JPH0477750B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（） 〔式中Ｒはカルキシル基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基又はニトリル基を示
し、R¹は水素原子又は低級アルキル基を示す〕
で表わされる新規チアゾール誘導体及びその塩に
関するものである。 塩の種類には塩酸、硫酸等の無機酸又は酒石
酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸等の有機
カルボン酸及びメタンスルホン酸、パラトルエン
スルホン酸等の有機スルホン酸等の酸付加塩を、
また、Ｒがカルボキシル基であるときにはナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ
土類金属塩でもよい。 本発明の新規チアゾール誘導体は以下に述べる
方法によつて製造することができる。即ち、一般
式 〔式中R¹は水素原子又は低級アルキル基を表
わす〕で示された５−（２−ハイドロオキシエチ
ル）チアゾール誘導体を一般式 で示されるフエノール誘導体とテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等の溶媒中、
トリフエニルホスフイン及びアゾジカルボン酸ジ
エチルエステルの存在下に溶媒の沸点以下の温度
にて反応させて製造することが出来る。但し式(1)
でＲがカルボキシル基のものは前記反応式に従つ
て得たＲが低級アルコキシカルボニル基の化合物
を苛性アルカリ又は酸によつて加水分解すること
によつて製造される。 一般式（）でR¹が水素原子のものは次に示
した方法にても製造することができる。一般式
（）の化合物をナトリウムアルコラート存在下
にアルコール中２−（４−ハロゲノブチルオキシ）
−テトラヒドロピランと溶媒の沸点の温度にて反
応させて一般式 で示される化合物を製し、これをエタノール、メ
タノール等のアルコール溶媒中、パラトルエンス
ルホン酸のような酸と加熱して一般式 で示された化合物を製し、これをジクロロメタン
中ピリジニウムクロロクロメートにて酸化して一
般式 で示される化合物を製し、これをジクロロメタン
中、ジオキサンと臭素のコンプレツクスにつて臭
素化して一般式 で示される化合物を製し、これをメタノール、エ
タノール等のアルコール系の溶媒中、チオ尿素と
溶媒の沸点以下の温度で反応させて一般式 で示される２−アミノチアゾール誘導体を製し、
これをリン酸、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸中又は
その混合液中−10〜５℃の低温にて亜硝酸ナトリ
ウムと反応させジアゾニウム塩とした後、塩化第
一銅と０℃以下の温度で反応させて得られる次の
一般式 〔前記式中Ｒは低級アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基又はシアノ基を表わす〕で示され
る２−クロロチアゾール誘導体を氷酢酸中で亜鉛
末と反応させて目的の本発明の化合物（一般式
（）を製しうる。但し一般式でＲがカルボニ
ル基である化合物は上の方法で製した一般式で
Ｒが低級アルコキシカルボニル基である化合物を
苛性アルカリ又は鉱酸を用いて加水分解すること
により製しうる。 この様にして製造した本発明の目的物である一
般式（）の化合物はトロンボキサンA₂合成酵
素阻害作用を有しており、トロンボキサンA₂が
関与する疾患すなわち狭心症、心筋梗塞等のよう
な虚血性心疾患又は脳血管障害による疾患及び血
栓症の治療、予防に有用である。 なお、トロンボキサンA₂はアラキドン酸より
生合成される生理活性物質で、その生理作用は血
小板凝縮作用と血管収縮作用が知られている。狭
心症等の心疾患患者でトロンボキサンA₂の産生
が亢進している患者が知られ、トロンボキサン
A₂の産生亢進が虚血性心疾患の一要因と考えら
れている。 本発明の化合物のトロンボキサンA₂（TXA₂）
合成粗害作用はラツト血液より得られる多血小板
血漿（PRP）にアラキドン酸を添加して産生さ
れるトロンボキサンA₂の安定代謝物のトロンボ
キサンB₂の産生量を特異的放射免疫分析法（ラ
ジオイムノアツセイ法、RIA法）にて測定してコ
ントロールに比して化合物のトロンボキサンA₂
合成に対する50％阻止濃度（IC₅₀，単位モル濃
度）を求めた。またこの際に、インドメタシンの
様にアラキドン酸からプロスタグランデインH₂
の産生酵素であるシクロオキシゲナーゼの作用を
抑制する薬物によつてもトロンボキサンA₂の産
生は抑制されるが、この時は他のプロスタグラン
デイン、例えばプロスタグランデインF₂
（PGF₂）、プロスタグランデインF_2a、プロスタサ
イクリン（PGI₂）の産生も抑制する。一方トロ
ンボキサンA₂合成酵素の阻害によつてはプロス
タグランデインF₂やプロスタグランデインF_2aの
産生量は不変か又は増加することが知られてい
る。PGI₂は血管拡張作用、血小板凝集阻害作用
を有しており、シクロオキシゲナーゼの様に
PGI₂の産生を抑制する化合物は虚血性心疾患等
の予防・治療には好ましくなく選択性のあるトロ
ンボキサンA₂合成酵素阻害作用を有する薬物が
望まれる。そこで本発明化合物のトロンボキサン
A₂合成酵素阻害作用の選択性を次に述べる方法
にて調べた。 先のトロンボキサンB₂産生量を測定すると同
時にプロスタグランデインF₂の産生量をRIA法
により測定してプロスタグランデインF₂産生増
加量とトロンボキサンB₂産生抑制量の比により
トロンボキサンA₂合成抑制の選択性指標を求め
た。 以上の生物試験により本発明化合物は選択性あ
るトロンボキサン合成酵素阻害作用が有ることを
見出した。またその活性の強さは既知のトロンボ
キサン合成酵素阻害作用が知られているｐ−〔２
−（１−イミダゾリル）エトキシ〕安息香酸塩酸
塩（ダゾキシベン）より高活性であることを見出
した。 以下本発明を実施例及び試験例にて説明する。 実施例 １ ４−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
エトキシ〕安息香酸エチルエステル塩酸塩 ４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チ
アゾール3.6ｇとｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
4.18ｇとトリフエニルホスフイン6.59ｇをテトラ
ヒドロフラン60mlに溶かし氷冷する。これにアゾ
ジカルボン酸ジエチルエステル4.38ｇとテトラヒ
ドロフラン15mlの溶液を滴下する。氷冷下に15分
間撹拌した後、室温にて1.5時間撹拌した後、減
圧濃縮する。残渣にベンゼン100mlを加え2N塩酸
にて抽出する。塩酸層を合わせ2N水酸化ナトリ
ウムにて中和しクロロホルムにて抽出する。抽出
液を水洗し硫酸ナトリウム上乾燥後、減圧濃縮す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトに
て精製する。クロロホルムにて溶出して４−〔２
−（４−メチルチアゾール−５−イル）エトキシ〕
安息香酸エチルエステルの無色油状物5.3ｇを得
る。 得られた油状物1.5ｇを少量のエタノールに溶
かし、20％塩化水素エタノール溶液を加え減圧固
する。残渣をエタノールより再結晶して標記化合
物の無色プリズム晶1.3ｇを得る。融点153〜157
℃。 赤外線吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1：2980，1710，
1605 元素分析値 C₁₅H₁₇NO₃S・HClとして 計算値 Ｃ 54.96，Ｈ 5.53，Ｎ 4.27 実験値 Ｃ 54.74，Ｈ 5.52，Ｎ 4.31 実施例 ２ ４−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）
エトキシ〕安息香酸塩酸塩 実施例１で製造した４−〔２−（４−メチルチア
ゾール−５−イル）エトキシ〕安息香酸エチルエ
ステル3.2ｇを2N水酸化ナトリウム50ml、エタノ
ール50mlと共に３時間加熱還流した後、減圧濃縮
する。残渣を水に溶かし、2N塩酸にて酸性とし
析出する粉末を凝集し、メタノールより再結晶し
て標記化合物の無色針状晶2.3ｇを得る。融点208
〜21℃。 赤外吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1：3380，1680，1600 元素分析値 C₁₃H₁₃NO₃S・HClとして 計算値 Ｃ 52.08，Ｈ 4.70，Ｎ 4.67 実験値 Ｃ 52.13，Ｈ 4.63，Ｎ 4.91 実施例 ３ ４−〔２−（チアゾール−５−イル）エトキシ〕
安息香酸エチルエステル塩酸塩 (1) ４−〔４−（テトラヒドロピラン−２−イル）
ブトキシ〕安息香酸エチルエステル ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル25.9ｇ
をナトリウム3.58ｇをエタノール200mlに溶かし
た溶液に加え、続いて２−（４−クロロブチルオ
キシ）テトラヒドロピラン30ｇを加えて２日間加
熱還流した後、減圧濃縮し残渣をベンゼンにて抽
出し、抽出液を水、2N水酸化ナトリウム、水に
て順次洗浄、硫酸ナトリウム上乾燥後減圧濃縮し
て標記化合物の無色油状物48.1ｇを得る。 (2) ４−（４−ヒドロキシブトキシ）安息香酸エ
チルエステル (1)で得られた化合物48.1ｇをｐ−トルエンスル
ホン酸0.2ｇと共にエタノール250ml中1.5時間加
熱還流後水100mlを加えて減圧下にエタノールを
留去する。残液をベンゼンにて抽出し、抽出液は
2N水酸化ナトリウム、水にて順次洗浄、硫酸ナ
トリウム上乾燥後、減圧濃縮して標記化合物の無
色油状物26.5ｇを得る。 (3) ４−（３−ホルミルプロポキシ）安息香酸エ
チルエステル (2)で製造した化合物26.5ｇとジクロロメタン22
mlよりなる溶液をピリジニウムクロロクロメート
35.6ｇをジクロロメタン220mlにけん濁した溶液
に滴下し、室温にて1.5時間撹拌する。反応液に
エーテル220mlを加え不溶物を傾斜法にて除去し、
上澄液を減圧濃縮する。残渣をエーテルにて抽出
する。抽出液は水洗、硫酸ナトリウムにて乾乾燥
後減圧濃縮し、標記化合物の無色油状物21.5ｇを
得る。 (4) ４−〔２−（２−アミノチアゾール−５−イ
ル）エトキシ〕安息香酸エチルエステル塩酸塩 ジオキサン３mlにて臭素１mlを加え10分間室温
で撹拌する。ジクロロメタン10mlを加え、かきま
ぜ均一な溶液とし、これを４−（３−ホルミルプ
ロポキシ）安息香酸エチルエステル4.72ｇのジク
ロロメタン10mlの氷冷した溶液中に窒素気流下に
３時間を要して滴下する。滴下後氷冷、窒素気流
下に30分間撹拌した後炭酸ナトリウム1.5ｇ、水
６mlよりなる溶液を30分を要して滴下後、更に撹
拌を１時間続ける。反応液をクロロホルムにて抽
出し、抽出液を水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶
液、水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥後
減圧濃縮すれば粗製の４−（３−ブロモ−３−ホ
ルミルプロポキシ）安息香酸エチルエステルの淡
黄色油状物6.1ｇを得る。 上で得た粗製の４−（３−ブロモ−３−ホルミ
ルプロポキシ）安息香酸エチルエステル6.1ｇを
エタノール40mlに溶かし、チオ尿素1.47ｇを加え
室温にて13時間撹拌した後、２時間加熱還流す
る。反応液を2N水酸化ナトリウムにて中和した
後、減圧濃縮する。残液をクロロホルムにて抽出
し、抽出液は水洗、硫酸ナトリウム上乾燥した
後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトにて精製する。クロロホルムにて溶出して
（４−〔２−（２−アミノチアゾール−５−イル）
エトキシ〕安息香酸エチルエステルの無色油状物
を得る。 この油状物を20％塩化水素エタノール溶液に溶
かし減圧乾固する。残渣をエタノール、エーテル
の混液より再結晶し、標記化合物の無色プリズム
晶2.07ｇを得る。融点174〜182℃。 元素分析値 C₁₄H₁₆N₂SO₃・HClとして 計算値 Ｃ 51.14，Ｈ 5.21，Ｎ 8.52，Cl
10.78 実験値 Ｃ 50.76，Ｈ 5.03，Ｎ 8.52，Cl
10.87 (5) ４−〔２−（チアゾール−５−イル）エトキ
シ〕安息香酸エチルエステル塩酸塩 (4)で得た４−〔２−（２−アミノチアゾール−５
−イル）エトキシ〕安息香酸エチルエステル1.4
ｇを85％リン酸17mlにけん濁し、10℃に冷やし、
濃硝酸８mlを加える。その後−10℃に冷やし、こ
れに悪硝酸ナトリウム364mgを少量の水に溶かし
た溶液を滴下する。滴下後、−10〜−５℃にて２
時間撹拌する。この溶液を氷冷した塩化第一銅
3.8ｇと濃塩酸５mlの混液中に−５〜０℃を保ち
つつ滴下する。滴下後、０℃以下にて更に1.5時
間撹拌した後水10mlを加え、2N水酸化ナトリウ
ムにて中和し濃アンモニア水を加えて弱アルカリ
性とする。クロロホルムにて抽出し、抽出液は硫
酸ナトリウム上乾燥した後、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトにて精製する。クロ
ロホルム溶出液より４−〔２−クロロチアゾール
−５−イル）エトキシ〕安息香酸エチルエステル
の淡黄色油状物1.18ｇを得る。このものはそのま
ま次の反応に使用した。 上で得られた４−〔２−（２−クロロチアゾール
−５−イル）エトキシ〕安息香酸エチルエステル
1.18ｇを氷酢酸10mlに溶かし、90〜100℃に加熱
し亜鉛末520mgを少しづつ加える。更に２時間加
熱還流した後、不溶物を濾去する。濾液を減圧濃
縮し、残渣をクロロホルムに溶かし、2N水酸化
ナトリウム、水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウム
上乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトにて精製する。クロロホルム溶出液よ
り４−〔２−（チアゾール−５−イル）エトキシ〕
安息香酸エチルエステルの淡黄色油状物760mgを
得る。¹ HNMR（重クロロホルム）δ： 1.36（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CO₂CH₂CＨ ₃） 3.34（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−Ｏ−CH₂CＨ ₂−） 4.22（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−OCＨ ₂CＨ ₂−） 4.33（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−CO₂CＨ ₂CH₃） 6.91（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，ベンゼン環水素） 7.71（1H，ｓ，チアゾール２位水素） 7.97（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，ベンゼン環水素） 8.66（1H，ｓ，チアゾール４位水素） 得られた油状物を少量のエタノールに溶かし20
％塩化水素エタノール溶液を加え減圧乾固し、残
渣をエタノール、エーテル混液にて再結晶して標
記化合物の無色粉末を得る。融点116〜126℃。 元素分析値 C₁₄H₁₅N₁O₃Si・HClとして 計算値 Ｃ 53.59，Ｈ 5.14，Ｎ 4.46 実験値 Ｃ 53.19，Ｈ 5.14，Ｎ 4.38 実施例 ４ ４−〔２−（チアゾール−５−イル）エトキシ〕
安息香酸ナトリウム塩 実施例３で製した４−〔２−（チアゾール５−イ
ル）エトキシ〕安息香酸エチルエステル640mgを
メタノール15mlに溶かし水酸化ナトリウム140mg、
水５mlの溶液を加えて24時間室温で撹拌した後、
１時間加熱還流する。減圧濃縮し残渣を水５mlに
溶かし2N塩酸にて中和する。析出する粉末を濾
過して粗製の４−〔２−（チアゾール−５−イル）
エトキシ〕安息香酸4.31mgを得る。これを水酸化
ナトリウム70mg、水７mlの溶液に溶かし減圧濃縮
する残渣をエタノール−エーテル混液より再結晶
して標記化合物の無色粉末を得る。融点280℃以
上。 元素分析値 C₁₂H₁₀N₁O₃S₁Naとして 計算値 Ｃ 53.13，Ｈ 3.71，Ｎ 5.16 実験値 Ｃ 52.72，Ｈ 3.98，Ｎ 5.17 試験例 invitro血小板TXA₂生成抑制試験 PRP（多血小板血漿）の調製 体重280〜320ｇの雄性ウイスター今道系ラツト
よりペントパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてク
エン酸加血（血液９容に対して3.13％クエン酸ナ
トリウム１容を添加）を採取し、室温、230×ｇ
で７分間遠心した。得られた上清（PRP）を
PPP（乏血小板血漿）で希釈して、血小板数を５
×10⁸個／mlに調整した。PPPはPRP分離後の残
渣を1500×ｇで10分間遠心して調製した。 TXA₂及びPGE₂生成反応とその測定 検体溶液10μlに上記のPRP90μlを加え１分間振
とうしたのち、この混合液90μlをとつて5mMの
アラキドン酸Na溶液10μlと合一し、室温で振と
うした。５分間振とうしたのちこの混液の10μlを
とつて100μMのフルルビプロフエン溶液90μl中に
加え反応を停止した。反応液を1000×ｇで５分間
遠心し、得られた上清中のTXB₂（TXA₂の安定
分解物）とPGE₂濃度をMorrisらのラジオイムノ
アツセイ法（Prostaglandins21，7711981）に従
つて測定した。各検体及び試薬は生食液またはメ
タノールに濃厚溶液となるように溶解し、生食液
で適当な濃度まで希釈して用いた。 TXA₂合成抑制率を下記式にて算出し、TXA₂
合成抑制活性を、50％の阻害率を示す検体の濃度
（IC₅₀）で表わした。 抑制率＝100 −（検体添加時のTXB₂濃度／対照のTXB₂濃度×100
） 血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制によ
り、TXB₂のみならず、PGE₂及びPGF_2aの生成
が抑制されること（Hambergら、Proc.Nat.
Acad.Sci.USA，71，3824，1974）、逆に、TXA₂
合成酵素の欠乏または抑制によりPGE₂，PGF_2a
及びPGD₂の生成が増加すること（Defreynら、
Brot.J.Haematol.4929，1981）が知られている。
そこで、下記式にて、TXA₂合成抑制の選択性指
標を算出し、TXA₂合成酵素とシクロオキシゲナ
ーゼの両酵素に対する作用の関係を示した。 TXA₂合成抑制の選択性指標＝検体添加時のPGE₂生成量−
対照のPGE₂生成量／対照のTXB₂生成量−検体のTXB₂生成
量 この数値が大きいほど、TXA₂合成抑制作用が
強く、シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いこと
を意味する。 試験例にて得られたTXA₂合成抑制活性を下表
に示した。物質番号は実施例番号により得られた
化合物を示す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒはカルボキシル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、カルバモイル基又はニトリル基を示
   し、R¹は水素原子又は低級アルキル基を示す で表わされるチアゾール誘導体及びその塩。