JPH0125742B2

JPH0125742B2 -

Info

Publication number: JPH0125742B2
Application number: JP55136901A
Authority: JP
Inventors: Minoru Uchida; Takao Nishi; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-09-30
Filing date: 1980-09-30
Publication date: 1989-05-19
Also published as: JPS5759856A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なベンゼン誘導体およびその塩
に関する。さらに詳しくは本発明は一般式［式中、R¹はフエニル基、ナフチル基、また
はベンズイミダゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾ
リル、１，２，４−トリアゾリル、ピリミジニ
ル、ピリジル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル
および４，５−ジヒドロチアゾリルから選ばれる
５員または６員不飽和ヘテロ環基を示し、該ヘテ
ロ環基は、アミノ基、低級アルキル基および水酸
基から選ばれる１〜２個の置換基を有していても
よい。Ａはトリメチレン基を示す］で表わされるベンゼン誘導体およびその塩に関す
る。本発明の一般式(1)のベンゼン誘導体は新規化合
物であり、抗潰瘍作用および消炎作用を有し、抗
潰瘍剤および消炎剤として有用である。本明細書において、低級アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert−ブチル基などを例示できる。本発明の代表的な化合物を以下に列挙する。４−（１−ナフチル）チオブチロフエノン４−（２−ナフチル）チオブチロフエノン３−（１−ナフチル）チオプロピオフエノン３−（２−ナフチル）チオプロピオフエノン４−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン３−（６−メチルベンズイミダゾール−２−イ
ル）チオプロピオフエノン３−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオプ
ロピオフエノン３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオプロピオフエノン４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオブチロフエノン４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオブチロフエノン４−（５−ヒドロキシ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオブチロフエノン３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオプロピオフエノン３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオプロピオフエノン３−（５−ヒドロキシ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオプロピオフエノン４−（イミダゾール−２−イル）チオブチロフ
エノン４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オブチロフエノン４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）チ
オブチロフエノン４−（１−メチルイミダゾール−５−イル）チ
オブチロフエノン４−（１−エチルイミダゾール−２−イル）チ
オブチロフエノン３−（１−メチルイミダゾール−５−イル）チ
オプロピオフエノン３−（１−エチルイミダゾール−２−イル）チ
オプロピオフエノン３−（１−メチルイミダゾール−５−イル）チ
オプロピオフエノン３−（１−エチルイミダゾール−２−イル）チ
オプロピオフエノン３−（１−イソプロピルイミダゾール−２−イ
ル）−チオプロピオフエノン４−フエニルチオブチロフエノン３−フエニルチオブチロフエノン３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）チオプロピオフエノン４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン４−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン４−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２−イル）チオブチロフエノン３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオプロピオフエノン３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオプロピオフエノン４−（１，２，４−トリアゾール−２−イル）
チオブチロフエノン４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオブチロフエノン４−（４−メチル−５−エチル−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）チオブチロフエノン４−（４−エチル−５−メチル−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）チオブチロフエノン３−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオプロピオフエノン３−（４−メチル−５−エチル−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）チオプロピオフエノン３−（４−エチル−５−メチル−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）チオプロピオフエノン４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン３−（ピリミジン−２−イル）チオプロピオフ
エノン４−（５−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン４−（ピリミジン−２−イル）チオブチロフエ
ノン４−（４−エチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン３−（４−アミノピリミジン−２−イル）チオ
プロピオフエノン４−（５−エチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン４−（２−メチルピリミジン−５−イル）チオ
ブチロフエノン４−（４−メチルピリミジン−５−イル）チオ
ブチロフエノン３−（１，２，４−トリアゾール−５−イル）
チオプロピオフエノン４−（２−エチルピリミジン−５−イル）チオ
ブチロフエノン４−（４−エチルピリミジン−５−イル）チオ
ブチロフエノン４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン４−（ピリジン−３−イル）チオブチロフエノ
ン４−（ピリジン−４−イル）チオブチロフエノ
ン３−（ピリジン−２−イル）チオプロピオフエ
ノン３−（６−メチルピリジン−２−イル）チオプ
ロピオフエノン３−（ピリジン−３−イル）チオプロピオフエ
ノン４−（４−アミノピリジン−２−イル）チオブ
チロフエノン３−（ピリジン−４−イル）チオプロピオフエ
ノン４−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）チ
オブチロフエノン４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエノン４−（４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル）
チオブチロフエノン４−（４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル）
チオブチロフエノン３−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオプロピオフエノン３−（４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル）
チオプロピオフエノン３−（４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル）
チオプロピオフエノン４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
チオブチロフエノン４−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
チオブチロフエノン３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
チオプロピオフエノン３−（５−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
チオプロピオフエノン４−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）
チオブチロフエノン４−（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）
チオブチロフエノン３−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）
チオプロピオフエノン３−（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）
チオプロピオフエノン３−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオプ
ロピオフエノン４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン３−（６−ヒドロキシベンズオキサゾール−２
−イル）チオプロピオフエノン３−（４−メチルベンズオキサゾール−２−イ
ル）チオプロピオフエノン４−（４−アミノベンズオキサゾール−２−イ
ル）チオブチロフエノン４−（４−チアゾール−２−イル）チオブチロ
フエノン３−（４−チアゾール−２−イル）チオプロピ
オフエノン４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チオ
ブチロフエノン４−（４−ヒドロキシチアゾール−２−イル）
チオブチロフエノン本発明の化合物は種々の方法で製造され、例え
ば下記反応式−の方法で製造される。〔式中、X¹およびX²のいずれか一方はハロゲ
ン原子を示し、他方はメルカプト基または基

【式】を示す。R¹およびＡは前記に同じ〕反応式−において化合物(3)に変えて、化合物
(3)のカルボニル基が保護された化合物を用いて化
合物(2)と反応させて、ついで得られた化合物の保
護基を除去しても本発明化合物(1)を製造できる。
反応式−において化合物(2)と化合物(3)との反応
は、通常縮合剤の存在下に行なわれる。この縮合
剤としては通常塩基性化合物が用いられる。塩基
性化合物としては公知のものを広く使用でき、例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジア
ザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５（DBN）、
１，５−ジアザシクロ〔５，４，０〕ウンデセン
−５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン（DABCO）などの有機塩基が挙げ
られる。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在
下でも行なわれ、溶媒としては反応に悪影響を与
えない不活性なものがすべて用いられ、例えば、
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール、エチレングリコールなどのアルコール類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、モノグライム、ジグライムなどのエーテル
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエス
テル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
などの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。
また該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム
などの金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有利で
ある。上記方法における化合物(2)に対する化合物
(3)の使用割合はとくに限定されず、広範囲の中か
ら適宜に選択されるが、反応を無溶媒下に行なう
場合には、前者に対して後者を通常大過剰量、溶
媒中で行なう場合には、通常、前者に対して後者
を等モル〜５倍モル程度、好ましくは等モル〜２
倍モル量にて用いるのが望ましい。また、その反
応温度もとくに限定されないが、通常、−30℃〜
200℃程度、好ましくは０〜160℃で行なわれる。
反応時間は通常１〜30時間程度である。ケトンの保護基としては、上記の反応条件下で
安定なものであれば使用でき、例えば、メタノー
ル、エタノールなどの低級アルコール、エチレン
グリコール、１，３−トリメチルジオールなどの
低級アルキレンジオール、メタンチオール、エタ
ンチオールなどの低級アルカンチオール、１，２
−エチレンジチオール、１，３−トリメチレンジ
チオールなどの低級アルキレンジチオールなどが
挙げられる。反応後、ケトンの保護基を除去する場合は、常
法により行なわれ、例えば、上記低級アルコー
ル、低級アルキレンジオールなどで保護されたケ
タールは、酸と接触させることによつて容易にカ
ルボニル基に変換できる。この際使用される酸触
媒としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸を挙げることができ
る。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、
水、酢酸、プロピオン酸などの有機酸、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、ジオキサン
などのエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒を例示
できる。この場合、溶媒として有機酸を用いる場
合には新たに酸触媒は不必要である。本反応は通
常室温〜200℃、好ましくは50〜100℃で30分〜12
時間程度で行なわれる。また前記低級アルカンチオール、低級アルキレ
ンジチオールなどで保護されたチオケタールは、
通常のチオケタールをカルボニル基へ変換できる
反応条件を採用できる。例えば、塩化第２水銀−
酸化水銀、塩化第２水銀−炭酸カドミニウム、硝
酸銀−Ｎ−クロルコハク酸イミドなどで処理する
ことにより容易に除去される。該保護基離脱反応
は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ルなどの水溶性低級アルコール類、アセトン、ア
セトニトリルなどの有機溶媒と水との混合溶媒を
用い、０〜100℃、好ましくは50〜80℃にて１〜
５時間程度処理することにより行なわれる。本発明の化合物は、また、以下の反応式−〜
に示す方法によつても製造できる。〔式中、R¹，Ａ，X¹およびX²は前記に同じ。
Ｚはハロゲン原子を示す〕上記反応式−における化合物(2)と化合物(4)と
の反応は前記反応式−における反応と同じ反応
条件を採用できる。化合物(5)とグリニヤ試薬(6)との反応は適当な不
活性溶媒中、−70℃〜50℃程度、好ましくは−30
℃〜室温にて、１〜６時間程度処理することによ
り達成される。不活性溶媒としては、グリニヤ反
応に慣用の溶媒を使用でき、例えば、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサンなどの飽和炭化水素類などが挙げられ
る。グリニヤ試薬(6)の使用量は、化合物(5)に対し
て少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜
1.5倍モル量が用いられる。かくして製造された
化合物(5)と化合物(6)の反応生成体を通常の加水分
解して本発明の化合物(1)を得る。該加水分解反応
は、例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸、過塩
素酸、過沃素酸などの過ハロゲン化酸などの酸類
の存在下、適当な溶媒中、０〜100℃程度、好ま
しくは50〜80℃にて１〜５時間程度で実施でき
る。溶媒としては、例えば、水と可溶なメタノー
ル、エタノールなどの低級アルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ア
セトン、アセトニトリルなどの溶媒と水との混合
溶媒を例示できる。使用される酸の量は、化合物
(5)に対して少なくとも等モル量程度が使用され
る。上記反応式−における化合物(5)とグリニヤ試
薬(6)との反応性基を入れ替えた方法、すなわち、
下記反応式−に示す方法によつても本発明の化
合物(1)が製造される。〔式中、R¹、ＡおよびＺは前記に同じ。Ｙは
メルカプト基、または基

【式】を示す。 Z¹はハロゲン原子を示す〕上記化合物（2a）と化合物(7)との反応は前記
反応式−における化合物(2)と化合物(3)との反応
と同じ反応条件が採用でき、また得られた化合物
(8)に、通常のグリニヤ試薬製造に用いられる反応
条件にしたがつて、例えば適当な溶媒中、室温〜
100℃にて、30分〜数時間マグネシウムを作用さ
せることにより、容易に化合物(9)に導くことがで
きる。この場合、用いられるマグネシウムは、化
合物(8)に対して少なくとも等モル量、好ましくは
等モル〜1.5倍モル量で使用される。また、化合
物(9)と化合物(10)の反応は前記反応式−における
化合物(5)と化合物(6)との反応と同じ反応条件が採
用される。〔式中、R¹，Ａ，X¹およびX₂は前記に同じ〕上記反応式−における化合物(2)と化合物(11)と
の反応は、前述の反応式−における化合物(2)と
化合物(3)と同じ反応条件を採用できる。化合物(12)の加水分解反応は、適当な不活性溶媒
中、通常の触媒、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの塩基性化合物、塩酸、硫酸な
どの鉱酸の存在下、50℃〜110℃にて30分〜数時
間程度で有利に実施できる。該溶媒としては、例
えば水を例示できる。化合物（13）と化合物（14）との反応は適当な
不活性溶媒中、−70℃〜室温程度、好ましくは−
30℃〜室温にて１〜６時間程度で実施できる。用
いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素類、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロヘ
キサンなどの飽和炭化水素類などが挙げられる。
この反応における化合物（14）の使用量は化合物
（13）に対して、少なくとも２倍モル量程度、好
ましくは２〜３倍モル量である。〔式中、R¹，ＡおよびＺは前記に同じ。Ｍは
亜鉛、カドミウム、マグネシウムなどの金属原子
を示す〕上記反応式−における化合物（13）とハロゲ
ン化剤との反応は、無溶媒でも、あるいは適当な
不活性溶媒中、室温〜100℃程度、好ましくは、
50〜80℃にて、30分〜６時間程度で行なわれる。
該ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニ
ル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リ
ン、五臭化リンなどを例示でき、また溶媒として
は、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど
のエーテル類などが挙げられる。このハロゲン化
剤の使用量、化合物（13）に対して、無溶媒下で
反応を行なう場合には、通常大過剰量、また溶媒
中で行なう場合には、少なくとも等モル量程度、
好ましくは２〜４倍モル量である。化合物（15）と化合物（16）または化合物
（17）との反応は、前記反応式−における化合
物（13）と化合物（14）との反応と同じ反応条件
を採用できる。この場合、化合物（16）および化
合物（17）の使用量は、化合物（15）に対して、
少なくとも等モル程度、好ましくは、等モル〜
1.5倍モル量である。〔式中、R¹，ＡおよびZ¹は前記と同じ。Ｂは
低級アルキレン基を示す〕上記反応式−における化合物(8)と化合物
（18）との反応は、前述の反応式−における化
合物（15）と化合物（16）または化合物（17）の
反応と同じ反応条件を採用できる。また、化合物
（19）から化合物(1)への反応は、前述の反応式−
における低級アルカンチオール、低級アルキレ
ンジチオールなどで保護されたチオケタールをカ
ルボニル基に変換する反応と同じ反応条件が採用
できる。〔式中、Z²はハロゲン、水酸基または基

【式】を示す。R¹およびＡは前記に同じ〕反応式における化合物（15）とベンゼン
（20）との反応は、触媒の存在下に有利に進行す
る。該触媒としては、塩化アルミニウム、五塩化
アンチモン、塩化第二鉄、四塩化チタン、三フツ
化ホウ素、塩化第二錫、塩化亜鉛、塩化第二水
銀、フツ化水素、硫酸、ポリリン酸、五酸化リン
などを例示することができ、好ましくは、塩化ア
ルミニウム、塩化第二錫、塩化亜鉛である。該触
媒は、とくに限定されないが、通常、ベンゼン
（20）に対して当量以上、好ましくは１〜３倍モ
ル量が用いられる。該反応は、無溶媒でもあるい
は溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒としては、反
応に悪影響を与えない不活性なものがすべて用い
られ例えば、ニトロベンゼン、二硫化炭素、ジク
ロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタ
ンなどを挙げることができる。化合物（15）に対
するベンゼン（20）の使用割合は、通常等モル量
〜過剰量、好ましくは１〜３倍モル量が用いられ
る。本反応は０℃〜150℃、好ましくは０℃〜室
温で１〜５時間程度で実施できる。一般式(1)で示される化合物のうち、塩基性基を
有する化合物は通常の薬理的に許容しうる酸と容
易に塩を形成し得る。かかる酸としては、例えば
硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン
酸、シユウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸
などの有機酸があげられる。かくして得られる本発明の化合物は、通常用い
られている分離手段により容易に単離、精製され
れる。かかる分離手段としては沈殿法、抽出法、
再結晶法、蒸留法、カラムクロマトグラフイまた
はプレパラテイブ薄層クロマトグラフイーなどを
例示できる。本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラミツク、メチルセルロース、リン酸
カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、
乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
５〜50重量％である。本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与され
る。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合には直腸内投与される。本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１日当
り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。薬理試験１一般式(1)で表わされる化合物の薬理活性を、胃
液分泌抑制作用を検定する最も一般的な試験法で
あるシエイ・ラツトの幽門結紮法に従つて試験し
た。この試験には体重170ｇ前後のウイスター系
雄性ラツトを使用した。該ラツトを24時間絶食さ
せ、幽門結紮30分前に試験されるべき化合物100
mg／Kgを十二指腸内投与し、結紮４時間後に胃液
量、総酸度およびペプシン活性を測定した。生理
食塩水投与群を０として抑制率を％で求めた。そ
の結果を下記第１表に示す。なお、表中における抑制率（％）の評価は下記
のとおりである。＋：10〜50％未満：50％以上供試化合物１，４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）
チオブチロフエノン２，４−（５−メチル−１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオブチロフエノン３，４−（４，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）チオブチロフエノン４，４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−
イルチオブチロフエノン

【表】薬理試験２：ストレス潰瘍実験ウイスター系雄ラツト（体重約170ｇ）を24時
間絶食後、ストレスケージに拘束し、水温23℃の
水槽に胸骨下縁まで浸した。７時間後に屠殺し、
採取した胃内に10％ホルマリン８mlを注入し固定
した。胃を大彎側より切開し、粘膜に生じた潰瘍
の長さを測定し、その長さの総和を潰瘍指数
（UI）とした。被験薬物はラツト拘束直前に、0.5
％CMC懸濁液の形で300mg／Kg経口投与した。被
験薬物のストレス潰瘍抑制率は次式にて求めた。
その結果を第２表に示す。抑制率＝溶媒投与対照群のUI−被験薬物投与群のUI
／溶媒投与対照群のUI×100 なお、表中の抑制率（％）の評価は下記のとお
りである。＋：30〜60％：60％以上また、本薬理試験および以下の薬理試験におい
て、供試化合物として前記のもののほかさらに下
記化合物を用いた。５，４−（５−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオブチロフエノン６，４−フエニルチオブチロフエノン７，４−（４−メチルピリミジン−２−イル）
チオブチロフエノン８，４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフ
エノン９，４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チ
オブチロフエノン 10，４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イ
ル）チオブチロフエノン 11，４−（４−メチルチアゾール−２−イル）
チオブチロフエノン

【表】薬理試験３：インドメサシン潰瘍実験ウイスター系雄ラツト（体重約160ｇ）を24時
間絶食後、インドメサシン20mg／Kg（0.5％CMC
＋少量のツイーン80中懸濁液として用いた）を
100mg／Kg皮下投与した。５時間後に屠殺し、採
取した胃内に10％ホルマリン８mlを注入し固定し
た。胃を大彎側より切開し、粘膜に生じた潰瘍の
長さを測定し、前記薬理試験２の場合と同じ方法
にてインドメサシン潰瘍抑制率を求めた。なお被
験薬物は、インドメサシン投与30分前に0.5％
CMC懸濁液の形で100mg／Kg経口投与した。その
結果を第３表に示す。なお、表中の抑制率（％）
の評価は下記のとおりである。＋：30〜60％：60％以上

【表】薬理試験４ウイスター系雄ラツトを麻酔下に開腹して胃を
露出させ胃底膜と幽門膜の境界部の漿膜下に30％
酢酸水溶液を0.015ml注入し、閉腹して、酢酸潰
瘍を形成した。被験薬物は、0.5％CMCにて溶解もしくは懸濁
して、潰瘍形成の翌日から12日間、連日、１日２
回に分割して経口投与した（20mg／Kg／日）。そ
の結果を第４表に示す。潰瘍面積は、ミクロメーターにて、潰瘍周辺か
らの粘膜再生部分は除き、開口部の面積を測定し
て潰瘍指数（UI）とした。被験薬物の酢酸潰瘍抑制率は次式にて求めた。抑制率＝溶媒投与対照群のUI−被験薬物投与群のUI
／溶媒投与対照群のUI×100

【表】

【表】つぎに参考例および実施例を挙げて本発明の化
合物およびその製法を説明する。参考例１２−メルカプトナフタレン16.0ｇをアセトン
100mlに溶解する。これに４−ブロム酪酸メチル
エステル21.7ｇと炭酸カリウム15ｇを加えて４時
間還流を行なう。アセトンを減圧留去し、残渣に
水を加えてクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥する。クロロホルムを留去し、残渣をヘキ
サンより再結晶して無色粒状晶の４−（ナフタレ
ン−２−イル）チオ−酪酸メチルエステル24ｇを
得る。融点65.5〜66.5℃ 参考例２４−（ナフタレン−２−イル）チオ−酪酸メチ
ルエステル20ｇに20％塩酸150mlを加えて２時間
還流を行なう。冷後、反応液を水でうすめてクロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。ク
ロロホルムを留去して、無色針状晶の４−（ナフ
タレン−２−イル）チオ−酪酸を得る。融点86〜
87℃（リグロイン）参考例３２−メルカプトナフタレン6.3ｇと１−ブロム
−３−クロルプロパン9.4ｇとをアセトン100mlに
溶解する。これに炭酸カリウム6.8ｇを加えて３
時間還流する。アセトンを留去し、残渣に水を加
えてクロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液
を飽和食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。クロロホルムを留去して残渣をカラムクロ
マトグラフイ−（メルク社製キーゼルゲル60−、
溶出液ベンゼン：エーテル＝５：１）で精製し
て、無色液体の２−（３−クロルプロピル）チオ
ナフタレン10ｇを得る。 NMR（90MHz、CDCl₃）δ：1.90〜2.40（2H，
ｍ）、3.12（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、3.62（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz）、7.30〜7.50（3H，ｍ）、7.50〜7.90
（4H，ｍ）参考例４メルカプトベンゼン2.2ｇと４−ブロムブチロ
ニトリル3.6ｇとをアセトン50mlに溶解する。こ
れに炭酸カリウム３ｇを加えて３時間還流を行な
う。アセトンを留去後、残渣に水を加え、クロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム溶液を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロ
ロホルムを留去し、残留物をカラムクロマトグラ
フイー（メルク社製キーゼルゲル60、溶出液クロ
ロホルム）で精製して、無色液体の４−フエニル
チオ−ブチロニトリル3.4ｇを得る。 NMR，IR、元素分析等により構造を確認し
た。実施例１ γ−クロルブチロフエノン２ｇをアセトン30ml
に溶解する。これにヨウ化ナトリウム2.3ｇを加
えて３時間還流を行なう。アセトンを留去後、残
渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解す
る。これを粉末状の水酸化カリウム0.7ｇと２−
メルカプトナフタレン1.6ｇとを加えて80〜90℃
で８時間撹拌する。ジメチルホルムアミドを留去
後、残留物に水を加えクロロホルムで抽出する。
クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、
残渣をカラムクロマトグラフイ（ワコウゲルＣ−
200）で精製して、無色鱗片状晶の４−（２−ナフ
チルチオ）ブチロフエノン1.8ｇを得る。融点55
〜56℃（エタノール−水）実施例２実施例１と同様にして下記の化合物を得る。４−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、無色針状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点158〜159℃ ４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオブチロフエノン、淡黄色鱗片
状晶（水−エタノール）、融点140.5〜143℃ ４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オブチロフエノン、淡黄色針状晶（ヘキサン−エ
ーテル）、融点73〜74℃ ４−フエニルチオブチロフエノン、無色鱗片状
晶（石油エーテル）、融点36℃ ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン、無色針状
晶（ヘキサン）、融点56〜57℃ ４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオブチロフエノン、無色板
状晶（ヘキサン−エーテル）、融点64〜67℃ ４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン、淡黄色板状晶（石油エーテル）、
融点61〜63℃ ４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン、無色液体n^23.5 _D＝1.5854 ４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、白色粉末状晶（石油エーテル）、
融点63〜64℃ ４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粉末状晶（メタノール
−水）、融点53〜54℃ ４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粒状晶（エタノール）、
融点163〜165.5℃ ４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チオ
ブチロフエノン、無色鱗片状晶（ヘキサン）、融
点53〜55℃ 実施例３４−メルカプトチオブチロフエノン1.8ｇをメ
タノール50mlに溶解して、10％水酸化ナトリウム
水溶液10mlを加える。室温で撹拌しながら２−ク
ロルベンズイミダゾール1.7ｇを加え、さらに５
時間撹拌する。メタノールを留去後、残渣に水を
加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶
液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。クロロホルムを留去して、残留
物をカラムクロマトグラフイ（ワコーゲルＣ−
200）で精製する。クロロホルムで溶出後、得ら
れる結晶をヘキサン−酢酸エチルより再結晶し
て、無色針状晶の４−（ベンズイミダゾール−２
−イル）チオブチロフエノン0.5ｇを得る。融点
158〜159℃ 実施例４実施例３と同様にして下記の化合物を得る。４−（２−ナフチル）チオブチロフエノン、無
色鱗片状晶（エタノール−水）、融点55〜56℃ ４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオブチロフエノン、淡黄色鱗片
状晶（水−エタノール）、融点140.5〜143℃ ４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オブチロフエノン、淡黄色針状晶（ヘキサン−エ
ーテル）、融点73〜74℃ ４−フエニルチオブチロフエノン、無色鱗片状
晶（石油エーテル）、融点36℃ ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン、無色針状
晶（ヘキサン）、融点56〜57℃ ４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオブチロフエノン、無色板
状晶（ヘキサン−エーテル）、融点64〜67℃ ４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン、淡黄色板状晶（石油エーテル）、
融点61〜63℃ ４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン、無色液体、n^23.5 _D＝1.5854 ４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、白色粉末状晶（石油エーテル）、
融点63〜64℃ ４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエニル、白色粉末状晶（メタノール
−水）、融点53〜54℃ ４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粒状晶（エタノール）、
融点163〜165.5℃ ４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チオ
ブチロフエノン、無色鱗片状晶（ヘキサン）、融
点53〜55℃ 実施例５５−（３−ベンゾイルプロピル）イソチオ尿素
塩酸塩2.6ｇエタノール50mlに溶解する。これに
２−アミノ−５−クロル−１，３，４−チアジア
ゾール1.4ｇと10％水酸化ナトリウム水溶液10ml
を加えて３時間還流を行なう。エタノールを留去
し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。
クロロホルム溶液を水および飽和食塩水で洗浄し
て硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留
去し、残留物をカラムクロマトグラフイー（メル
ク社製キーゼルゲル60、溶出液クロロホルム）で
精製後、水−エタノールから再結晶して４−（５
−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）チオブチロフエノン0.6ｇを得る。淡黄色鱗
片状晶（水−エタノール）、融点140.5〜143℃ 実施例６実施例５と同様にして下記の化合物を得る。４−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、無色針状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点158〜159℃ ４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オブチロフエノン、淡黄色針状晶（ヘキサン−エ
ーテル）、融点73〜74℃ ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン、無色針状
晶（ヘキサン）、融点56〜57℃ ４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオブチロフエノン、無色針
状晶（ヘキサン−エーテル）、融点64〜67℃ ４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン、淡黄色板状晶（石油エーテル）、
融点61〜63℃ ４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン、無色液体、n^23.5 _D＝1.5854 ４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、白色粉末状晶（石油エーテル）、
融点63〜64℃ ４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエニル、白色粉末状晶（メタノール
−水）、融点53〜54℃ ４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粒状晶（エタノール）、
融点163〜165.5℃ ４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チオ
ブチロフエノン、無色鱗片状晶（ヘキサン）、融
点53〜55℃ 実施例７２−（ピリジン−２−イル）イソチオ尿素塩酸
塩1.9ｇをエタノール30mlに溶解する。これに10
％水酸化ナトリウム水溶液10mlを加えて２時間還
流を行なう。エタノールを留去後、残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液
を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残留物を
カラムクロマトグラフイ（ワコーゲルＣ−200）
で精製する。クロロホルムで溶出して、無色液体
の４−（２−ピリジル）チオブチロフエノン0.8ｇ
を得る。n^23.5 _D＝1.5854 元素分析値：C₁₅H₁₅NOSとして計算値（％）：Ｃ，70.01；Ｈ，5.88；Ｎ，
5.44 分析値（％）：Ｃ，69.95；Ｈ，5.90；Ｎ，
5.45 実施例８実施例７と同様にして下記の化合物を得る。４−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、無色針状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点158〜159℃ ４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオブチロフエノン、淡黄色鱗片
状晶（水−エタノール）、融点140.5〜143℃ ４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オブチロフエノン、淡黄色針状晶（ヘキサン−エ
ーテル）、融点73〜74℃ ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン、無色針状
晶（ヘキサン）、融点56〜57℃ ４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオブチロフエノン、無色板
状晶（ヘキサン−エーテル）、融点64〜67℃ ４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン、淡黄色板状晶（石油エーテル）、
融点61〜63℃ ４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン、無色液体、n^23.5 _D＝1.5854 ４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、白色粉末状晶（石油エーテル）、
融点63〜64℃ ４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粉末状晶（メタノール
−水）、融点53〜54℃ ４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粒状晶（エタノール）、
融点163〜165.5℃ ４−（４−メチルチアゾール−２−イル）チオ
ブチロフエノン、無色鱗片状晶（ヘキサン）、融
点53〜55℃ 実施例９マグネシウム0.25ｇ、ブロムベンゼン1.7ｇお
よび乾燥テトラヒドロフラン10mlとから臭化フエ
ニルマグネシウムを作る。これに氷冷撹拌下、４
−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チオブ
チロニトリル1.8ｇの乾燥テトラヒドロフラン10
ml溶液を滴下する。滴下後、室温で３時間撹拌す
る。氷冷下IN塩酸50mlを加え１時間撹拌する。
反応液を水でうすめてクロロホルムで抽出する。
クロロホルム溶液を飽和重曹水および飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。クロロホ
ルムを留去し、残渣をヘキサン−エーテルより再
結晶して、淡黄色針状晶の４−（１−メチルイミ
ダゾール−２−イル）チオブチロフエノン0.6を
得る。融点73〜74℃ 実施例 10 実施例９と同様にして下記の化合物を得る。４−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、無色針状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点158〜159℃ ４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル、２−イル）チオブチロフエノン、淡黄色鱗片
状晶（水−エタノール）、融点140.5〜143℃ ４−（２−ナフチル）チオブチロフエノン、無
色鱗片状晶（エタノール−水）、融点55〜56℃ ４−フエニルチオブチロフエノン、無色鱗片状
晶（石油エーテル）、融点36℃ ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン、無色針状
晶（ヘキサン）、融点56〜57℃ ４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオブチロフエノン、無色針
状晶（ヘキサン−エーテル）、融点64〜67℃ ４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン、淡黄色板状晶（石油エーテル）、
融点61〜63℃ ４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン、無色液体、n^23.5 _D＝1.5854 ４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、白色粉末状晶（石油エーテル）、
融点63〜64℃ ４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粉末状晶（メタノール
−水）、融点53〜54℃ ４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粒状晶（エタノール）、
融点163〜165.5℃ 実施例 11 マグネシウム0.3ｇを乾燥テトラヒドロフラン
５mlに懸濁する。これに窒素気流中撹拌下にヨウ
素の小片を加え、さらに２−（３−クロルプロピ
ル）チオ−ナフタレン0.4ｇを加える。臭化エチ
ル0.1mlを加え、外部から加熱して反応を開始さ
せる。残りの２−（３−クロルプロピル）チオ−
ナフタレン2.2ｇの乾燥テトラヒドロフラン15ml
溶液を滴下する。滴下後、１時間還流を行なう。
えられたグリニヤ試薬に氷冷撹拌下、ベンゾニト
リル0.9ｇの乾燥テトラヒドロフラン５ml溶液を
滴下し、室温で３時間撹拌する。氷冷下、IN塩
酸20mlを加えて１時間撹拌する。反応液を水でう
すめてクロロホルムで抽出する。クロロホルム溶
液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸
ナトリウムで乾燥する。エーテルを留去し、残渣
を水−エタノールより再結晶して４−（２−ナフ
チル）チオブチロフエノン0.7ｇを得る。無色鱗
片状晶、融点55〜56℃ 実施例 12 実施例11と同様にして下記の化合物を得る。４−フエニルチオブチロフエノン、無色鱗片状
晶（石油エーテル）、融点36℃ ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン、無色針状
晶（ヘキサン）、融点56〜57℃ ４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオブチロフエノン、無色板
状晶（ヘキサン−エーテル）、融点64〜67℃ ４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン、淡黄色板状晶（石油エーテル）、
融点61〜63℃ ４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン、無色液体、n^23.5 _D＝1.5854 ４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、白色粉末状晶（石油エーテル）、
融点63〜64℃ ４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粉末状晶（メタノール
−水）、融点53〜54℃ 実施例 13 ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−酪酸２ｇを無水ベンゼン
20mlに溶解する。アルゴン気流下−70℃で撹拌下
に1.5Nフエニルリチウムのエーテル溶液13.3mlを
滴下する。徐々に室温まで温度を上げながら３時
間撹拌する。さらに室温で一晩撹拌し、反応液を
氷水をあけてエーテルで抽出する。エーテル溶液
を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。エーテルを留去し、残渣
をヘキサンより再結晶して、無色針状晶の４−
（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル）チオブチロフエノン0.6ｇを得る。融
点56〜57℃ 実施例 14 実施例13と同様にして下記の化合物を得る。４−（２−ナフチル）チオブチロフエノン、無
色鱗片状晶（エタノール−水）、融点55〜56℃ ４−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、無色針状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点158〜159℃ ４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オブチロフエノン、淡黄色針状晶（ヘキサン−エ
ーテル）、融点73〜74℃ ４−フエニルチオブチロフエノン、無色鱗片状
晶（石油エーテル）、融点36℃ ４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオブチロフエノン、無色板
状晶（ヘキサン−エーテル）、融点64〜67℃ ４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン、淡黄色針状晶（石油エーテル）、
融点61〜63℃ ４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン、無色液体、n^23.5 _D＝1.5854 ４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、白色粉末状晶（石油エーテル）、
融点63〜64℃ ４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粉末状晶（メタノール
−水）、融点53〜54℃ 実施例 15 ２−フエニル−１，３−ジチアン2.1ｇを乾燥
テトラヒドロフラン20mlに溶解し、−78℃に冷却
する。これにアルゴン気流中、撹拌下に1.6Nn−
ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液6.5mlを滴下
する。−78℃で30分間撹拌する。これに４，５−
ジメチル−３−（３−クロルプロピル）チオ−１，
２，４−トリアゾール２ｇの乾燥テトラヒドロフ
ラン５ml溶液を滴下する。−78℃で１時間撹拌後、
徐々に０℃まで温度を上げながら４時間撹拌す
る。反応液を氷水にあけてエーテルで抽出する。
エーテル溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを留去し、
残渣をアセトニトリル20mlに溶解する。別に、硝
酸銀７ｇおよびＮ−クロルこはく酸イミド4.9ｇ
を水40mlとアセトニトリル100mlに溶解する。こ
れに窒素気流中、０℃撹拌しながら上記ジチアン
溶液を滴下する。０℃で30分間撹拌したのち室温
まで温め、さらに30分間撹拌する。水でうすめて
クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。クロロホルムを留去し、残渣をヘキサ
ン−エーテルより再結晶して、無色板状晶の４−
（４，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）チオブチロフエノン0.4ｇを得る。
融点64〜67℃ 実施例 16 実施例15と同様にして下記の化合物を得る。４−（２−ナフチル）チオブチロフエノン、無
色鱗片状晶（エタノール−水）、融点55〜56℃ ４−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、無色針状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点158〜159℃ ４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオブチロフエノン、淡黄色鱗片
状晶（水−エタノール）、融点140.5〜143℃ ４−フエニルチオブチロフエノン、無色鱗片状
晶（石油エーテル）、融点36℃ ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン、無色針状
晶（ヘキサン）、融点56〜57℃ ４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン、淡黄色板状晶（石油エーテル）、
融点61〜63℃ ４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン、無色液体、n^23.5 _D＝1.5854 ４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、白色粉末状晶（石油エーテル）、
融点63〜64℃ ４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエニル、白色粉末状晶（メタノール
−水）、融点53〜54℃ ４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粒状晶（エタノール）、
融点163〜165.5℃ 実施例 17 ４−フエニルチオ−酪酸1.9ｇに塩化チオニル
５mlを加え、40〜50℃で１時間撹拌する。過剰の
塩化チオニルを減圧留去する。乾燥ベンゼンを加
えて共沸して水分を除去し、えられた混合液よ
り、４−フエニルチオ−酪酸クロリドを得る。別
に、密閉した２口フラスコにヨウ化銅571mgを加
え、減圧脱気後、窒素を満たす。これに無水エー
テル10mlを注入し、全体を−40℃に令却する。こ
れに1.32Mフエニルリチウムのエーテル溶液５ml
を加え、−40℃で５分間撹拌したのち−78℃で冷
やす。これに上記が得られた４フエニルチオ−酪
酸クロリド0.23ｇの冷無水エーテル溶液５mlを注
入し、−78℃で15分間撹拌する。この反応液に無
水メタノール35mlを注入し、フラスコを室温に戻
す。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあ
け、エーテルで抽出する。エーテル溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、エーテルを留去する。残渣
を石油エーテルより再結晶して無色鱗片状晶の４
−フエニルチオブチロフエノン0.1ｇを得る。融
点36℃ 実施例 18 実施例17と同様にして下記の化合物を得る。４−（２−ナフチル）チオブチロフエノン、無
色鱗片状晶（エタノール−水）、融点55〜56℃ ４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オブチロフエノン、淡黄色針状晶（ヘキサン−エ
ーテル）、融点73〜74℃ ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン、無色針状
晶（ヘキサン）、融点56〜57℃ ４−（４，５−ジメチル１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル）チオブチロフエノン、無色板状
晶（ヘキサン−エーテル）、融点64〜67℃ ４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン、淡黄色板状晶（石油エーテル）、
融点61〜63℃ ４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン、無色液体、n^23.5 _D＝1.5854 ４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、白色粉末状晶（石油エーテル）、
融点63〜64℃ ４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエニル、白色粉末状晶（メタノール
−水）、融点53〜54℃ 実施例 19 ベンゼン４ｇを二硫化炭素20mlに溶解し、４−
フエニルチオ−酪酸クロリド2.1ｇを加える。氷
冷撹拌下、塩化アルミニウム1.8ｇを除々に加え
る。室温で１時間撹拌後、反応液を冷塩酸にあけ
て、クロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液
を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄して、硫酸
マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留去
し、残渣をカラムクロマトグラフイ（ワコーゲル
Ｃ−200）で精製する。ベンゼン−エーテル
（10：１）で溶出して４−フエニルチオブチロフ
エノン0.6ｇを得る。無色鱗片状晶（石油エーテ
ル）、融点36℃ 実施例 20 実施例19と同様にして下記の化合物を得る。４−（２−ナフチル）チオブチロフエノン、無
色鱗片状晶（エタノール−水）、融点55〜56℃ ４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オブチロフエノン、淡黄色針状晶（ヘキサン−エ
ーテル）、融点73〜74℃ ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン、無色針状
晶（ヘキサン）、融点56〜57℃ ４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオブチロフエノン、無色板
状晶（ヘキサン−エーテル）、融点64〜67℃ ４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン、淡黄色板状晶（石油エーテル）、
融点61〜63℃ ４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン、無色液体、n^23.5 _D＝1.5854 ４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、白色粉末状晶（石油エーテル）、
融点63〜64℃ ４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエニル、白色粉末状晶（メタノール
−水）、融点53〜54℃ 実施例 21 ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノンエチレンケ
タール0.5ｇを酢酸５mlに溶解する。これに水2.5
mlと濃塩酸0.5mlとを加えて水浴上で１時間加熱
する。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム溶液を水、飽和重曹水および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイ（メルク社製、キーゼルゲ
ル60）で精製する。クロロホルムで溶出して、４
−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル）チオブチロフエノン0.3ｇを得る。
無色針状晶（ヘキサン）、融点56〜57℃ 実施例 21 実施例20と同様にして下記の化合物を得る。４−（２−ナフチル）チオブチロフエノン、無
色鱗片状晶（エタノール−水）、融点55〜56℃ ４−（ベンズイミダゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、無色針状晶（ヘキサン−酢酸エチ
ル）、融点158〜159℃ ４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオブチロフエノン、淡黄色鱗片
状晶（水−エタノール）、融点140.5〜143℃ ４−（１−メチルイミダゾール−２−イル）チ
オブチロフエノン、淡黄色針状晶（ヘキサン−エ
ーテル）、融点73〜74℃ ４−フエニルチオブチロフエノン、無色鱗片状
晶（石油エーテル）、融点36℃ ４−（４，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオブチロフエノン、無色板
状晶（ヘキサン−エーテル）、融点64〜67℃ ４−（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ
ブチロフエノン、淡黄色針状晶（石油エーテル）、
融点61〜63℃ ４−（ピリジン−２−イル）チオブチロフエノ
ン、無色液体、n^23.5 _D＝1.5854 ４−（ベンズオキサゾール−２−イル）チオブ
チロフエノン、白色粉末状晶（石油エーテル）、
融点63〜64℃ ４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエニル、白色粉末状晶（メタノール
−水）、融点53〜54℃ ４−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）
チオブチロフエノン、白色粒状晶（エタノール）
融点163〜165.5℃ 製剤例１４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオブチロフエノン 150ｇアビセル（商標名旭化成(株)製） 40ｇコーンスターチ 30ｇステアリン酸マグネシウム２ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ｇポリエチレングリコール−6000 ３ｇヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール−6000、ヒマシ油およびメタノールから
なるフイルムコーテイング剤で被覆を行ないフイ
ルムコーテイング錠を製造する。製剤例２４−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）
チオブチロフエノン 150ｇクエン酸 1.0ｇラクトース 33.5ｇリン酸二カルシウム 70.0ｇプルロニツクＦ−68 30.0ｇラウリル硫酸ナトリウム 15.0ｇポリビニルピロリドン 15.0ｇポリエチレングリコール（カルボワツクス1500） 4.5ｇポリエチレングリコール（カルボワツクス6000） 45.0ｇコーンスターチ 30.0ｇ乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0ｇ乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇエタノール適量本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニツクＦ−68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子
が形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーン
を通過させ、トレイに入れ100℃のオーブン12〜
14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンでふ
るい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で
所望の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服のために十分な回数のワニス被覆
を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするため
に、さらに下塗層および平滑被覆が適用される。
所望の色合が得られるまで着色被覆を行なう。乾
燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にす
る。製剤例３４−（２−ピリジル）チオブチロフエノン５ｇポリエチレングリコール（分子量：4000）
0.3ｇ塩化ナトリウム 0.9ｇポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇメタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇメチル−パラベン 0.18ｇプロピル−パラベン 0.02ｇ注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートをその溶液中に溶解した。次にその
溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調整
し、適当なフイルタ−ペーパーを用いて滅菌過
することにより滅菌して、注射液を調製する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、R¹はフエニル基、ナフチル基、また
はベンズイミダゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、イミダゾリル、１，３，４−オキサジアゾ
リル、１，２，４−トリアゾリル、ピリミジニ
ル、ピリジル、ベンズオキサゾリル、チアゾリル
および４，５−ジヒドロチアゾリルから選ばれる
５員または６員不飽和ヘテロ環基を示し、該ヘテ
ロ環基は、アミノ基、低級アルキル基および水酸
基から選ばれる１〜２個の置換基を有していても
よい。Ａはトリメチレン基を示す］で表わされるベンゼン誘導体およびその塩。