JPH0665093A - Ｌｈ−ｒｈのアゴニストを用いる新規な治療用薬剤 - Google Patents
Ｌｈ−ｒｈのアゴニストを用いる新規な治療用薬剤Info
- Publication number
- JPH0665093A JPH0665093A JP5208173A JP20817393A JPH0665093A JP H0665093 A JPH0665093 A JP H0665093A JP 5208173 A JP5208173 A JP 5208173A JP 20817393 A JP20817393 A JP 20817393A JP H0665093 A JPH0665093 A JP H0665093A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- leu
- ser
- gly
- formula
- tbu
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 31
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical group CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 30
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 29
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- JQBWOGDBWSHJRG-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=C(C=C1)N1C(NCC1=O)=O)C(F)(F)F Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=C(C=C1)N1C(NCC1=O)=O)C(F)(F)F JQBWOGDBWSHJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- -1 Val Chemical group 0.000 abstract description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical group C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 abstract 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 abstract 2
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical group OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical group NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical group CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 abstract 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 abstract 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 abstract 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 26
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 26
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 15
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 15
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 15
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 13
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 13
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 13
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 101150089730 gly-10 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 2
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- JERGUCIJOXJXHF-UHFFFAOYSA-N 17alpha-Hydroxypregnenolone Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 JERGUCIJOXJXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JERGUCIJOXJXHF-TVWVXWENSA-N 17alpha-hydroxypregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JERGUCIJOXJXHF-TVWVXWENSA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019138 Precocious puberty in female Diseases 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ＬＨ−ＲＨのアゴニストを使用する治療用薬
剤を提供する。 【構成】 次式（Ｉ） ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （Ｉ） ［式中、Ｘ、Ｙ及びＺの組合せはＸ＝Ｇｌｙ、Ｙ＝Ｌｅ
ｕ、Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2などである］のペプチドを有効
成分として含有する早発青春期の治療及び予防のための
薬剤である。
剤を提供する。 【構成】 次式（Ｉ） ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （Ｉ） ［式中、Ｘ、Ｙ及びＺの組合せはＸ＝Ｇｌｙ、Ｙ＝Ｌｅ
ｕ、Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2などである］のペプチドを有効
成分として含有する早発青春期の治療及び予防のための
薬剤である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＬＨ−ＲＨのアゴニス
トを使用する新規な治療用薬剤に関する。
トを使用する新規な治療用薬剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】ＬＨ−ＲＨ、即ち黄体ホルモン（ＬＨ）
及び卵胞刺激ホルモン（ＦＨＳ）の放出因子の構造がSc
hally 氏他によりＢＢＲＣ ４３、３９３及び１３３４
（１９７１）において解明された。 ＬＨ−ＲＨは、次式 （ｐｙｒｏ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ
−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ2 を持つデカペプチドである。ＬＨ−ＲＨは、視床下部で
分泌されて下垂体腺部に移送され、そこで黄体ホルモン
（ＬＨ）と卵胞刺激ホルモン（ＦＨＳ）の放出を刺激さ
せる。ＬＨ−ＲＨの多くのアゴニストが文献に報告され
ている。
及び卵胞刺激ホルモン（ＦＨＳ）の放出因子の構造がSc
hally 氏他によりＢＢＲＣ ４３、３９３及び１３３４
（１９７１）において解明された。 ＬＨ−ＲＨは、次式 （ｐｙｒｏ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ
−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ2 を持つデカペプチドである。ＬＨ−ＲＨは、視床下部で
分泌されて下垂体腺部に移送され、そこで黄体ホルモン
（ＬＨ）と卵胞刺激ホルモン（ＦＨＳ）の放出を刺激さ
せる。ＬＨ−ＲＨの多くのアゴニストが文献に報告され
ている。
【０００３】
【発明の具体的説明】しかして、本発明の主題は、次式
（Ｉ） ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （Ｉ） ［ここで、 ａ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｂ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｎ Ｌｅｕ、Ｄ Ｎ Ｖａｌ、Ｄ Ａｂｕ（α
−アミノ酪酸）、Ｄ Ｐｈｅ、Ｄ Ｓｅｒ、Ｄ Ｔｈ
ｒ、Ｄ Ｍｅｔ、Ｄ Ｐｇｌ、Ｄ Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉ
ｌｅ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、
Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｒｇ、Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）、Ｄ
Ｔｈｒ（ｔｂｕ）、Ｄ Ｃｙｓ（ｔｂｕ）、Ｄ Ａｓｐ
（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｇｌｕ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｏｒｎ
（ｂｏｃ）、Ｄ Ｌｙｓ（ｂｏｃ）、Ｄ Ｔｒｐ、Ｔｒ
ｐ，２−メチルＡｌａ、Ｄ Ｔｙｒ、Ｄ Ｍｅｔ、ε−
ラウリル−Ｄ Ｌｙｓ、ε−デキストラン−Ｄ Ｌｙｓ
又は ｃ） Ｚ＝ＮＨ−アルキル（ここでアルキル基は１〜３
個の炭素原子を含有する）若しくはＺ＝ＮＨ−シクロプ
ロピル Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）、Ｄ Ｔｈｒ（ｔｂｕ）、Ｄ
Ａｓｐ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｇｌｕ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ
Ｏｒｎ（ｂｏｃ）、Ｄ Ｌｙｓ（ｂｏｃ）又は ｄ） Ｚ＝−ＮＨ−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ3 、
−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＯＨ、
（Ｉ） ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （Ｉ） ［ここで、 ａ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｂ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｎ Ｌｅｕ、Ｄ Ｎ Ｖａｌ、Ｄ Ａｂｕ（α
−アミノ酪酸）、Ｄ Ｐｈｅ、Ｄ Ｓｅｒ、Ｄ Ｔｈ
ｒ、Ｄ Ｍｅｔ、Ｄ Ｐｇｌ、Ｄ Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉ
ｌｅ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、
Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｒｇ、Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）、Ｄ
Ｔｈｒ（ｔｂｕ）、Ｄ Ｃｙｓ（ｔｂｕ）、Ｄ Ａｓｐ
（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｇｌｕ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｏｒｎ
（ｂｏｃ）、Ｄ Ｌｙｓ（ｂｏｃ）、Ｄ Ｔｒｐ、Ｔｒ
ｐ，２−メチルＡｌａ、Ｄ Ｔｙｒ、Ｄ Ｍｅｔ、ε−
ラウリル−Ｄ Ｌｙｓ、ε−デキストラン−Ｄ Ｌｙｓ
又は ｃ） Ｚ＝ＮＨ−アルキル（ここでアルキル基は１〜３
個の炭素原子を含有する）若しくはＺ＝ＮＨ−シクロプ
ロピル Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）、Ｄ Ｔｈｒ（ｔｂｕ）、Ｄ
Ａｓｐ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｇｌｕ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ
Ｏｒｎ（ｂｏｃ）、Ｄ Ｌｙｓ（ｂｏｃ）又は ｄ） Ｚ＝−ＮＨ−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ3 、
−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＯＨ、
【化２】 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｅ） Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｔｒｐ、Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｌａ、Ｄ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）、ＤＴｙｒ、Ｄ Ｌｙｓ、Ａｌａ 又は ｆ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 若しくはＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝ＮαＭｅ Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｇ） Ｚ＝ＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｌｅｕ 又は ｈ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 若しくはＺ＝ＮＨ−アルキル
（ここでアルキル基は１〜３個の炭素原子を含有する）
若しくはＺ＝ＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝Ｓｅｒ（ｂｕｔ）、Ｃｙｓ（ｂｕｔ）、Ａｓｐ（Ｏ
ｂｕｔ）、Ｇｌｕ（Ｏｂｕｔ）、Ｏｒｎ（ｂｏｃ）、Ｌ
ｙｓ（ｂｏｃ） Ｘ＝Ｇｌｙ］ のペプチドを有効成分として含有することを特徴とす
る、哺乳動物における早発青春期の治療及び予防のため
の薬剤にある。
（ｔｂｕ）、ＤＴｙｒ、Ｄ Ｌｙｓ、Ａｌａ 又は ｆ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 若しくはＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝ＮαＭｅ Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｇ） Ｚ＝ＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｌｅｕ 又は ｈ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 若しくはＺ＝ＮＨ−アルキル
（ここでアルキル基は１〜３個の炭素原子を含有する）
若しくはＺ＝ＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝Ｓｅｒ（ｂｕｔ）、Ｃｙｓ（ｂｕｔ）、Ａｓｐ（Ｏ
ｂｕｔ）、Ｇｌｕ（Ｏｂｕｔ）、Ｏｒｎ（ｂｏｃ）、Ｌ
ｙｓ（ｂｏｃ） Ｘ＝Ｇｌｙ］ のペプチドを有効成分として含有することを特徴とす
る、哺乳動物における早発青春期の治療及び予防のため
の薬剤にある。
【０００４】式（Ｉ）の化合物並びにその製造法は既に
報告された。特に、それらは下記の特許又は刊行物に記
載されている。COY D.H.,LABRIE F., SAVARY M., COY
E.J. 及びSCHALLY A.V.氏“ＬＨ−インビトロでの可能
性あるＬＨ−ＲＨ類似体の放出活性”ＢＢＲＣ ６７、
５７６−５８２（１９７５）。Wylie Vale氏他“視床下
部及び内分泌機能”（F. LABRIE, J. MEITES及びG. PEL
LETIER氏，PLENUM Press社）ｐ．３９７−４２９。FUJI
NO氏，BBRC vol４９，Ｎｏ．３，１９７２，ｐ．８６
３。 西独国特許第２ ５０９ ７８３号 米国特許第３ ９０１ ８７２号 米国特許第３ ８９６ １０４号 特開昭４９−１０００８１号 米国特許第３ ９７１ ７３７号 ベルギー国特許第８４２ ８５７号 ベルギー国特許第８３２ ３１０号 ベルギー国特許第８３２ ３１１号 米国特許第４ ００３ ８８４号 式（Ｉ）のペプチドについて用いた命名は、上記の特許
及び刊行物で用いられているものである。
報告された。特に、それらは下記の特許又は刊行物に記
載されている。COY D.H.,LABRIE F., SAVARY M., COY
E.J. 及びSCHALLY A.V.氏“ＬＨ−インビトロでの可能
性あるＬＨ−ＲＨ類似体の放出活性”ＢＢＲＣ ６７、
５７６−５８２（１９７５）。Wylie Vale氏他“視床下
部及び内分泌機能”（F. LABRIE, J. MEITES及びG. PEL
LETIER氏，PLENUM Press社）ｐ．３９７−４２９。FUJI
NO氏，BBRC vol４９，Ｎｏ．３，１９７２，ｐ．８６
３。 西独国特許第２ ５０９ ７８３号 米国特許第３ ９０１ ８７２号 米国特許第３ ８９６ １０４号 特開昭４９−１０００８１号 米国特許第３ ９７１ ７３７号 ベルギー国特許第８４２ ８５７号 ベルギー国特許第８３２ ３１０号 ベルギー国特許第８３２ ３１１号 米国特許第４ ００３ ８８４号 式（Ｉ）のペプチドについて用いた命名は、上記の特許
及び刊行物で用いられているものである。
【０００５】特に、本発明の主題は、哺乳動物における
早発青春期の治療又は予防のために有効量の式（Ｉ）の
ペプチドを含有することを特徴とする前記のような治療
用薬剤にある。
早発青春期の治療又は予防のために有効量の式（Ｉ）の
ペプチドを含有することを特徴とする前記のような治療
用薬剤にある。
【０００６】最近、本発明者は、男性にＤ Ｓｅｒ（ｔ
ｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドを
投与することによって誘発されたこう丸ステロイドの産
生レベル及びこれらのこう丸ステロイド間の相対的産生
レベルの変化並びに女性に同一化合物を投与することに
よって誘発された卵巣ステロイドの産生レベル及びホル
モンバランスの変化を立証した。１回５００μｇのＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチ
ルアミドの鼻内投与は、この化合物の投与後の３日間の
間にこう丸ステロイド、特にテストステロンの周期性の
減少とこれらのステロイドの血清中の量（seralrate）
の低下を引き起した。特に、化合物の投与後３日目にテ
ストステロン量の５０％の減少及び投与後４日目から正
常への復帰が認められた（詳細なデータは臨床実験の部
に示す）。この種の化合物の減感効果は、ＬＨエンドゲ
ンの放出に対して二次的であり得よう。また、このペプ
チドがこう丸レベルで直接作用することが可能である。
本発明において式（Ｉ）の化合物の作用機構について検
討しようと望まないが、例えば前立腺癌及び肥大の治療
で得ることができる効果はこう丸ステロイドの産生レベ
ルの変化及びこれらのステロイド間の量の比率の変化と
結びついているものと思われる。さらに正確には、こう
丸アンドロゲンの生合成及び分解の経路は式（Ｉ）の化
合物の投与によって変わるものと思われる。そして、こ
の複雑な過程にはその他の現象も介在し得ることが明ら
かに理解され、したがって本発明は上記の説明と結びつ
かない。
ｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドを
投与することによって誘発されたこう丸ステロイドの産
生レベル及びこれらのこう丸ステロイド間の相対的産生
レベルの変化並びに女性に同一化合物を投与することに
よって誘発された卵巣ステロイドの産生レベル及びホル
モンバランスの変化を立証した。１回５００μｇのＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチ
ルアミドの鼻内投与は、この化合物の投与後の３日間の
間にこう丸ステロイド、特にテストステロンの周期性の
減少とこれらのステロイドの血清中の量（seralrate）
の低下を引き起した。特に、化合物の投与後３日目にテ
ストステロン量の５０％の減少及び投与後４日目から正
常への復帰が認められた（詳細なデータは臨床実験の部
に示す）。この種の化合物の減感効果は、ＬＨエンドゲ
ンの放出に対して二次的であり得よう。また、このペプ
チドがこう丸レベルで直接作用することが可能である。
本発明において式（Ｉ）の化合物の作用機構について検
討しようと望まないが、例えば前立腺癌及び肥大の治療
で得ることができる効果はこう丸ステロイドの産生レベ
ルの変化及びこれらのステロイド間の量の比率の変化と
結びついているものと思われる。さらに正確には、こう
丸アンドロゲンの生合成及び分解の経路は式（Ｉ）の化
合物の投与によって変わるものと思われる。そして、こ
の複雑な過程にはその他の現象も介在し得ることが明ら
かに理解され、したがって本発明は上記の説明と結びつ
かない。
【０００７】したがって、本発明の主題は、雄の哺乳動
物における早発青春期の治療又は予防のために有効量の
式（Ｉ）のペプチドを含有することを特徴とする、前記
のような治療用薬剤にある。
物における早発青春期の治療又は予防のために有効量の
式（Ｉ）のペプチドを含有することを特徴とする、前記
のような治療用薬剤にある。
【０００８】これまでに、抗アンドロゲン、エストロゲ
ン、黄体ホルモン様物質の投与によって前立腺癌をわず
らっている患者においてテストステロンのアンドロゲン
様作用を減少させることが試みられてきた。前立腺癌の
典型的な治療は、ＬＨの遊離を妨害するエストロゲンを
投与することからなる。しかし、生体は逃避現象によっ
てこの治療に順応してしまう。しかして、この治療の効
果を保持するためには、薬用量を増大させることが必要
である。ところが、多量のエストロゲンの投与は血管上
の危険、即ち血栓症又はその他の血管合併症をもたら
す。したがって、これまでに用いられた典型的な治療は
大きな不都合がある。別の治療学的手段は、抗アンドロ
ゲンを投与することからなる。最初は、この抗アンドロ
ゲンは、アンドロゲンステロイド受容体を妨害し、そし
て疾病のアンドロゲン依存性を減少させる。しかし、下
垂体レベルでこれらの抗アンドロゲンとテストステロン
との間で競争が起り、これがＬＨ及びＦＳＨの放出に対
してテストステロンにより生ずる抑止作用の増大を誘発
させる。その結果、ＬＨ及びＦＳＨの増加、したがって
テストステロンの増加が生じる。そして投与した抗アン
ドロゲンは末梢アンドロゲン受容体を妨害するにはもは
や十分でなくなる。テストステロンの産生が徐々に増加
することによって終了し、次いで所望の初期効果は抗ア
ンドロゲンで中和される。したがって、抗アンドロゲン
の投与による前立腺癌の治療は十分ではない。また、Ｌ
Ｈの放出をやはり妨害する黄体ホルモン様物質を投与す
ることによってテストステロン量を制御することができ
る。しかし、これらの化合物は男性の場合には非常に活
性が小さい。黄体ホルモン様物質は、上記の効果を、そ
の使用にあたって利益をやはり制限するそのアンドロゲ
ン成分によって主として生じさせる。知られたホルモン
治療の失敗に直面したときには、癌の典型的な化学療法
（例えば抗核分裂）、放射線療法又は切除に頼ることに
なる。したがって、効果的なホルモン療法を捜すこと、
特にアンドロゲンの分泌を最大限に除去すること（切除
以外の手段で）が有用であった。
ン、黄体ホルモン様物質の投与によって前立腺癌をわず
らっている患者においてテストステロンのアンドロゲン
様作用を減少させることが試みられてきた。前立腺癌の
典型的な治療は、ＬＨの遊離を妨害するエストロゲンを
投与することからなる。しかし、生体は逃避現象によっ
てこの治療に順応してしまう。しかして、この治療の効
果を保持するためには、薬用量を増大させることが必要
である。ところが、多量のエストロゲンの投与は血管上
の危険、即ち血栓症又はその他の血管合併症をもたら
す。したがって、これまでに用いられた典型的な治療は
大きな不都合がある。別の治療学的手段は、抗アンドロ
ゲンを投与することからなる。最初は、この抗アンドロ
ゲンは、アンドロゲンステロイド受容体を妨害し、そし
て疾病のアンドロゲン依存性を減少させる。しかし、下
垂体レベルでこれらの抗アンドロゲンとテストステロン
との間で競争が起り、これがＬＨ及びＦＳＨの放出に対
してテストステロンにより生ずる抑止作用の増大を誘発
させる。その結果、ＬＨ及びＦＳＨの増加、したがって
テストステロンの増加が生じる。そして投与した抗アン
ドロゲンは末梢アンドロゲン受容体を妨害するにはもは
や十分でなくなる。テストステロンの産生が徐々に増加
することによって終了し、次いで所望の初期効果は抗ア
ンドロゲンで中和される。したがって、抗アンドロゲン
の投与による前立腺癌の治療は十分ではない。また、Ｌ
Ｈの放出をやはり妨害する黄体ホルモン様物質を投与す
ることによってテストステロン量を制御することができ
る。しかし、これらの化合物は男性の場合には非常に活
性が小さい。黄体ホルモン様物質は、上記の効果を、そ
の使用にあたって利益をやはり制限するそのアンドロゲ
ン成分によって主として生じさせる。知られたホルモン
治療の失敗に直面したときには、癌の典型的な化学療法
（例えば抗核分裂）、放射線療法又は切除に頼ることに
なる。したがって、効果的なホルモン療法を捜すこと、
特にアンドロゲンの分泌を最大限に除去すること（切除
以外の手段で）が有用であった。
【０００９】しかして、本発明の治療用薬剤において式
（Ｉ）の化合物をステロイド系又は非ステロイド系抗ア
ンドロゲンと併用することが特に有益である。もちろん
この併用は本発明の範囲に入る。したがって、本発明の
主題は、式（Ｉ）の化合物が抗アンドロゲン、特に５，
５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオル
メチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオン又
は２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオル
メチル）フェニル］プロパンアミドと併用されることを
特徴とする前述のような治療用薬剤にある。これらの二
つの化合物は、式（Ｉ）の化合物と共に、男性に対し
て、経口又は注射により１日当り１０ｍｇ〜１ｇの薬用
量で投与することができる。要約すれば、抗アンドロゲ
ンとＬＨ−ＲＨのアゴニストとの併用の利点は次の通り
である。 （ｉ）こう丸起源のアンドロゲンを中和するに必要とさ
れる抗アンドロゲンの薬用量は少ない。 （ii）ＬＨ−ＲＨのアゴニストによる治療は、ゴナドト
ロフィンの分泌を抑止することによって、抗アンドロゲ
ン単独で用いたときに出くわすような逃避現象を予防す
る。
（Ｉ）の化合物をステロイド系又は非ステロイド系抗ア
ンドロゲンと併用することが特に有益である。もちろん
この併用は本発明の範囲に入る。したがって、本発明の
主題は、式（Ｉ）の化合物が抗アンドロゲン、特に５，
５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオル
メチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオン又
は２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオル
メチル）フェニル］プロパンアミドと併用されることを
特徴とする前述のような治療用薬剤にある。これらの二
つの化合物は、式（Ｉ）の化合物と共に、男性に対し
て、経口又は注射により１日当り１０ｍｇ〜１ｇの薬用
量で投与することができる。要約すれば、抗アンドロゲ
ンとＬＨ−ＲＨのアゴニストとの併用の利点は次の通り
である。 （ｉ）こう丸起源のアンドロゲンを中和するに必要とさ
れる抗アンドロゲンの薬用量は少ない。 （ii）ＬＨ−ＲＨのアゴニストによる治療は、ゴナドト
ロフィンの分泌を抑止することによって、抗アンドロゲ
ン単独で用いたときに出くわすような逃避現象を予防す
る。
【００１０】また、本発明の主題は、特に、雄の哺乳動
物における早発青春期の治療又は予防のために有効量の
式（Ｉ）のペプチドが抗アンドロゲンと併用されること
を特徴とする正に上述したような治療用薬剤にある。こ
の抗アンドロゲンはステロイド系又は非ステロイド系で
あってよい。また、それは上述した化合物のうち一つで
あってよい。また、本発明の主題は、雌の哺乳動物にお
ける早発青春期の治療又は予防のために有効量の式
（Ｉ）のペプチドを含有することを特徴とする前記した
治療用薬剤にある。したがって、本発明の治療用薬剤
は、雌の哺乳動物においてエストロゲン／プロゲステロ
ンのホルモンバランスの変化が関係している障害である
早発青春期の治療又は予防に用いることができる。
物における早発青春期の治療又は予防のために有効量の
式（Ｉ）のペプチドが抗アンドロゲンと併用されること
を特徴とする正に上述したような治療用薬剤にある。こ
の抗アンドロゲンはステロイド系又は非ステロイド系で
あってよい。また、それは上述した化合物のうち一つで
あってよい。また、本発明の主題は、雌の哺乳動物にお
ける早発青春期の治療又は予防のために有効量の式
（Ｉ）のペプチドを含有することを特徴とする前記した
治療用薬剤にある。したがって、本発明の治療用薬剤
は、雌の哺乳動物においてエストロゲン／プロゲステロ
ンのホルモンバランスの変化が関係している障害である
早発青春期の治療又は予防に用いることができる。
【００１１】しかして、本発明の主題は、 Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｔｒｐ、Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｌａ、Ｄ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）、ＤＴｙｒ、Ｄ Ｌｙｓ、Ａｌａ の式（Ｉ）の化合物を有効量で含有することを特徴とす
る前述したような治療用薬剤、特に有効量のＤ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミ
ドを含有することを特徴とする治療用薬剤にある。
（ｔｂｕ）、ＤＴｙｒ、Ｄ Ｌｙｓ、Ａｌａ の式（Ｉ）の化合物を有効量で含有することを特徴とす
る前述したような治療用薬剤、特に有効量のＤ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミ
ドを含有することを特徴とする治療用薬剤にある。
【００１２】本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、好
ましくは非経口的、鼻内又は経口的に投与することがで
きる。この化合物の投与量は、特に投与化合物及び投与
経路によって変わり、男性又は女性について好ましくは
１日当り１０〜１００，０００μｇである。動物につい
ては、体重に呼応する薬用量が投与される。本発明の治
療用薬剤における式（Ｉ）の化合物の有効性は、これら
の化合物のゴナドトロフィン放出活性に比例する。化合
物を鼻内経路で投与するときは、非経口的経路で投与さ
れる薬用量よりも１０〜２０倍多い薬用量を投与するの
が適当であると思われる。特に、本発明の主題は、式
（Ｉ）の化合物が１日当り１０〜１０，０００μｇの割
合で非経口的経路で投与され、又は式（Ｉ）の化合物が
男性又は女性について１日当り１００〜１００，０００
μｇの量で鼻内経路で投与される前記のような治療用薬
剤のいずれかにある。また、本発明の主題は、Ｄ Ｓｅ
ｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルア
ミドが非経口的経路で１日当り１０〜２００μｇの量
で、又は鼻内経路で１日当り１００〜２，０００μｇの
量で投与される上述の治療用薬剤のいずれかにある。式
（Ｉ）の化合物は毎日投与することができ、したがって
式（Ｉ）の化合物を１日当り１又は２回毎日投与するよ
うな前記の治療用薬剤にある。また、式（Ｉ）の化合物
は間隔を置いて断続的に投与することができ、したがっ
て本発明の主題は式（Ｉ）の化合物を１日当り１又は２
回として数日間置いて投与するような前記の治療用薬剤
にある。例えば、式（Ｉ）の化合物は数時間、２、４、
８又は１５日間或いは１ケ月間置いて投与することがで
きる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１日２回（例えば
２回の主食時に）、毎日、週２回、毎週、月２回又は毎
月投与することができる。
ましくは非経口的、鼻内又は経口的に投与することがで
きる。この化合物の投与量は、特に投与化合物及び投与
経路によって変わり、男性又は女性について好ましくは
１日当り１０〜１００，０００μｇである。動物につい
ては、体重に呼応する薬用量が投与される。本発明の治
療用薬剤における式（Ｉ）の化合物の有効性は、これら
の化合物のゴナドトロフィン放出活性に比例する。化合
物を鼻内経路で投与するときは、非経口的経路で投与さ
れる薬用量よりも１０〜２０倍多い薬用量を投与するの
が適当であると思われる。特に、本発明の主題は、式
（Ｉ）の化合物が１日当り１０〜１０，０００μｇの割
合で非経口的経路で投与され、又は式（Ｉ）の化合物が
男性又は女性について１日当り１００〜１００，０００
μｇの量で鼻内経路で投与される前記のような治療用薬
剤のいずれかにある。また、本発明の主題は、Ｄ Ｓｅ
ｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルア
ミドが非経口的経路で１日当り１０〜２００μｇの量
で、又は鼻内経路で１日当り１００〜２，０００μｇの
量で投与される上述の治療用薬剤のいずれかにある。式
（Ｉ）の化合物は毎日投与することができ、したがって
式（Ｉ）の化合物を１日当り１又は２回毎日投与するよ
うな前記の治療用薬剤にある。また、式（Ｉ）の化合物
は間隔を置いて断続的に投与することができ、したがっ
て本発明の主題は式（Ｉ）の化合物を１日当り１又は２
回として数日間置いて投与するような前記の治療用薬剤
にある。例えば、式（Ｉ）の化合物は数時間、２、４、
８又は１５日間或いは１ケ月間置いて投与することがで
きる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１日２回（例えば
２回の主食時に）、毎日、週２回、毎週、月２回又は毎
月投与することができる。
【００１３】男性におけるこう丸ステロイド発生に対す
るＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−Ｒ
Ｈエチルアミドの抑止活性の証明 健康良好な男性の場合 年令３０〜４０才の健康良好な６人の男性に実験の３日
目の０８００時に２滴の蒸留水に入れた５００μｇのＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエ
チルアミド（Hoechst の西独特許第２，４３８，３５０
号に記載）を鼻内経路で投与した。この処理に先立つ２
日間及びこの処理の後の６日間の間に、血液試料を毎日
０８００時、１５００時及び２２００時に採取した。Ｌ
Ｈ−ＲＨのアゴニストの投与の日にやはり血液試料を１
１００時及び１８００時に採取した。ＬＨ及びＦＳＨの
セラル濃度を二重抗体を用いる放射線免疫定量法により
測定した。ＬＨ及びＦＳＨの測定のための抗体は、メリ
ーランド州ベセスダ市の「National Pituitary Agency
N.I.H.」により提供された。ステロイドの血清中濃度
は、放射線免疫定量法により測定した。１ｍｌの血清を
エチルエーテルで抽出し、ステロイドを放射線免疫定量
法で測定する前にＬＨ−２０カラムで分離する。放射線
免疫定量の結果をRodbord-LewaldのモデルIIから誘導さ
れたプログラム［Second Karolinska Symposium on Res
earch Methodsin Reproductive Indocrinology 、E. Di
czfalusy 氏他、コペンハーゲン市（１９７０）、ｐ．
７９〜１０３］に従って評価した。統計学的意義は、
「Ducan-Kramerの多重水準試験」［Kramer氏、Biometri
cs１２、３０７（１９５６）］。図１に示す結果が得ら
れた。５００μｇのＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇ
ｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドの鼻内投与はＬＨ及び
ＦＳＨの血漿中の量の上昇を引起し、そしてペプチドを
投与して８〜１２時間後に正常値に戻った。測定された
全てのステロイドの量は、処理に先立つ２日間は０８０
０時に最高レベルにあり、そして２２００時に最低レベ
ルにあった。５００μｇのＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅ
ｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドの鼻内投与は、
ステロイドの量の日中周期性の変化を生じた。処理の日
では、プレグネノロン、１７−ＯＨプレグネノロン、プ
ロゲステロン、１７−ＯＨプロゲステロン、５−アンド
ロステン−３β，１７β−ジオール及びテストステロン
の血中濃度が増大し、次いでこの上昇に続いて次の３日
間の間にこれらのステロイドの周期性の減少及び血中の
量の低下が生じた。１７−ＯＨプロゲステロン及びテス
トステロンの濃度は、ペプチドの投与後３日目に初期制
御値のそれぞれ４０％及び５０％に低下した。処理後４
日目からさらに６日目までに正常値への回復が認められ
た。１７β−エストラジオールについては血中濃度の曲
線にいろいろな形、即ちペプチド投与の午後の間に始ま
る連続的上昇、次いで処理の次の日における遅い上昇
（異なる対象で２０〜３５μｇ／ｍｌから１００〜２５
０μｇ／ｍｌ）、その後の正常値への回復が認められ
た。したがって、男性へのＬＨ−ＲＨの強力なアゴニス
トの投与はこう丸ステロイド発生を抑止させる。事実、
テストステロン及びその前駆物質についての周期性の減
少及び血清中の量の低下は、Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄ
ｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドの１回の鼻内
投与の後３日間続いた。男性における血清中のテストス
テロンの日中変化の現象は周知である［Dray氏他、「健
康な青年男性における血漿の放出テストステロンの生物
学的リズム」、Ｃ−Ｒ．Acad. Sci. Paris ２６１、５
７５（１９６５）］。さらに、上記の結果によれば、こ
のリズム性はプレグネノロン、プロゲステロン、１７−
ＯＨプロゲステロン及び５−アンドロステン−３β，１
７β−ジオールに拡大できることがわかる。また、得ら
れた結果は、これらのステロイドの分泌に基づく評価を
行なうためには毎日数回血液試料を採取する必要を示し
ているが、上記で行なった研究は正にこの場合である。
るＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−Ｒ
Ｈエチルアミドの抑止活性の証明 健康良好な男性の場合 年令３０〜４０才の健康良好な６人の男性に実験の３日
目の０８００時に２滴の蒸留水に入れた５００μｇのＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエ
チルアミド（Hoechst の西独特許第２，４３８，３５０
号に記載）を鼻内経路で投与した。この処理に先立つ２
日間及びこの処理の後の６日間の間に、血液試料を毎日
０８００時、１５００時及び２２００時に採取した。Ｌ
Ｈ−ＲＨのアゴニストの投与の日にやはり血液試料を１
１００時及び１８００時に採取した。ＬＨ及びＦＳＨの
セラル濃度を二重抗体を用いる放射線免疫定量法により
測定した。ＬＨ及びＦＳＨの測定のための抗体は、メリ
ーランド州ベセスダ市の「National Pituitary Agency
N.I.H.」により提供された。ステロイドの血清中濃度
は、放射線免疫定量法により測定した。１ｍｌの血清を
エチルエーテルで抽出し、ステロイドを放射線免疫定量
法で測定する前にＬＨ−２０カラムで分離する。放射線
免疫定量の結果をRodbord-LewaldのモデルIIから誘導さ
れたプログラム［Second Karolinska Symposium on Res
earch Methodsin Reproductive Indocrinology 、E. Di
czfalusy 氏他、コペンハーゲン市（１９７０）、ｐ．
７９〜１０３］に従って評価した。統計学的意義は、
「Ducan-Kramerの多重水準試験」［Kramer氏、Biometri
cs１２、３０７（１９５６）］。図１に示す結果が得ら
れた。５００μｇのＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇ
ｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドの鼻内投与はＬＨ及び
ＦＳＨの血漿中の量の上昇を引起し、そしてペプチドを
投与して８〜１２時間後に正常値に戻った。測定された
全てのステロイドの量は、処理に先立つ２日間は０８０
０時に最高レベルにあり、そして２２００時に最低レベ
ルにあった。５００μｇのＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅ
ｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドの鼻内投与は、
ステロイドの量の日中周期性の変化を生じた。処理の日
では、プレグネノロン、１７−ＯＨプレグネノロン、プ
ロゲステロン、１７−ＯＨプロゲステロン、５−アンド
ロステン−３β，１７β−ジオール及びテストステロン
の血中濃度が増大し、次いでこの上昇に続いて次の３日
間の間にこれらのステロイドの周期性の減少及び血中の
量の低下が生じた。１７−ＯＨプロゲステロン及びテス
トステロンの濃度は、ペプチドの投与後３日目に初期制
御値のそれぞれ４０％及び５０％に低下した。処理後４
日目からさらに６日目までに正常値への回復が認められ
た。１７β−エストラジオールについては血中濃度の曲
線にいろいろな形、即ちペプチド投与の午後の間に始ま
る連続的上昇、次いで処理の次の日における遅い上昇
（異なる対象で２０〜３５μｇ／ｍｌから１００〜２５
０μｇ／ｍｌ）、その後の正常値への回復が認められ
た。したがって、男性へのＬＨ−ＲＨの強力なアゴニス
トの投与はこう丸ステロイド発生を抑止させる。事実、
テストステロン及びその前駆物質についての周期性の減
少及び血清中の量の低下は、Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄ
ｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドの１回の鼻内
投与の後３日間続いた。男性における血清中のテストス
テロンの日中変化の現象は周知である［Dray氏他、「健
康な青年男性における血漿の放出テストステロンの生物
学的リズム」、Ｃ−Ｒ．Acad. Sci. Paris ２６１、５
７５（１９６５）］。さらに、上記の結果によれば、こ
のリズム性はプレグネノロン、プロゲステロン、１７−
ＯＨプロゲステロン及び５−アンドロステン−３β，１
７β−ジオールに拡大できることがわかる。また、得ら
れた結果は、これらのステロイドの分泌に基づく評価を
行なうためには毎日数回血液試料を採取する必要を示し
ているが、上記で行なった研究は正にこの場合である。
【００１４】女性における卵巣ステロイド発生に対する
Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10ＬＨ−ＲＨエ
チルアミドの抑止活性の証明 正常で規則的な月経周期を有し、そして特別の内分泌又
は婦人科学的な前歴のない年令２６〜３５才の６人の女
性がこの実験に参加することに同意した。研究は、予備
処理のための２回の月経周期、処理のための２回の月経
周期及び後処理のための２回の月経周期に相当する６回
の連続月経周期の間行なった。５００μｇのＤ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミ
ドを含有する溶液の２滴を０日目のＬＨのピークから４
日目と９日目との間の日の０８００時及び１７００時に
各鼻孔内に付着させた。ＬＨ、ＦＳＨ、プロゲステロン
及びエストラジオールの血清中の量を測定するために血
液試料を毎日１６００時と１８００時の間に採取し、二
重抗体を用いて放射線免疫試験により定量した。ＬＨ及
びＦＳＨの測定用の抗体は、メリーランド州ベセスダ市
のNational Pituitary Agency N.I.H.より供給された。
エストラジオールとプロゲステロンは、エストラジオー
ル−７−（Ｏ−カルボキシメチル）オキシム及びプロゲ
ステロン−１２−（Ｏ−カルボキシメチル）オキシムに
対して開発された高特異性抗体によって測定し、［３
Ｈ］−１７β−エストラジオール及び 125Ｉ−プロゲス
テロン−１２−［（Ｏ−カルボキシメチル）オキシム］
をそれぞれトレーサーとして用いた。血清をベンゼンで
抽出し、ステロイドを定量前にＬＨ−２０カラムで分離
した。放射線免疫定量の結果を既に引用したRodbard-Le
waldのモデルIIから誘導されるプログラム（１９７０）
に従って評価した。統計学的意義は、Ducan-Kramerの
「多重水準試験」［Kramer氏、Biometrics１２、３０７
（１９５６）］に従って測定した。図２、図３及び図４
に示す結果が得られた。図２は、６回の連続月経周期の
間のＬＨ、ＦＳＨ、１７β−エストラジオール及びプロ
ゲステロンの典型的な量を示している。実際の処理周期
の間ではプロゲステロンの血中の量は対照例に関してそ
れぞれ１３％及び３４％まで減少した。血中プロゲステ
ロンの量の典型的な変化は、図３でさらに容易に見い出
される。血中のプロゲステロンレベルの加速された減少
は２回の処理月経周期中に見られ、そして２回の後処理
月経周期中に正常に回復する。女性の何人かは（図２）
２回の後処理月経周期のうちの１回の月経周期において
血中のプロゲステロン量の減少があったが、後処理の１
２回の月経周期を前処理の１２回の周期と比較すると、
プロゲステロンレベルは正常であった。事実、予備処理
対照例の月経周期を１００％基準とするならば、処理周
期及び後処理周期はそれぞれ対照値の４６％及び９９％
である。全てのデータの要約を図４に示すが、これは１
２回からなる予備処理、処理及び後処理月経周期につい
てのホルモンのプロフィルを示している。Ｄ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミ
ドの投与後のプロゲステロンレベルは、対照値の４６％
に減少した（目盛は１３〜１２７％）。
Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10ＬＨ−ＲＨエ
チルアミドの抑止活性の証明 正常で規則的な月経周期を有し、そして特別の内分泌又
は婦人科学的な前歴のない年令２６〜３５才の６人の女
性がこの実験に参加することに同意した。研究は、予備
処理のための２回の月経周期、処理のための２回の月経
周期及び後処理のための２回の月経周期に相当する６回
の連続月経周期の間行なった。５００μｇのＤ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミ
ドを含有する溶液の２滴を０日目のＬＨのピークから４
日目と９日目との間の日の０８００時及び１７００時に
各鼻孔内に付着させた。ＬＨ、ＦＳＨ、プロゲステロン
及びエストラジオールの血清中の量を測定するために血
液試料を毎日１６００時と１８００時の間に採取し、二
重抗体を用いて放射線免疫試験により定量した。ＬＨ及
びＦＳＨの測定用の抗体は、メリーランド州ベセスダ市
のNational Pituitary Agency N.I.H.より供給された。
エストラジオールとプロゲステロンは、エストラジオー
ル−７−（Ｏ−カルボキシメチル）オキシム及びプロゲ
ステロン−１２−（Ｏ−カルボキシメチル）オキシムに
対して開発された高特異性抗体によって測定し、［３
Ｈ］−１７β−エストラジオール及び 125Ｉ−プロゲス
テロン−１２−［（Ｏ−カルボキシメチル）オキシム］
をそれぞれトレーサーとして用いた。血清をベンゼンで
抽出し、ステロイドを定量前にＬＨ−２０カラムで分離
した。放射線免疫定量の結果を既に引用したRodbard-Le
waldのモデルIIから誘導されるプログラム（１９７０）
に従って評価した。統計学的意義は、Ducan-Kramerの
「多重水準試験」［Kramer氏、Biometrics１２、３０７
（１９５６）］に従って測定した。図２、図３及び図４
に示す結果が得られた。図２は、６回の連続月経周期の
間のＬＨ、ＦＳＨ、１７β−エストラジオール及びプロ
ゲステロンの典型的な量を示している。実際の処理周期
の間ではプロゲステロンの血中の量は対照例に関してそ
れぞれ１３％及び３４％まで減少した。血中プロゲステ
ロンの量の典型的な変化は、図３でさらに容易に見い出
される。血中のプロゲステロンレベルの加速された減少
は２回の処理月経周期中に見られ、そして２回の後処理
月経周期中に正常に回復する。女性の何人かは（図２）
２回の後処理月経周期のうちの１回の月経周期において
血中のプロゲステロン量の減少があったが、後処理の１
２回の月経周期を前処理の１２回の周期と比較すると、
プロゲステロンレベルは正常であった。事実、予備処理
対照例の月経周期を１００％基準とするならば、処理周
期及び後処理周期はそれぞれ対照値の４６％及び９９％
である。全てのデータの要約を図４に示すが、これは１
２回からなる予備処理、処理及び後処理月経周期につい
てのホルモンのプロフィルを示している。Ｄ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミ
ドの投与後のプロゲステロンレベルは、対照値の４６％
に減少した（目盛は１３〜１２７％）。
【００１５】ラットにおけるＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄ
ｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドと抗アンドロ
ゲンとの併用投与による効果 体重２５０ｇの９匹づつの正常なSprague-Dawleyラット
のグループにＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10
ＬＨ−ＲＨエチルアミドの生理学的血清溶液を２０ｎ
ｇ、１００ｎｇ又は５００ｎｇの薬用量で１４日間０９
００時に、そして５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ
−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−２，４−イ
ミダゾリジンジオン（化合物Ａ）を５％のベンジルアル
コールを含有する胡麻油に溶解してなる溶液を１又は５
ｍｇの薬用量で０９００時及び１６００時に皮下経路で
投与する。何匹かの動物には生理学的血清のみを与え、
そして他の何匹かには上記の化合物Ａのみを与える。最
後の注射から２４時間後に動物を殺し、そしてこれらの
動物の前立腺及び貯精のうの重量を決定する。得られた
結果を図５及び図６に示す。例えば、１００又は５００
ｎｇのペプチドと５ｍｇの化合物で処理した動物の貯精
のうの重量は、去勢した動物の貯精のうの重量に近似し
ていることがわかる。前立腺の重量についてはそれほど
顕著ではないが同様である。
ｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドと抗アンドロ
ゲンとの併用投与による効果 体重２５０ｇの９匹づつの正常なSprague-Dawleyラット
のグループにＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10
ＬＨ−ＲＨエチルアミドの生理学的血清溶液を２０ｎ
ｇ、１００ｎｇ又は５００ｎｇの薬用量で１４日間０９
００時に、そして５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ
−３−（トリフルオルメチル）フェニル］−２，４−イ
ミダゾリジンジオン（化合物Ａ）を５％のベンジルアル
コールを含有する胡麻油に溶解してなる溶液を１又は５
ｍｇの薬用量で０９００時及び１６００時に皮下経路で
投与する。何匹かの動物には生理学的血清のみを与え、
そして他の何匹かには上記の化合物Ａのみを与える。最
後の注射から２４時間後に動物を殺し、そしてこれらの
動物の前立腺及び貯精のうの重量を決定する。得られた
結果を図５及び図６に示す。例えば、１００又は５００
ｎｇのペプチドと５ｍｇの化合物で処理した動物の貯精
のうの重量は、去勢した動物の貯精のうの重量に近似し
ていることがわかる。前立腺の重量についてはそれほど
顕著ではないが同様である。
【図１】健康な男性におけるこう丸ステロイド発生に対
するＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−
ＲＨエチルアミドの抑止活性を示すグラフである。
するＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−
ＲＨエチルアミドの抑止活性を示すグラフである。
【図２】女性における卵巣ステロイド発生に対するＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチ
ルアミドの抑止活性を示すグラフである。
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチ
ルアミドの抑止活性を示すグラフである。
【図３】女性におけるプロゲステロン発生に対するＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチ
ルアミドの抑止活性を示すグラフである。
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチ
ルアミドの抑止活性を示すグラフである。
【図４】女性における卵巣ステロイド発生に対するＤ
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチ
ルアミドの抑止活性を示すグラフである。
Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチ
ルアミドの抑止活性を示すグラフである。
【図５】ラットにおけるＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ
Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドと抗アンドロゲン
との併用投与による効果を示すグラフである。
Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドと抗アンドロゲン
との併用投与による効果を示すグラフである。
【図６】ラットにおけるＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ
Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドと抗アンドロゲン
との併用投与による効果を示すグラフである。
Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドと抗アンドロゲン
との併用投与による効果を示すグラフである。
Claims (13)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） ｐ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｘ−Ｙ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｚ （Ｉ） ［ここで、 ａ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｂ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｎ Ｌｅｕ、Ｄ Ｎ Ｖａｌ、Ｄ Ａｂｕ（α
−アミノ酪酸）、Ｄ Ｐｈｅ、Ｄ Ｓｅｒ、Ｄ Ｔｈ
ｒ、Ｄ Ｍｅｔ、Ｄ Ｐｇｌ、Ｄ Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｉ
ｌｅ、Ｎｌｅ、Ｖａｌ、Ｎ Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、
Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｒｇ、Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）、Ｄ
Ｔｈｒ（ｔｂｕ）、Ｄ Ｃｙｓ（ｔｂｕ）、Ｄ Ａｓｐ
（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｇｌｕ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｏｒｎ
（ｂｏｃ）、Ｄ Ｌｙｓ（ｂｏｃ）、Ｄ Ｔｒｐ、Ｔｒ
ｐ，２−メチルＡｌａ、Ｄ Ｔｙｒ、Ｄ Ｍｅｔ、ε−
ラウリル−Ｄ Ｌｙｓ、ε−デキストラン−Ｄ Ｌｙｓ
又は ｃ） Ｚ＝ＮＨ−アルキル（ここでアルキル基は１〜３
個の炭素原子を含有する）若しくはＺ＝ＮＨ−シクロプ
ロピル Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）、Ｄ Ｔｈｒ（ｔｂｕ）、Ｄ
Ａｓｐ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ Ｇｌｕ（Ｏｔｂｕ）、Ｄ
Ｏｒｎ（ｂｏｃ）、Ｄ Ｌｙｓ（ｂｏｃ）又は ｄ） Ｚ＝−ＮＨ−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ3 、
−ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ2−ＣＨ3 、−ＮＨ−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＯＨ、 【化１】 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｅ） Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｔｒｐ、Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｌａ、Ｄ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）、ＤＴｙｒ、Ｄ Ｌｙｓ、Ａｌａ又は ｆ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 若しくはＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝ＮαＭｅ Ｌｅｕ Ｘ＝Ｇｌｙ 又は ｇ） Ｚ＝ＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｌｅｕ 又は ｈ） Ｚ＝Ｇｌｙ−ＮＨ2 若しくはＺ＝ＮＨ−アルキル
（ここでアルキル基は１〜３個の炭素原子を含有する）
若しくはＺ＝ＮＨ−シクロプロピル Ｙ＝Ｓｅｒ（ｂｕｔ）、Ｃｙｓ（ｂｕｔ）、Ａｓｐ（Ｏ
ｂｕｔ）、Ｇｌｕ（Ｏｂｕｔ）、Ｏｒｎ（ｂｏｃ）、Ｌ
ｙｓ（ｂｏｃ） Ｘ＝Ｇｌｙ］ のペプチドを有効成分として含有することを特徴とす
る、哺乳動物における早発青春期の治療及び予防のため
の薬剤。 - 【請求項２】 雄の哺乳動物における早発青春期の治療
又は予防のために有効量の式（Ｉ）のペプチドを含有す
ることを特徴とする請求項１記載の薬剤。 - 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物を抗アンドロゲンと共
に含有することを特徴とする請求項２記載の薬剤。 - 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物を５，５−ジメチル−
３−［４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェニ
ル］−２，４−イミダゾリジンジオンと共に含有するこ
とを特徴とする請求項３記載の薬剤。 - 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物を２−メチル−Ｎ−
［４−ニトロ−３−（トリフルオルメチル）フェニル］
プロパンアミドと共に含有することを特徴とする請求項
３記載の薬剤。 - 【請求項６】 雌の哺乳動物における早発青春期の治療
又は予防のために有効量の式（Ｉ）のペプチドを含有す
ることを特徴とする請求項１記載の薬剤。 - 【請求項７】Ｚ＝−ＮＨ−Ｃ2 Ｈ5 Ｙ＝Ｌｅｕ Ｘ＝Ｄ Ｔｒｐ、Ｄ Ｌｅｕ、Ｄ Ａｌａ、Ｄ Ｓｅｒ
（ｔｂｕ）、ＤＴｙｒ、Ｄ Ｌｙｓ、Ａｌａ の式（Ｉ）の化合物を有効量で含有することを特徴とす
る請求項１〜６のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項８】 有効量のＤ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ
Ｇｌｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドを含有することを
特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項９】 １日当り１０〜１００，０００μｇの量
の式（Ｉ）の化合物が投与されるようにしたことを特徴
とする請求項１〜８のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項１０】 式（Ｉ）の化合物が１日当り１０〜１
０，０００μｇの薬量で非経口的に投与されるようにし
たことを特徴とする請求項９記載の薬剤。 - 【請求項１１】 式（Ｉ）の化合物が１日当り１００〜
１００，０００μｇの薬量で鼻内経路で投与されるよう
にしたことを特徴とする請求項９記載の薬剤。 - 【請求項１２】 Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌ
ｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドが１日当り１０〜２００
μｇの薬量で非経口的に投与されるようにしたことを特
徴とする請求項９記載の薬剤。 - 【請求項１３】 Ｄ Ｓｅｒ（ｔｂｕ）6 ｄｅｓ Ｇｌ
ｙ10 ＬＨ−ＲＨエチルアミドが１日当り１００〜２，
０００μｇの薬量で鼻内経路で投与されるようにしたこ
とを特徴とする請求項９記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7923545A FR2465486A1 (fr) | 1979-09-21 | 1979-09-21 | Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes |
| FR79-23545 | 1979-09-21 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3260466A Division JP2761988B2 (ja) | 1979-09-21 | 1991-09-12 | Ｌｈ―ｒｈのアゴニストを用いる新規な治療用薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0665093A true JPH0665093A (ja) | 1994-03-08 |
Family
ID=9229882
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12936980A Granted JPS5655315A (en) | 1979-09-21 | 1980-09-19 | Novel therapeutic drug using lhhrh or agonist |
| JP60204579A Granted JPS61118324A (ja) | 1979-09-21 | 1985-09-18 | Ｌｈ―ｒｈ又はアゴニストを用いる子宮内膜症治療用薬剤 |
| JP3260466A Expired - Lifetime JP2761988B2 (ja) | 1979-09-21 | 1991-09-12 | Ｌｈ―ｒｈのアゴニストを用いる新規な治療用薬剤 |
| JP3260467A Pending JPH059129A (ja) | 1979-09-21 | 1991-09-12 | Ｌｈ−ｒｈ又はアゴニストを用いる新規な治療用薬剤 |
| JP5208173A Pending JPH0665093A (ja) | 1979-09-21 | 1993-08-02 | Ｌｈ−ｒｈのアゴニストを用いる新規な治療用薬剤 |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12936980A Granted JPS5655315A (en) | 1979-09-21 | 1980-09-19 | Novel therapeutic drug using lhhrh or agonist |
| JP60204579A Granted JPS61118324A (ja) | 1979-09-21 | 1985-09-18 | Ｌｈ―ｒｈ又はアゴニストを用いる子宮内膜症治療用薬剤 |
| JP3260466A Expired - Lifetime JP2761988B2 (ja) | 1979-09-21 | 1991-09-12 | Ｌｈ―ｒｈのアゴニストを用いる新規な治療用薬剤 |
| JP3260467A Pending JPH059129A (ja) | 1979-09-21 | 1991-09-12 | Ｌｈ−ｒｈ又はアゴニストを用いる新規な治療用薬剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US4472382A (ja) |
| JP (5) | JPS5655315A (ja) |
| AU (2) | AU542765B2 (ja) |
| BE (1) | BE885308A (ja) |
| FR (1) | FR2465486A1 (ja) |
| PH (3) | PH19294A (ja) |
| ZA (1) | ZA805791B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6729751B2 (en) | 2001-10-12 | 2004-05-04 | Kabushiki Kaisha T An T | Room lamp fixing structure |
| US6746139B2 (en) | 2001-10-12 | 2004-06-08 | Kabushiki Kaisha T An T | Room lamp fixing structure |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5189021A (en) * | 1979-09-21 | 1993-02-23 | Roussel Uclaf | Method of treating precocious puberty |
| FR2465486A1 (fr) * | 1979-09-21 | 1981-03-27 | Roussel Uclaf | Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes |
| US5389613A (en) * | 1979-09-21 | 1995-02-14 | Roussel Uclaf | Method of treating prostate adenocarcinoma, prostate benign hypertrophia and endometriosis |
| US4443368A (en) * | 1982-11-01 | 1984-04-17 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides affecting gonadal function |
| ZA838780B (en) * | 1982-11-26 | 1985-01-30 | Nyegaard & Co As | Peptide compounds |
| DE3371281D1 (en) * | 1982-12-10 | 1987-06-11 | Syntex Inc | Lhrh preparations for intranasal administration |
| JPS59225113A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-18 | Japan Atom Energy Res Inst | 徐放性複合体およびその製造方法 |
| ZA845550B (en) * | 1983-08-09 | 1986-03-26 | American Home Prod | Treatment of endometriosis |
| DE3332329A1 (de) * | 1983-09-08 | 1985-03-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von gonadoliberin und gonadoliberinagonisten zur behandlung von stoffwechselerkrankungen, die auf zu geringe parathormonspiegel zurueckzufuehren sind |
| DE3414595A1 (de) * | 1984-04-18 | 1985-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von gonadoliberin und gonadoliberinagonisten zur behandlung klimakterischer beschwerden |
| US4632979A (en) * | 1984-06-18 | 1986-12-30 | Tulane Educational Fund | Therapeutic LHRH analogs |
| US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
| US4775660A (en) * | 1984-08-02 | 1988-10-04 | Fernand Labrie | Treatment of breast cancer by combination therapy |
| US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
| US4690916A (en) * | 1984-11-13 | 1987-09-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| HU194280B (en) * | 1985-10-22 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new gonadoliberin analogues of high effectivity and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3634435A1 (de) * | 1986-10-09 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Analoga von gonadoliberin mit verbesserter loeslichkeit, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| IT1214735B (it) * | 1986-11-04 | 1990-01-18 | Roussel Maestretti Spa | Impiego di 1-(3'-trifluorometil 4'nitrofenil) 4,4-dimetilimidazolin2,5-dione per il trattamento di cancri ormonodipendenti diverso da quello della prostata |
| GB8713240D0 (en) * | 1987-06-05 | 1987-07-08 | Proteus Biotech Ltd | Hormones |
| ATE99543T1 (de) * | 1987-10-15 | 1994-01-15 | Syntex Inc | Pulverfoermige zubereitungen zur intranasalen verabreichung von polypeptiden. |
| US4895715A (en) * | 1988-04-14 | 1990-01-23 | Schering Corporation | Method of treating gynecomastia |
| US5204337A (en) * | 1988-10-31 | 1993-04-20 | Endorecherche Inc. | Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity |
| US5686465A (en) * | 1988-10-31 | 1997-11-11 | Endorecherche Inc. | Sex steroid activity inhibitors |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| US5364847A (en) * | 1989-03-10 | 1994-11-15 | Endorecherche | Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use |
| US5595985A (en) | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| US5372996A (en) * | 1989-03-10 | 1994-12-13 | Endorecherche, Inc. | Method of treatment of androgen-related diseases |
| ES2077675T3 (es) * | 1989-03-10 | 1995-12-01 | Endorecherche Inc | Terapia combinada para el tratamiento de enfermedades sensibles a los estrogenos. |
| US5068221A (en) * | 1989-05-09 | 1991-11-26 | Mathias John R | Treatment of motility disorders with a gnrh analog |
| HUT60139A (en) * | 1989-07-07 | 1992-08-28 | Endorecherche Inc | Process for producing pharmaceutical composition suitable for treating prostate cancer connected with androgen |
| ATE269066T1 (de) * | 1989-07-07 | 2004-07-15 | Endorech Inc | Kombinationstherapie zur prophylaxe und/oder behandlung von gutartiger prostatischer hyperplasie |
| WO1991004040A1 (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-04 | Biomeasure, Inc. | Treatment of colon cancer |
| US5434136A (en) * | 1990-12-14 | 1995-07-18 | Mathias; John R. | Treatment of motility disorders with a GNRH analog |
| HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| ZA924811B (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
| US6060503A (en) * | 1991-12-02 | 2000-05-09 | Endorecherche, Inc. | Benzopyran-containing compounds and method for their use |
| JPH07506575A (ja) * | 1992-05-21 | 1995-07-20 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | テストステロン５α−レダクターゼ活性の阻害剤 |
| US5981719A (en) * | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6054432A (en) * | 1996-09-12 | 2000-04-25 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Means for treating prostate hypertrophy and prostate cancer |
| US6187345B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-02-13 | Jack Lawrence James | Flutamide compositions and preparations |
| KR20010080007A (ko) * | 1998-10-08 | 2001-08-22 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 호르몬 의존성 암의 호르몬 비의존성 암으로의 변화 지연제 |
| BR9916536A (pt) | 1998-12-23 | 2002-01-02 | Searle & Co | Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio de neoplasia em um mamìfero em necessidade deste tratamento ou prevenção, e, combinação |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6649645B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
| FR2791573B1 (fr) * | 1999-03-30 | 2003-04-11 | Pf Medicament | Utilisation d'un extrait de serenoa repens pour la fabrication d'un medicament destine au traitement du cancer de la prostate |
| US20050042679A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-02-24 | Monash University | Diagnostic indicator of thymic function |
| US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| FR2804321B1 (fr) * | 2000-01-28 | 2003-08-15 | Oreal | Utilisation de derives de polyaminoacides pour traiter la seborrhee et les desordres cutanes associes |
| MY128450A (en) | 2000-05-24 | 2007-02-28 | Upjohn Co | 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| BR0111298A (pt) * | 2000-06-28 | 2005-05-10 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores seletivos dos receptores de andrógenos e métodos para identificação, projeto e uso dos mesmos |
| US7001911B2 (en) * | 2000-06-28 | 2006-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function |
| US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| US6953679B2 (en) | 2000-09-19 | 2005-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof |
| EP1854798A3 (en) * | 2000-09-19 | 2007-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| US20030054015A1 (en) * | 2000-12-25 | 2003-03-20 | Shinichiro Haze | Sympathetic-activating perfume composition |
| US6867183B2 (en) | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| US20040087548A1 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| US6479692B1 (en) * | 2001-05-02 | 2002-11-12 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof |
| US6858580B2 (en) * | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
| US6828305B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6835802B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
| US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| DE60239207D1 (de) * | 2001-08-10 | 2011-03-31 | Takeda Pharmaceutical | Gnrh-agonistische kombinationsmittel |
| US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
| US6770625B2 (en) * | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7196059B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US20040043938A1 (en) * | 2001-11-06 | 2004-03-04 | Dinesh Purandare | Combination therapy for estrogen-dependent disorders |
| DE60228330D1 (de) * | 2001-12-19 | 2008-09-25 | Bristol Myers Squibb Co | Kondensierte heterocyclische verbindungen und deren analoga; modulatoren der funktion von nukleären hormonrezeptoren |
| EP1466902A4 (en) * | 2001-12-28 | 2005-11-09 | Takeda Pharmaceutical | ANTAGONISTS OF THE ANDROGEN RECEPTOR |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| EP1488807A4 (en) * | 2002-03-11 | 2009-07-08 | Takeda Pharmaceutical | MEANS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL-HORMONE-RELATED DISEASES |
| AU2003236521A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Nobex Corporation | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
| RU2295336C2 (ru) * | 2004-06-01 | 2007-03-20 | Вениамин Абрамович Хазанов | Средство для коррекции уролого-андрологической патологии |
| BRPI0513508B1 (pt) * | 2004-07-19 | 2021-06-01 | Biocon Limited | Conjugados de insulina-oligômero, formulações e usos desses |
| US20080245375A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-09 | Medtronic Vascular, Inc. | Benign Prostatic Hyperplasia Treatments |
| JP5868594B2 (ja) | 2007-10-16 | 2016-02-24 | バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 経口投与可能な固形医薬組成物及びそのプロセス |
| US12011423B2 (en) | 2007-11-06 | 2024-06-18 | Foraviset Ltd. | S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders |
| EP2266567A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-29 | Æterna Zentaris GmbH | Use of cetrorelix in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders |
| EP2266568A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-29 | Æterna Zentaris GmbH | Use of LHRH antagonists in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders |
| US20160361380A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Nymox Corporation | Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations |
| US10183058B2 (en) | 2016-06-17 | 2019-01-22 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer |
| US10172910B2 (en) | 2016-07-28 | 2019-01-08 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention |
| US10532081B2 (en) | 2016-09-07 | 2020-01-14 | Nymox Corporation | Method of ameliorating or preventing the worsening or the progression of symptoms of BPH |
| US10335453B2 (en) | 2017-03-01 | 2019-07-02 | Nymox Corporation | Compositions and methods for improving sexual function |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52105219A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Abbott Lab | Procreation surpressing acent |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3835108A (en) * | 1972-02-15 | 1974-09-10 | American Home Prod | Process for preparing the releasing hormone of luteinizing hormone(lh)and of follicle stimulating hormone(fsh),salts and compositions thereof,and intermediates therefor |
| CA1009230A (en) * | 1972-09-26 | 1977-04-26 | Daiichi Seiyaku Co. | Peptides effecting to the release of sex hormones and a method for preparing the same |
| JPS563846B2 (ja) * | 1972-10-12 | 1981-01-27 | ||
| NL7505590A (nl) * | 1974-05-18 | 1975-11-20 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van peptiden met lh-rh/fsh-rh-werking. |
| US4010261A (en) * | 1974-11-25 | 1977-03-01 | Abbott Laboratories | Method to prevent reproduction with [Des-Gly]10 -GN-RH nonadeptide amide analogs in position |
| US4338305A (en) * | 1975-03-24 | 1982-07-06 | American Home Products Corporation | Use of LRH and LRH agonists |
| US3941763A (en) * | 1975-03-28 | 1976-03-02 | American Home Products Corporation | PGlu-D-Met-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 and intermediates |
| AU497512B2 (en) * | 1975-04-15 | 1978-12-14 | Ici Australia Limited | Nona and deca-peptides |
| US4002738A (en) * | 1975-05-30 | 1977-01-11 | Abbott Laboratories | Treatment of specified neoplasias |
| US4005194A (en) * | 1975-06-23 | 1977-01-25 | Abbott Laboratories | Treatment of prostatic hyperplasia |
| US4071622A (en) * | 1976-02-11 | 1978-01-31 | Abbott Laboratories | Treatment of a mammary or DMBA inducible tumor |
| US4211769A (en) * | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
| US4244946A (en) * | 1979-06-11 | 1981-01-13 | The Salk Institute For Biological Studies | Water-soluble peptides affecting gonadal function |
| US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| FR2465486A1 (fr) * | 1979-09-21 | 1981-03-27 | Roussel Uclaf | Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes |
-
1979
- 1979-09-21 FR FR7923545A patent/FR2465486A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-09-18 PH PH24601A patent/PH19294A/en unknown
- 1980-09-18 ZA ZA00805791A patent/ZA805791B/xx unknown
- 1980-09-19 JP JP12936980A patent/JPS5655315A/ja active Granted
- 1980-09-19 AU AU62565/80A patent/AU542765B2/en not_active Expired
- 1980-09-19 BE BE0/202163A patent/BE885308A/fr not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-23 US US06/468,932 patent/US4472382A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-06-18 US US06/621,421 patent/US4743589A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-06 PH PH31544A patent/PH23546A/en unknown
-
1985
- 1985-01-02 AU AU37269/85A patent/AU572938B2/en not_active Expired
- 1985-09-18 JP JP60204579A patent/JPS61118324A/ja active Granted
-
1986
- 1986-08-11 US US06/895,179 patent/US4728640A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-22 US US06/921,737 patent/US4745102A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-13 US US07/120,408 patent/US4851386A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-21 PH PH37092A patent/PH24427A/en unknown
-
1989
- 1989-04-05 US US07/334,088 patent/US4981842A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-09-12 JP JP3260466A patent/JP2761988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-12 JP JP3260467A patent/JPH059129A/ja active Pending
-
1993
- 1993-08-02 JP JP5208173A patent/JPH0665093A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52105219A (en) * | 1976-03-01 | 1977-09-03 | Abbott Lab | Procreation surpressing acent |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6729751B2 (en) | 2001-10-12 | 2004-05-04 | Kabushiki Kaisha T An T | Room lamp fixing structure |
| US6746139B2 (en) | 2001-10-12 | 2004-06-08 | Kabushiki Kaisha T An T | Room lamp fixing structure |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4472382A (en) | 1984-09-18 |
| PH23546A (en) | 1989-08-25 |
| FR2465486A1 (fr) | 1981-03-27 |
| US4728640A (en) | 1988-03-01 |
| JP2761988B2 (ja) | 1998-06-04 |
| JPS61118324A (ja) | 1986-06-05 |
| AU3726985A (en) | 1985-05-09 |
| JPS5655315A (en) | 1981-05-15 |
| AU572938B2 (en) | 1988-05-19 |
| FR2465486B1 (ja) | 1983-05-27 |
| US4851386A (en) | 1989-07-25 |
| PH24427A (en) | 1990-06-25 |
| AU6256580A (en) | 1981-04-09 |
| JPH059128A (ja) | 1993-01-19 |
| US4745102A (en) | 1988-05-17 |
| JPH0479325B2 (ja) | 1992-12-15 |
| PH19294A (en) | 1986-03-05 |
| AU542765B2 (en) | 1985-03-14 |
| US4981842A (en) | 1991-01-01 |
| BE885308A (fr) | 1981-03-19 |
| US4743589A (en) | 1988-05-10 |
| ZA805791B (en) | 1981-09-30 |
| JPH059129A (ja) | 1993-01-19 |
| JPS6237018B2 (ja) | 1987-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0665093A (ja) | Ｌｈ−ｒｈのアゴニストを用いる新規な治療用薬剤 | |
| AP1195A (en) | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them. | |
| Nelson et al. | Suppression of follicular phase pituitary-gonadal function by a potent new gonadotropin-releasing hormone antagonist with reduced histamine-releasing properties (ganirelix) | |
| Tolis et al. | Suppression of androgen production by D-tryptophan-6-luteinizing hormone-releasing hormone in man. | |
| Franchimont et al. | THE EFFECT OF HYPOTHALAMIC LUTEINIZING HORMONE RELEASING HORMONE (LH‐RH) ON PLASMA GONADOTROPHIN LEVELS IN NORMAL SUBJECTS | |
| Faure et al. | Preliminary results on the clinical efficacy and safety of androgen inhibition by an LHRH agonist alone or combined with an antiandrogen in the treatment of prostatic carcinoma | |
| Vilchez-Martinez et al. | Paradoxical effects of D-Trp6-luteinizing hormone-releasing hormone on the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in immature female rats | |
| US5389613A (en) | Method of treating prostate adenocarcinoma, prostate benign hypertrophia and endometriosis | |
| Erickson et al. | GnRH analogues in the treatment of endometriosis | |
| MANN et al. | Treatment of endometriosis in monkeys: effectiveness of continuous infusion of a gonadotropin-releasing hormone agonist compared to treatment with a progestational steroid | |
| Bourguignon et al. | Treatment of central precocious puberty with an intranasal analogue of GnRH (Buserelin) | |
| Casulari et al. | Effect of oestrus cyclicity on the number of brain opioid mu receptors in the rat | |
| Aiman et al. | Testicular function in transsexual men | |
| VILCHEZ-MARTINEZ et al. | An in vivo assay for anti-LH-RH and anti-FSH-RH activity of inhibitory analogues of LH-RH | |
| KIESEL et al. | Serum concentration and urinary excretion of the luteinizing hormone-releasing hormone agonist buserelin in patients with endometriosis | |
| Wheeler et al. | Drug treatment in precocious puberty | |
| Gordon et al. | Antide-induced suppression of pituitary gonadotropin and ovarian steroid secretion in cynomolgus monkeys: premature luteolysis and prolonged inhibition of folliculogenesis following single treatment | |
| US5189021A (en) | Method of treating precocious puberty | |
| Ehrensing et al. | Behavioral and hormonal effects of prolonged high doses of LHRH in male impotency | |
| OA11045A (en) | Conformationally constrained lh-rh analogues theiruses and pharmaceutical commpositions containing them | |
| Sardañons et al. | Effect of the antiandrogen flutamide on pituitary LH content and release | |
| Katzorke et al. | Clinical evaluation of the effects of a new long-acting superactive luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) analog, D-Ser (TBU) 6-des-Gly-10-ethylamide-LH-RH, in women with secondary amenorrhea | |
| Smitz et al. | Inhibition of gonadotropic and ovarian function by intranasal administration of D-Ser (TBU) 6-EA10-LHRH in normo-ovulatory women and patients with polycystic ovary disease | |
| LEIBL et al. | Differential stimulation by 17β-estradiol and synthetic estrogens of progesterone-receptor and of translocation of estrogen-receptor in rat pituitary and uterus | |
| Sandow et al. | Pharmacokinetic and antigenicity studies with LHRH analogues |