JPH04986B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアスパラギン酸からＮ−ホルミルアス
パラギン酸無水物を製造する方法に関するもので
ある。ここに、アスパラギン酸は光学活性体でも
ラセミ体でもよい。 アスパラギン酸にギ酸及び無水酢酸を反応させ
てＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物を製造する
方法は、公知である（特開昭46−1370）。 本反応では、通常、過剰のギ酸を用いるので、
工業ベースでＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物
を製造する場合には、余剰のギ酸を回収して、再
使用する必要がある。ところで、上記反応では、
使用した無水酢酸から反応終了後２倍モル量の酢
酸が生成するので、ギ酸を回収するためには酢酸
−ギ酸混合系よりギ酸を分離しなければならな
い。分離方法としては、直接蒸留分離する方法
か、或はトルエン等の有機溶媒を添加した３成分
系で蒸留分離する方法があるが、両者とも純ギ酸
を得るのは難しい。即ち、前者では酢酸が、後者
では酢酸及びトルエン等の溶媒が含まれるのはさ
け難い。 Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物を製造する
際公知の方法では純ギ酸を用いており、酢酸或は
酢酸及びトルエン等の有機溶媒を含むギ酸を用い
た例は知られていない。今回、発明者らは、酢酸
或は酢酸及びトルエン等の有機溶媒を含むギ酸を
用いて、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物を製
造する反応を行つたが、純ギ酸を用いた場合に比
べ、収率は大幅に低下した。 一方、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物は甘味剤として注目されているα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステル製
造の原料として利用されるが、工業ベースでα−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチル
エステルを製造する場合には、製品のアスパラギ
ン酸成分として利用された以外のＬ−アスパラギ
ン酸は、回収して再使用する必要がある。ところ
が、本発明者らは、回収して得られたＬ−アスパ
ラギン酸を用いて本反応を行つたが、市販のＬ−
アスパラギン酸を用いた場合に比べ、収率が大巾
に低下した。 そこで、本発明者らは、以上の欠点を克服し、
工業的に有利なＮ−ホルミルアスパラギン酸の製
造法について鋭意研究した結果、本発明を完成す
るに至つた。 本発明の方法は、酢酸或は酢酸及びトルエン等
の有機溶媒を含むギ酸を用いてＮ−ホルミルアス
パラギン酸無水物を製造する際、或はα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステ
ルの製造プロセスより回収されたＬ−アスパラギ
ン酸を用いて同化合物を製造する際、或は両者を
同時に用いて同化合物を製造する際、各種金属の
酸化物もしくは水酸化物、それら金属と種々の酸
との塩を添加使用することより高収率で目的物を
得るものである。 本発明において使用する無水酢酸の量はアスパ
ラギン酸に対して２倍モル以上あれば良い。使用
量が２倍モル未満の場合は、ホルミル化、無水物
化反応が充分に行われない。 無水酢酸の使用量には、上限はないが、過剰の
無水酢酸を用いても余剰の無水酢酸の回収量が増
えるだけであり、工業的には有利な方法とはいい
難く、２〜2.5倍モルが望ましい。 ギ酸については、その使用量は純ギ酸として、
アスパラギン酸に対して２〜３倍モルの範囲が望
ましい。３倍モル以上のギ酸を使用すると、回収
量が増えるだけであり工業的には有利とはいい難
い。 ギ酸に含まれる有機溶媒としては、反応物及び
生成物に対して不活性なもので、ギ酸−酢酸混合
系よりギ酸を蒸留分離するのにエントレーナーと
して効果のあるものならいかなる溶媒も用いるこ
とが出来る。トルエン、キシレン、ヘキサンの如
き炭化水素類、クロロホルム、エチレンジクロリ
ドの如きハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、プ
ロピオン酸メチルの如きエステル類、アセトン、
メチルエチルケトンの如きケトン類などが代表的
なものである。 一方、反応温度は、生成物のラセミ化を極力抑
制する観点より100℃以下マイナス10℃以上、好
ましくは80℃以下０℃以上で選ばれる。 添加する金属化合物としては、例えば、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム等アルカリ金属、マグ
ネシウム、カルシウム等アルカリ土類金属、銅等
銅族元素、亜鉛等亜鉛族元素、アルミニウム等ホ
ウ素族元素、鉄等鉄族元素等各種金属の酸化物、
水酸化物又は種々の酸との塩、例えば、炭酸塩、
酢酸等カルボン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝
酸塩、リン酸塩、硫酸塩等である。その使用量に
は、特に制限はないが、後工程に影響しない程度
に抑えられる。添加する化合物の種類により幾分
異にするが、例えば実施例１に示す如く、酢酸マ
グネシウムの場合は、Ｌ−アスパラギン酸に対し
て0.0087モル比であり、少量でも効果を示すこと
が判る。 本発明を工業的に実施する場合に存在せしめる
これらの化合物の適量は、当業者であれば、事前
の予備実験により容易に見い出しうる。又、その
添加方法は、通常、無水化反応開始時に添加され
るが、一方、反応の途中で添加することも出来
る。 以上述べた如く、本発明方法によれば、アスパ
ラギン酸をギ酸と無水酢酸によりＮ−ホルミルア
スパラギン酸無水物とする際、ギ酸に酢酸或は酢
酸とトルエン等の有機溶媒が含まれていても、更
にα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
メチルエステル製造プロセスより回収されたアス
パラギン酸を用いても高収率で、Ｎ−ホルミル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物を製造することが出来
る。 実施例 １ ギ酸9.8ml（0.25モル）、酢酸3.3ml、トルエン
3.3mlに無水酢酸21ml（0.21モル）を加えて調製
した溶液に、Ｌ−アスパラギン酸13.3ｇ（0.1モ
ル）と酢酸マグネシウム４水和物0.187ｇ（8.7×
10^-4モル）を添加し、撹拌下、温度を45℃に保
ち、3.5時間反応を行つた。 得られたスラリーにトルエン58mlを加え撹拌下
に１時間氷冷した後、吸引過し、結晶状のＮ−
ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物13.4ｇを得
た。収率94.0％、この化合物の融点、赤外線吸収
スペクトルは、標品のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物と一致した。 因みに、同じ反応を繰り返して得られたスラリ
ーを減圧下に濃縮して、溶媒に留去し、残渣にメ
タノール100mlを加えて溶解させ、これを高速液
体クロマトグラフイーにより、Ｎ−ホルミル−Ｌ
−アスパラギン酸−α−メチルエステル、Ｎ−ホ
ルミル−Ｌ−アスパラギン酸−β−メチルエステ
ルを分析定量した。Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物がメタノールと作用し、α及びβの
メチルエステル化合物を生成するので、このエス
テル化合物を定量することによりＮ−ホルミル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物の収率を知ることが出
来る。 上記反応でのＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン
酸無水物収率は98.0％であつた。 実施例 ２ ギ酸9.8ml（0.25モル）と無水酢酸21ml（0.21モ
ル）の混合溶媒にα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
エニルアラニンメチルエステル製造プロセスより
回収された純度95％のＬ−アスパラギン酸14.0ｇ
（0.1モル）と酢酸マグネシウム４水和物0.187ｇ
（8.7×10^-4モル）を添加し、撹拌下、温度を45℃
に保ち3.5時間反応を行つた。 得られたスラリーを減圧下に濃縮して溶媒を留
去し、残渣にメタノール100mlを加えて溶解させ、
実施例１と同様に分析定量した。 Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物の収
率は97.8％であつた。 比較例 １ 実施例１の反応を酢酸マグネシウムを添加せず
に行つたところ、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物の収率は85.0％に過ぎなかつた。 比較例 ２ 実施例２の反応を酢酸マグネシウムを添加せず
に行つたところ、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物の収率は83.8％に過ぎなかつた。 実施例 ３ 実施例１において、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フエニルアラニンメチルエステル製造プロセス
より回収した純度95％のＬ−アスパラギン酸を用
いて行つたところ、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物の収率は97.5％であつた。 実施例 ４ 実施例１において、トルエンの代りにヘキサン
を用いて行つたところ、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物の収率は97.8％であつた。 実施例 ５ 実施例１において、トルエンの代りに酢酸エチ
ルを用いて行つたところ、Ｎ−ホルミル−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物の収率は98.2％であつた。 実施例 ６〜９ 表１に種々の化合物を添加した結果を示す。表
１記載外の条件及び操作方法は実施例１と同様で
ある。

【表】 実施例 10〜13 表２に種々の化合物を添加した結果を示す。 表２記載以外の条件及び操作方法は、実施例２
と同様である。

【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ アスパラギン酸にギ酸および無水酢酸を反応
   せしめて、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物を
   製造する方法において、各種金属の酸化物、水酸
   化物もしくは塩の存在下に該反応を行うことを特
   徴とするＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物の製
   造法。