JPH0479325B2 - - Google Patents

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JPH0479325B2
JPH0479325B2 JP60204579A JP20457985A JPH0479325B2 JP H0479325 B2 JPH0479325 B2 JP H0479325B2 JP 60204579 A JP60204579 A JP 60204579A JP 20457985 A JP20457985 A JP 20457985A JP H0479325 B2 JPH0479325 B2 JP H0479325B2
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JP
Japan
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leu
gly
ser
tbu
formula
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JP60204579A
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Raburi Fuerunan
Pieeru Renoo Jan
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
本発明は、LH−RH又はLH−RHのアゴニス
トを使用する新規な子宮内膜症治療用薬剤に関す
る。
【発明の背景】
LH−RH、即ち黄体ホルモン（LH）及び卵胞
刺激ホルモン（FHS）の放出因子の構造が
Schally氏他によりBBRC 43，393及び1334
（1971）において解明された。 LH−RHは、次式 （pyrp）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−
Leu−Arg−Pro−Gly−NH2 を持つデカペプチドである。 LH−RHは、視床下部で分泌されて下垂体腺
部に移送され、そこで黄体ホルモン（LH）と卵
胞刺激ホルモン（FHS）の放出を刺激させる。 LH−RHの多くのアゴニストが文献に報告さ
れている。
【発明の具体的説明】
しかして、本発明の主題は、次式（） ｐ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr −Ｘ−Ｙ−Arg−Pro−Ｚ （） ［ここで、 ａ Ｚ＝Gly−NH2 Ｙ＝Leu Ｘ＝Gly 又は ｂ Ｚ＝Gly−NH2 Ｙ＝Leu Ｘ＝Ｄ Ｎ Leu，Ｄ Ｎ Val，Ｄ
Abu（α−アミノ酪酸）、Ｄ Phe，Ｄ Ser，Ｄ
Thr，Ｄ Met，Ｄ Pgl，Ｄ Lys，Leu，
Ile，Nle，Val，Ｎ Val，Met，Phe，Ｄ
Leu，Ｄ Arg，Ｄ Ser（tbu），Ｄ Thr（tbu），
Ｄ Cys（tbu），Ｄ Aap（Otbu），Ｄ Glu
（Otbu），Ｄ Orn（boc），Ｄ Lys（boc），Ｄ
Trp，Trp，２−メチルAla，Ｄ Tyr，Ｄ
Met，ε−ラウリル−Ｄ Lys，ε−デキストラ
ン−Ｄ Lys 又は ｃ Ｚ＝−NH−アルキル（ここでアルキル基
は１〜３個の炭素原子を含有する）若しくはＺ＝
−NH−シクロプロピル Ｙ＝Leu Ｘ＝Ｄ Ser（tbu），Ｄ Thr（tbu），Ｄ
Asp（Otbu），Ｄ Glu（Otbu），Ｄ Orn（boc），
Ｄ Lys（boc） 又は ｄ Ｚ＝−NH−CH3，−NH−CH2−CH3，−
NH−CH2−CH2−CH3，−NH−CH2−CH2−
OH
【式】又は
【式】 Ｙ＝Leu Ｘ＝Gly 又は ｅ Ｚ＝−NH−C2H5 Ｙ＝Leu Ｘ＝Ｄ Trp，Ｄ Leu，Ｄ Ala，Ｄ
Ser（tbu），Ｄ Tyr，Ｄ Lys，Ala 又は ｆ Ｚ＝Gly−NH2若しくは−NH−C2H5 Ｙ＝Ｎ αMe Leu Ｘ＝Gly 又は ｇ Ｚ＝−NH−シクロプロピル Ｙ＝Leu Ｘ＝Ｄ Leu 又は ｈ Ｚ＝Gly−NH2若しくはＺ＝−NH−アル
キル（ここではアルキル基は１〜３個の炭素原子
を含有する）若しくはＺ＝NH−シクロプロピル Ｙ＝Ser（but），Cys（but），Asp（Obut），
Glu（Obut），Orn（boc），Lys（boc） Ｘ＝Gly］ のペプチドを有効成分として含有することを特徴
とする、哺乳動物における子宮内膜症の治療のた
めの薬剤にある。 式（）の化合物並びにその製造法は既に報告
された。特に、それらは下記の特許又は刊行物に
記載されている。 ・COY D.H.，LABRIE F.，SAVARY M.，
COY E.J.及びSCHALLY A.V.氏の“LH−イン
ビトロでの可能性あるLH−RH類似体の放出活
性”BBRC67，576−582（1975） ・Wylie Vale氏他“視床下部及び内分泌機能”
（F.LABRIE，J.MEITES及びG.PELLETIER氏
編、PLENUM Press社）p.397−429 ・FUJINO氏、BBRC149，No3，1972，p.863 ・西独国特許第2509783号 ・米国特許第3901872号 ・米国特許第3896104号 ・特開昭49−100081号 ・米国特許第3971737号 ・ベルギー国特許第842857号 ・ベルギー国特許第832310号 ・ベルギー国特許第832311号 ・米国特許第4003884号 上記式（）のペプチドについて使用した命名
は、上記の特許及び刊行物で用いられているもの
である。 最近、本発明者は、女性にＤ Ser（tbu）6 des
Gly10 LH−RH エチルアミドを投与すること
によつて誘発されたこ卵巣ステロイドの産生レベ
ル及びホルモンバランスの変化を立証した。 １回500μgのＤ Ser（tbu）6 des Gly10 LH
−RHエチルアミドの鼻内投与は、この化合物を
投与した月経周期の間にプロゲステロン量を加速
的に減少させ、その後の月経周期ではプロゲステ
ロン量は正常に復帰することを見い出した（詳細
なデータは臨床実験の部に示す）。 本発明において式（）の化合物の作用機構に
ついて検討しようと望まないが、子宮内膜症の治
療で得ることができる効果は卵巣ステロイドの産
生レベルの変化及びこれらのステロイド間の量の
比率の変化と結びついているものと思われる。 詳しくは、本発明の主題は、雌の哺乳動物にお
ける子宮内膜症の治療のために有効量の式（）
のペプチドを含有することを特徴とする前記した
治療用薬剤にある。 したがつて、本発明の治療用薬剤は、雌の哺乳
動物においてエストロゲン／プロゲステロンのホ
ルモンバランスの変化が関係している障害である
子宮内膜症の治療に用いることができる。 しかして、本発明の主題は、 Ｚ＝−NH−C2H5 Ｙ＝Leu Ｘ＝Ｄ Trp，Ｄ Leu，Ｄ Ala，Ser
（tbu），Ｄ Tyr，Ｄ Lys，Ala である式（）の化合物を有効量で含有すること
を特徴とする前述したような治療用薬剤、特に有
効量のＤ Ser（tbu）6 des Gly10 LH−RHエ
チルアミドを含有することを特徴とする治療用薬
剤にある。 本発明によれば、式（）の化合物は、好まし
くは非経口的、鼻内又は経口的に投与することが
できる。 この化合物の投与量は、特に投与化合物及び投
与経路によつて変わり、女性について好ましくは
１日当り10〜100000μgである。動物については、
体重に呼応する薬用量が投与される。 本発明の治療用薬剤における式（）の化合物
の有効性は、これらの化合物のゴナドトロフイン
放出活性に比例する。 化合物を鼻内経路で投与するときは、非経口的
経路で投与される薬用量よりも10〜20倍多い薬用
量を投与するのが適当であると思われる。 特に、本発明の主題は、式（）の化合物が１
日当り10〜10000μgの割合で非経口的経路で投与
され、又は式（）の化合物が女性について１日
当り100〜100000μgの量で鼻内経路で投与される
前記のような治療用薬剤のいずれかにある。 また、本発明の主題は、Ｄ Ser（tbu）6 des
Gly10 LH−RH エチルアミドが非経口的経路
で１日当り10〜200μgの量で、又は鼻内経路で１
日当り100〜2000μgの量で投与される上述の治療
用薬剤のいずれかにある。 式（）の化合物は毎日投与することができ、
したがつて式（）の化合物を１日当り１又は２
回毎日投与するような前記の治療用薬剤にある。 また、式（）の化合物は間隔を置いて断続的
に投与することができ、したがつて本発明の主題
は式（）の化合物を１日当り１又は２回として
数日間置いて投与するような前記の治療用薬剤に
ある。 例えば、式（）の化合物は数時間、２，４，
８又は15日間或いは１ケ月間置いて投与すること
ができる。 例えば、式（）の化合物は、１日２回（例え
ば２回の主食時に）、毎日、週２回、毎週、月２
回又は毎月投与することができる。 女性における卵巣ステロイド発生に対するＤ
Ser （tbu6 des Gly10 LH−RH エチルア
ミドの抑止活性の証明 正常で規則的な月経周期を有し、そして特別の
内分泌又は婦人科学的な前歴のない年令26〜35才
の６人の女性が実験に参加することに同意した。 研究は、予備処理のため２回の月経周期、処理
のための２回の月経周期及び後処理のための２回
の月経周期に相当する６回の連続月経周期の間行
なつた。500μgのＤ Ser（tbu6 des Gly10 LH
−RH エチルアミドを含有する溶液の２滴を０
日目のLHのピークから４日目と９日目との間の
日の0800時及び1700時に各鼻孔内に付着させた。 LH，FSH、プロゲステロン及びエストラジオ
ールの血中の量を測定するために血液試料を毎日
1600時と1800時の間に採取し、二重抗体を用いて
放射線免疫試験により定量した。LH及びFSHの
測定用の抗体は、メリーランド州べセスダ市の
National Pituitary Agency N.I.H.より供給さ
れた。 エストラジオールとプロゲステロンは、エスト
ラジオール−７−（Ｏ−カルボキシメチル）オキ
シム及びプロゲステロン−12−（Ｏ−カルボキシ
メチル）オキシムに対して開発された高特異性抗
体によつて測定し、［3H］−17β−エストラジオー
ル及び125−プロゲステロン−12−［（Ｏ−カル
ボキシメチル）オキシム］をそれぞれトレーサー
として用いた。 血清をベンゼンで抽出し、ステロイドを定量前
にLH−20カラムで分離した。 ステロイドの血中濃度は、放射線免疫定量法に
よつて測定した。１mlの血清をエチルエーテルで
抽出し、ステロイドを放射線免疫定量法で測定す
る前にLH−20カラムで分離する。放射線免疫定
量の結果をRodbord−Lewaldのモデルから
誘導されたプログラム［Second Karolinska
Symposium on Research Methods in
Reproductive Indocrinology，E.Diczfalusy 氏
他、コペンハーゲン市（1970），P.79−103］に従
つて評価した。 統計学的な意義は、Ducan−Kramerの多重水
準試験［Kramer氏、Biometrics 12，307
（1956）］に従つて測定した。 第１図、第２図及び第３図に示す結果が得られ
た。 第１図は、６回の連続月経周期の間のLH，
FSH，17β−エストラジオール及びプロゲステロ
ンの典型的な量を示している。実際の処理月経周
期の間ではプロゲステロンの血中の量は対照例に
関してそれぞれ13％及び34％まで減少した。 血中のプロゲステロンの量の典型的な変化は、
第２図でさらに容易に見いだされる。 血中のプロゲステロンレベルの加速された減少
は２回の処理月経周期中に見られ、そして２回の
後処理月経周期中に正常に回復する。 女性の何人かは（第１図）２回の後処理周期の
うちの１回の月経周期において血中のプロゲステ
ロン量は減少があつたが、後処理の12回の月経周
期を前処理の12回の周期と比較すると、プロゲス
テロンレベルは正常であつた。事実、予備処理対
照例の周期を100％基準とするならば、処理周期
及び後処理周期はそれぞれ対照値の46％及び99％
である。 全てのデータの要約を第３図に示すが、これは
12回からなる予備処理、処理及び後処理月経周期
についてのホルモンのプロフイルを示している。 Ｄ Ser（tbu）6 des Gly10 LH−RH エチ
ルアミドの投与後のプロゲステロンレベルは、対
照値の46％に減少した（目盛は13〜127％）。
【図面の簡単な説明】
第１図は、女性における卵巣ステロイド発生に
対するＤ Ser（tbu）6 des Gly10 LH−RH
エチルアミドの抑止活性を示すグラフである。 第２図は、女性におけるプロゲステロン発生に
対するＤ Ser（tbu）6 des Gly10 LH−RH
エチルアミドの抑止活性を示すグラフである。 第３図は、女性における卵巣ステロイド発生に
対するＤ Ser（tbu）6 des GLY10 LH−RH
エチルアミドの抑止活性を示すグラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） ｐ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr −Ｘ−Ｙ−Arg−Pro−Ｚ （） ［ここで、 ａ Ｚ＝Gly−NH2 Ｙ＝Leu Ｘ＝Gly 又は ｂ Ｚ＝Gly−NH2 Ｙ＝Leu Ｘ＝Ｄ Ｎ Leu，Ｄ Ｎ Val，Ｄ
    Abu（α−アミノ酪酸）、Ｄ Phe，Ｄ Ser，Ｄ
    Thr，Ｄ Met，Ｄ Pgl，Ｄ Lys，Leu，
    Ile，Nle，Val，Ｎ Val，Met，Phe，Ｄ
    Leu，Ｄ Arg，Ｄ Ser（tbu），Ｄ Thr（tbu），
    Ｄ Cys（tbu），Ｄ Asp（Otbu），Ｄ Glu
    （Otbu），Ｄ Orn（boc），Ｄ Lys（boc），Ｄ
    Trp，Trp，２−メチルAla，Ｄ Tyr，Ｄ
    Met，ε−ラウリル−Ｄ Lys，ε−デキストラ
    ン−Ｄ Lys 又は ｃ Ｚ＝−NH−アルキル（ここでアルキル基
    は１〜３個の炭素原子を含有する）若しくはＺ＝
    −NH−シクロプロピル Ｙ＝Leu Ｘ＝Ｄ Ser（tbu），Ｄ Thr（tbu），Ｄ
    Asp（Otbu），Ｄ Glu（Otbu），Ｄ Orn（boc），
    Ｄ Lys（boc） 又は ｄ Ｚ＝−NH−CH3，−NH−CH2−CH3，−
    NH−CH2−CH2−CH3，−NH−CH2−CH2−
    OH 【式】又は【式】 Ｙ＝Leu Ｘ＝Gly 又は ｅ Ｚ＝−NH−C2H5 Ｙ＝Leu Ｘ＝Ｄ Trp，Ｄ Leu，Ｄ Ala，Ｄ
    Ser（tbu），Ｄ Tyr，Ｄ Lys，Ala 又は ｆ Ｚ＝Gly−NH2若しくは−NH−C2H5 Ｙ＝Ｎ αMe Leu Ｘ＝Gly 又は ｇ Ｚ＝NH−シクロプロピル Ｙ＝Leu Ｘ＝Ｄ Leu 又は ｈ Ｚ＝Gly−NH2若しくはＺ＝−NH−アル
    キル（ここでアルキル基は１〜３個の炭素原子を
    含有する）若しくはＺ＝NH−シクロプロピル Ｙ＝Ser（but），Cys（but），Asp（Obut），
    Glu（Obut），Orn（boc），Lys（boc） Ｘ＝Gly］ のペプチドを有効成分として含有することを特徴
    とする、哺乳動物における子宮内膜症の治療のた
    めの薬剤。 ２ 雌の哺乳動物における子宮内膜症の治療のた
    めに有効量の式（）のペプチドを含有すること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３ Ｚ＝−NH−C2H5 Ｙ＝Leu Ｘ＝Ｄ Trp，Ｄ Leu，Ｄ Ala，Ｄ
    Ser（tbu），Ｄ Tyr，Ｄ Lys，Ｄ Lys，Ala の式（）の化合物を有効量で含有することを特
    徴とする特許請求の範囲第１又は２項記載の薬
    剤。 ４ 有効量のＤ Ser（tbu）6 des Gly10 LH−
    RH エチルアミドを含有することを特徴とする
    特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の薬
    剤。 ５ １日当り10〜100000μgの量の式（）の化
    合物が投与されるようにしたことを特徴とする特
    許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の薬
    剤。 ６ 式（）の化合物が１日当り10〜10000μgの
    薬量で非経口的に投与されるようにしたことを特
    徴とする特許請求の範囲５項記載の薬剤。 ７ 式（）の化合物が１日当り100〜100000μg
    の薬量で鼻内経路で投与されるようにしたことを
    特徴とする特許請求の範囲５項記載の薬剤。 ８ Ｄ Ser（tbu）6 des Gly10 LH−RH エ
    チルアミドが１日当り10〜200μgの薬量で非経口
    的に投与されるようにしたことを特徴とする特許
    請求の範囲第５項記載の薬剤。 ９ Ｄ Ser（tbu）6 des Gly10 LH−RH エ
    チルアミドが１日当り100〜2000μgの薬量で鼻内
    経路で投与されるようにしたことを特徴とする特
    許請求の範囲第５項記載の薬剤。
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