JPH059128A - Ｌｈ−ｒｈ又はアゴニストを用いる新規な治療用薬剤 - Google Patents

Ｌｈ−ｒｈ又はアゴニストを用いる新規な治療用薬剤

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JPH059128A
JPH059128A JP3260466A JP26046691A JPH059128A JP H059128 A JPH059128 A JP H059128A JP 3260466 A JP3260466 A JP 3260466A JP 26046691 A JP26046691 A JP 26046691A JP H059128 A JPH059128 A JP H059128A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ＬＨ−ＲＨ又はアゴニストを使用する治療用
薬剤を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ）ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ
（Ｉ） 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｚの組合せはＸ＝Ｇｌｙ、Ｙ＝Ｌｅ
ｕ、Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ２などがある〕のペプチドを有効
成分として含有する月経困難症の治療並びに早発青春期
の治療及び予防のための薬剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＬＨ−ＲＨ又はＬＨ−
ＲＨのアゴニストを使用する新規な治療用薬剤に関す
る。
【０００２】
【発明の背景】ＬＨ−ＲＨ、即ち黄体ホルモン（ＬＨ）
及び卵胞刺激ホルモン（ＦＨＳ）の放出因子の構造がSc
hally 氏他によりＢＢＲＣ ４３、３９３及び１３３４
（１９７１）において解明された。 ＬＨ−ＲＨは、次式 （ｐｙｒｏ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ
−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ2を
持つデカペプチドである。 ＬＨ−ＲＨは、視床下部で分泌されて下垂体腺部に移送
され、そこで黄体ホルモン（ＬＨ）と卵胞刺激ホルモン
（ＦＨＳ）の放出を刺激させる。ＬＨ−ＲＨの多くのア
ゴニストが文献に報告されている。
【０００３】
【発明の具体的説明】
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ） ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （Ｉ） ［ここで、 ａ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｂ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｎ Ｌｅｕ、Ｄ Ｎ Ｖａｌ、Ｄ Ａｂｕ（α
−アミノ酪酸）、Ｄ Ｐｈｅ、Ｄ Ｓｅｒ、Ｄ Ｔｈ
ｒ、Ｄ Ｍｅｔ、Ｄ Ｐｇｌ、Ｄ Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉ
ｌｅ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、
Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｒｇ、Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）、Ｄ
Ｔｈｒ（ｔｂｕ）、Ｄ Ｃｙｓ（ｔｂｕ）、Ｄ Ａｓｐ
（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｇｌｕ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｏｒｎ
（ｂｏｃ）、ＤＬｙｓ（ｂｏｃ）、Ｄ Ｔｒｐ、Ｔｒ
ｐ，２−メチルＡｌａ、Ｄ Ｔｙｒ、Ｄ Ｍｅｔ、ε−
ラウリル−Ｄ Ｌｙｓ、ε−デキストラン−Ｄ Ｌｙｓ 又は ｃ） Ｚ＝ＮＨ−アルキル（ここでアルキル基は１〜３
個の炭素原子を含有する）若しくはＺ＝ＮＨ−シクロプ
ロピル Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）、Ｄ Ｔｈｒ（ｔｂｕ）、Ｄ
Ａｓｐ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｇｌｕ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ
Ｏｒｎ（ｂｏｃ）、Ｄ Ｌｙｓ（ｂｏｃ） 又は ｄ） Ｚ＝−ＮＨ−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ3 、
−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＯＨ、
【化２】 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｅ） Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｔｒｐ、Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｌａ、Ｄ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）、ＤＴｙｒ、Ｄ Ｌｙｓ、Ａｌａ 又は ｆ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 若しくはＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝ＮαＭｅ Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｇ） Ｚ＝ＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｌｅｕ 又は ｈ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 若しくはＺ＝ＮＨ−アルキル
（ここでアルキル基は１〜３個の炭素原子を含有する）
若しくはＺ＝ＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝Ｓｅｒ（ｂｕｔ）、Ｃｙｓ（ｂｕｔ）、Ａｓｐ（Ｏ
ｂｕｔ）、Ｇｌｕ（Ｏｂｕｔ）、Ｏｒｎ（ｂｏｃ）、Ｌ
ｙｓ（ｂｏｃ） Ｘ＝Ｇｌｙ］ のペプチドを有効成分として含有することを特徴とす
る、哺乳動物における前立腺癌、前立腺良性肥大、子宮
内膜症、月経困難症、多毛症及びホルモン依存性乳房腫
瘍の治療並びに早発青春期の治療及び予防、青春期発現
の遅延の誘発並びにざ瘡の治療のための薬剤にある。
【０００４】式（Ｉ）の化合物並びにその製造法は既に
報告された。特に、それらは下記の特許又は刊行物に記
載されている。COY D.H.,LABRIE F., SAVARY M., COY
E.J. 及びSCHALLY A.V.氏“ＬＨ−インビトロでの可能
性あるＬＨ−ＲＨ類似体の放出活性”ＢＢＲＣ ６７、
５７６−５８２（１９７５）。Wylie Vale氏他“視床下
部及び内分泌機能”（F. LABRIE, J. MEITES及びG. PEL
LETIER氏，PLENUM Press社）ｐ．３９７−４２９。 FU
JINO氏，BBRC vol４９，Ｎｏ．３，１９７２，ｐ．８６
３。 西独国特許第２ ５０９ ７８３号 米国特許第３ ９０１ ８７２号 米国特許第３ ８９６ １０４号 特開昭４９−１０００８１号 米国特許第３ ９７１ ７３７号 ベルギー国特許第８４２ ８５７号 ベルギー国特許第８３２ ３１０号 ベルギー国特許第８３２ ３１１号 米国特許第４ ００３ ８８４号 式（Ｉ）のペプチドについて用いた命名は、上記の特許
及び刊行物で用いられているものである。
【０００５】特に、本発明の主題は、哺乳動物における
前立腺癌又は良性肥大、子宮内膜症、月経困難症、多毛
症の治療、早発青春期の治療又は予防、青春期発現の遅
延の誘発或いはざ瘡の治療のために有効量の式（Ｉ）の
ペプチドを含有することを特徴とする前記のような治療
用薬剤にある。
【０００６】最近、本発明者は、男性にＤ Ｓｅｒ（ｔ
ｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドを
投与することによって誘発されたこう丸ステロイドの産
生レベル及びこれらのこう丸ステロイド間の相対的産生
レベルの変化並びに女性に同一化合物を投与することに
よって誘発された卵巣ステロイドの産生レベル及びホル
モンバランスの変化を立証した。１回５００μｇのＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10ＬＨ−ＲＨエチル
アミドの鼻内投与は、この化合物の投与後の３日間の間
にこう丸ステロイド、特にテストステロンの周期性の減
少とこれらのステロイドの血清中の量（seralrate）の
低下を引き起した。特に、化合物の投与後３日目にテス
トステロン量の５０％の減少及び投与後４日目から正常
への復帰が認められた（詳細なデータは臨床実験の部に
示す）。この種の化合物の減感効果は、ＬＨエンドゲン
の放出に対して二次的であり得よう。また、このペプチ
ドがこう丸レベルで直接作用することが可能である。本
発明において式（Ｉ）の化合物の作用機構について検討
しようと望まないが、例えば前立腺癌及び肥大の治療で
得ることができる効果はこう丸ステロイドの産生レベル
の変化及びこれらのステロイド間の量の比率の変化と結
びついているものと思われる。さらに正確には、こう丸
アンドロゲンの生合成及び分解の経路は式（Ｉ）の化合
物の投与によって変わるものと思われる。そして、この
複雑な過程にはその他の現象も介在し得ることが明らか
に理解され、したがって本発明は上記の説明と結びつか
ない。
【０００７】したがって、本発明の主題は、雄の哺乳動
物における前立腺癌又は良性肥大の治療、早発青春期の
治療又は予防のために有効量の式（Ｉ）のペプチドを含
有することを特徴とする、前記のような治療用薬剤にあ
る。さらに詳しくは、本発明の主題は、アンドロゲン依
存性の疾病である、雄の哺乳動物における前立腺の腺癌
又は良性肥大の治療のために有効量の式（Ｉ）のペプチ
ドを含有することを特徴とする前記のような治療用薬剤
にある。
【０００８】これまでに、抗アンドロゲン、エストロゲ
ン、黄体ホルモン様物質の投与によって前立腺癌をわず
らっている患者においてテストステロンのアンドロゲン
様作用を減少させることが試みられてきた。前立腺癌の
典型的な治療は、ＬＨの遊離を妨害するエストロゲンを
投与することからなる。しかし、生体は逃避現象によっ
てこの治療に順応してしまう。しかして、この治療の効
果を保持するためには、薬用量を増大させることが必要
である。ところが、多量のエストロゲンの投与は血管上
の危険、即ち血栓症又はその他の血管合併症をもたら
す。したがって、これまでに用いられた典型的な治療は
大きな不都合がある。別の治療学的手段は、抗アンドロ
ゲンを投与することからなる。最初は、この抗アンドロ
ゲンは、アンドロゲンステロイド受容体を妨害し、そし
て疾病のアンドロゲン依存性を減少させる。しかし、下
垂体レベルでこれらの抗アンドロゲンとテストステロン
との間で競争が起り、これがＬＨ及びＦＳＨの放出に対
してテストステロンにより生ずる抑止作用の増大を誘発
させる。その結果、ＬＨ及びＦＳＨの増加、したがって
テストステロンの増加が生じる。そして投与した抗アン
ドロゲンは末梢アンドロゲン受容体を妨害するにはもは
や十分でなくなる。テストステロンの産生が徐々に増加
することによって終了し、次いで所望の初期効果は抗ア
ンドロゲンで中和される。したがって、抗アンドロゲン
の投与による前立腺癌の治療は十分ではない。また、Ｌ
Ｈの放出をやはり妨害する黄体ホルモン様物質を投与す
ることによってテストステロン量を制御することができ
る。しかし、これらの化合物は男性の場合には非常に活
性が小さい。黄体ホルモン様物質は、上記の効果を、そ
の使用にあたって利益をやはり制限するそのアンドロゲ
ン成分によって主として生じさせる。知られたホルモン
治療の失敗に直面したときには、癌の典型的な化学療法
（例えば抗核分裂）、放射線療法又は切除に頼ることに
なる。したがって、効果的なホルモン療法を捜すこと、
特にアンドロゲンの分泌を最大限に除去すること（切除
以外の手段で）が有用であった。
【０００９】しかして、本発明の治療用薬剤において式
（Ｉ）の化合物をステロイド系又は非ステロイド系抗ア
ンドロゲンと併用することが特に有益である。もちろん
この併用は本発明の範囲に入る。したがって、本発明の
主題は、式（Ｉ）の化合物が抗アンドロゲン、特に５，
５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオル
メチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオン又
は２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオル
メチル）フェニル］プロパンアミドと併用されることを
特徴とする前述のような治療用薬剤にある。これらの二
つの化合物は、式（Ｉ）の化合物と共に、男性に対し
て、経口又は注射により１日当り１０ｍｇ〜１ｇの薬用
量で投与することができる。要約すれば、抗アンドロゲ
ンとＬＨ−ＲＨのアゴニストとの併用の利点は次の通り
である。 （ｉ）こう丸起源のアンドロゲンを中和するに必要とさ
れる抗アンドロゲンの薬用量は少ない。 （ii）ＬＨ−ＲＨのアゴニストによる治療は、ゴナドト
ロフィンの分泌を抑止することによって、抗アンドロゲ
ン単独で用いたときに出くわすような逃避現象を予防す
る。
【００１０】また、本発明の主題は、特に、雄の哺乳動
物における早発青春期の治療又は予防のために有効量の
式（Ｉ）のペプチドを含有することを特徴とする上述の
ような治療用薬剤にある。特に、本発明の主題は、式
（Ｉ）の化合物が抗アンドロゲンと併用されることを特
徴とする正に上述したような治療用薬剤にある。この抗
アンドロゲンはステロイド系又は非ステロイド系であっ
てよい。また、それは上述した化合物のうち一つであっ
てよい。また、本発明の主題は、雌の哺乳動物における
子宮内膜症、月経困難症又は多毛症の治療、早発青春期
の治療又は予防のために有効量の式（Ｉ）のペプチドを
含有することを特徴とする前記した治療用薬剤にある。
したがって、本発明の治療用薬剤は、雌の哺乳動物にお
いてエストロゲン／プロゲステロンのホルモンバランス
の変化が関係している障害である子宮内膜症及び月経困
難症の治療に、アンドロゲンの分泌過多と結びついた障
害である多毛症の治療に、そして早発青春期の治療又は
予防に、或は青春期発現の遅延の誘発に同様にして用い
ることができる。
【００１１】しかして、本発明の主題は、 Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｔｒｐ、Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｌａ、Ｄ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）、ＤＴｙｒ、Ｄ Ｌｙｓ、Ａｌａ の式（Ｉ）の化合物を有効量で含有することを特徴とす
る前述したような治療用薬剤、特に有効量のＤ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミ
ドを含有することを特徴とする治療用薬剤にある。
【００１２】本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、好
ましくは非経口的、鼻内又は経口的に投与することがで
きる。この化合物の投与量は、特に投与化合物及び投与
経路によって変わり、男性又は女性について好ましくは
１日当り１０〜１００，０００μｇである。動物につい
ては、体重に呼応する薬用量が投与される。本発明の治
療用薬剤における式（Ｉ）の化合物の有効性は、これら
の化合物のゴナドトロフィン放出活性に比例する。化合
物を鼻内経路で投与するときは、非経口的経路で投与さ
れる薬用量よりも１０〜２０倍多い薬用量を投与するの
が適当であると思われる。特に、本発明の主題は、式
（Ｉ）の化合物が１日当り１０〜１０，０００μｇの割
合で非経口的経路で投与され、又は式（Ｉ）の化合物が
男性又は女性について１日当り１００〜１００，０００
μｇの量で鼻内経路で投与される前記のような治療用薬
剤のいずれかにある。また、本発明の主題は、ＤＳｅｒ
（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミ
ドが非経口的経路で１日当り１０〜２００μｇの量で、
又は鼻内経路で１日当り１００〜２，０００μｇの量で
投与される上述の治療用薬剤のいずれかにある。 式（Ｉ）の化合物は毎日投与することができ、したがっ
て式（Ｉ）の化合物を１日当り１又は２回毎日投与する
ような前記の治療用薬剤にある。 また、式（Ｉ）の化合物は間隔を置いて断続的に投与す
ることができ、したがって本発明の主題は式（Ｉ）の化
合物を１日当り１又は２回として数日間置いて投与する
ような前記の治療用薬剤にある。 例えば、式（Ｉ）の化合物は数時間、２、４、８又は１
５日間或いは１ケ月間置いて投与することができる。 例えば、式（Ｉ）の化合物は、１日２回（例えば２回の
主食時に）、毎日、週２回、毎週、月２回又は毎月投与
することができる。
【００１３】男性におけるこう丸ステロイド発生に対す
るＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−Ｒ
Ｈエチルアミドの抑止活性の証明 Ａ）健康良好な男性の場合 年令３０〜４０才の健康良好な６人の男性に実験の３日
目の０８００時に２滴の蒸留水に入れた５００μｇのＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエ
チルアミド（Hoechst の西独特許第２，４３８，３５０
号に記載）を鼻内経路で投与した。この処理に先立つ２
日間及びこの処理の後の６日間の間に、血液試料を毎日
０８００時、１５００時及び２２００時に採取した。Ｌ
Ｈ−ＲＨのアゴニストの投与の日にやはり血液試料を１
１００時及び１８００時に採取した。ＬＨ及びＦＳＨの
セラル濃度を二重抗体を用いる放射線免疫定量法により
測定した。ＬＨ及びＦＳＨの測定のための抗体は、メリ
ーランド州ベセスダ市の「National PituitaryAgency
N.I.H.」により提供された。ステロイドの血清中濃度
は、放射線免疫定量法により測定した。１ｍｌの血清を
エチルエーテルで抽出し、ステロイドを放射線免疫定量
法で測定する前にＬＨ−２０カラムで分離する。放射線
免疫定量の結果をRodbord-LewaldのモデルIIから誘導さ
れたプログラム［Second Karolinska Symposium on Res
earch Methodsin Reproductive Indocrinology 、E. Di
czfalusy 氏他、コペンハーゲン市（１９７０）、ｐ．
７９〜１０３］に従って評価した。統計学的意義は、
「Ducan-Kramerの多重水準試験」［Kramer氏、Biometri
cs １２、３０７（１９５６）］。図１に示す結果が得
られた。５００μｇのＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ
Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドの鼻内投与はＬＨ及
びＦＳＨの血漿中の量の上昇を引起し、そしてペプチド
を投与して８〜１２時間後に正常値に戻った。測定され
た全てのステロイドの量は、処理に先立つ２日間は０８
００時に最高レベルにあり、そして２２００時に最低レ
ベルにあった。５００μｇのＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄ
ｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドの鼻内投与
は、ステロイドの量の日中周期性の変化を生じた。処理
の日では、プレグネノロン、１７−ＯＨプレグネノロ
ン、プロゲステロン、１７−ＯＨプロゲステロン、５−
アンドロステン−３β，１７β−ジオール及びテストス
テロンの血中濃度が増大し、次いでこの上昇に続いて次
の３日間の間にこれらのステロイドの周期性の減少及び
血中の量の低下が生じた。１７−ＯＨプロゲステロン及
びテストステロンの濃度は、ペプチドの投与後３日目に
初期制御値のそれぞれ４０％及び５０％に低下した。処
理後４日目からさらに６日目までに正常値への回復が認
められた。１７β−エストラジオールについては血中濃
度の曲線にいろいろな形、即ちペプチド投与の午後の間
に始まる連続的上昇、次いで処理の次の日における遅い
上昇（異なる対象で２０〜３５μｇ／ｍｌから１００〜
２５０μｇ／ｍｌ）、その後の正常値への回復が認めら
れた。したがって、男性へのＬＨ−ＲＨの強力なアゴニ
ストの投与はこう丸ステロイド発生を抑止させる。事
実、テストステロン及びその前駆物質についての周期性
の減少及び血清中の量の低下は、Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）
6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドの１回の
鼻内投与の後３日間続いた。男性における血清中のテス
トステロンの日中変化の現象は周知である［Dray氏他、
「健康な青年男性における血漿の放出テストステロンの
生物学的リズム」、Ｃ−Ｒ．Acad. Sci. Paris ２６
１、５７５（１９６５）］。さらに、上記の結果によれ
ば、このリズム性はプレグネノロン、プロゲステロン、
１７−ＯＨプロゲステロン及び５−アンドロステン−３
β，１７β−ジオールに拡大できることがわかる。ま
た、得られた結果は、これらのステロイドの分泌に基づ
く評価を行なうためには毎日数回血液試料を採取する必
要を示しているが、上記で行なった研究は正にこの場合
である。 Ｂ）前立腺癌をわずらっている男性の場合 前立腺癌をわずらっている患者に、Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂ
ｕ）6 ｄｅｓＧｌｙ10ＬＨ−ＲＨエチルアミドを鼻内経
路で５００μｇの薬用量で１日２回投与した。血漿中の
ステロイドのレベルの変化を観察した。血液試料の採取
及び定量は、上記のＡ）に示すように実施した。図２に
示す結果が得られた。アンドロゲンステロイドの減少が
認められる。例えば、テストステロン量は、２週間の処
理中に非常に低いレベルに安定した。
【００１４】女性における卵巣ステロイド発生に対する
Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10ＬＨ−ＲＨエ
チルアミドの抑止活性の証明 正常で規則的な月経周期を有し、そして特別の内分泌又
は婦人科学的な前歴のない年令２６〜３５才の６人の女
性がこの実験に参加することに同意した。研究は、予備
処理のための２回の月経周期、処理のための２回の月経
周期及び後処理のための２回の月経周期に相当する６回
の連続月経周期の間行なった。５００μｇのＤ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミ
ドを含有する溶液の２滴を０日目のＬＨのピークから４
日目と９日目との間の日の０８００時及び１７００時に
各鼻孔内に付着させた。ＬＨ、ＦＳＨ、プロゲステロン
及びエストラジオールの血清中の量を測定するために血
液試料を毎日１６００時と１８００時の間に採取し、二
重抗体を用いて放射線免疫試験により定量した。ＬＨ及
びＦＳＨの測定用の抗体は、メリーランド州ベセスダ市
のNational Pituitary Agency N.I.H.より供給された。
エストラジオールとプロゲステロンは、エストラジオー
ル−７−（Ｏ−カルボキシメチル）オキシム及びプロゲ
ステロン−１２−（Ｏ−カルボキシメチル）オキシムに
対して開発された高特異性抗体によって測定し、［３
Ｈ］−１７β−エストラジオール及び 125Ｉ−プロゲス
テロン−１２−［（Ｏ−カルボキシメチル）オキシム］
をそれぞれトレーサーとして用いた。血清をベンゼンで
抽出し、ステロイドを定量前にＬＨ−２０カラムで分離
した。放射線免疫定量の結果を既に引用したRodbard-Le
waldのモデルIIから誘導されるプログラム（１９７０）
に従って評価した。統計学的意義は、Ducan-Kramerの
「多重水準試験」［Kramer氏、Biometrics １２、３０
７（１９５６）］に従って測定した。図３、図４及び図
５に示す結果が得られた。図３は、６回の連続月経周期
の間のＬＨ、ＦＳＨ、１７β−エストラジオール及びプ
ロゲステロンの典型的な量を示している。実際の処理周
期の間ではプロゲステロンの血中の量は対照例に関して
それぞれ１３％及び３４％まで減少した。血中プロゲス
テロンの量の典型的な変化は、図４でさらに容易に見い
出される。血中のプロゲステロンレベルの加速された減
少は２回の処理月経周期中に見られ、そして２回の後処
理月経周期中に正常に回復する。女性の何人かは（図
３）２回の後処理月経周期のうちの１回の月経周期にお
いて血中のプロゲステロン量の減少があったが、後処理
の１２回の月経周期を前処理の１２回の周期と比較する
と、プロゲステロンレベルは正常であった。事実、予備
処理対照例の月経周期を１００％基準とするならば、処
理周期及び後処理周期はそれぞれ対照値の４６％及び９
９％である。全てのデータの要約を図５に示すが、これ
は１２回からなる予備処理、処理及び後処理月経周期に
ついてのホルモンのプロフィルを示している。Ｄ Ｓｅ
ｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルア
ミドの投与後のプロゲステロンレベルは、対照値の４６
％に減少した（目盛は１３〜１２７％）。
【００１５】ラットにおけるＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄ
ｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドと抗アンドロ
ゲンとの併用投与による効果 体重２５０ｇの９匹づつの正常なSprague-Dawleyラット
のグループにＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10
ＬＨ−ＲＨエチルアミドの生理学的血清溶液を２０ｎ
ｇ、１００ｎｇ又は５００ｎｇの薬用量で１４日間０９
００時に、そして５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ
−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−２，４−イ
ミダゾリジンジオン（化合物Ａ）を５％のベンジルアル
コールを含有する胡麻油に溶解してなる溶液を１又は５
ｍｇの薬用量で０９００時及び１６００時に皮下経路で
投与する。何匹かの動物には生理学的血清のみを与え、
そして他の何匹かには上記の化合物Ａのみを与える。最
後の注射から２４時間後に動物を殺し、そしてこれらの
動物の前立腺及び貯精のうの重量を決定する。得られた
結果を図６及び図７に示す。例えば、１００又は５００
ｎｇのペプチドと５ｍｇの化合物で処理した動物の貯精
のうの重量は、去勢した動物の貯精のうの重量に近似し
ていることがわかる。前立腺の重量についてはそれほど
顕著ではないが同様である。
【図面の簡単な説明】
【図１】健康な男性におけるこう丸ステロイド発生に対
するＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−
ＲＨエチルアミドの抑止活性を示すグラフである。
【図２】前立腺癌をわずらっている男性におけるこう丸
ステロイド発生に対するＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ
Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドの抑止活性を示す
グラフである。
【図３】女性における卵巣ステロイド発生に対するＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチ
ルアミドの抑止活性を示すグラフである。
【図４】女性におけるプロゲステロン発生に対するＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチ
ルアミドの抑止活性を示すグラフである。
【図５】女性における卵巣ステロイド発生に対するＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチ
ルアミドの抑止活性を示すグラフである。
【図６】ラットにおけるＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ
Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドと抗アンドロゲン
との併用投与による効果を示すグラフである。
【図７】ラットにおけるＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ
Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドと抗アンドロゲン
との併用投与による効果を示すグラフである。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉ） ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （Ｉ） ［ここで、 ａ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｂ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｎ Ｌｅｕ、Ｄ Ｎ Ｖａｌ、Ｄ Ａｂｕ（α
    −アミノ酪酸）、Ｄ Ｐｈｅ、Ｄ Ｓｅｒ、Ｄ Ｔｈ
    ｒ、Ｄ Ｍｅｔ、Ｄ Ｐｇｌ、Ｄ Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉ
    ｌｅ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、
    Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｒｇ、Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）、Ｄ
    Ｔｈｒ（ｔｂｕ）、Ｄ Ｃｙｓ（ｔｂｕ）、Ｄ Ａｓｐ
    （Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｇｌｕ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｏｒｎ
    （ｂｏｃ）、ＤＬｙｓ（ｂｏｃ）、Ｄ Ｔｒｐ、Ｔｒ
    ｐ，２−メチルＡｌａ、Ｄ Ｔｙｒ、Ｄ Ｍｅｔ、ε−
    ラウリル−Ｄ Ｌｙｓ、ε−デキストラン−Ｄ Ｌｙｓ 又は ｃ） Ｚ＝ＮＨ−アルキル（ここでアルキル基は１〜３
    個の炭素原子を含有する）若しくはＺ＝ＮＨ−シクロプ
    ロピル Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）、Ｄ Ｔｈｒ（ｔｂｕ）、Ｄ
    Ａｓｐ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｇｌｕ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ
    Ｏｒｎ（ｂｏｃ）、Ｄ Ｌｙｓ（ｂｏｃ） 又は ｄ） Ｚ＝−ＮＨ−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ3 、
    −ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＨ2 −Ｃ
    Ｈ2 −ＯＨ、 【化１】 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｅ） Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｔｒｐ、Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｌａ、Ｄ Ｓｅｒ
    （ｔｂｕ）、ＤＴｙｒ、Ｄ Ｌｙｓ、Ａｌａ 又は ｆ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 若しくはＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝ＮαＭｅ Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｇ） Ｚ＝ＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｌｅｕ 又は ｈ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 若しくはＺ＝ＮＨ−アルキル
    （ここでアルキル基は１〜３個の炭素原子を含有する）
    若しくはＺ＝ＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝Ｓｅｒ（ｂｕｔ）、Ｃｙｓ（ｂｕｔ）、Ａｓｐ（Ｏ
    ｂｕｔ）、Ｇｌｕ（Ｏｂｕｔ）、Ｏｒｎ（ｂｏｃ）、Ｌ
    ｙｓ（ｂｏｃ） Ｘ＝Ｇｌｙ］ のペプチドを有効成分として含有することを特徴とす
    る、哺乳動物における月経困難症の治療並びに早発青春
    期の治療及び予防のための薬剤。
  2. 【請求項２】 雌の哺乳動物における月経困難症の治療
    のために有効量の式（Ｉ）のペプチドを含有することを
    特徴とする請求項１記載の薬剤。
  3. 【請求項３】 雄の哺乳動物における早発青春期の治療
    又は予防のために有効量の式（Ｉ）のペプチドを含有す
    ることを特徴とする請求項１記載の薬剤。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物を抗アンドロゲンと共
    に含有することを特徴とする請求項３記載の薬剤。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物を５，５−ジメチル−
    ３−［４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェニ
    ル］−２，４−イミダゾリジンジオンと共に含有するこ
    とを特徴とする請求項４記載の薬剤。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）の化合物を２−メチル−Ｎ−
    ［４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェニル］
    プロパンアミドと共に含有することを特徴とする請求項
    ４記載の薬剤。
  7. 【請求項７】Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｔｒｐ、Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｌａ、Ｄ Ｓｅｒ
    （ｔｂｕ）、ＤＴｙｒ、Ｄ Ｌｙｓ、Ａｌａ の式（Ｉ）の化合物を有効量で含有することを特徴とす
    る請求項１〜６のいずれかに記載の薬剤。
  8. 【請求項８】 有効量のＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ
    Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドを含有することを
    特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の薬剤。
  9. 【請求項９】 １日当り１０〜１００，０００μｇの量
    の式（Ｉ）の化合物が投与されるようにしたことを特徴
    とする請求項１〜８のいずれかに記載の薬剤。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ）の化合物が１日当り１０〜１
    ０，０００μｇの薬量で非経口的に投与されるようにし
    たことを特徴とする請求項９記載の薬剤。
  11. 【請求項１１】 式（Ｉ）の化合物が１日当り１００〜
    １００，０００μｇの薬量で鼻内経路で投与されるよう
    にしたことを特徴とする請求項９記載の薬剤。
  12. 【請求項１２】 Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌ
    ｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドが１日当り１０〜２００
    μｇの薬量で非経口的に投与されるようにしたことを特
    徴とする請求項９記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】 Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌ
    ｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドが１日当り１００〜２，
    ０００μｇの薬量で鼻内経路で投与されるようにしたこ
    とを特徴とする請求項９記載の薬剤。
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