保ｍ
）する。

）ｌ（２−Ｎ）（Ｒ’　もり、、くは２−（Ｃ１〜Ｃ６
”）フルギルスルホニルである式■の化合物は５，６，
７．８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンから作成
され、上記と同様にトクロル過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ
）での酸化により６−窒素で保護され、次いでキシレン
中にてホスホルオキシ−クロライドにより塩素化され、
ざらにＲ４ＮＨ２もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスル
フハイドライドとの反応により２−塩素が置換される。

ｍ−Ｃｒ’　Ｂ　Ａによる酸化および上記の保護解除は
、Ｘが２−（０１〜Ｃ６）アルキルスルホニルである式
１の化合物をもたらづ。

上記のようなアミドとしてのＲ’ＮＨ−の保護、６−窒
素の保護解除、式■のキノリンとのカップリング、およ
びＸが２−Ｒ’ＮＨ−どなる保護解除は、Ｘが２−Ｒ’
ＮＨ−でありかつＲ４が上記の意味を有する式１からＲ
２が誘導されるような式１の化合物をもたらす。

Ｘが３−Ｎ　ＨＲもしくは３−（０１〜Ｃ６）アルキル
スルホニルである式１の化合物は、６−窒素保護された
５、６，７．８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
から酢酸中での臭素による臭素化およびＲＮＨもしくは
（Ｃ−Ｃ６）アルキルスルフハイドライドとの反応によ
る３−臭素の置換によって製造することができる。Ｘが
３−　（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルである式１
の化合物を酸化および保護解除によって得るための次の
工程は、Ｘが２−（０１〜Ｃ６）アルキルスルホニルで
ある場合につぎ一ヒ記したと同様である。同様に、Ｘが
３−Ｒ’ＮＨ−でありかつＲ４が上記の意味を有する式
■からＲ２が誘導されるような式■の化合物を得る手順
は、Ｘが２−Ｒ’ＮＨ−である対応の化合物につき上記
したと同様である。

Ｘが４−Ｎ　ＨＲもしくは４−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
スルホニルである式１の化合物は、６−窒素保護された
５、６，７．８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
から過酸化水素もしくはＩＩＩ−ＣＰ　Ｂ　Ａによる対
応の１−オキサイドまでの酸化、ジメチル硫酸による１
−メトキシ誘導体までのメチル化、および１−メトキシ
基を失う４−置換のためのＲＮＨ２もしくは（０１〜Ｃ
６）アルキルスルフハイドライドとの反応によって製造
することができる。その後の工程は、２−ＸおＪ：び３
−Ｘ　ｒ！ｊ換につき［記したと同様である。

５．６，７．８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン
式： 〔式中、Ｘは水素である〕 の５，６．７．８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジ
ンは、Ｘが水素である式１の化合物と同様にして、ニト
ロベンゼンと発煙硫酸との混合物中で２−ヒドロキシ−
３−アミノピリジンとグリセリンとを反応させ、８−ハ
ロ誘導体への変換により８−ヒドロキシを除去し、次い
で還元し、７−窒素を保護し、還元しかつ保護解除して
製造することができる。Ｘが式■に関し上記した意味を
有する式２の化合物、またはＸがＮ　）Ｉ　Ｒもしくは
ＣＨ２ＮＨＲである場合その保護基は、対応の１，６〜
ナフヂリジンにつき上記したと祠様に４−アミノピリジ
ンの代りに２−ヒドロキシ−３−アミノピリジンから出
発して製造することができる。

５６７８−テトラ上ζロー２６−ナフチ９９２式： 〔式中、Ｘは式Ｉにつき上記したと同様である〕の５．
６，７．８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジンは、
反応式Ａに示した反応順序で製造することができる。こ
の方法によれば、トベンジルー３−ピリドンをピロリジ
ンと反応させて弐■のエナミンを生成させ、これを適当
なＸ−置換１，２．４−トリアジンでの環付加にかけ、
次いで窒素とピロリジンとを除去することにより式■の
融合ピリジンを生成させる（ボガー等、ジャーナル・オ
ーガニック・ケミストリー、第４６巻、第２１７９頁（
１９８１）　）。ベンジル基を水素および炭素上のパラ
ジウムによって除去する。

反応式Ａ ＩＩＩ 式： 〔式中、Ｘは式■につき上記したと同様である〕の５，
６，７．８−テトラヒト０−２．７−ナフチリジンは、
Ｎ−ベンジル−３−ピリドンの代りにＮ−ベンジル−４
−ピリドンを用いることにより反応式Ａの方法にしたが
って製造することができる。

式： 〔式中、Ｘは式■に関し上記したと同様である〕の２．
６−ビＯリジノビリジンは、トベンジルー３−ピリドン
の代りにＮ−ベンジル−３−ピロリドンを用いて反応式
Ａの方法により！！！ＪＮｉることができる。

１．６−ピロリジノピリジン 式： 〔式中、Ｘは式■につき上記したと同様であるが、ただ
しＸは２−ＮＨＲもしクハ２−（Ｃ−０６）アルキルス
ルホニルでない〕 の１．６−ピロリジノピリジンは、反応式Ｂにおけるよ
うに製造することができる。Ｘが２−９３−もしくは４
−置換されているかどうかに応じて、それぞれ弐Ｖ、Ｖ
Ｉもしくは■１の化合物をＮ−ベンジル−３−ピロリド
ンのエノールエーテルと反応させて式■の化合物を得、
これを次いでアンモニアと反応させかつアルミナートの
白金により脱水素化し゛Ｃ１脱ベンジル化の後にＸが上
記の意味を有する弐〇の化合物を得る。

反応式Ｂ ！（、Ｃ−ＣＩ−Ｃ−Ｘ　（Ｖ） Ｘ）Ｉｃ−ＣＩ（２−Ｃ−）１　（Ｖ’Ｈ）ＶエエＩ Ｘが２−ＮＨＲもしくは２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルギルス
ルホニルである式６の化合物は、Ｘが水素である弐〇の
化合物から、Ｘが２−Ｎ　ＨＲもしくは２−（Ｃ−Ｃ６
）アルキルスルホニルである式１の化合物の製造につき
上記したと同様に製造することができる。すなわち、６
〜窒素を適当に保護し、かつ酸化および塩素化に際し生
成された２−クロル化合物をＲＮＨ２もしくは（０１〜
Ｃ６）アルキルスルフハイドライドと反応させる。次（
１で、Ｘが２−（Ｃ〜Ｃ６）アルキルスルホニルである
化合物が、酸化および保護解除に際して生成される。Ｘ
が２−Ｎ　ＨＲ’である生成化合物はすぐには６−保護
解除せず、先ず最初に２−窒素を保護し、次いで６−保
護解除しかつカップリングさけ、次いで２−窒素を保護
解除する。

５．８−エタノテトラヒドロピリドビリジン式： （式中、Ｘは式Ｉに関し上記したと同様である）の５．
訃エフノテトラヒドロビリド［４，３−ｃｌおよび［３
，４−ｃｌ−ピリジンは、それぞれ式■およびＸ：ＸＸ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘの架橋された
アザビシクロケトン類から製造することができる。これ
らのケトンは、グリエコ等の方法（ジャーナル・アメリ
カン・ケミカル・ソナエティー、第１０７巻、第１７６
８頁（１９８５）　）によりシクロへキサジエンとベン
ジルイミニウムイオンとから得ることができ、或いはベ
ンゼン中でシクロへキサジエンおよびメチレンビスウレ
タンを三弗化硼素エーテル化物と反応させ、次いでヒド
ロ硼素化および酸化して得ることができる。

式ＩＸおよびＸの生成されたケトンは、たとえばシリカ
ゲルクロマドグラフイーのようなカラムクロマトグラノ
イーによって分離されかつビ１」リドンと反応させて：
［ナミンを生成し、このエナミンは上記反応式へにした
がい適当に置換されたトリアジンと反応してＮ−ベンジ
ル置換された式７および８の化合物を形成する。硫黄の
酸化状態を過酸で調整してＸが（Ｃ〜Ｃ６）アルキルス
ルホニルである化合物を生成させ、さらにＸがＮＨＲ’
である化合物の窒素原子を保護し、かつカップリングの
後に上記したように保護解除する。

式： （式中、Ｘは式■に関し上記したと同様であるが、ただ
しｘは２−ＮＨＲ４もしくは２−（０１〜Ｃ６）アルキ
ルスルホニルでない〕 の５．８−エタノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリ
ド［４，３−ｂｌおよび［３，４−ｂｌピリジンは、そ
れぞれ式ＩＸおよびＸの化合物をリチウムジイソプロピ
ルアミドと反応させ、次いでメールワイン塩と反応させ
て式： 〔式中、Ｅ【はエチルである〕 のビニルニーデルを得る。ビニルニーデルを式Ｖ。

■もしくはＶｌの化合物と反応させて、反応式Ｂにおけ
る反応にしたがいシクロアダクトを生成させる。アンモ
ニアとの反応、アルミナ上の白金による脱水素化、およ
び水素による脱ベンジン化の後に、式９および１０の化
合物が生成する。

Ｘが２−Ｎ　）ｌ　Ｒ４もしくは２−（０１〜Ｃ６）ア
ルキルスルホニルである式９および１０の化合物は、Ｘ
が水素である式９および１０の化合物から、Ｘがルホニ
ルである式１′！３よび６の化合物の製造につき１記し
たと同様に製造することができる。

５６７８−テ　ラヒ゛ＯビＩ”４３−ｃビ１　ジン式： 〔式中、Ｘは式Ｉに関し上記したと同様である〕の５．
６，７．８−テトラヒドロピリド［４，３−ｃｌピリダ
ジンは、Ｓａｌｚｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ、Ａｒｘｎｅｉ
ｓ、　「ｏｒｓｃｈ　、、第２９巻、第１８３５頁（１
９７９）の方法により製造することができる。

４．５，６．７−ケトンヒドロチアゾロ　５．４−Ｃピ
リジン式： （式中、Ｒ５は式■に関し上記したと同様である）の４
．５，６．７−テトラヒドロヂアゾロ［５，４−Ｃｌ　
ピリジンは次の方法によって製造することができる。

Ｒがアミノ、ジ（Ｃ−Ｃ４）フルキルアミノ、（Ｃ−０
４）アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジルアミノ
もしくは（８２Ｎ）２　Ｃ−Ｎである式１３の化合物は
、メチルビニルケトンおよびフタルイミドから製造する
ことができ、かつ生成物の臭素化は１−ブロモ−４−フ
タリル−２−ブタノンをもたらす。このケトンをＲ５が
上記した通りである式ＲＣ（Ｓ）ＮＲ２のチオ尿素と反
応させて、式： （式中、Ｐ　ｈｔｈはフタリルである）のチアゾールを
生成させる。このチアゾールＸＩを保護解除しかつホル
ムアルデヒドで環化させて、所望のチアゾロピリジンを
生成させる。

Ｒ５が水素、（０１〜Ｃ４）アルキル、アミン（Ｃ−Ｃ
）アルキルもしくは（Ｃ−０４）アルキルアミノ−（Ｃ
−Ｃ４）アルキルである式１３の化合物は、Ｒ５が上記
した意味を有する式ＲＣ（Ｓ）ＮＲ２の適当なチオアミ
ドを式：（式中、Ｒ６はたとえばアセチルのような窒素
保護基である） の環式ブロモケトンと反応させて！ＦＪ造することがで
きる。保護解除すると、所望のチアゾロピリジンが生成
される。Ｒ５がアミノ（Ｃ〜Ｃ）アルキルもしくは（Ｃ
−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ−０４）アルキルである場
合、アミノを有利には環化の際にアシル基で保護してチ
アゾール環を生成することができる。アシル基は、酸性
もしくは塩基性の条件下で除去することができる。

Ｒ５がヒドロキシである式１３の化合物は、酸性条件Ｆ
でのＮ−アセデル−３−チオシアネート−４−ピペリド
ンの環化によって製造することができる。

４．５，６．７−ケトンヒドロオキサゾロ［５，４−Ｃ
ｌピリジン 式： 〔式中、Ｒ５は式■に関し上記したと同様である〕の４
，５，６．７−テトラヒ、ドロオキサゾロ［５，４−ｃ
ｌ　ピリジンは次の方法により製造することができる。

Ｒがアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、フェニル
アミノ、ピリジルアミノもしくは（Ｈ２Ｎ）２Ｃ−Ｎで
ある式１４の化合物は、Ｒ７が水素、（Ｃ−０４）アル
キル、フェニル、とリジルもしくは（Ｒ２Ｎ）２Ｃ＝Ｎ
である式Ｒ’　ＮＨＣＮの置換シアナミドを式：（式中
、Ｒ６は上記の意味を有する） のα−ヒドロキシケトンを反応させて製造することがで
きる。式１４のオキサゾロピリジンは、ピペリジン窒素
を保護解除すると生成される。

Ｒがジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノである式１４の化
合物は、式Ｘ■のα−ブＩコモケトンを式Ｈ２ＮＣ（０
）Ｎ（０１〜Ｃ４）２のジアルキル尿素と反応させ、次
いで加水分解して製造することができる。

Ｒが（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アミン（Ｃ１〜Ｃ）アル
キルもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ−０４
）アルキルである式１４の化合物は、式： 〔式中、Ｒ５は上記の意味を有し、かつＲ６も上記の意
味を有する〕 の化合物をオキシ塩化燐で環化して製造することができ
る。Ｒ５がアミノアルキルもしくはアルキルアミノアル
キルである場合、アミノ基は有利には環化に際しアシル
基もしくはフタルイミド基によって保護することができ
る。この保護基は、ヒドラジンでの処理により或いは酸
性もしくは塩基性条件下での加水分解により除去するこ
とができる。

Ｒ５が水素である式１４の化合物は、式Ｘ■の化合物を
酸性条件下でホルムアミドと反応させて製造することが
できる。

Ｒ５がヒドロキシである式１４の化合物は、式：〔式中
、Ｒ６は上記の意味を有する〕 のα−・ブロモケトンをカリウムイソシアネートと反応
させ、ついでＲ６を除去して得ることができる。

テトラヒ゛ロピリドピリミジンおよびジヒドロ式： 〔式中、Ｘ、ｍおよびｐは式■に関し上記した意味を有
する〕 の５，６，７．８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄｌ
および［３，４−ｄｌ−ピリミジン、並びに６．７−シ
ヒドロー５８−ピロロ［３，４−ｄｌ−ピリミジンは次
の方法により製造覆ることができる。

Ｘが水素、２−ＣＨＮ　ＨＲ４もしくは２−Ｎ　ＨＲで
あり、Ｒ４が式１に関し上記した意味を有し、ｐが２で
ありかつｍが１である式１５の融合ピリミジンは、窒素
がたとえばアセチルのような窒素保護基により保護され
ている４−ピペリドンから生成させることができる。す
なわちト保護された４−ピペリドンを ０１４３０ＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）２と反応させ、かつ
生成したエナミンをＸが前記意味を有する式ＸＣ（ＮＨ
）ＮＨ２のアミジンと反応させる。

Ｘが２−（Ｃ−Ｃ６）アルキルスルホニルであつ、ｐが
２でありかつｍが１である式１５の融合ピリミジンは、
式： 〔式中、Ｒ６は窒素保護基である〕 のピペリドンから、５−（Ｃ，〜Ｃ６）アルキルイソヂ
オ尿素との反応およびｍ−クロル過安息香酸での酸化お
よび次いでＲ６の除去によって製造することができる。

Ｘが４−位置に存在する式１５の融合ピリミジンは、式
： 〔式中、Ｒ６は窒素保護基である〕 のピペリドンから、Ｓ−メチルイソチオ尿素と反応させ
、次いで酢酸水溶液で処理し、ざらにオキシ塩化燐で処
理して式： の中間体ジクロルピリミジンを生成させて！ｌ造づるこ
とができる。式Ｘ■の中間体とＲ４が式■に関し上記し
た意味を有するアミンＨ２ＮＲまたはチオールＨ８（Ｃ
−Ｃ６）アルキルとの反応による求核性置換は４−置換
をもたらす。２−り［］ルの水添分解に続きチオール置
換の場合には酸化しかつＲを除去すると、Ｘが４−Ｎ　
ＨＲ’もしくは４−（０１〜Ｃ６）アルキルスルホニル
ｒありかつｐおよびｍが式１に関し、ｌ；記した意味を
有する式１５の化合物が得られる。或いは、二置換ピリ
ミジンを得るには、２−クロルを上記したアミンもしく
はチオールの第２の分子と反応させ、次いで生成したス
ルフィドをスルホンまで酸化しかつＲ６を除去すること
ができる。

或いは、これら融合ピリミジンは、上記の方法よりも広
範に応用がきく方法により、式：のピペリドンを式： ＲＣ（ＮＨ）ＮＨ２・ＸＸ （式中、Ｒは水素、ＣＨ２ＮＨＲ、ＮＨＲ’もしくは（
Ｃ−０６）アルキルでありかつＲ４は水素もしくは（Ｃ
−０６）アルキルである〕 のアミンと反応させて式： （式中、Ｒ６およびＲ７は上記の意味を有する）の中間
体を生成させることによりｌｌＪ造することらできる。

４−ヒドロキシ基は、対応の４−クロライドまで変化し
、次いで２−クロルの除去につき上記したと同様に還元
して除去することができる。或いは、４−クロル化合物
をアミンもしくはチオールと反応させて、上記したよう
に硫黄酸化およびＲ６除去の後に二置換ピリミジンを得
ることもできる。

４−置換基がＣＨ２ＮＨＲである式１５の二置換化合物
の製造を次の方法は可能にする。式％式％） キルのアミノエステルをト保護された３−ピロリドンも
しくはＮ−保護された３−ピペリドンまたはＮ−保護さ
れた４−ピペリドンのエノラートと反応させて、式： 〔式中、Ｒ４は水素または（０１〜Ｃ６）アルキルであ
りかつＲ６は窒素保護基である〕のβ−ジケトンを生成
させる。このジケトンを上記した式Ｘｘのアミジンと反
応させて、式：（式中、Ｒは水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキルでありかつＲ７は上記の意味を有する〕の中
間体を生成させる。Ｒが５（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであ
る場合には硫黄酸化しかつ１テロを除去した後、ＸがＣ
ｌ−１２Ｎｌ−ＩＲもしくは４−Ｃ）（２ＮＨＲの２個
および２−位における水素、ＮＨＲもしくは（０１〜Ｃ
６）アルキルスルホニルの１個である式１５の化合物が
生成される。

式： 〔式中、Ｘおよびｎは式１に関し上記した意味を有する
〕 の５，６，７．８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂｌ
ピラジンおよび６．１−ジヒド０−５１１−ピロロ［３
，４−ｂｌピラジンは次の方法により製造することがで
きる。

−・般に、ピラジンはα−ジアミンとα−ジケトンとの
反応により製造することができる。

×がＮＨＲ’もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニ
ルである式１６の一回換化合物はα−アミノアセタミド
とト保護された３、４−ジオキソピロリドンまたはト保
護された３、４−ジオキソピペリジンとの反応により製
造することができ、後者はＮ−保護された４−ピペリド
ンのトリメチルシリルエノールエーテルを順次にｌ−Ｃ
Ｐ　Ｂ　Ａおよび３ｗｅｒｎ酸化して式： 〔式中、ｎは１もしくは２である〕 のモノケトンの混合物を得ることにより製造することが
できる。塩素化およびＲ４が水素もしくは（Ｃ−０６）
アルキルまたはチオ−ルＨ８（０１〜Ｃ６）アルキルで
あるアミン）−１２ＮＲとの反応による求核性置換は、
ＸがＮＨＲもしくは（Ｃ−０６）アルキルスルホに ルの１つである式１６の化合物の混合物を、チオエーテ
ルの酸化およびト保護基の除去の後に与える。ｘ−４換
基は、ピラジン環における２つの位置のいずれであつ℃
もよい。この混合物はカラムクロマトグラフィーにより
分離することができる。

Ｘが水素もしくはＣＨ２ＮＨＲである式１６の化合物は
、Ｘが水素もしくはＣＨ２ＮＲＲであるジアミンＨＮＣ
Ｈ２ＣＨＸＮＨ２によるＮ−保Ｗ！３．４−ジオキソピ
ロリドンもしくはＮ−保１３．４−ジオキソピペリジン
の環化縮合に続＜　Ｋ　ＯＨ／ＭｎＯ２もしくはＫＯＨ
／ＣｕＯでの脱水素化およびＮ−保護基の除去によって
製造することができる。モノ−〇８２ＮＩ」Ｒ置換化合
物の混合物が得られる。位置異性体の分離は、シリカゲ
ル上での標準的カラムク［ｌマドグラフィーによって行
なわれる。

式１６の二置換ピラジンは、α−アミノアセタミドでな
くα−ＣＨ２ＮＲＲ−α−アミノアセタミドとの反応お
よび次いで塩素化および求核性置換、チオエーテルの酸
化および１つもしくはそれ以上の窒素保Ｊｌｌの除去に
より、上記Ｎ−保護ジオキソピロリドンもしくはピペリ
ドンから上記と同様に得ることができる。

式Ｉの化合物の医薬上許容しうる塩基塩は金属もしくは
アミンを用いて生成される。陽イオンとして使用される
適する金属の例は、たとえばナトリウムもしくはカリウ
ムのようなアルカリ金属およびたとえばマグネシウムも
しくはカルシウムのようなアルカリ土類金属である。適
するアミンは、たとえばＮ、Ｎ−ジベンジルエチレンジ
アミン、クロルリプ［１カイン、二１リン、ジェタノー
ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンお
よびブロカインである。

化合物（Ｉ）の医薬上許容しうる酸付加塩は、ｒｉ離塩
基（Ｉ）の溶液もしくは懸濁物を約１化学当聞の医薬上
許容しうる有機もしくは無機酸で処理して常法により製
造される。適する酸は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン
酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、乳酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、グルコン酸、フマル酸、」
ハク酸、アスコルビン酸、■レイン酸およびメタンスル
ホン酸である。酸付加塩は、たとえば極性溶剤（特に水
）における溶解度のような成る種の物理的特性のため有
利である。

式Ｉの化合物は非溶媒和型または水和型を含む溶媒和型
で存在することができる。〜・般に、溶媒和の状態は化
合物（Ｉ）の抗菌特性に影響を与えない。

式■の化合物およびその医薬上許容しうる酸付加塩およ
び塩基塩は広範な種類の細菌感染を処置するのに有用で
ある。

本発明の化合物は単独で投与しうるが、一般に目的とす
る投与ルートおよび標準的医薬慣例に従って選択された
医薬キャリヤと混合して投与される。たとえば、これら
は経口的に、すなわちたとえば澱粉もしくは乳糖のよう
な賦形剤を含有する錠剤として或いはカプセル中に単独
でまたは賦形剤と混合して或いは香料もしくは着色料を
含有するエリキシルもしくは懸濁液の形態で投与するこ
とができる。動物の場合、これらは動物の飼料もしくは
飲料水に５〜５０００ｐｐＨｌ　、好ましくは２５〜５
００ｐｐｍの濃度で含有させるのが有利である。これら
はたとえば筋肉内、静脈内または皮下内に非軽口注射す
ることもできる。非経口投与の場合、これらはたとえば
溶液を等仮性にするのに充分な塩もしくはグルコースな
どの他の溶解質を含有しうる無菌の水溶液として最もよ
く使用される。動物の場合、これら化合物は約０．１〜
５０■／に９／１日、有利には０．２〜１０■／Ｋｇ／
１日の投与レベルにて毎日１回の投与で或いは３回まで
分割した投与で筋肉内もしくは皮下内に投与することが
できる。

さらに本発明は、抗菌上有効量の式（Ｉ）の化合物を医
薬上許容しうる希釈剤もしくはキャリヤと共に含む医薬
組成物をも提供する。

本発明の化合物は細菌性の病気を治療−ツるため経口ル
ートもしくは非経口ルートのいずれかにより仁トに投与
することができ、さらに約０．１〜５０ｔｎｙ／Ｋｇ／
１日、有利には０．５〜５　ｍｙ／Ｋｙ／　１日の投与
レベルにて１回の投与で或いは３回までの分割投与で経
口投与づ゛ることができる。筋肉内もしくは静脈内投与
の場合、投与レベルは約０．１〜２０■／に９／１日、
有利には０．５〜５■／に９／１日である。筋肉的投与
は１回の投与または３回までの分割投与とじつるが、静
脈内投与は連続満願を含むことができる。処置される患
者の体重および状態、並びに当業者に知られたように選
択される特定の投与ルートに応じて、変化が必らず生ず
る。

本発明による化合物の抗菌活性はｓ　ｔｅｅｒのレプリ
ケータ技術にしたがう試験によって示され、この技術ハ
Ｅ　、　Ｓ　ｔｅｅｒｓ　ｅｔ　ａｔ、、　Ａ　ｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ　ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、　
９．３０７（１９５９）により記載されり標準的な試験
管内細菌試験法である。

以下、実施例により本発明の化合物の製造につき説明す
る。温度は℃である。

実施例　１ ミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロー（５，
４−ｃｌピリジン（０，７５ｇ、　４．８３ミリモル）
の溶液を１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−次いでジメチルスルホキシドを蒸
留除去し、かつし、エーテルで洗浄し、そして窒素下で
乾燥して標記生成物を黄色固体として得た。１．１１．
２４５〜２５０℃（分解）　　（１，８１９、４，５２
ミリ七ル、収率９４％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．５７（ｓ、１１１）、　７．８６（ｄ、Ｊ＝１３１
１ｚ、ＩＨ）　、　７．５４（ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、ｌ１
ｌ）、　６．８２（ｂｓ、２Ｈ）　、　４．４０（ｂｓ
、２Ｈ）。

３．７６（Ｉｌ、１１１）、　３．７０（ｍ、２ｔｌ）
、　２．６２（ｂｓ、２１１）　。

１．３０（ｂｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２１１）　、　１．１３
（ｂｓ、２１１）。

［３，７−（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒド
ロチアゾロ［５，４−Ｃｌピリジル〉−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸（１，６０ｇ、　４．００ミ
リモル）を水（１５０Ｉｄ）に懸濁し、かつ水酸化ナト
リウム（ＩＮ溶液４．０ｍ。

４．０ミリモル）で処理した。この反応混合物を激しく
　０５時間攪拌し、得られた溶液を濾過しかつ凍結乾燥
さ「た。標記生成物が黄色固体として得られた。ｍ、ｐ
、　２３０〜２５０℃（分解ン（１，４９６９。

３．５４ミリモル、収率８９％）。

’ＨＮＭＲ（Ｄ、、　Ｏ）　： ８、　ａｏ（ｓ、　１旧、　７．８５（ｄ、Ｊ＝１３１
１ｚ、ＩＨ）　、　７．５４（ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、１１
１）、　４．３２（ｂｓ、２１１＞　、　３．６４（ｂ
ｓ、２旧。

３．４９（ｂｓ、１１１）　、　２．５１（ｂｓ、２１
１）　、　１．１８（ｂｄ、Ｊ＝７１１２．２１１）　
、　０．９６（ｂｓ、２Ｎ）。

実施例　２ カルボン酸 ジメチルスルホキシド＜１０ｄ）中の２−アミノ−４，
５，６，７−テトラヒドロチアゾロー［５，４−ｃｌピ
リジン（５０■、　０．３２２ミリモル）の溶液を１−
エチル−６，フージフルオロ−１，４−ジヒド０−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸（８３ｍｇ　、　　
０．３２７ミリ℃ル）で処理体として与えた。ｍ、ｐ、
　２３５〜２４０℃（分解）（９５η、　０．２４ミリ
モル、収率７４％）。

ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．９１（ｓ、１旧、　７．９２（ｄ、Ｊ＝１３１１ｚ
、ＩＨ）　、　７．１７（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１旧、
　６．８４（ｂｓ、２Ｈ）　、　４．５６（ｂｑ、２１
１）。

４．４０（ｂｓ、２１１）　、　３．６７（ｍ、２Ｈ）
、　２．６２（ｂｓ、２１１）　。

１．３６（ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，３旧。

実施例　３ νえ旦／ ジメチルスルホキシド（４ｍｅ　）　ｉ社世÷２−アミ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロー［５，４
−ｃｌピリジン（５４，２η、　　０．３４９ミリモル
）と１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸（９０，０１１１！？、　　０．３１８ミ、旦ノ リモル）との混合物を８０℃＃テ１８時間加熱した。

溶剤を減圧除去し、かつ残留物をイソプロパノ−ψメン ルで世≠≠＝ｔして標記生成物を黄色固体として得た。

１１１．１）、　２２８℃（８１，９Ｈｇ、　０．２０
ミリモル、収率６３％）。

実施例　４ ７−（５−（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒ゛
ロヂアゾロ［５，４−Ｃｌピリジル）］−］６−フルオ
ロー１−−４．５，６７−テトラヒドロチアゾロー［５
，４−ｃｌピリジン（５３，５＃ＮＦ　、　　０．３４
４ミリモル）および６．７−ジフルオロ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−７１キソー
キノリン−３−カルボン酸（１００〜、０．３１３１″
− ミリモル）の溶液を８０畑９６時間加熱した。溶られた
固体をカラムクロマトグラフィー（溶出剤ニア９：２０
：１のクロロホルム：メタノール二ｍ水酸化アンモニウ
ム水溶液）にかけて、標記生成物を黄色固体として得た
。ｍ、ｐ、　２３６〜２３７℃（５３，１ｍ９゜０．１
２ミリモル、収率３９％）。

実施例　５ ノー４，５，６．７−テトラヒドロチアゾロー［５，４
−ｃｌピリジン（１３３，３Ｉｒｔｇ、　０．８５８ミ
リＥル）と９，１０−ジフルオ［１−２，３−ジヒドロ
−３−メチルづ−オキソ−７１１−７Ｈ−ピリド〔１，
２，３−ｄｅ）−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボ
ン酸（２１９，４ｒｆｔｇ、　０．７８ミリモル）との
混合物をデルアミン（０，１０９＋ｎｅ、　０．７８ミ
リモル）で処理し、かつ８０℃にてさらに１８時間反応
させた。トリエチルアミン（０，１０９ｄ、　０．７８
ミリモル）で第２回目の処理を行ないかつ８０℃にてさ
らに７２時間反応させた後、溶剤を減圧除去しかつ残留
物をイソプロパツールで反復洗浄した。シリカゲルク【
ｌントグラフィー（溶出剤ニア９：２０：１のりにコロ
ホルム：メタノール：ｍ水酸化アンモニウム水溶液）は
、標記生成物を固体として与えた。ｆｌｌ、ｌ）、　２
２８℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６”）： ８．９６（ｓ、ｌ１ｌ）、　７．６１（ｄ、Ｊ＝１３１
１ｚ、１１１）　、　６．８０（ｍ。

２１１）　、　４．９２（ｍ、１旧、　４．６（ｂｄ、
Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ’）、４．３９（ｂｄ、Ｊ＝１０１
１ｚ、１１１）、　４．３３（ｂｓ、ＩＨ）　、　３．
５５（ｎ＋、２Ｈ）。

２．６３（ｂｓ、２Ｈ）　、　１．４７（ｄ、Ｊ＝７１
１Ｚ、３１１）。

実施例　６ ピリジル）アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロヂア
ゾロー［５，４−ｃｌピリジン（０，２７０９、１，１
６ミリモル）およびトリエチルアミン（０，１６２ｍｅ
、　１．１６ミリモル）の溶液を１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸け （０，３０７Ｊ　、　１．１６ミリ七ル）で処理し、か
つ８０℃承７２４時間加熱した。この反応混合物を濾過
し、１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）： ８．６５（ｄ、Ｊ＝３ｔｌｚ、１Ｈ）、　８．５６（ｓ
、１１１）、　８．０７（ｎ＋、２１１）。

７．８５（ｄ、Ｊ＝１３１１Ｚ、　１ｌｌ）　、　７．
！１５（ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、　ＩＩＩ）。

７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１ｔｌ）　、　４．
５１（ｂｓ、２Ｈ）　、　３．７４（ｍ、３Ｈ）、　２
．７７（ｖｂｓ、２１１）、　１．２７（ｂｄ、Ｊ＝６
１１ｚ、２Ｍ）　。

１．１１（ｂｓ、２Ｈ）。

実施例　７ ニルアミノー４．５，６．７−テトラヒド［１チアゾロ
［５，４−ｃｌピリジン（０，２８１ｇ、　１．２１ミ
リモル）の溶液を１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オＬｌ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボンＭ　（０，２５９ジ。

過し、エーテルで洗浄しかつ乾燥して標記生成物を黄色
粉末として得た。分解〉２００℃（０，３０９７。

０．６５ミリモル、収率６６％）。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　　）： ８．６２（ｓ、ＩＩＩ）、　７．９３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ、１旧、　７．６０（ｍ、　３Ｈ）。

７．２８（ｍ、２Ｎ）、　　６．９１（ｎ、１１１）、
　　４．５６（ｂｓ、２１り　　。

３．８０（ｂｓ、３Ｈ）　　、　　２．８１（ｂｓ、２
Ｈ）　　、　　１．３２（ｂｄ、Ｊ＝６Ｈ２，２Ｈ）　
　、　　１．１７（ｂｓ、２１１）　　。

デルアミノ−４，５，６，７−チトラヒドロチアゾロー
［５゜４−０１ピリジン（１２８，５■、　　０．７０
２ミリモル）をトリエチルアミン（０，１０ｍ　、　　
０．７ミリモル）と混合し、かつ１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオ日−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸（０，１８５９、０，７０２
ミリモル）で処理した。この反１″− 発温合物を８０′ｃヨタ４８時間加熱し、次いで冷却ｌ
。

生成物を褐色固体として得た。１１１．１）、　１９０
〜１９１℃（分解）　（２８６１１１９，０，ロアミリ
モル、収率９５％）。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）： ８．６０（ｓ、１１１）、　７．８８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ、ＩＨ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７１１ｚ、ＩＨ）　、
　４．４９（ｂｓ、２Ｈ）　、　３．７３（ｍ、　３１
１）、　３．００（５，６旧、　２．７Ｈｂｓ、２１１
）　、　１．３１（ｂｄ、Ｊ＝６１１ｚ、２１１）　。

１．１６（ｂｓ、２１１）。

アミノ−４，５，６，７−テトラヒドローチアゾロー［
５，４−Ｃ］ピリジン（０，１００９，０，５４６ミリ
モル）の溶液を１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロー４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸（０，１１５ｇ。

ツブロバノールとエーテルとで洗浄しかつ乾燥して標記
生成物を淡黄色の粉末として得た。１．９゜２８０〜２
８７℃（分解）　　（９３，５■、０．２２ミリモル。

収率５０％〉。

１）−Ｉ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｓ、６０（ｓ
、ＩＨ）、　７．９０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１１１）、
７．５７（ｄ、Ｊ−８１１ｚ、１１１）　、　７．４３
（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１１１）、　４．４４（ｂｓ、２Ｈ
）　。

３．７７（ｍ、３ｔｌ）、　３．２０（ｍ、２Ｈ）、　
２．６７（ｂｓ、２Ｈ）　。

１．３０（ｂｄ、Ｊ＝６１１ｚ、２Ｈ）　、　１．１３
（ｍ、５１１）。

１１性−」 ジメチルスルホキシド（１０Ｉｄ）中にて２−グアニジ
ノ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロー［５，４
−ｃｌピリジン（１１１，７■、　　０．５６６ミリモ
ル）と１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
（１４９，５Ｈｇ、　　０．５６６ミ溶剤を減汁除去し
て固体を得、これをイソプロパツールで充分洗浄して標
記生成物を固体として得た。ｍ、ｐ、　２５９〜２７０
℃（分解）　（ｉ９５ａｙ、　０．４４ミリモル、収率
７８％）。

’ｌ−Ｉ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：８、６０（ｓ
、　１旧、　７．８８（ｄ、Ｊ＝１３１１ｚ、ＩＮ）、
７．５７（ｄ。

Ｊ＝７１１ｚ、ＩＨ）　、　７．００（ｂｓ、４１１）
　、　４．４９（ｂｓ、２１！＞　。

３．７５（ｍ、３ｔｌ）、　２．７２（ｂｓ、２Ｎ＞　
、　１．２９（ｂｎ、Ｊ＝６Ｈｚ。

２Ｈ）　、　１．１４（ｂｓ、２Ｈ）。

−７−（５−（２−メチル−４，５，６，フーデトラヒ
ドロチルー４，５，６．７−テトラヒドロチアゾロー［
５，４−ｃｌピリジン（０，２４３９、１，５７ミリモ
ル）の溶液を１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸（０，４１２ｇ、　１．５５ミリモル）とトリエ
チルアミン（０，２２ｄ、　　１．６ミリ剤：８９：１
０：１のクロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニ
ウム溶液）にかりて標記生成物を黄色固体として得た。

ｍ、ｐ、　２５３〜２５５℃（２５０１１ｇ。

０．６３ミリモル、収率４０％）。

１ＨＮＭＲ（Ｄ向５ｏ−ｄ）： ８．６２（ｓ、１１１）、　　７．９３（ｄ、Ｊ−１３
ｔｌｚ、１１１）、７．６０（ｄ、　　Ｊ−８Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）　　、　　４．６７（ｂｓ、２Ｈ）　　、　　３．
７９（ｎ＋、３Ｈ）、　　２．９０（＋ｅ、２Ｈ）、１
．３０（ｂｄ、Ｊ−６Ｈｚ、２１１）、１．１６（ｂｓ
、２Ｈ）　　。

−１，６−ナフチリジン（６００ｍｇ、　４．４８ミリ
モル）と１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキ混合物を冷却しかつ濾過した。沈澱物
を少聞の冷りＵロホルムで洗浄し、次いでエチルエーテ
ルで徹底的に洗浄した。乾燥すると、標記ギ成物が固体
として得られた。園、ｐ、　２３５〜２３６℃（３３３
１！Ｆ。

０．９ミリモル、収率４５％）。

実施例　１３ ２−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾ
０［５，４−ｃｌ−ピリジン（１０１，８■、　０．６
５ミリモル）と１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸（’１７１．６１１１ｇ。

混合物を冷却しかつ濾過し、そして濾液を減圧製法いで
メタノールにより反復洗浄して標記生成物を黄色固体と
して得た。ｍ、ｌ）、　２３１℃（分解）（７０，５〜
、　０．１８ミリ七ル、収率２８％）。

’ｌ−Ｉ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）：８．６５（ｓ
、１１１）、　７．９４（ｄ、Ｊ＝１３ｆｌｚ、ＩＨ）
、７．６０（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｎ）　　、　　４．
３０（ｓ、２１１）、　　３．８２（ｂｓ、ＩＨ）　　
、　　３．７６（ｍ、２１１）、　２．５５（ｍ、２１
１）、　１．３５（ｄ、Ｊ＝６１１ｚ、２Ｎ）。

１．２０（ｂｓ、２１１）　　。

２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１７Ｈ−
ピリド〔４，３−ｄ］ピリミジン（２４，３〜、　　０
．１６１ミリモル）と１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸（３４ｍｇ、　０．１２９沈澱物を濾過
し、かつ順次にイソプロパツールとエーテルとで洗浄し
て標記生成物を白色固体として得た。ｍ、＋１．２９５
〜３０５℃（分解＞（３９，３■。

０．１ミリモル、収率６２％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．６９（ｓ、ＩＨ）、　８．２０（ｓ、ＩＮ）、　７
．９８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ。

１ｔｌ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１旧、　６．５
４（ｓ、２Ｈ）、　４．４８（ｓ、２Ｈ）、　３．８６
（ｍ、１１１）、　３．７８（ｍ、２１１）、　２．８
６（ｍ。

２Ｈ）　、　１．３５（ｂｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２旧、　１
．２０（ｂｓ、２旧。

実施例　１５ ０−１．６−ナフチリジン（２，５ｇ、　１８．６ミリ
モル）と１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
Ｍ（２，５ｇ。

した。この反応混合物を濾過し、かつ沈澱物をクロし］
ホルムで洗浄１ノだ。ジメチルホルムアミドからの再結
晶化は標記化合物を固体として与えた。

ｍ、ｐ、　２７３〜２７４℃（１，９び、５．０ミリモ
ル、収率５３％）。

実施例　１６ ピリジン（５ｄ）キ＃＃ネ５，６，７．８−テトラヒド
ロ−１，６−ナフチリジン（４０２＃１９　、　３ミリ
モル）と７−クロル−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン時間加熱した。この反応混合物を冷
２１１１．かつ濾過し、沈澱物を徹底的にクロロホルム
とエーテルとをエーテルでスラリー化させ、濾過しかつ
カラムクロマトグラフィー（９９：１クロロホルム：メ
タノール）にかけて僅かにオフホワイト色の固体を得た
。アセトニトリルからの再結晶化は標記化合物を与えた
。ｍ、Ｉ）、　２６４℃（１１０η、０．２９ミリモル
。

収率２９％）。

実施例　１７ テトラヒドロー１，６−ノツチリジン（４０２Ｉ＃ｇ、
　　３ミリエル）と９．１０−ジフルオロ−２，３−ジ
ヒドロ−３−メヂルー７−オキソ−７１１−７Ｈ−ピリ
ド〔１，２，３−ｄｅ）−１，４−ベンゾキ１ナジンー
６−カルボン酸（２８１〜、　１ミリモル）との混合物
を８０℃−１８時間加熱した。この反応混合物を水中に
注ぎ込み、かつ沈澱物を濾過によ溶剤を減圧除去して残
留物を得、これを沈澱物と合してカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルムで溶出、次いで９９：１のクロロホ
ルム：メタノールで抽出）にかけた。このようにして得
られた物質を次いで最少量のクロロホルムから再結晶化
させて標記生成物を得た。Ｌ１２．２５４〜２５５℃（
２１旬。

０．０５ミリモル、収率５％）。

実施例　１８ −１，６−ナフチリジン塩酸塩（２９５Ｉｌ１ｇ、　１
．７５ミリモル）と６．７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−１−メチル−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸（２３９Ｎｇ、　　１ミリモル）と１．８−ジアザ
ビシフ［］［］５，４．０１ウンデセーＩ ；−１ン（５３３ＩＩＰＩ、　　３．５ミリモル）との
溶液を８０℃メ７′１時間加熱した。次いで反応混合物
を冷却しかで洗浄し、巷十シかつイソブロピルアルニ］
−ルから１回およびジメチルスルホキシドから１回再結
晶化させて標記生成物を得た。ｍ、ｐ、　３０５℃（７
５＃ｌ！Ｊ。

０．２１ミリモル、収率２１％）。

実施例　１９ −１，６−ナフチリジン（２６８■、２ミリモル）と６
．１−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メヂルーア
ミノー混合物を冷却しかつ濾過した。沈澱物をクロロホ
ルムとエーテルとで充分洗浄し、次いでジメチルスルホ
キシドから再結晶化させて標記生成物を得た。ｍ、ｐ、
　２７５℃（２８０＃Ｉ！Ｊ、　０．フロミリモル、収
率７６％）。

実施例　２〇 −１，６−ナフチリジン（２６８ＩＩＩｇ、　　２ミリ
モール′）と６，７−ジフルオロ−１−（４−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸（３１９旬。

をクロロホルムで洗浄した。濾液を掌イ某り１１０ホル
ムで希釈しかつ水洗し、次いで１Ｎ塩酸で洗浄した。水
性洗液を合して重炭！ｌ！２±トリウムで処でオフホワ
イト色の固体を得た。この物質を沈澱物と合し、かつ酢
酸ニブルから再結晶化して標記生成物を得た。ｍ、ｐ、
　２５４〜２５５℃（１１０Ｒｇ、　０．２５ミリモル
、収率２５％）。

ピリジン（５Ｉｄ）中における５、６，７．８−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン（３００■、　２．２４
ミリ（ル）と１−エチル−６、７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸（３００／Ｉ＋！？、　１．２５ミリモル）との混
合物を８０℃まで９０時間加熱した。

この反応混合物をクロロホルム（１００ｒｎｌ）で稀釈
しかつ水洗した。有機層を減圧濃縮し、固体残留物をエ
チルエーテルで分散させた。得られた残留物をり［ｌロ
ボルム（１００ｍｊ）　”）に溶解させかつ１Ｎ塩酸で
抽出した。次いで水層を飽和重炭酸す１〜リウム水溶液
でｐＨ７となし、得られた沈澱物を濾過によって集めた
。酢酸エチルからの再結晶化により標記生成物をえた。

ｍ、ｐ、　２２４〜２２５℃（６５〜、０．Ｈミリ王ル
、収率１４％）。

実施例　２２ ピリジン（３ｄ　）中における５、６，７．８−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン（３００■、　２．２４
ミリモル）と６．７−ジフルオロ−１−（２−フルオロ
ニブル）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸（３２５＃、　　１．２ミリモル）と
の混合物を９０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を
濾過しかつ沈澱物を還流酢酸エチルで２回分数させ、次
いで還流イソプロピルアルコールで分散させた。得られ
た固体をジメチルボルムアミドから再結晶化させて標記
生成物を固体として得た。ＩＩｌ、Ｄ、　２６１〜２６
２℃（５０ｍｇ、　０．１３ミＩＪ　モル、収率１１％
）。

肚ｌｌ二ｌｌ 実施例　Ａ チルエステル １．６．７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル３９、５
ミリモル）と１−ブロモ−２−フルオ【コニタン（２５
．１ＳＦ　、　　１９７．５ミリモル〉と炭酸カリウム
（１０．９ｇ，　７９ミリモル）とをジメチルホルムア
ミド（２００ｄ　）中で合し、かつ９０℃まで２０時間
加熱した。反応混合物を冷水（１．５Ｎ　）中に注ぎ込
み、かつ多量の沈澱物を濾過した。沈澱物を冷水で洗浄
し、かつ酢酸エブールから再結晶化させて標記生成物を
淡褐色の針状結晶として得た。ｍ．ｐ．　１７８−１８
０℃（８．２２ＩＪ，　２７．５ミリモル、収率７０％
）。

２、６．７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１．４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル（７．７４９　、　２５．９ミリ
モル）と１Ｎ塩酸水溶液（３００ｄ　）と混合し、かつ
２時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を冷却し、
濾過しかつ沈澱物を水洗し、減圧Ｆで乾燥させて標記生
成物を白色固体として１ｑた。ｍ、ｐ、　２４９〜２５
１℃（６，０７９，２２，４ミリモル、収率８６％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ９．０５（Ｓ、ＩＨ）、　８．３５（ｍ、２Ｈ）、　５
．０３（ｍ、ＩＨ）、　４．９３（ｍ、２Ｈ）、　４．
７５（ｍ、ＩＨ）。

ル １．６．７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル３９、５
ミリモル）と沃化メチル（５６９，　　３９５ミリモル
）と炭酸カリウム（１０．９９．　７９ミリモル）とを
ジメチルホルムアミド中で合し、かつ９０℃まで２０時
間加熱した。この反応混合物を冷却しかつ冷水（１．５
ｊｌ　’）中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、冷水で洗
浄し、かつ酢酸エチルから再結晶化させて標記生成物を
白色帽状結晶として得た。ｍ．ｐ．　２１０〜２１２℃
（６．６０９　、　２４．７ミリモル，収率６３％）。

２、６．７−ジフルオロ−１，４−ジヒドＬｍー１ーメ
チルー４ーオキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（７．２４１　２７．１ミリモル）を１Ｎ塩酸（
３００ｔｄ　）と混合し、かつ２時間にわたり加熱還流
させた。

この反応混合物を濾過し５かつ沈殿物を水洗し、減圧下
で乾燥させて標記生成物を白色固体として得た。１１１
．１）、　２８４〜２８７℃（５．７８９，　２４．２
ミリモル。

収率８９％）。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＦ３ＧＯＯＤ）： ９、４２（３，ＩＨ）、８．５　（見掛けｔ，Ｊ＝７１
１２，１旧。

８、１９’（ｄｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｎ）、　４．
５（ｓ，３旧。

友１五−玉 塩化２−クロル−４，５−ジフルオロベン１イル１、２
−クロル−４，５−ジフルオロ安Ｊａ香酸（　１９．２
９　。

０、１′Ｅル）を塩化チオニル（　５０＃Ｉｇ　）と混
合し、かつ３時間にわたり加熱還流させた。この反応混
合物を蒸発乾固させ、かつ残留物を塩化メチレン中に溶
解した。溶剤を減圧除去し、かつこの手順を塩化メチレ
ンで１回およびベンゼンで１回反復した。この物質（１
９ｇ，　０．０９モル、収率９０％）を、さらに精製す
ることなく使用した。

２、マロン酸モノエチルエステル（２６９，　　１９９
ミリモル）をテトラヒドロフラン（５００ｍ　）に溶解
し、かつ−７０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中の１．６Ｍ溶液１１２．５ａｅ　、　　１８
０ミリモル）を添加した後、反応混合物を一１０℃まで
加温し、かつｎ−ブチルリチウムを追加した（１１２．
５ｄ　、上記と同様）。得られた乳白色の混合物を一７
０℃まで冷却し、かつ塩化２−クロル−４，５−ジフル
オロベンゾイル（１９９．９０ミリモル）によりテトラ
ヒドロフラン（２００ｍ　）中で処理した。室温まで加
温した侵、反応混合物をさらに２時間攪拌し、次いで２
Ｎ塩＠　（７５（ｌｒｌｌ）中に注ぎ込んだ。この水性
混合物をエチルエーテルで抽出し、ざらに有磯層を合し
て脱水しかつ濃縮して標記生成物を淡コハク色の油状物
（２０．６ｇ，　７８．６ミリモル．収率８７％）とし
て得、これをさらに精製することなく使用した。

３、２−クロル−４．５−ジフルオＵーαーオキンーベ
ンゼンブロバン酸エチルエステル（２０９．フロミリモ
ル）とトリエチルオルト蟻酸（　１７．０９　、　　１
１５ミリモル）と無水酢Ｒ　（１９．５！？　、　　１
９１ミリモル）を合し、かつ３時間にわたり加熱還流さ
せた。過剰の溶剤を減圧除去して粗製の標記生成物を得
、これを精製することなく使用した。

エステル ４．２−（２−クロル−４，５−ジフルオロベンゾイル
）−３−エトキシ−２−プロペン酸エチルエステル（ｒ
ｖＪ記製造からの物質）をイソプロピルアルコール（２
５０Ｉｄ）と混合し、かつ０℃まで冷却した。４−フル
オロアニリン（９，３３９、８４，０ミリモル）を添加
し、反応混合物を室温まで加温し、かつ１８時間攪拌し
た。沈澱物を濾過しかつイソプロピルエーテルで洗浄し
て標記生成物（１１，０ｓ、　２８．７ミリモル）を得
た。濾液からさらに生成物（１０，２ｇ、　２６．６ミ
リモル、２段階での仝収率７３％）を得、これを減圧濃
縮しかつカラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶
出）にかけて生成物を得、これをエーテル／ヘキサンか
らの再結晶化によりさらに精製した。

’１１　　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）　：１２．７および
１１．３（ｂｄ、１１＋）　、　８．６および８．５（
ｄ、ＩＨ）、　７．２（ｍ、６１１）　、　４．０（ｍ
、２Ｈ）　、　１１および０．９（ｔ、３１１）。

５．２−（２−クロル−４，５−ジフルオロベンゾイル
）−３−（４−フルオロアニリノ）−２−プロペン酸エ
チルエステル（１１，０ｇ、　２８．７ミリモル）をジ
メトキシエタン（２００ａｔｅ　）に溶解し、かつ０℃
まで冷却した。

水素化ナトリウム（鉱油中の５０％懸濁物１．６５ｇ。

３４．５ミリモル）を少しづつ添加し、混合物を３時間
にわたり加熱還流させた。次いで、この反応混合物を水
（２で）中に注ぎ込み、標記生成物を濾過によって回収
した（８．９６ｇ、　２５．８ミリモル、収率９０％）
。

１８　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）： ８．５（ｓ、ＩＨ）　　、　　８．１（ｄｄ、Ｊ＝６，
７１１ｚ、Ｈｌ）、　　７．７（ｍ。

２１＋）　、　７．５（ｍ、２旧、７．０（ｄｄ、Ｊ＝
５，８Ｈ２，１旧１４，２（ｑ、Ｊ＝５Ｈ２，２Ｈ）、
　１．３（ｔ、Ｊ＝５Ｈ７，３Ｈ）。

６．６．７−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル
）−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸エヂルエステル（１４，５ｇ、　４２ミリモル
〉を酢酸（３００ａｅ　）と混合し、１Ｎ塩＠　（１０
０ＩＩｄ＞で処理しかつ１００℃まで４時間加熱した。

反応混合物を冷却し、濾過し、そして沈澱物を水とエチ
ル１−チルとで洗浄して標記生成物を固体として得た。

ｍ、　ｐ。

２５２〜２５６℃（１１，５ｇ、　３６．０モル、収率
８６％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６’）： ８．８（ｓ、ＩＨ）　、　８．３（ｄｄ、Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ、１Ｍ）、　７．８（ｍ。

２Ｈ）、７゜６（Ｉｌｌ、２Ｎ）、７．２（ｄｄ、Ｊ−
５，８Ｈ７，ＩＨ）。

実施例　Ｄ ４−Ｎ−フタルイミ゛−２−ブタノン １．７タルイミド（９０ｇ、　０．６１ミリモル）とト
リトンＢ（メタノール中の４０％溶液１５．３＃１１！
、　０．６１モル）とを酢酸エチル（３５０ｄ　）に懸
濁させ、かつメチルビニルケトン（５１ｍ、　０．６１
モル）で処理した。

さらに酢酸エチル（７５ｄ　）を追加して、不均質混合
物の攪拌を容易化させた。この反応混合物を５０分間に
わたり加熱還流させ、次いで減圧濃縮して淡褐色固体を
得た。これをエタノールから再結晶化して標記生成物を
オフホワイト色の固体として得た。ｍ、ｐ、　１０９〜
１１０℃（７６，４８ｇ、　０．３５モル、収率５８％
）。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）　ニ ア、８（ｍ、２Ｈ）　、　７．７（ｍ、２ｔｌ）　、　
３．９４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２ｔｌ）。

２．８６（ｔ、Ｊ＝７１１ｚ、２Ｈ）、　２．１８（ｓ
、３１１）。

１−ブロモ−４−Ｎ−フタルイミド−２−ブタノン２．
４−Ｎ−７タルイミドー２−ブタノン（７０，０り。

０、３２２モル）を塩化メチレン（５２５ｄ　）および
メタノール（４２５ｍｌ　）に溶解させた。メタノール
（１００＃１１！　）中の臭素（１６，５ｒｄ、　　０
．３２２王ル）の溶液を２時間かけて満願した。この反
応混合物を１晩攪拌し、次いで追加の臭素（４ｍ　、　
　０．０７８モル）で処理した。

１時間後、出発物質はＴＬＣにより検出されなかった。

この反応混合物を減圧濃縮して黄色固体を得、これをエ
ーテルで分散させ七哄ノかつ窒素Ｆで乾燥して生成物を
白色固体として得た。ｍ、ｐ、８８〜９０℃（５４，８
４ｇ、　　０．１８５モル、収率５８％）。

１トＩ　　　ＮＭＲ（ＣＤＣ，Ω　３　）　ニア、８２
（ｍ、２１１）、　７．７２（１１，２１１）、　４．
０１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２ｔｌ）。

３．９３（ｓ、２Ｈ）、　３．１２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、
２Ｈ）。

２−アミノ−４−（２−Ｎ−７タルイミド）エチル）Ｌ
ヱｊ二基１１１ ３．１−ブロモ−４−Ｎ−７タルイミドー２−ブタノン
（５０，０９、０，１６９モル）とチオ尿＊　（２５，
７１ｆｉ　。

０、３３８モル）とをｎ−プロパツール（１０００ｍ　
）および濃塩酸（１００ｄ　）と混合し、そして反応混
合物を１．５時間にわたり加熱還流させた。冷却後、沈
澱物を濾過しかつｎ−プロパツールとエーテルとで洗浄
した。空気乾燥した復、標記生成物が羽毛状の白色固体
（３７，５１ｇ、　　０．１２１−Ｅル、収率７２％）
として得られた。ｒｎ、　ｐ、　２３０〜２４０℃（分
解）。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ・−ｄ６）： ９．０８（ｂｓ、２１１）　、　７．８４（ｎ、４旧、
６．５３（ｓ、１旧。

３．８４（ｔ、Ｊ＝６Ｈ２，２Ｈ）、　２．８３（ｔ、
Ｊ＝６１１２，２旧。

２−アミノ−４−（２−Ｎ−フタルイミ゛　Ｊチルチア
ゾール ４．２−アミノ−４−（（２−Ｎ−フタルイミド）エチ
ル〕デアゾール塩酸塩（３１，４０ｇ、　　０．１０１
ミリモル）を水（３００ｒｒｒｌ　）と混合し、８０℃
まで加熱しかつ濾過した。濾液を飽和炭酸カリウム水溶
液でｐＨ１３となし、沈澱した固体を濾過し、エーテル
で洗浄しかつ空気乾燥して淡褐色固体（２６，３４５Ｊ
、９６．４ミリモル、収率９５％）を得た。ｍ、ｐ、１
９０〜１９４℃。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ３／ＣＤ３００）ニア、７５（
ｍ、２旧、　７．６６（ｍ、２Ｎ）、　６．０７（ｓ、
１ｔｌ）。

３．９０（ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，２Ｎ）、　２．８４（ｔ、
Ｊ＝７１１２，２旧。

２−アミノ−４−（２−７ミノエチル）チアゾール５．
２−アミノ−４−（（２−Ｎ−７タルイミド）エチルフ
チアゾール（４，００ｇ、　１４．６ミリモル）をメタ
ノール中のヒドラジンの溶液（２００ｍｅ　、　　０．
２Ｍ　）に添加し、かつ反応混合物を均質になるまで０
．５時間加熱した。次いで反応混合物を室温でさらに２
時間攪拌した。減圧濃縮して白色固体を得、これをカラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：８９：１０：１のクロ
ロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）により
精製した。標記生成物が白色固体として得られた。ｍ、
　ｐ、　６９〜７１℃（１，８２ｇ、　１２．７ミリモ
ル、収率８７％）。

’）−Ｉ　　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　　：６
、７９（ｓ、　２旧、　６．１０（ｓ、１１１）、　２
．７３（ｔ、Ｊ＝６１１ｚ。

２１１）　　、　　２．４５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）
、　　２．２（ｖｂｓ、Ｉｆ）。

６、メタノール（１２０ｄ　）中の２−アミノ−４−（
２−アミノエチル）デアゾール（１，ＳＬＪ、　１１．
０ミリモル）の溶液を酢酸（０，１５ｄ、　　２．６ミ
リモル）およびホルムアルデヒド（３１％水溶液０．８
９ｍ、　１１ミリモル）で処理した。１０分後、反応混
合物を減圧濃縮しかつカラムクロマドグラフイー（溶出
剤：　９５　：　４：１のクロロホルム：メタノール：
濃水酸化アンモニウム）にかけた。生成物が白色固体と
して得られた。ｍ、　ｐ、　１６９〜１７３℃（１，５
４７９、１０，０ミリモル。

収率９１％）。

６．６４（ｓ、２旧、　３．５９（Ｓ、２Ｈ）、　２．
８７（ｔ、Ｊ＝６Ｈ２゜２Ｈ）　　、　　２．３３（ｂ
ｔ、２１１）　　。

１．８−アセチル−３−ブロモ−４−ピペモ素酸塩（３
，０ｇ、　　９．９ミリモル）を乾燥エタノール（１３
，５ｄ）中ノクオ尿＊　（７５６４、９，９ミＩＪ　モ
ＪＬｔ　）の溶液へ６０℃にて徐々に添加した。添加が
完了した後、反応混合物を４０℃にて１時間攪拌し、次
いでエタノールを大気圧で留去し、そして残留物を１６
０〜１７０℃まで２０分間加熱した。次いで、反応混合
物を冷却しかつ水中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で中和しかつクロロホルムで３回抽出した。有１１
ＦＪを合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過しかつ濃縮
して油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（９：１のクロロホルム：メタノール）により精製を
行なって、標記生成物を固体（２００ＩＲｇ、　　１．
０ミリｔル、収率１０％）として得た。

’ＨＮＭＲ（Ｄ、、　Ｏ）　： ４．５４および４．５０　（ｂｓ、２１１）、　３．８
（ｍ、２Ｈ）　、　２．６４および２．５６（ｍ、２Ｈ
）、　１．２０および１．１５（ｓ、３Ｈ）。

２．５−アセチル−２−アミノ−４，５，６，７−テト
ラヒドＯデアゾロ［５，４−ｃｌピリジン（１１０■、
　０．５１ミリモル）をエタノール（１ａｄｔ）に溶解
し、かつ水酸化ナトリウム（１５，４■、０．３８ミリ
モル）でエタノール（Ｉｍ）中にて処理した。この溶液
を１００℃まで１６時間加熱し、次いでさらに水酸化ナ
トリウム（２５，６１１１！Ｊ、　０８６４ミリモル）
で処理しかつさらに１６時間にわたり加熱還流させた。

固体の塩化アンモニウムを添加し、混合物を濾過しかつ
減圧濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し、硫酸ナ
トリウムで脱水しかつ溶剤を除去して標記生成物（６７
，４＃１９．０．４３ミリモル、収率８４％）を黄色固
体として得、これをさらに精製することなく使用した。

１．１−プロモー４−トノタルイミド−２−ブタノン（
３，０７ｇ、　１０．３ミリモル）とＮ−３−ピリジル
チオ尿素（１，５９ｇ　、　１０．３ミＩＪ　−Ｅ　／
Ｌ／　）　、！：を７ｔトン（１００＋＋ｅ）中で合し
、かつ２６時間にわたり加熱還流させた。

沈澱物を濾過し、アセトンで洗浄し、かつ乾燥して緑黄
色の固体を得、これをカラムトクロマトグラフィ−（８
９：１０：１のクロロホルム：メタノール＝ａｍ水酸化
アンモニウム水溶液）にかけて標記生成物（１゜９９，
５．２ミリモル、収率５０％）を得た。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）： ８．６（ｄ、Ｊ＝３１１ｚ、ＩＨ）　　、　　８．０（
ｍ、２１（）　　、　　７．８（ｍ、４Ｈ）　。

７．１（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｎ）、　６．６（ｓ
、１Ｈ）　、　３．８７（ｔ。

Ｊ＝７１１２，２１１）　　、　　２．９（ｔ、Ｊ＝７
Ｈ２，２Ｈ）　　。

２．２−（３−ピリジル）アミノ−４−［（２−Ｎ−７
タルイミド）エチル］−チアゾール（１，８８９，５，
１ミリモル）とヒドラジン（１６，４ミリエル）とをメ
タノール（５５Ｉｄ）中で合し、かつ室温にて２０時間
攪拌した。この混合物を濾過し、かつ濾液を濃縮して１
．６１９の油状物を得、これはフタルイミド由来の副生
物で汚染された標記生成物で構成された。この混合物を
次の反応に精製することなく使用した。

部分’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８゜７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）　、　８．１（ｍ、２
Ｈ）　、　７．３（ｄｄ。

Ｊ＝８，５１１ｚ、１Ｎ）　　、　　６．５６（ｓ、１
１１）、　　２．９（ｔ、Ｊ＝７１１ｚ。

２Ｈ）　　、　　２．７（ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，２＋１）　
　。

３．２−＜３−ピリジル）アミノ−４−（２−アミノエ
チル）チアゾール（前記製造からのもの０．５０９　）
および酢酸（０，１９ｍ　、　　３．３ミリモル）をメ
タノール（２３ｍ）中で溶解し、かつホルムアルデヒド
（３７％水溶液０．１ｈｔｅ、　　２．３ミリモル）で
処理した。反応物を室温にて１８時間攪拌し、この時点
でさらにホルムアルデヒド（３７％水溶液０．０２ａｄ
！、　０．２５ミリモル）を追加した。さらに２時間後
、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、水性塩基に
溶解しかつ塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸
ナトリウムで脱水し、かつ濃縮して標記生成物（３１０
ｑ、　１．３ミリモル、収率５７％）を得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ　３＞： ８．５６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１ｔｌ）、　８．２６（ｍ
、ＩＨ）、　８．００（＋ａ、ＩＨ）。

７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８，５１１ｚ、ＩＨ）　　、　３
．９３（Ｉｌｌ、２ｔｌ）、　３．２０（ｔ、Ｊ＝６１
１ｚ、２Ｈ）、　２．７１（ｍ、２旧。

１．１−ブロモ−４−トノタルイミド−２−ブタノン（
４，００ｇ、　１３．５ミリモル）およびフェニルチオ
尿素（４，１９９、２７，０ミリモル）をｎ−プロパツ
ール（８０ｍ　）および濃塩酸（８ｍ　）と混合し、か
つ反応混合物を４時間にわたり加熱還流させた。冷却後
、沈澱物を濾過しｎ−７０パノールとエーテルとで洗浄
した。空気乾燥した後、淡橙色の固体（３，５９）を得
た。この物質を酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液と
の間に分配させた。有ｉ＊を酢酸エチルで２回抽出し、
有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し減圧濃縮
して油性固体を得た。これをエーテルから結晶化させて
黄色固体（１，７２！？。

４．９ミリモル、収率３６％）を得た。

１８　　　　　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ　　３　　）　　　ニ
ア、８０（ｍ、２Ｈ）、　７．７０（ｍ、２Ｈ）、　７
．２８（ｍ、５Ｎ）、　７．０２ｈａ、ＩＮ）、　６．
３０（ｓ、ＩＨ）、　４．０４（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、２１
１）。

３、０３（ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　２Ｎ）。

２−フェニルアミノ−４−（２−アミノエチル）チアゾ
ール ２．２−フェニルアミノ−４−（（２−Ｎ−７タルイミ
ド）エチル）−チアゾール（１，４９ｇ、　４．２６ミ
リモル）をメタノール中のヒドラジンの溶液＜６４ｄ；
　０．２Ｍ）に添加し、反応混合物を３時間加熱した。

減圧濃縮して固体を得、これをカラムクロマドグラフイ
ー（溶出剤：８９：１０：１のクロロホルム：メタノー
ル：ｌｌ水酸化アンモニウム）により精製した。

カラムから得られた物質をエーテルと共に粉砕して標記
生成物を白色固体（０，３０６ｇ、　１．４０ミリモル
。

収率３３％）として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）ニ ア、３２（ｗ＋、５１１）、　　７．０４（ｇ＋、１Ｈ
）、　　６．２６（ｓ、１１１）、　　３．０７（ｔ、
Ｊ−７Ｈ２，２旧、　２．７７（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ
）。

３、メタノール（１５ｄ）中の２−フェニルアミノ−４
−（２−アミノエチル）−チアゾール（０，３０り、　
１．３７ミリモル）の溶液を酢酸（０，０２ｄ、　０．
３５ミリモル）とホルムアルデヒド（３７％水溶液、　
０．１１ｍ、　１．３７ミリーＥル）とで処理した。２
０分間侵、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エブ
ール中に溶解させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液と水と飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水し、減圧濃縮してガラス状固や（０，
３１ｇ、　１．３４ミリモル、収率９８％）を得、これ
をさらに精製することなく使用した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０、０（ｍ、　１旧、　７．６０（ｍ、２１１）、　
７．２８（ｍ、２１１）。

６．９２（ｍ、１１１）、　３．７４および３．６５（
ｂｓ、２Ｈ）　。

２．９８（ｍ、２８）、　２．６５および２．５４（ｂ
Ｓ、２８）。

実施例　ト１ １．１−ブロモ−４−トノタルイミド−２−ブタノン（
１０，２１ｇ、　　３４．４６ミリモル）とＮ、Ｎ−ジ
メチルチオ尿素（３，５９９、３４，５ミリモル）とを
アセトン（３４５ｄ）中で合し、４８時間にわたり加熱
還流させた。

この反応混合物を濾過して標記生成物を白色固体（９，
３３ｇ、　３１ミリモル、収率９０％〉として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ニ ア、８３（ｍ、４１１）、　６．７０（ｓ、ＩＨ）、　
３．８８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。

３．２１（Ｓ、ａｌｌ）、　２．９２（ｔ、Ｊ＝５Ｈ２
，２月。

２．２−ジメチルアミノ−４−［（２−Ｎ−フタルイミ
ド）エチル１−チアゾール（３，０９、９，９６ミリモ
ル）をメタール（１００ａｉ！　’）中のヒドラジン（
３０ミリモル）と合し、反応物を室温にて１６時間攪拌
した。白色沈澱物を濾過によって除去し、標記生成物を
濾液の濃縮によって得た（　２．９９．’　ＨＮＭＲに
より判定してフタルイミド副生物により汚染されている
）。この物質をさらに精製することなく使用した。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）： ８．０３（ｍ、２１１）、　７．７７（ｍ、２Ｈ）、　
６．３８（ｓ、ＩＨ）。

３．００（Ｓ、６Ｈ）、　２．９１（ｔ、Ｊ＝６Ｈ２，
２１１）、　２．６４（ｔ、Ｊ＝６Ｈ２，２Ｈ）。

２−ジメチルアミノ−４，５，６，フーチトラヒドロチ
アゾロ［５，４−ｃｌピリジン ３．２−ジメチルアミノー４−（２−アミノエチル）デ
アゾール（１，７１前記製造例参照）とホルムアルデヒ
ド（水中の３１％溶液Ｑ、　７８７　、　９．６ミリモ
ル）と酢酸（０，１５ｍ、　　２．６ミリモル）とをメ
タノール（１００ｒｎＩり中で合した。室温にて２８５
時間の後、反応混合物をさらにホルムアルデヒド（０，
１５ｍｅ　。

１．８ミリモル）で処理し、さらに１６時間攪拌した。

次いで反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、カラムクロ
マトグラフィー（溶出剤：８９：１０：１のり０ロホル
ム：メタノール二Ｉｌ水酸化アンモニウム）により精製
して、標記生成物を白色固体（１，０４ｇ。

５．７ミリモル）として得た。

１８　　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ　３）： ３．８４（ｂｓ、２ｔｌ）　、　３．１１（ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ、２１１）。

３．０４（ｓ、６ｔｌ）、　２．５９（ｍ、２ｔｌ）、
　１．６８（ｂｓ、１Ｈ）。

実施例　Ｊ １．１−ブロモ−４−トノタルイミド−２−ブタノン（
２，５０９，８，４４ミリモル）およびトエチルヂオ尿
素（０，８８９、８，４４ミリモル）をアセトン（８５
ｍ）中で合し、１６時間にわたり加熱還流させた。沈澱
物を濾過し、アセトンで洗浄し乾燥して淡黄色固体を得
、これを酢酸エブールと飽和炭酸カリウム水溶液との間
に分配させた。右機随を分離し、硫酸ナトリウムで脱水
した。溶剤を減圧除去して標記生成物を黄色油状物（２
，０３９、５，３１ミリモル、収率６３％）として得、
これをさらに精製することなく使用した。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）ニ ア、８２（ｍ、２Ｎ）、　７．７０（ｍ、２１１）、　
６．１３（ｓ、１ｔｌ）。

３．９８（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、２日）、　３．２０（ｍ、
２Ｈ）。

２．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈ１，２１１）、　１．２４（ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ、３旧。

２−エール　５ノー４−２−１ノエ　ル　　　−一ル ２．２−エチルアミノ−４−（（２−トフタルイミド）
エチル）チアゾール（２，０３９，５，３１ミリモル）
およびヒドラジン（１５，９ミリモル）をメタノール（
８０ｍ　）中で合し、５０℃にて２時間Ｗ！伴した。こ
の混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤：８９：１０：１のクロ［Ｊホルム：メタ
ノール：濃水酸化アンモニウム水溶液）により精製して
、標記生成物を黄色固体（０，６３ｇ。

３．６８ミリモル、収率６９％）として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ニ ア、３２（ｂｓ、ＩＨ）　、　６．１０（ｓ、ＩＨ）、
　３．１２（ｍ、２１１）。

２．７２（ｔ、Ｊ−７Ｈ２，２１１）、　２．４５（ｔ
、Ｊ＝　１１２．２８）。

１、１０（ｔ、Ｊ−７１１ｚ、３１１）。

２−エチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドＯデア
ゾロ［５，４−ｃｌピリジン ３．２−エチルアミノ−４−（２−アミノエチル）チア
ゾール（０，２０９，１，１７ミリモル）と酢酸（０，
０２ｍ　。

０．３５ミリｔル）とをメタノール（１５ｍ　）に溶解
し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液０．０９５ｍ１！
、　１．１７ミリモル）で処理した。反応物を室温にて
１５分間攪拌し、次いでこれを減Ｊｆ＆！縮しカラムク
ロマトグラフィー（溶出剤：８９：１０：１のクロロホ
ルム：メタノール：ｍ＊Ｍ化アジアンモニウム水溶液か
けた。これは、標記生成物を黄色固体（０，１０５ｇ。

０．５１ミリモル、収率４９％）として与えた。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ニ ア、２２（ｂｔ、Ｊ−５Ｈ２，ＩＨ）　、　３．６１（
Ｓ、２Ｎ）。

３．１７（ｍ、２ｔｌ）、　２．８８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ
、２１）。

２．３７（ｍ、２Ｈ）、　１．１２（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、
３１１）。

１倉璽−上 ５−アセデル−２−グアニジノ−４，５，６，７−テト
ラヒシロチアゾロ［５，４−ｃｌピリジン １、ドアセチル−３−プロモー４−ピペリドン臭化水素
Ｉｌｌ塩（１２，０９９、４０ミリモル）をエタノール
（４０ｔａｌｌ’）中のアミノイミノメチルチオ尿素（
４，７３５９゜４０ミリモル）の懸濁物に７０℃にて添
加した。添加が完了した復、反応混合物を４０℃にて４
８時間攪拌した。水酸化ナトリウム（１，６９，４０ミ
リモル）を添加し、次いで４０℃にてさらに７２時ＢＷ
Ａ拌した。

溶剤の除去は粗製油状物を与え、これをカラムクロマト
グラフィー（溶出剤：８９：１０：１のクロ１−１ホル
ム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）にかけて標記
生成物（８２２〜、３．４ミリモル、収率９％）を得た
。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ６．８４（ｂｓ、４１１）　、　４．５０および４．４
６（ｂｓ、２Ｎ）　。

３．７２（１１，２１１）、　２．６３および２．５１
（ｂｓ、２＋１）　。

２．１１および２．０６（ｓ、　３１１）。

２−グアニジノ−４，５，６，７−テトラヒ゛ロチアー
ロ２．５−アセチル−２−グアニジノ−４，５，６，７
−テトラヒドロチアゾロー（５，４−ｃｌピリジン（２
３２，４１９。

０、９７１ミリモル）をエタノール（７ｍｌ！　）と混
合し、水酸化ナトリウムの水溶液（１，４６Ｍ溶液１．
９８ｄ。

２．９ミリモル）で処理した。この反応混合物を８１℃
まで７２時間加熱し次いで減圧濃縮した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：８９：１０：１のりＯ
Ｌｌホルム：メタノール二ｍ水酸化アンモニウム）によ
り精製して、油状の標記生成物（１２９，９ａｇ、　０
．６６ミリモル、収率６８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）： ６．７５（ｂｓ、５Ｈ）　、　３．６４（ｂｓ、２Ｈ）
　。

２．９３（ｂｓ、２Ｈ）　、　２．４３（ｂｓ、２Ｈ）
。

デアゾロ［５，４−ｃｌピリジン １．アセトン（１６０ｔｉり中のＮ−アセデル−３−ブ
ロモ−４−ピペリドン臭化水素酸塩（５，０９，１６，
６ミリモル）を６０℃まで加熱し、トリエチルアミン（
２，３１ｍ１！、　３３．１ミリモル）およびチオアセ
タミド（１，２４ｇ、　１６．６ミリモル）で処理した
。反応混合物を２４時間にわたり加熱還流させ、次いで
冷却し濾過して黄色固体を得、これをカラムクロマトグ
ラフィー（溶出剤：８９：１０：１のクロロホルム：メ
タノール：濃水酸化アンモニウム水溶液）によりｖ３製
した。標記生成物が黄色油状物（９９５１９。

５．１ミリモル、収率３１％）として得られた。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６”）： ４．６８および４．６４（ｂｓ、２１１）　、　３．７
４（ｍ、２Ｈ）。

２．８２および２．６９（ｍ、２Ｎ）、　２．１３およ
び２．０９（ｓ、３１１）。

２−メチル−４５６，７−テトラヒ゛ロチア１０［５，
４ゴ上よ県り２之 ２．５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロブーアゾロー（５，４−ｃｌピリジン（９９０
，４１１１９、５，０５ミリモル）をエタノール（２３
ｄ　）に溶解し、水（３，３ａｉりにおける水酸化ナト
リークム（０，１２ｇ、　３ミリモル）で処理した。こ
の溶液を５０℃まで４０時間加熱し、さらに水酸化ナト
リウム（１，０１９，２５ミリモル）で処理し、さらに
３２時間にわたり加熱還流させた。

エタノールを減圧除去し、水性残留物を塩化メチレンで
３回抽出した。硫酸カリウム上に水層を吸着させ、次い
でこの塩をメタノールで洗浄した。

有機層を合して減圧濃縮し、得られた黄色油状物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出剤：８９：１０：１のクロ
ロホルム：メタノール二Ｉｌ水酸化アンモニウム水溶液
）にかけて標記生成物を黄色固体（３１１１ＩＩｇ、　
　２．０ミリモル、収率４０％）として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ３．８３（ｓ、２ｔｌ）、　２．９７（ｔ、Ｊ＝６１！
ｚ、２１１）、　２．６０（＋＋＋、５旧。

チオシアン酸アンモニウム（５，５４ｇ、　７２．８ミ
リモル）を水（４５０ｍ　）と混合し、８０℃まで加熱
した。

水（２００ｄ　）におけるドアセチル−３−ブロモ−４
−ピペリドン臭化水素酸塩（２０，０ｙ　、　６６．２
ミリモル）の溶液を３時間かけて適加した。次いで、反
応物を８０℃にて１６時間攪拌した。反応溶液（粗製の
Ｎ−アセチル−３−チオシアナト−４−ピペリドンを含
有）を製塩１１！（１２Ｍ溶液６ｍ、９３ミリモル）で
処理し、２時間にわたり加熱還流させた。次いで反応混
合物を凍結乾燥し、残留物をメタノール中に溶解させ濾
過した。沈澱物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：
８９：１０：１のクロロホルム：メタノール：濃水酸化
アンモニウム）により精製して標記生成物を白色固体と
して得た。１．１）、　２０８℃（分解）（０，６０ｇ
、　　３．８ミリモル、収率６％）。

１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ３．４０（ｍ、２１１）、　３．３０（ｖｂｓ、ＩＨ）
、　２．８９（ｔ、Ｊ＝６ｔｌｚ。

２Ｈ）　、　２．２０（ｍ、２Ｈ）。

実施例　Ｎ １．１−トリフェニルメチル−４−ピペリドン（０，２
３９９，０，７０ミリモル）をメトキシビス（ジメチル
アミノ）メタン（１，７５ｄ）に添加し、反応混合物を
５０℃にて１６時間攪拌した。次いで揮発物を減圧除去
して黄色固体を得、これをエーテルと共に粉砕し、空気
乾燥して、標記生成物を淡黄色固体（０，１７９ｇ、　
０１４５ミリモル、収率６４％）として得た。

１８　　ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）ニ ア、　５６−７．１５（ＩＩＩ、１６旧、　３．３３（
ｂｓ、２Ｈ）　。

２．９１（Ｓ、６１１）、　　２．６−２．５（ｍ、４
Ｈ）　　。

２．２−（（ジメチルアミノ）メチレンクー１−トリフ
ェニルメチル−４−ピペリドン（０，１７２ｇ、　　０
．４３４ミリモル）を酢酸エチル（４ｄ）に溶解し、炭
酸グアニジン（４ｊｍ３．　０．２６０ミリモル）で処
理した。

反応混合物を１６時間にわたり加熱還流させ、次いで減
圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
出剤−３；１の酢酸エチル：ヘキサン）による残留物の
精製は標記生成物を黄色油状物（８３Ｒｇ、　０．２１
ミリモル、収率４８％）として与えた。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）ニ ア、９０（ｓ、１Ｎ）、　７．４６（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
、６Ｎ）　、　７．３５（ｔ、Ｊ＝７ｔｌｚ、６Ｎ）、
　７．２２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｎ）、　６．３６（ｂ
ｓ、２Ｈ）　、　３．１５（ｂｓ、２Ｈ）　、　２．８
３（ｂｓ、２Ｈ）　。

２、４５（ｂｓ、　２＋１）　　。

３．２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−
トリフェニルメチルビリド−（４，３−ｄｌ−ピリミジ
ン（８０■。

０．２０ミリモル）を水（０，５ｍ＞および酢酸（０，
５ｍ）と混合し、水蒸気浴上にて５分間加熱した。アセ
トンの添加は均質混合物を与えた。溶剤を除去して油状
物を得、これをフラッシュカラムク【」マドグラフィー
（溶出剤：８９：１０：１のクロロホルム：メタノール
：８１水酸化アンモニウム）で精製して標記生成物（２
４，３ｔｙｐ、　０．１６ミリモル、収率８０％〉を得
た。

１ＦＩ　　　　　ＮＭＲ（ＣＤ　　３　００）　　　ニ
ア、９８（ｓ、ｔｔｌ）、　３．８０（ｓ、２ｔｌ）、
　３．１２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２ｔｌ）。

２．７１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２旧。

１、グリセリン（１３８，１５９，１，５モル）を「ス
ルホ−ミックス」　にトロベンゼンと発煙硫酸との混合
物、Ｗ、　Ｐ、　Ｕｔｅｒｍｏｈｌｅｎ　、　Ｊ　、　
Ｑｒｇ、　Ｃｈｅｍ　。

第８巻（１９４３）　、第５４４頁参照）の水冷混合物
に適加した。４−アミノピリジン（５４，４６９、０，
６モル）を添加した後、水（２２５ｄ　）を急速適加し
て温度を８０℃まで上昇させた。この反応混合物を均質
になるまで攪拌し、次いで１３５℃まで４８時間加熱し
た。

次いで、これを冷却し、１ｊの氷水中に注ぎ込み、ｐｌ
＋を水酸化ナトリウムベレットの添加によって１３に調
整した。、得られたＩＩＩ厚沈厚物澱物過によって除去
し、濾液を塩化メチレン（２ｘ２　ｊ！　）で抽出した
。有機抽出物を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し
、濃縮して粗生成物を得、これをカシムクロマトグラフ
ィー（９８：２の塩化メチレン：メタノール）により精
製した。標記生成物がコハク色油状物として得られ、こ
れは静置すると結晶化した（１３．ＬＪ　、　０．１１
モル、収率１８％）。

６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジン ２．１．６−ナフチリジン（１３，７５Ｊ　、　　１０
５ミリモル）および臭化ベンジル（３６，０５ｇ、　　
２１０ミリモル）をアセトニトリル（２００Ｉｄ）中で
合し、薄層クロマトグラフィーにより１．６−ナフチリ
ジンが検出されなくなるまで加熱還流させた。溶剤を減
圧除去した後、残留物をエーテルで数回洗浄し、メタノ
ール（７００ｒｒｆｌ　）に溶解させた。水（２５０ｄ
　）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。硼水素化ツー
トリウム（２０，８ｇ　、　　５５０ミリモル）の適加
は激しくガスを発生させ、かつ温度を僅かに上昇させた
。この反応混合物を室温まで加温しかつ１８時間攪拌し
た。

次いで溶剤を減圧除去し、残留物を水（７５０ｍｌ！　
）と塩化メチレン（３００ｄ　）との間に分配した。水
層をさらに塩化メチレン（２Ｘ　３００　ｍ　＞で抽出
し、有機抽出物を合して水で１回および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で１回洗浄した。溶剤の除去は暗コハク色泡
状物を与え、これをカラムクロマトゲラフィー（９９：
１の塩化メチレン：メタノール）により精製して標記生
成物（１２，１！？　、　５４ミリモル、収率５１％）
を得た。

５．６，７．８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
３．６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
，６−ナフチリジン（５，０９，２２，３ミリモル）を
酢酸（１５０ａｇ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジ
ウム（２，５ＳＪ）で処理した。この反応混合物を４０
ｐｓｉｏの水素により５５℃にてバー水素化装置で１８
時間処理し、次いで混合物をスーパービルで濾過した。

濾液を蒸発させてコハク色の油状物を得、これを６Ｎ水
酸化ナトリウム溶液に溶解しトルエン（２Ｘ　５０ｄ　
）および塩化メチレン（２Ｘ　５０ｍｊ！　）　’１：
：抽出１ノだ。有機抽出物を合して硫酸マグネシウムで
脱水し、減圧濃縮して標記生成物を淡コハク色油状物（
２，８ｙ　、　２１ミリモル、収率９４％）として得た
。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I （式中、Ｙは独立して（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３）ヒドロキシアルキル、ビニル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿３）ハロアルキル（ここでハロはフルオロもし
   くはクロルである）、シクロプロピル、ｏ，ｐ−ジフル
   オロフェニルまたはｐ−フルオロフェニルであり、 Ａは独立してＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＯＣＨ＿
   ３もしくはＮであり、或いはＡは炭素であり、ＡとＹと
   は一緒になって式： ▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を形成し得、ここでＺは酸素もしくは ＣＨ＿２でありかつＲ＾３は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）
   アルキルもしくはハロメチル（ここでハロはフルオロも
   しくはクロルである）であり、 Ｒ＾１はヒドロキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルコキシ、
   アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）アルキルアミノもしくはＯ
   Ｍであり、ここでＭは医薬上許容しうる陽イオンであり
   、かつ Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であり、ここでＱはＯ、ＳもしくはＮＨであり、Ｘは水
   素またはＣＨ＿２ＮＨＲ＾４、ＮＨＲ＾４もしくは（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）アルキルスルホニルの１種もしくは２種
   であり、ここでＲ＾４は水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）アルキルであり、Ｒ＾５は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）
   アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノ（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）アルキル、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルアミノ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、フェ
   ニルアミノ、ピリジルアミノもしくは（Ｈ＿２Ｎ）＿２
   Ｃ＿＝Ｎであり、ｐは１でありかつｍは１もしくは２で
   あり、またはｐは２でありかつｍは１であり、さらにｎ
   は０もしくは１である〕 を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
2. （２）Ｒ＾１がヒドロキシであることを特徴とする請求
   項１記載の化合物。
3. （３）ＡがＣ−Ｈであることを特徴とする請求項１また
   は２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾２が６−〔５，６，７，８−テトラヒドロ−
   １，６−ナフチリジン〕であることを特徴とする請求項
   １〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾２が５−（２−Ｒ＾５−置換４，５，６，７
   −テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル）であ
   り、かつＲ＾５が請求項１記載の意味を有することを特
   徴とする請求項１または２記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾５がアミノもしくは３−ピリジルであること
   を特徴とする請求項５記載の化合物。
7. （７）化合物が ７−〔５−（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒド
   ロチアゾロ［５，４−ｃ］−ピリジル）〕−１−エチル
   −６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
   リン−３−カルボン酸、 ７−〔５−（２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒド
   ロチアゾロ［５，４−ｃ］−ピリジル）〕−１−シクロ
   プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
   ソ−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
   −７−〔５−（２−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
   ドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル）〕−４−オキソ
   −キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
   −４−オキソ−７−〔５−（２−（３−ピリジル）アミ
   ノ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−
   ｃ］ピリジル）〕−キノリン−３−カルボン酸、 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
   キソ−７−〔６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１
   ，６−ナフチリジン）〕−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
   −４−オキソ−７−〔６−（５，６，７，８−テトラヒ
   ドロ−１，６−ナフチリジン）〕−１，８−ナフチリジ
   ン−３−カルボン酸、 ７−〔６−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒド
   ロピリド［４，３−ｄ］ピリミジル）〕−１−シクロプ
   ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
   −キノリン−３−カルボン酸、 １−ビニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
   キソ−７−〔６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１
   ，６−ナフチリジン）〕−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
   −４−オキソ−７−〔６−（５，６，７，８−テトラヒ
   ドロ−１，６−ナフチリジン）〕−キノリン−３−カル
   ボン酸、９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
   −７−オキソ−１０−〔６−（５，６，７，８−テトラ
   ヒドロ−１，６−ナフチリジン）〕−７Ｈ−ピリド〔１
   ，２，３−ｄｅ〕−１，４−ベンゾキサジン−６−カル
   ボン酸、 ６−フルオロ−１−メチルアミノ−１，４−ジヒド［１
   −４−オキソ−７−〔６−（５，６，７，８−テトラヒ
   ドロ−１，６−ナフチリジン）〕−キノリン−３−カル
   ボン酸、６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−〔６−（５，６
   ，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン）〕−
   キノリン−３−カルボン酸、もしくは ６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソ−１−〔６−（５，６，７，８−
   テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン）〕−キノリン−
   ３−カルボン酸、 またはこれらの医薬上許容しうる酸付加塩もしくは塩基
   性塩であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
8. （８）請求項１記載の化合物を医薬上許容しうるキャリ
   ヤと混合してなる抗菌性組成物。（９）抗菌剤として使
   用する薬物を製造するための、請求項１〜７のいずれか
   一項に記載の式 I を有する化合物の使用。