JPH0478614B2 - - Google Patents

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JPH0478614B2
JPH0478614B2 JP61193834A JP19383486A JPH0478614B2 JP H0478614 B2 JPH0478614 B2 JP H0478614B2 JP 61193834 A JP61193834 A JP 61193834A JP 19383486 A JP19383486 A JP 19383486A JP H0478614 B2 JPH0478614 B2 JP H0478614B2
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polyvinylpyrrolidone
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Hisayoshi Shimizu
Mitsuaki Ooshima
Hideo Terayama
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Senju Pharmaceutical Co Ltd
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Senju Pharmaceutical Co Ltd
Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は、一般式 ［式中、Ｒは炭素数１ないし６のアルキルを示
す］で表わされる化合物Ａと、0.2〜20（Ｗ／Ｖ）
％のポリビニルピロリドンの溶解補助剤とを含有
してなる水性液剤に関するものである。 従来の技術 前記化合物Ａは、SRS−Ａ生成抑制作用および
SRS−Ａに対する拮抗作用を併有し、またIgE関
与アレルギーによるヒスタミン遊離を抑制する薬
物であり、強力な抗アレルギー作用、抗炎症作用
を有することが知られており（特開昭53−111096
号公報参照）、その強力な抗アレルギー作用、抗
炎症作用に着目し、点鼻薬または点眼薬あるいは
経口薬への適用が期待されている。 発明が解決しようとする問題点 この薬物を、たとえば点鼻液や点眼液などの液
剤として局所投与する場合、一般にその濃度は１
〜10mg／mlが必要とされる。 しかし、化合物Ａは水に対する溶解度が極めて
低く、例えば、化合物(A)のうちＲがイソプロピル
である化合物(a)は25℃では0.01mg／ml程度の溶解
度を示すに過ぎないため、液剤の調製は極めて困
難であつた。 問題点を解決するための手段 本発明者らは、前記問題点を解決するために化
合物Ａを含有する液剤について鋭意検討した結
果、ポリビニルピロリドンが化合物(A)の溶解性を
著しく改善することを見い出し、本発明を完成し
た。 すなわち本発明は、化合物(A)と、0.2〜20（Ｗ／
Ｖ）％のポリビニルピロリドンよりなる群から選
ばれた少なくとも１種の溶解補助剤とを含有して
なる水性液剤である。 本発明によつて、得られる液剤としては点鼻
剤、点眼剤、塗布剤、吸入剤、内服剤、注射剤な
どがあげられる。 上記化合物(A)の水に対する溶解性を向上するた
めに配合される溶解補助剤としては、ポリビニル
ピロリドンよりなる群から選ばれた少なくとも１
種が用いられる。これらの中では特にポリビニル
ピロリドンは溶解性向上効果が大きく、しかもポ
リビニルピロリドンは水に溶解させた後の安定化
効果が特に大きい。 水に上記化合物(A)および上記溶解補助剤を溶解
することにより水性液剤が得られるが、水性液剤
全体に対する化合物(A)の含有量は、0.05〜２
（Ｗ／Ｖ％）、好ましくは、0.1〜１（Ｗ／Ｖ）％で
ある。 本発明において使用されるポリビニルピロリド
ンは、平均分子量が約25000〜約〜120000、好ま
しくは約40000のものがあげられる。 本発明において用いられるポリビニルピロリド
ンの添加量は、通常0.2〜20（Ｗ／Ｖ）％、好まし
くは0.5〜15（Ｗ／Ｖ）％であるが、特に点眼剤と
しては１〜10（Ｗ／Ｖ）％が好ましい。 本発明の水性液剤には、通常水性液剤に用いら
れる添加剤、例えばPH調整用の緩衝剤（リン酸緩
衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩
衝剤、酢酸緩衝剤等）、等張化剤（ソルビトール、
グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、グルコース、塩化ナトリウム等）
防腐殺菌剤（パラオキシ安息香酸エステル類、ベ
ンジルアルコール、パラクロルメタキシノール、
クロルクレゾール、フエネチルアルコール、ソル
ビン酸またはその塩、チメロサール、クロロブタ
ノール等、キレート剤（エデト酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等）、
粘稠剤（カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム）など
を、通常使用される添加量で配合することができ
る。 本発明の水性液剤は、化合物Ａの安定性を考慮
するとPH５〜８において用いられる。 本発明の液剤のうち、点鼻液および点眼液につ
いてさらに説明する。これら製剤は冷所でも薬物
が充分に溶解していることが要求されるが、化合
物Ａは水に対する溶解度が極めて低く、例えば化
合物ＡのうちＲがイソプロピルである化合物ａは
冷所（５℃）で、PH7.5で0.3mg／mlしか溶解しな
い。 鼻や眼などの特に刺激に敏感な局所の投与に
は、中性〜アルカリ性の領域（PH7.2〜7.8）が好
ましい。しかし、その領域での化合物ａの溶解量
は1.1mg／ml程度であるが、本発明の液剤には化
合物ａを３mg／ml以上溶解させることができる。
また、化合物Ａは点鼻液や点眼液として好ましい
PH、例えばPH7.5の水溶液中で分解し、不安定で
あるが、特にポリビニルピロリドンはその安定化
について優れた作用を有している。 さらに本発明の点鼻液や点眼液においては、緩
衝剤としてホウ酸を使用すると、他の緩衝剤、例
えばリン酸を使用する場合に比し、低刺激性の液
剤を得ることができ、ホウ酸の添加量は0.2〜４
（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは0.5〜２（Ｗ／Ｖ）％で
ある。 水性液剤の製造法は、液剤の種類によつて異な
るが、各液剤についての自体公知の手段を採用で
きる。例えば、点鼻剤、点眼剤は精製水を加熱
し、防腐殺菌剤を溶解した後、溶解補助剤を加
え、必要により緩衝剤、等張剤、キレート剤、粘
稠剤など、および化合物Ａを順次加えて完全に溶
解させることにより製造することができる。 実施例 以下に実験例および実施例をあげて、本発明を
さらに詳細に説明する。 実験例 １ 溶解性試験 化合物(a)（２−アミノ−７−イソプロピル−５
−オキソ−５−［Ｈ］−ベンゾピラノ−［２，3b］
−ピリジン−３−カルボキシリツクアシツド）の
溶解性を向上させるために、本発明の溶解補助剤
および比較のために通常使用されている各種溶解
補助剤を用いて溶解性試験を行つた。 本発明の溶解補助剤としてはポリビニルピロリ
ドン（平均分子量40000）を用い、通常の溶解補
助剤としては非イオン界面活性剤（ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、シヨ糖脂肪酸エステル等）、安息香酸
ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、尿素、Ｌ−
グルタミン酸ナトリウム、ニコチン酸アミド、イ
ソニアジドを用いた。 これらのうち、Tween80、安息香酸ナトリウ
ム、サリチル酸ナトリウム、尿素、Ｌ−グルタミ
ン酸ナトリウムは溶解性向上効果が乏しく、ニコ
チン酸アミド、イソニアジドは多少の効果が認め
られるにとどまつた。これに対し、ポリビニルピ
ロリドン（平均分子量40000）はすぐれた溶解性
向上効果が認められた。 なお、溶解度の測定は、一定量のリン酸緩衝液
中に加量の化合物(a)を添加し、十分に撹拌後、水
酸化ナトリウムで所定のPHに調整し、室温（25
℃）に48時間放置後、0.45μのメンブランフイル
ターにて濾過し、濾液中にある化合物ａ濃度を高
速液体クロマトグラフで測定した。その結果を第
１表に示す。
【表】 ※ 化合物(a)の溶解度の単位は、m
g／ml
※※ ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレート
実験例 ２ 安定性試験 化合物(a)の安定性を次のようにして試験した。 まず比較のために、化合物(a)のみの安定性を調
べた。 リン酸緩衝液に化合物(a)を100mgまたは250mg加
えて溶解し、水酸化ナトリウム液を添加してPH
7.5±0.1に調整した後、精製水を加えて全量を
100mlとした。ただし、2.5mg／mlの薬液は40℃で
完全に溶かした。得られた薬液をガラス瓶に充填
し、60℃に保存して安定性を評価した。 その結果を第２表に示す。
【表】 次に化合物(a)に本発明における溶解補助剤を添
加した場合の安定向上効果を調べた。 第３表に示す化合物(a)の濃度をそれぞれ秤取
し、この系に一定量の溶解補助剤を添加し、上記
と同様に操作し（PH7.5±0.1）、安定性を調べた。 その結果を第３表に示す。
【表】 実験例 ３ 眼刺激性試験 眼刺激性試験を実施するため、まずその判定基
準の設定を次のようにして行つた。 すなわち、以下の処方例１、２、３および４を
健康男子10名に点眼し、眼刺激の程度を比較して
設定した。 処方例 １ 塩化ナトリウム620mgをPH7.4の0.04Mリン酸緩
衝液100mlに溶解し、濾過滅菌して点眼薬とした。 処方例 ２ 塩化ナトリウム660mgをPH6.5の0.04Mリン酸緩
衝液100mlに溶解し、濾過滅菌して点眼薬とした。 処方例 ３ 塩化ナトリウム680mgをPH5.5の0.04Mリン酸緩
衝液100mlに溶解し、濾過滅菌して点眼薬とした。 処方例 ４ 塩化ナトリウム680mgをPH4.5の0.04Mリン酸緩
衝液100mlに溶解し、濾過滅菌して点眼薬とした。 以上の結果を第４表に示す。
【表】
【表】 上記第４表の結果により、刺激性の判定基準を
下記のように設定した。 − 刺激、不快感なし 点数０ （処方例１を点眼） ＋１ 少し刺激を感じる 点数１ （処方例２を点眼） ＋２〜＋３ 刺激がある 点数２〜３ （処方例３を点眼） ＋４ 強い刺激を感じる 点数４ （処方例４を点眼） この判定基準に基づき、以下の点眼薬処方例
１、２、３および比較処方例を健康男子10名に点
眼し、眼刺激性の程度を比較した。 点眼薬処方例 １ 配合処方 化合物(a) 2.5ｇ ホウ酸 16ｇ ホウ砂 ７ｇ ポリビニルピロリドン（平均分子量40000） 20ｇ パラオキシ安息香酸メチル 0.26ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.14ｇ 滅菌精製水を加えて全量で 1.0 調整法 滅菌精製水800mlを加熱し、パラオキシ安息香
酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解し
た後、ホウ酸、ホウ砂、ポリビニルピロリドン
（平均分子量40000）および化合物(a)を順次加えて
溶解し、冷後滅菌精製水を加えて1.0とし、
0.22μメンブランフイルターにて濾過滅菌後、所
定の容器に充填し、点眼薬とした。 このものは安定性がすぐれていた。 点眼薬処方例 ２ 滅菌精製水800mlを加熱し、パラオキシ安息香
酸メチル0.26ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル
0.14ｇを溶解した後、化合物(a)2.5ｇ、リン酸二
ナトリウム4.0ｇ、塩化ナトリウム8.5ｇおよびポ
リビニルピロリドン（平均分子量40000）20ｇを
加えて溶解した。冷後水酸化ナトリウム0.48ｇで
PHを7.5に調整した後、滅菌精製水を加えて1.0
とし、0.22μメンブランフイルターにて濾過滅菌
後、所定の容器に充填し、点眼薬とした。このも
のは安定性がすぐれていた。 比較処方例 ポリビニルピロリドン（平均分子量40000）の
配合を省略したほかは点眼薬処方例３と同様にし
て点眼薬を調整した。 本処方は室温に放置すると難溶性の化合物(a)が
析出するため、調製後すみやかに使用した。 以上の結果を第５表に示す。
【表】 上表からも、比較処方例に比し各点眼薬処方例
は眼刺激性が小さいこと、特にホウ酸を配合した
点眼薬処方例１は眼刺激性低減効果が大きいこと
がわかる。 なお、上述の点眼薬処方例１および後述の実施
例３においてはホウ酸と共にホウ砂を用いている
が、これらの点眼薬処方例においては、ホウ酸は
眼刺激性低減剤として作用すると共に、ホウ砂と
共にPH調製用の緩衝剤としても作用している。 実施例 １ （点鼻薬） 配合処方 化合物(a) 10ｇ リン酸二ナトリウム 10ｇ リン酸一ナトリムム 1.7ｇ ポリビニルピロリドン（平均分子量25000） 50ｇ β−シクロデキストリン 10ｇ 濃グリセリン 0.3ｇ 水酸化ナトリウム 1.7ｇ パラオキシ安息香酸メチル 2.0ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.5ｇ ベンジルアルコール 3.0ｇ 精製水を加えて全量で 1.0 調製法 精製水800mlを加熱し、パラオキシ安息香酸メ
チル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した
後、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、
ポリビニルピロリドン（平均分子量25000）、β−
シクロデキストリン、濃グリセリンを順次加えて
溶解し、ついで化合物(a)を加えて溶解した。冷後
ベンジルアルコール（防腐殺菌剤）を加えて溶解
し、水酸化ナトリウムでPHを7.5に調整した後、
精製水を加えて1.0とし、0.45μメンブランフイ
ルターにて濾過後、所定の容器に充填し、点鼻薬
用液剤とした。 実施例 ２ （点鼻薬） 配合処方 化合物(a) 2.5ｇ リン酸二ナトリウム 10ｇ リン酸一ナトリウム ３ｇ ポリビニルピロリドン（平均分子量40000） 10ｇ カフエイン 10ｇ 塩化ナトリウム 0.3ｇ 水酸化ナトリウム 1.0ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.35ｇ パラオキシ安息香酸ブチル 0.1ｇ 精製水を加えて全量で 1.0 精製法 精製水800mlを加熱し、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、パラオキシ安息香酸ブチルを溶解した
後、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、
ポリビニルピロリドン（平均分子量40000）、カフ
エイン、塩化ナトリウムを順次加えて溶解し、つ
いで化合物ａを加えて溶解した。冷後水酸化ナト
リウムでPHを6.5に調整した後、精製水を加えて
1.0とし、0.45μメンブランフイルターにて濾過
後、所定の容器に充填し、点鼻薬用液剤とした。 実施例 ３ （点鼻薬） 配合処方 化合物(a) 2.5ｇ リン酸一ナトリウム 1.7ｇ リン酸二ナトリウム 10ｇ 水酸化ナトリウム 0.6ｇ ポリビニルピロリドン（平均分子量25000） 50ｇ 濃グリセリン 10ｇ パラオキシ安息香酸ブチル 0.1ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.35ｇ ベンジルアルコール ３ｇ 精製水を加えて全量で 1.0 調整法 精製水800mlを加熱し、パラオキシ安息香酸ブ
チル、パラオキシ安息香酸プロピルを加えて溶解
した後、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、濃グリセリンを順次
加えて溶解し、ついで化合物(a)を加えて溶解し
た。冷後ベンジルアルコール及び水酸化ナトリウ
ムを加えてPHを7.5に調整した後、精製水を加え
て1.0とし、0.45μメンブランフイルターにて濾
過後、所定の容器に充填し、点鼻薬用液剤とし
た。 実施例 ４ （点眼薬） 配合処方 化合物(a) ５ｇ ホウ酸 16ｇ ホウ砂 10ｇ ポリビニルピロリドン（平均分子量40000） 20ｇ カフエイン ２ｇ ポリエチレングリコール（平均分子量4000）５ｇ パラオキシ安息香酸メチル 0.26ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.14ｇ 滅菌精製水を加えて全量で 1.0 調整法 滅菌精製水800mlを加熱し、パラオキシ安息香
酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解し
た後、ホウ酸、ホウ砂、ポリビニルピロリドン
（平均分子量40000）、カフエイン、ポリエチレン
グリコールおよび化合物ａを順次加えて溶解し、
冷後滅菌精製水を加えて1.0とし、0.22μメンブ
ランフイルターにて濾過滅菌後、所定の容器に充
填し、点眼薬用液剤とした。 （PH7.5） 実施例 ５ （吸入剤） 化合物(a) ５ｇ カフエイン ５ｇ ポリビニルピロリドン（平均分子量25000） 20ｇ ポリエチレングリコール（平均分子量1000）２ｇ リン酸二ナトリウム ６ｇ クエン酸 0.8ｇ パラオキシ安息香酸メチル 2.0ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.5ｇ 精製水を加えて全量で 1000ml 製造法 精製水800mlを加熱し、パラオキシ安息香酸メ
チル、パラオキシ安息香酸プロピルを溶解した
後、リン酸二ナトリウム、クエン酸、ポリビニル
ピロリドン（平均分子量25000）、ポリエチレング
リコール（平均分子量1000）及び化合物(a)を加え
て溶解し、精製水を加えて全量1000mlとした。 その後、0.22μメンブランフイルターで濾過し
容器に充填し吸入剤とした（PH約7.0）。 実施例 ８ （塗布剤） 化合物(a) 10ｇ ポリビニルピロリドン（平均分子量40000） 50ｇ β−シクロデキストリン 10ｇ カルボキシビニルポリマー（平均分子量200〜300
万） 0.5ｇ ホウ酸 16ｇ ホウ砂 10ｇ 水酸化ナトリウム 0.2ｇ チメロサール 0.02ｇ 精製水を加えて全量 1000ｇ 製造法 精製水200ｇにホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリ
ウム、チメロサールを溶かす。［溶液１］精製水
600ｇにポリビニルピロリドン（平均分子量
40000）、β−シクロデキストリン及びカルボキシ
ビニルポリマー（平均分子量200万〜300万）を均
一に分散溶解した。［溶液２］溶液２に、溶液１
を徐々に添加、透明なゲルを製す。 このゲルに撹拌しながら化合物ａを徐々に添加
溶解させゲル軟膏とした（PH7.3）。 発明の効果 本発明の水性液剤においては、ポリビニルピロ
リドンの溶解補助剤の共存により、本発明におけ
る化合物(A)の水に対する溶解度を高めてその濃度
を治療効果が期待できる濃度に上げることがで
き、しかも所望の安定性を付与することができ
る。従つて、上記化合物(A)の有するすぐれた抗ア
レルギー作用、抗炎症作用を十分に発揮させるこ
とができる。 また、上記成分(A)および溶解補助剤のほかにさ
らにホウ酸を含有させるときは、眼に対する刺激
性を一段と低減することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒは炭素数１ないし６のアルキルを示
    す］で表わされる化合物Ａと、0.2〜20（Ｗ／Ｖ）
    ％のポリビニルピロリドンの溶解補助剤とを含有
    してなる水性液剤。 ２ 水性液剤が点鼻用である特許請求の範囲第１
    項記載の水性液剤。 ３ 水性液剤が点眼用である特許請求の範囲第１
    項記載の水性液剤。 ４ ホウ酸をさらに含有してなる特許請求の範囲
    第３項記載の水性液剤。
JP61193834A 1985-08-19 1986-08-18 水性液剤 Granted JPS62123116A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18238385 1985-08-19
JP60-182383 1985-08-19

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