JPH04990B2 - - Google Patents
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- JPH04990B2 JPH04990B2 JP58116807A JP11680783A JPH04990B2 JP H04990 B2 JPH04990 B2 JP H04990B2 JP 58116807 A JP58116807 A JP 58116807A JP 11680783 A JP11680783 A JP 11680783A JP H04990 B2 JPH04990 B2 JP H04990B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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Description
本発明は有用な抗ウイルス活性を有する、９−
（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンの新
規エステルに関する。 アサイクロビール（acyclovir）としても知ら
れる９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グア
ニンは、特にヘルペスウイルスに対してそうであ
るが、強力な抗ウイルス活性を有する（H.J.
shaeffer等、“Natufe”、272、583−585（1978））。
応用例によつては、水溶性に限界があること、つ
まり、25℃で1.23mg／mlしか溶けないという欠点
がある。この比較的に低い水溶性から、薬剤のあ
る程度の可溶化の要求される水性医薬調製物への
処方が限定される。 我々は今や、下記するような、アサイクロビー
ルのある種のエステルがアサイクロビールに比し
て改良された水溶性を有し、その結果、水性調製
物中で、より大量にアサイクロビールを用いうる
ことを発見した。 本発明によれば、ひとつの特徴として、一般式 （ただし式中、Ｘは酸素原子を表し、R1はヒド
ロキシ基を表し、R2は水素原子を表し、そして
R3は脂肪族アミノ酸アシル基を表わす）を有す
る化合物およびそれらの生理的に許容されうる塩
を提供する。 本発明による化合物の改良された水溶性は、式
（）の化合物の特定の塩で顕著である。たとえ
ば、下記の例１から３までに記載の化合物は、PH
７の等張リン酸塩緩衝液中で測定して約６％（重
量／容量）までの水溶性を有することが分かつ
た。他方、公知化合物アサイクロビールは同様の
条件下では約0.2％（重量／容量）の低い水溶性
しか示さない。従つて本発明の化合物はアサイク
ロビールよりも約30倍の水溶性を有する。それ
で、本発明に準ずる化合物は、点眼薬および筋肉
内投与のための注射用処方物のような水性医薬調
製物に特に有用である。 本発明の化合物は、比較的に高い水溶性に加え
て、インビトローで、アサイクロビールと実質的
に同じ抗ウイルス活性を有する。つまり、化合物
の水溶性の有利な増加は、抗ウイルス活性を犠性
にして得られたのではない。それどころか、ある
種の臨床的応用たとえば支質性角膜炎では、アサ
イクロビールよりすぐれた治療効果を有しうる。 本発明に準ずる有利な化合物は、R1が水溶基
で、R2が水素原子で、ｘが酸素原子である化合
物、つまり、アサイクロビールのアミノ酸エステ
ルおよびそれらの薬剤として許容されうる塩であ
る。 R3で表わされるアミノ酸アシル基は、脂肪族
アミノ酸たとえばグリシン、α−またはβ−アラ
ニンに由来するものである。 式（）の化合物の薬剤として許容されうる塩
は、適当な酸たとえば塩酸、硫酸、リン酸、マレ
イン酸、フマール酸、くえん酸、酒石酸、乳酸ま
たは酢酸に由来するものとする。 本発明化合物は、従来法、たとえば下記する方
法で製造しうる。 つまり、本発明は、別の特徴として、上記一般
式（）の化合物およびそれらの薬剤として許容
されうる塩を提供するが、この方法は、つぎに示
すａ）の方法及び変換）〜）の段階を包含す
る。またつぎに示すｂ）及びｃ）の方法並びに交
換）〜）の段階を包含する方法によつても本
発明の化合物を製造することができる。 ａ） 式 （ただし式中、Ｘは上記定義のようでR1 aは、場
合により保護されている、ヒドロキシ基とし、
R4は場合により保護されているアミノ基とし、
そしてＹは水素原子とする）を有する化合物と、
場合により保護されているアミノ酸またはそれと
機能的に相当する化合物とを反応させ； ｂ） 式 （ただし式中、Ｘ、R2およびR3は上記定義のよ
うであり；Ｍはヒドロキシ基またはアミノ基を表
し、Ｇはアミノ基によりおき代えうるかまたはア
ミノ基に変換しうる原子または基を表わす）の化
合物を、式（）の化合物またはその薬剤として
許容されうる塩に変えるか；または、 ｃ） 式 （ただし式中R1 aおよびR4は上記定義のようで、
Ｑは脱離性の原子または基を表わす）の化合物
と、式 （ただし式中、Ｘ、R2およびR3は上記定義のよ
うであり、Ａは脱離性の基または原子を表わす）
の化合物とを反応させ；そして場合により、つぎ
の変換のひとつまたはひとつより多くを、望む順
序に実施する。 ） 保護基がある場合にそれの除去； ） 生成物が式（）の化合物の場合に、該化
合物の薬剤として許容されうる塩への変換、そ
して ） 生成物が式（）の化合物の薬剤として許
容されうる塩の場合、その塩の親化合物への変
換。 操作ａ）について、エステル化反応は、従来
法、たとえばｐ−トルエンスルホン酸のような酸
性触媒を場合により存在させて、トリエチルアミ
ンまたはＮ，N′ジシクロヘキシル−カルボジイ
ミドのような酸受容体の存在で、ピリジン、ジメ
チルホルムアミドのような溶媒中で反応させる。
反応中の生成水は、望むならば、従来法、たとえ
ば蒸留または水と結合する物質の添加で除去しう
る。ついで、反応生成物として得られたエステル
は、従来法で分離しうる。 適当なアミノ酸自体を用いることとは別に、そ
のような酸と機能的に同等な化合物、たとえば、
酸クロライドのような酸ハライドまたは酸無水物
を用いうる。 望ましくない副反応を避けるためには、アミノ
基保護誘導体を用いるのが有利で、有利なアミノ
基保護誘導体の例には、アシル基、たとえばアセ
チチル基のようなC1-4アルカノイル基；アリール
オキシカルボニル基たとえばベンジルオキシカル
ボニル基；およびアジド基がある。 式（）の化合物の式（）の化合物への変換
（操作(b)）は種々の手段で達成しうる。たとえば
Ｍおよび（または）Ｇがそれぞれにアジド基を表
わす場合に、それは、パラジウムのような適当な
触媒を用いて、接触的水素的添加でアミノ基に還
元しうる。別様に、Ｍおよび（または）Ｇは、そ
れぞれに、たとえばアンモニアを用いるアンモノ
リシスによりアミノ基に変換しうる、ハロゲン原
子またはアルキルチオ基またはアルケニルスルホ
ニル基を表わしうる。R1がヒドロキシ基である
式（）の化合物の調製には、Ｍがアミノ基であ
る式（）の化合物を、たとえば亜硝酸で処理し
て変えうる。別様には、Ｍがメルカプト基または
アルキルチオ基である式（）の化合物を、従来
法による酸化および水解により式（）の化合物
に変えうる。また、Ｍがハロゲンである式（）
の化合物を、２−メルカプトエタノールおよびア
ルカリ金属アルコキサイドたとえばナトリウムメ
トキサイドで処理して、R1がヒドロキシ基であ
る式（）の化合物に変えうる。 これらの方法および他の従来法は、Fused
Pyrimdines、Part、Purines、D.J.Brown編
（1971）Wiley−Interscienceに記載されている。 別法として、Ｍがアミノ基である式（）の化
合物を、アデノシンデアミナーゼのような脱アミ
ノ酵素により、R1がヒドロキシ基である式（）
の化合物に変えうる。 操作(c)において、式（）中のＱ基は、たとえ
ば、水素原子、アシル基たとえばアセチル基のよ
うなC1-4アルカノイル基または、ベンゾイル基の
ようなアロイル基；またはトリメチルシリル基の
ようなトリ−C1-4アルキルシリル基を表わしう
る。式（）中の基Ａは、たとえば、ハロゲン原
子（たとえば塩素）、または、アシル結合がたと
えばアセチル基のようなC1-4アルカノイル基また
はベンゾイル基のようなアロイル基であるアシル
オキシ基を表わしうる。反応は、なるべくはトリ
エチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の
存在で、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチ
ルホルムアミドのような極性の強い溶媒中で実施
するのが便宜である。別様には、触媒量の強酸た
とえば硫酸の存在で、式（）および（）の化
合物を加熱して熱縮合させうる。 式（）の化合物の合成で中間体として用いら
れる式（）から式（）までの化合物は、従来
法、たとえばU.K.特許明細書No.1523865記載の方
法で製造しうる。これらの方法は、単純に置換さ
れたプリンより製造した中間体を用いている。こ
れらは市販品として入手しうるか、この方面で既
知で、上記引用のテキストブツクのような文献記
載の方法で製造しうる。それで、たとえば、式
（）の化合物を、一般的に、操作(c)に類似の方
法で調製しうる。つまり、適当なプリンと式
（）の化合物とを反応させる。 場合により実施する変換(i)、(ii)および(iii)は従来
法で実施しうる。たとえば、変換）における保
護基の除去は、水解、加溶媒分解または加水素分
解のうち適当な方法で実施しうる。アミノ酸アシ
ル基上の保護基の除去に関しては、たとえばアリ
ールオキシカルボニル保護基の加水素分解および
たとえばパラジウム触媒を用いる接触的水素添加
によるアジド基の変換が有利である。プリン核の
２−および（または）６−位の基の保護に関して
は、C1-4アルカノイル基たとえばアセチル基、ア
ロイル基たとえばベンゾイル基のようなアシル
基、アリールメチル基たとえばベンジル基または
トリ−C1-4アルキルシル基たとえばトリメチルシ
リル基といつた基より選択しうる。アリールメチ
ル保護基は、たとえば加水素分解、つまり、ラネ
ーニツケルまたはパラジウム触媒の存在での水素
添加または液体アンモニヤ中ナトリウムの使用で
除きうる。アシル保護基は、たとえば、なるべく
は水性媒体中で、メチルアミンまたはトリエチル
アミンのようなアミンを用いる水解で除きうる。
トリアルキルシリル保護基は、加溶媒分解たとえ
ばアルコール性または水性のアンモニヤを用いる
分解、またはアルコーリシスで除きうる。 式（）の化合物の薬剤として許容されうる塩
への変換は従来法で行ないうる。たとえば化合物
を適当な酸で処理して酸付加塩とする。 本発明はまた、動物、たとえばヒトのような哺
乳動物におけるウイルス病の治療または予防に用
いるための、式（）の化合物およびそれらの薬
剤として許容されうる塩（以降活性化合物と称す
る）を提供する。これらの化合物は、特に、種々
のDNAウイルスたとえばヘルペス感染症、たと
えば、単純性疱疹ウイルス、水痘ウイルスまたは
帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルスおよび
肝炎ＢウイルスまたはEpstein−Barrウイルスの
治療または予防に特に有用である。活性化合物は
また乳頭腫またはwartウイルスの感染の治療ま
たは予防に用いうる。ヒトの医学療法に用いる上
に、式（）の化合物は、ウイルス病の治療また
は予防のために他の動物たとえば哺乳動物に投与
しうる。たとえば、本発明の活性化合物を、ウイ
ルス病の治療または予防のために、他の動物たと
えば哺乳動物に用いうる。たとえば、活性化合物
は、ウマ rhinopneumonitisの治療に特に有用
である。 さらに、本発明は、動物たとえばヒトのような
哺乳動物でのウイルス病の治療または予防のため
の方法を提供する。この方法は、式（）の化合
物またはそれの薬剤として許容されうる塩の抗ウ
イルスに有効な量を投与することを包含する。 活性化合物は、治療しようとする状態に適当な
いずれのルートでも投与しうる。適当なルートに
は、経口、直腸、経鼻、局所（口内、舌下）、膣
内および注射（皮下、筋肉、静脈、皮内、骨格壁
内、硬膜外）がある。有利なルートは、たとえ
ば、受ける側の状態で変化するであろう。 上記の用途および適用について、上記定義のよ
うな活性成分の必要量は、治療する状態の重篤
さ、治療される疾患を含めていくつかの因子で変
化し、結局は、医者または獣医の判断による。し
かし、一般的に、それぞれ用途および適応につい
て、１日に体重Kgについて0.1から250mg、有利に
は１から100mg、もつとも有利には５から20mgと
する。至適投与量は、１日に体重Kgについて約10
mgとする。特に断わらぬ限り、活性成分の重量は
すべて、式（）の親化合物の重量で表わしてあ
る。それで、塩では比例して増加することにな
る。望む投与量は、１日に適当な間隔で、２、
３、４またはそれ以上の回数に分けて投与する。
分けた分は単位投与形態にする。たとえば、単位
投与形態は、10から1000mg、なるべくは20から
500mg、もつとも有利には100から400mgの活性成
分を含有するようにする。 活性成分を単独投与できるけれども、薬剤処方
物とするのが有利である。ヒトおよび獣医用の双
方で、本発明の処方物は、上記定義のような活性
成分の少なくとも１種に加えて、それに対する許
容されうるひとつまたはひとつより多くの担体そ
して場合により他の治療用成分を含有する。担体
（単または複数）は、処方物の他の成分と混和可
能で被投与者に無害の点で、“許容されうる”も
のでなければならぬ。処方物には、経口、直腸、
鼻腔、局所（口内および舌下）、膣、または注射
（皮下、筋肉、静脈、皮内、骨格壁内および硬膜
外を含む）投与に適当なものがある。処方物は単
位投与形態とするのが便宜で、製薬学の分野でよ
く知られるいずれの方法でも調製しうる。この方
法では、活性成分と、ひとつまたはひとつより多
くの追加の成分から構成される担体とを組合わせ
る。一般的に、活性成分と、液体担体または固体
担体または双方とを均一にそして賢密にあわせ、
必要ならば生成物を成形する。 経口投与に適当な本発明の処方物は、それぞれ
にあらかじめ定められた量の活性成分を含有す
る、カプセル、カシエーまたは錠剤といつたばら
ばらの形となしうる。水性液体または非水性液体
中に溶液または懸濁液に、または、水中油または
油中水の液体エマルジヨンとなしうる。活性成分
は、また、丸薬（bolus）、し（舐）剤、またはペ
ーストとなしうる。 錠剤は、場合によりひとつまたはひとつより多
くの付加成分とあわせて、圧縮または成形により
製造しうる。圧縮錠剤を調製するには、結合剤、
滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または
分散剤と場合により混合した、粉末または課粒の
ような自由流動性の活性成分を適当な機械中で圧
縮する。成形錠剤を調製するには、不活性液体希
釈剤で湿らした粉末化化合物の混合物を適当な機
械中で成型する。錠剤には場合により被覆したり
印をつけたりし、活性成分をゆつくりと調節して
放出するようになしうる。 眼または他の外部組織たとえば口および皮膚の
感染には、処方物は、たとえば0.075から20％
Ｗ／Ｗ、なるべくは0.2から15％Ｗ／Ｗそしても
つとも有利には0.5から10％Ｗ／Ｗ含有する局所
用の軟膏またはクリームとして施すのが有利であ
る。軟膏に処方する時には、活性成分は、パラフ
インまたは水と混和しない軟膏ベースとあわせて
用いる。別様には、活性成分は、水中油クリーム
ベースを用いクリームに処方しうる。 望むならば、クリームベースの水相は、たとえ
ば、少なくとも30％Ｗ／Ｗの多価アルコール、つ
まり、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジ
オール、マンニトール、ソルビトール、グリセロ
ールおよびポリエチレングリコールおよびそれら
の混合物といつた、２または２以上のヒドロキシ
ル基含有アルコールを含有しうる。局所処方物
は、望むならば、皮膚または他の感染を受けた部
分への活性成分の吸収または滲透を強める化合物
を含有しうる。このような皮膚透強化剤には、ジ
メチルスルホキサイドおよび類縁体がある。 眼への局所投与に適当な処方物には、活性成分
に対する適当な担体、特に水性溶媒に溶解または
懸濁させた点眼薬がある。処方物中で、活性成分
はなるべくは、0.5から20％、有利には0.5から10
％、特に約1.5％Ｗ／Ｗとする。 口内局所投与に適当な処方線には、風味付けベ
ースふつうはスクロースおよびアカシアまたはト
ラガカント中に活性成分を含有するロゼンジ、ゲ
ラチンおよびグリセリンまたはスクロールおよび
アカシアのような不活性ベースに活性成分を含有
するパスチル、および適当な液体担体中に活性成
分を含有する口すすぎ剤がある。 直腸投与のための処方物は、ココアバターまた
はサリチレートのようなものを含有する適当なベ
ースとあわせた坐薬である。 担体が固体である鼻腔投与に適当な処方物は、
粒子の大きさがたとえば20から500ミクロンの範
囲の粗い粉末で、吸いこむように投与する。つま
り、鼻に近く保つた粉末容器より鼻腔を通して、
すみやかに吸い込む。担体が液体である適当な処
方物は、活性成分の水性または油性溶液で、鼻腔
スプレーまたは鼻腔ドロツプとして用いる。 膣投与に適当な処方物は、ペツサリー、タンポ
ン、クリーム、ゲル、ペースト、ホーマツまたは
スプレーの形となしうる。ここでこれらは、活性
成分に加えて、この方面の技術で適当とされる担
体を含有する。 注射投与に適当な処方物は、水性および非水性
の無菌の注射溶液で、抗酸化剤、緩衝液、静菌
剤、および被投与者の血液と等張とするための溶
質を含有しうる。また、懸濁剤および濃厚化剤を
含有してよい、水性および非水性の無菌懸濁液と
する。処方物は単位投与および反復投与の容器中
に存在させうる。たとえば封入アンプルおよびび
んの中に入れる。そして、凍結乾燥状態に保存
し、使用直前に注射用の水のような無菌液体担体
を加えるだけですむようにする。前記した種類の
無菌粉末、課粒および錠剤より、即座に注射用の
溶液および懸濁液を調製しうる。筋肉注射用の処
方物が特に有利である。 有利な単位投与処方物は、前記したように、１
日の投与量または１日の投与量を分けたもの、ま
たは、それらをさらに分けたものである。 理解されたいこととして、本発明の処方物は、
上記に具体的に示したものに加えて、問題として
いる処方物の型について、この分野で従来から用
いられている材料、たとえば、経口投与に適当な
ものとして風味剤を含有しうる。 本発明はさらに、上記定義のような活性成分の
少なくとも１種類を獣医用の担体とあわせて含有
する、獣医用組成物を提供する。 獣医用担体は、本発明の組成物を投与する目的
に有用な材料で、獣医の分野で用いて不活性であ
るかまたは許容されそして活性成分と混和しう
る、固体、液体またはガス材料でありうる。これ
らの獣医用組成物は、経口、注射または他の望む
ルートで投与しうる。 経口投与のためには、組成物は、錠剤、顆粒、
ドレンチ、ペースト、カシエー、カプセルまたは
飼料添加物の形状でありうる。顆粒は、湿式顆粒
化、プレコンプレツシヨンまたは充填のようなよ
く知られている方法で実施しうる。不活性液体ビ
ヒクル中でドレンチとするかまたは水または油ベ
ースで懸濁液となしうる。なるべくはさらに追加
の成分たとえば調剤用の成分を含有する。これら
の処方物はなるべくは15から85％の活性成分を含
有する。 例 つぎに実施例で本発明を説明する。例中、
XAD−２はポリスチレンパール（pearl）の吸収
剤を意味する。NMRスペクトルのシグナルはつ
ぎのように示す。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝
三重線、ｍ＝多重線、brs＝ブロードシグナル 例 １ ９−（２−グリシルオキシエトキシメチル）グ
アニン塩酸塩の製造 （式でR3＝−COCH2NH2・HCl） ａ） 1.25ｇ（5.55ミリモル）の９−（２−ヒド
ロキシエトキシメチル）グアニンおよび0.78ml
（5.55ミリモル）のトリエチルアミンを40mlの
乾燥ジメチルホルムアミドに含有する溶液を氷
冷し十分にかくはんしておき、0.84ml（8.4ミ
リモル）のアジドアセチルクロライドを５mlの
乾燥ジメチルホルムアミドに含有する溶液を10
分で滴加した。０℃で45分十分にかくはんして
から、0.11ml（1.1ミリモル）のアジドアセチ
ルクロライドを１mlのジメチルホルムアミドに
含有する溶液を滴下し、15分かくはんした。15
mlの７％NaHCO3を加えて反応を止め、混合
物を減圧で蒸発乾こした。残留物は塩化メチレ
ン：ジエチルエーテル：エタノール（容量比
５：５：１）混合物の20mlでこねた。生成固型
物を取し、冷水で十分に洗い、活性炭処理後
熱水より再結した。1.02ｇ（62％）の９−（２
−アジドアセトキシエトキシ−メチル）グアニ
ンを得た。融点175−177℃（分解）。 MS ｍ／e308（＋+），151（base＋Ｈ）；IR
（KBr）2110（N3），1745（COOR）cm-1；UV
（リン酸塩緩衝液，PH＝７）λnax253nm（ξ8.42
×103），270（肩）；TLCRf0.27（CHCl3−
MeOH，８：２），Rf0.60（EtOH−HOAc，
８：２）。 ｂ） 段階ａ）の生成物の1.23ｇ（４ミリモル）
と、10％pd／ｃの1.0ｇと、1.0N HClの４mlと
の混合物を、水とエタノールとの混合物（容量
比１：１）の250mlに含有する混合物を、2.758
バールの水素圧で90分水素添加した。触媒を
去し水で十分に洗つた。液を洗浄液と合併
し、減圧で蒸発乾こした。残留物を水とエタノ
ールの混合物より２度結晶化し、0.83ｇ（65
％）の９−（２−グリシルオキシエトキシメチ
ル）グアニン塩酸塩を得た。融点148−150℃。
IR（KBr）3200−2350（NH3 +），1750（COOR）
cm-1；UV（0.1N HCl）．λnax253nm（ξ8.53×
103），275（肩）；NMR（60MHz，DMSO−d6／
D2O）δ3.85（ｓ，2H，Ｎ−CH2−CO），4.25
（ｍ，4H，−CH2CH2−），5.5（ｓ，2H，０−
CH2−Ｎ），8.3（ｓ，1H，８−Ｈ）；TLCRf
0.29（EtOH−HOAc，８：２）； 分析値：計算値，C10H14N6O4.HCl：C37.69
％，H4.74％，N26.87％、実験値，C37.84％，
H4.64％，N26.25％）． 例 ２ ９−（２−Ｏ−α−アラニルオキシエトキシメ
チル）グアニン塩酸塩の製造 （式中、R3＝−COCH（CH3）NH2・HCl） ａ） ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グ
アニンの0.99ｇ（４ミリモル）と、Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−α−アラニン（Aldrich）の
1.026ｇ（4.3ミリモル）と、無水ｐ−トルエン
スルホン酸の0.04ｇと、Ｎ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの1.755ｇ（5.6ミリモル）
とを80mlの乾燥ピリジンに含有する混合物を、
室温で１日十分にかくはんした。ついで、１ml
の酢酸を加え、さらに１時間十分にかくはんし
た。反応混合物を過し、沈殿は熱メタノール
で十分に洗つた。液を洗液と合併し蒸発乾こ
し、残留物をシリカゲルカラム（50ｇ）に加
え、クロロホルム：メタノール（容量比９：
１）の混合物で溶出した。メタノールより結晶
化し、1.15ｇ（67％）の保護されたα−アラニ
ンエステル（式、R3＝−COCH（CH3）
NHCOOCH2OC6H5）融点145−147℃を得た。 UV（MeOH）〓nax255nm（ξ9.87×103，270（肩）；
TLCRf0.40（CHCl3−MeOH，８：２）． ｂ） ａ）で得た保護されたα−アラニンエステ
ルの0.662ｇ（1.54ミリモル）と0.5NのHClの
3.1mlとを、水：メタノール（容量比１：１）
の混合物200mlに含有する混合物を、0.30ｇの
10％パラジウム−炭の存在で2.758バールの水
素圧で２時間水素添加した。そのあとで触媒を
去し、水洗した。液を水洗後と合併し減圧
で蒸発乾こした。固体残留物を水とエタノール
との混合物より結晶化し、0.354ｇ（71％）の
９−（２−Ｏ−アラニルオキシエトキシメチル）
グアニン−塩酸塩を得た。融点153−155℃。
UV（0.1N HCl）〓nax254nm（ξ1.10×104），273
（肩）；NMR（100MHz，DMSO−d6）1.36（ｄ，
3H，CH3，Ｊ＝８Hz），3.72（ｍ，2H，
COOCH2−CH2 −０），4.04（ｑ，1H，CH，Ｊ
＝８Hz）；4.26（ｍ，2H，COOCH2−），5.38
（ｓ，2H，０−CH2−Ｎ），6.74（ｓ，2H，２−
NH2），7.84（ｓ，1H，８−Ｈ）8.56（br ｓ，
3H，−NH3 +），10.9（br ｓ，1H，１−NH）；
TLCRf0.23（EtOH−HOAc，８：２）． 分析値：計算値，C11H16O4N6.HCl：C39.69
％，H5.15％，N25.36％，実験値，C39.52％，
H5.06％，N25.18％． 例 ３ ９−（（２−Ｏ−β−アラニルオキシエトキシメ
チル）グアニン塩酸塩の製造 （式中で、R3＝−COCH2CH2NH2・HCl） ａ） 0.99ｇ（４ミリモル）の９−（２−ヒドロ
キシメチル）グアニンおよび1.026ｇ（4.3ミリ
モル）のＮ−カルボベンジルオキシ−β−アラ
ニン（Aldrich）を用い、例2a）の方法を反復
した。メタノールより結晶化し、1.24ｇ（72
％）の保護されたβ−アラニンエステルを得
た。融点147−148℃．UV〓nax254nm（ξ9.91×
103）（MeOH）270（肩）NMR（60MHz，ピリ
ジン−d5）δ2.65（ｔ，2H，−CH2−COO，Ｊ＝
６Hz），3.65（ｍ，4H，Ｎ−CH2 −CH2 and
COOCH2−CH2 −Ｏ），4.20（ｍ，2H，
COOCH2−），5.20（ｓ，2H，０−CH2−Ｎ），
5.50（ｓ，2H，PhCH2−０）7.3（ｍ，5H，フエ
ニル），8.1（ｓ，1H，８−Ｈ）；TLCRf0.41
（CHCl3−MeOH，8.2）． ｂ） 段階ａ）で得られた保護されたβ−アラニ
ンエステルの0.99ｇ（2.3ミリモル）を、当量
のHClの存在で例2b）の類似の方法で水素添加
した。例2b）の方法で反応混合物を処理した
あとで、融点202−204℃（分解）の９−（２−
Ｏ−β−アラニルオキシエトキシメチル）グア
ニン塩酸塩の0.590ｇ（77％）を得た。UV
（0.1N HCl）〓nax2.54nm（1.09×104），273（肩）；
NMR（100MHz，DMSO−d6）δ2.69（ｍ，2H，
−CH2−COO），3.01（ｍ，2H，Ｎ−CH2 −
CH2），3.71（ｍ，2H，COOCH2−CH2 −０），
4.15（ｍ，2H，COOCH2−），5.38（ｓ，2H，０
−CH2−Ｎ），6.71（ｓ，2H，２−NH2），7.84
（ｓ，1H，８−Ｈ），8.08（br ｓ，3H，−
NH3 +），10.86（br ｓ，1H，１−NH），
TLCRf0.23（EtOH−HOAC，８：２）； 分析値：計算値，C11H16O4.HCl：C39.69％，
H5.15％，N25.36％． 実験値，C39.78％，H5.23％，N25.21％． 例 Ａ 点眼薬処方物 1.52ｇのホウ酸、0.0008ｇのホウ砂および0.01
ｇのベンズアルコニウムクロライドを100mlの蒸
留水に含有する等張緩衝液に１％（重量／容量）
に例１から３までのいずれかの化合物を溶解し、
点眼処方物とした。溶液のPHは5.7であつた。 生物活性 ａ） イン ビトロー抗ウイルス活性 一次うさぎ腎臓細胞の細胞培養物中の種々のウ
イルスに対し、アサイクロビルと比較し、例１か
ら３の化合物の活性について１連の生物試験を行
なつた。 ウイルスは、単純性疱疹ウイルスタイプ１（株
KOS、McIntyreおよびＦ）および同じくタイプ
２（株Lyons，Ｇおよび196）である。 ６個の株の由来およびウイルスでおこされる細
胞病原性の抑制の測定はE.de Clercq等により、
J.Infect Dis.，141，563（1980）に記載されてい
る。 試験の結果は次表に示すが、最小阻止濃度つま
り細胞培養物中にウイルスでひきおこされる細胞
病原性を50％減少さすに必要な濃度（μｇ／ml）
が示されている。すべての場合、２または３回の
別々の測定の平均が示してある。 略記は、 HSV−１：単純性疱疹ウイルス、タイプ１ HSV−２：単純性疱疹ウイルス、タイプ２
（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンの新
規エステルに関する。 アサイクロビール（acyclovir）としても知ら
れる９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グア
ニンは、特にヘルペスウイルスに対してそうであ
るが、強力な抗ウイルス活性を有する（H.J.
shaeffer等、“Natufe”、272、583−585（1978））。
応用例によつては、水溶性に限界があること、つ
まり、25℃で1.23mg／mlしか溶けないという欠点
がある。この比較的に低い水溶性から、薬剤のあ
る程度の可溶化の要求される水性医薬調製物への
処方が限定される。 我々は今や、下記するような、アサイクロビー
ルのある種のエステルがアサイクロビールに比し
て改良された水溶性を有し、その結果、水性調製
物中で、より大量にアサイクロビールを用いうる
ことを発見した。 本発明によれば、ひとつの特徴として、一般式 （ただし式中、Ｘは酸素原子を表し、R1はヒド
ロキシ基を表し、R2は水素原子を表し、そして
R3は脂肪族アミノ酸アシル基を表わす）を有す
る化合物およびそれらの生理的に許容されうる塩
を提供する。 本発明による化合物の改良された水溶性は、式
（）の化合物の特定の塩で顕著である。たとえ
ば、下記の例１から３までに記載の化合物は、PH
７の等張リン酸塩緩衝液中で測定して約６％（重
量／容量）までの水溶性を有することが分かつ
た。他方、公知化合物アサイクロビールは同様の
条件下では約0.2％（重量／容量）の低い水溶性
しか示さない。従つて本発明の化合物はアサイク
ロビールよりも約30倍の水溶性を有する。それ
で、本発明に準ずる化合物は、点眼薬および筋肉
内投与のための注射用処方物のような水性医薬調
製物に特に有用である。 本発明の化合物は、比較的に高い水溶性に加え
て、インビトローで、アサイクロビールと実質的
に同じ抗ウイルス活性を有する。つまり、化合物
の水溶性の有利な増加は、抗ウイルス活性を犠性
にして得られたのではない。それどころか、ある
種の臨床的応用たとえば支質性角膜炎では、アサ
イクロビールよりすぐれた治療効果を有しうる。 本発明に準ずる有利な化合物は、R1が水溶基
で、R2が水素原子で、ｘが酸素原子である化合
物、つまり、アサイクロビールのアミノ酸エステ
ルおよびそれらの薬剤として許容されうる塩であ
る。 R3で表わされるアミノ酸アシル基は、脂肪族
アミノ酸たとえばグリシン、α−またはβ−アラ
ニンに由来するものである。 式（）の化合物の薬剤として許容されうる塩
は、適当な酸たとえば塩酸、硫酸、リン酸、マレ
イン酸、フマール酸、くえん酸、酒石酸、乳酸ま
たは酢酸に由来するものとする。 本発明化合物は、従来法、たとえば下記する方
法で製造しうる。 つまり、本発明は、別の特徴として、上記一般
式（）の化合物およびそれらの薬剤として許容
されうる塩を提供するが、この方法は、つぎに示
すａ）の方法及び変換）〜）の段階を包含す
る。またつぎに示すｂ）及びｃ）の方法並びに交
換）〜）の段階を包含する方法によつても本
発明の化合物を製造することができる。 ａ） 式 （ただし式中、Ｘは上記定義のようでR1 aは、場
合により保護されている、ヒドロキシ基とし、
R4は場合により保護されているアミノ基とし、
そしてＹは水素原子とする）を有する化合物と、
場合により保護されているアミノ酸またはそれと
機能的に相当する化合物とを反応させ； ｂ） 式 （ただし式中、Ｘ、R2およびR3は上記定義のよ
うであり；Ｍはヒドロキシ基またはアミノ基を表
し、Ｇはアミノ基によりおき代えうるかまたはア
ミノ基に変換しうる原子または基を表わす）の化
合物を、式（）の化合物またはその薬剤として
許容されうる塩に変えるか；または、 ｃ） 式 （ただし式中R1 aおよびR4は上記定義のようで、
Ｑは脱離性の原子または基を表わす）の化合物
と、式 （ただし式中、Ｘ、R2およびR3は上記定義のよ
うであり、Ａは脱離性の基または原子を表わす）
の化合物とを反応させ；そして場合により、つぎ
の変換のひとつまたはひとつより多くを、望む順
序に実施する。 ） 保護基がある場合にそれの除去； ） 生成物が式（）の化合物の場合に、該化
合物の薬剤として許容されうる塩への変換、そ
して ） 生成物が式（）の化合物の薬剤として許
容されうる塩の場合、その塩の親化合物への変
換。 操作ａ）について、エステル化反応は、従来
法、たとえばｐ−トルエンスルホン酸のような酸
性触媒を場合により存在させて、トリエチルアミ
ンまたはＮ，N′ジシクロヘキシル−カルボジイ
ミドのような酸受容体の存在で、ピリジン、ジメ
チルホルムアミドのような溶媒中で反応させる。
反応中の生成水は、望むならば、従来法、たとえ
ば蒸留または水と結合する物質の添加で除去しう
る。ついで、反応生成物として得られたエステル
は、従来法で分離しうる。 適当なアミノ酸自体を用いることとは別に、そ
のような酸と機能的に同等な化合物、たとえば、
酸クロライドのような酸ハライドまたは酸無水物
を用いうる。 望ましくない副反応を避けるためには、アミノ
基保護誘導体を用いるのが有利で、有利なアミノ
基保護誘導体の例には、アシル基、たとえばアセ
チチル基のようなC1-4アルカノイル基；アリール
オキシカルボニル基たとえばベンジルオキシカル
ボニル基；およびアジド基がある。 式（）の化合物の式（）の化合物への変換
（操作(b)）は種々の手段で達成しうる。たとえば
Ｍおよび（または）Ｇがそれぞれにアジド基を表
わす場合に、それは、パラジウムのような適当な
触媒を用いて、接触的水素的添加でアミノ基に還
元しうる。別様に、Ｍおよび（または）Ｇは、そ
れぞれに、たとえばアンモニアを用いるアンモノ
リシスによりアミノ基に変換しうる、ハロゲン原
子またはアルキルチオ基またはアルケニルスルホ
ニル基を表わしうる。R1がヒドロキシ基である
式（）の化合物の調製には、Ｍがアミノ基であ
る式（）の化合物を、たとえば亜硝酸で処理し
て変えうる。別様には、Ｍがメルカプト基または
アルキルチオ基である式（）の化合物を、従来
法による酸化および水解により式（）の化合物
に変えうる。また、Ｍがハロゲンである式（）
の化合物を、２−メルカプトエタノールおよびア
ルカリ金属アルコキサイドたとえばナトリウムメ
トキサイドで処理して、R1がヒドロキシ基であ
る式（）の化合物に変えうる。 これらの方法および他の従来法は、Fused
Pyrimdines、Part、Purines、D.J.Brown編
（1971）Wiley−Interscienceに記載されている。 別法として、Ｍがアミノ基である式（）の化
合物を、アデノシンデアミナーゼのような脱アミ
ノ酵素により、R1がヒドロキシ基である式（）
の化合物に変えうる。 操作(c)において、式（）中のＱ基は、たとえ
ば、水素原子、アシル基たとえばアセチル基のよ
うなC1-4アルカノイル基または、ベンゾイル基の
ようなアロイル基；またはトリメチルシリル基の
ようなトリ−C1-4アルキルシリル基を表わしう
る。式（）中の基Ａは、たとえば、ハロゲン原
子（たとえば塩素）、または、アシル結合がたと
えばアセチル基のようなC1-4アルカノイル基また
はベンゾイル基のようなアロイル基であるアシル
オキシ基を表わしうる。反応は、なるべくはトリ
エチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基の
存在で、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチ
ルホルムアミドのような極性の強い溶媒中で実施
するのが便宜である。別様には、触媒量の強酸た
とえば硫酸の存在で、式（）および（）の化
合物を加熱して熱縮合させうる。 式（）の化合物の合成で中間体として用いら
れる式（）から式（）までの化合物は、従来
法、たとえばU.K.特許明細書No.1523865記載の方
法で製造しうる。これらの方法は、単純に置換さ
れたプリンより製造した中間体を用いている。こ
れらは市販品として入手しうるか、この方面で既
知で、上記引用のテキストブツクのような文献記
載の方法で製造しうる。それで、たとえば、式
（）の化合物を、一般的に、操作(c)に類似の方
法で調製しうる。つまり、適当なプリンと式
（）の化合物とを反応させる。 場合により実施する変換(i)、(ii)および(iii)は従来
法で実施しうる。たとえば、変換）における保
護基の除去は、水解、加溶媒分解または加水素分
解のうち適当な方法で実施しうる。アミノ酸アシ
ル基上の保護基の除去に関しては、たとえばアリ
ールオキシカルボニル保護基の加水素分解および
たとえばパラジウム触媒を用いる接触的水素添加
によるアジド基の変換が有利である。プリン核の
２−および（または）６−位の基の保護に関して
は、C1-4アルカノイル基たとえばアセチル基、ア
ロイル基たとえばベンゾイル基のようなアシル
基、アリールメチル基たとえばベンジル基または
トリ−C1-4アルキルシル基たとえばトリメチルシ
リル基といつた基より選択しうる。アリールメチ
ル保護基は、たとえば加水素分解、つまり、ラネ
ーニツケルまたはパラジウム触媒の存在での水素
添加または液体アンモニヤ中ナトリウムの使用で
除きうる。アシル保護基は、たとえば、なるべく
は水性媒体中で、メチルアミンまたはトリエチル
アミンのようなアミンを用いる水解で除きうる。
トリアルキルシリル保護基は、加溶媒分解たとえ
ばアルコール性または水性のアンモニヤを用いる
分解、またはアルコーリシスで除きうる。 式（）の化合物の薬剤として許容されうる塩
への変換は従来法で行ないうる。たとえば化合物
を適当な酸で処理して酸付加塩とする。 本発明はまた、動物、たとえばヒトのような哺
乳動物におけるウイルス病の治療または予防に用
いるための、式（）の化合物およびそれらの薬
剤として許容されうる塩（以降活性化合物と称す
る）を提供する。これらの化合物は、特に、種々
のDNAウイルスたとえばヘルペス感染症、たと
えば、単純性疱疹ウイルス、水痘ウイルスまたは
帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルスおよび
肝炎ＢウイルスまたはEpstein−Barrウイルスの
治療または予防に特に有用である。活性化合物は
また乳頭腫またはwartウイルスの感染の治療ま
たは予防に用いうる。ヒトの医学療法に用いる上
に、式（）の化合物は、ウイルス病の治療また
は予防のために他の動物たとえば哺乳動物に投与
しうる。たとえば、本発明の活性化合物を、ウイ
ルス病の治療または予防のために、他の動物たと
えば哺乳動物に用いうる。たとえば、活性化合物
は、ウマ rhinopneumonitisの治療に特に有用
である。 さらに、本発明は、動物たとえばヒトのような
哺乳動物でのウイルス病の治療または予防のため
の方法を提供する。この方法は、式（）の化合
物またはそれの薬剤として許容されうる塩の抗ウ
イルスに有効な量を投与することを包含する。 活性化合物は、治療しようとする状態に適当な
いずれのルートでも投与しうる。適当なルートに
は、経口、直腸、経鼻、局所（口内、舌下）、膣
内および注射（皮下、筋肉、静脈、皮内、骨格壁
内、硬膜外）がある。有利なルートは、たとえ
ば、受ける側の状態で変化するであろう。 上記の用途および適用について、上記定義のよ
うな活性成分の必要量は、治療する状態の重篤
さ、治療される疾患を含めていくつかの因子で変
化し、結局は、医者または獣医の判断による。し
かし、一般的に、それぞれ用途および適応につい
て、１日に体重Kgについて0.1から250mg、有利に
は１から100mg、もつとも有利には５から20mgと
する。至適投与量は、１日に体重Kgについて約10
mgとする。特に断わらぬ限り、活性成分の重量は
すべて、式（）の親化合物の重量で表わしてあ
る。それで、塩では比例して増加することにな
る。望む投与量は、１日に適当な間隔で、２、
３、４またはそれ以上の回数に分けて投与する。
分けた分は単位投与形態にする。たとえば、単位
投与形態は、10から1000mg、なるべくは20から
500mg、もつとも有利には100から400mgの活性成
分を含有するようにする。 活性成分を単独投与できるけれども、薬剤処方
物とするのが有利である。ヒトおよび獣医用の双
方で、本発明の処方物は、上記定義のような活性
成分の少なくとも１種に加えて、それに対する許
容されうるひとつまたはひとつより多くの担体そ
して場合により他の治療用成分を含有する。担体
（単または複数）は、処方物の他の成分と混和可
能で被投与者に無害の点で、“許容されうる”も
のでなければならぬ。処方物には、経口、直腸、
鼻腔、局所（口内および舌下）、膣、または注射
（皮下、筋肉、静脈、皮内、骨格壁内および硬膜
外を含む）投与に適当なものがある。処方物は単
位投与形態とするのが便宜で、製薬学の分野でよ
く知られるいずれの方法でも調製しうる。この方
法では、活性成分と、ひとつまたはひとつより多
くの追加の成分から構成される担体とを組合わせ
る。一般的に、活性成分と、液体担体または固体
担体または双方とを均一にそして賢密にあわせ、
必要ならば生成物を成形する。 経口投与に適当な本発明の処方物は、それぞれ
にあらかじめ定められた量の活性成分を含有す
る、カプセル、カシエーまたは錠剤といつたばら
ばらの形となしうる。水性液体または非水性液体
中に溶液または懸濁液に、または、水中油または
油中水の液体エマルジヨンとなしうる。活性成分
は、また、丸薬（bolus）、し（舐）剤、またはペ
ーストとなしうる。 錠剤は、場合によりひとつまたはひとつより多
くの付加成分とあわせて、圧縮または成形により
製造しうる。圧縮錠剤を調製するには、結合剤、
滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または
分散剤と場合により混合した、粉末または課粒の
ような自由流動性の活性成分を適当な機械中で圧
縮する。成形錠剤を調製するには、不活性液体希
釈剤で湿らした粉末化化合物の混合物を適当な機
械中で成型する。錠剤には場合により被覆したり
印をつけたりし、活性成分をゆつくりと調節して
放出するようになしうる。 眼または他の外部組織たとえば口および皮膚の
感染には、処方物は、たとえば0.075から20％
Ｗ／Ｗ、なるべくは0.2から15％Ｗ／Ｗそしても
つとも有利には0.5から10％Ｗ／Ｗ含有する局所
用の軟膏またはクリームとして施すのが有利であ
る。軟膏に処方する時には、活性成分は、パラフ
インまたは水と混和しない軟膏ベースとあわせて
用いる。別様には、活性成分は、水中油クリーム
ベースを用いクリームに処方しうる。 望むならば、クリームベースの水相は、たとえ
ば、少なくとも30％Ｗ／Ｗの多価アルコール、つ
まり、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジ
オール、マンニトール、ソルビトール、グリセロ
ールおよびポリエチレングリコールおよびそれら
の混合物といつた、２または２以上のヒドロキシ
ル基含有アルコールを含有しうる。局所処方物
は、望むならば、皮膚または他の感染を受けた部
分への活性成分の吸収または滲透を強める化合物
を含有しうる。このような皮膚透強化剤には、ジ
メチルスルホキサイドおよび類縁体がある。 眼への局所投与に適当な処方物には、活性成分
に対する適当な担体、特に水性溶媒に溶解または
懸濁させた点眼薬がある。処方物中で、活性成分
はなるべくは、0.5から20％、有利には0.5から10
％、特に約1.5％Ｗ／Ｗとする。 口内局所投与に適当な処方線には、風味付けベ
ースふつうはスクロースおよびアカシアまたはト
ラガカント中に活性成分を含有するロゼンジ、ゲ
ラチンおよびグリセリンまたはスクロールおよび
アカシアのような不活性ベースに活性成分を含有
するパスチル、および適当な液体担体中に活性成
分を含有する口すすぎ剤がある。 直腸投与のための処方物は、ココアバターまた
はサリチレートのようなものを含有する適当なベ
ースとあわせた坐薬である。 担体が固体である鼻腔投与に適当な処方物は、
粒子の大きさがたとえば20から500ミクロンの範
囲の粗い粉末で、吸いこむように投与する。つま
り、鼻に近く保つた粉末容器より鼻腔を通して、
すみやかに吸い込む。担体が液体である適当な処
方物は、活性成分の水性または油性溶液で、鼻腔
スプレーまたは鼻腔ドロツプとして用いる。 膣投与に適当な処方物は、ペツサリー、タンポ
ン、クリーム、ゲル、ペースト、ホーマツまたは
スプレーの形となしうる。ここでこれらは、活性
成分に加えて、この方面の技術で適当とされる担
体を含有する。 注射投与に適当な処方物は、水性および非水性
の無菌の注射溶液で、抗酸化剤、緩衝液、静菌
剤、および被投与者の血液と等張とするための溶
質を含有しうる。また、懸濁剤および濃厚化剤を
含有してよい、水性および非水性の無菌懸濁液と
する。処方物は単位投与および反復投与の容器中
に存在させうる。たとえば封入アンプルおよびび
んの中に入れる。そして、凍結乾燥状態に保存
し、使用直前に注射用の水のような無菌液体担体
を加えるだけですむようにする。前記した種類の
無菌粉末、課粒および錠剤より、即座に注射用の
溶液および懸濁液を調製しうる。筋肉注射用の処
方物が特に有利である。 有利な単位投与処方物は、前記したように、１
日の投与量または１日の投与量を分けたもの、ま
たは、それらをさらに分けたものである。 理解されたいこととして、本発明の処方物は、
上記に具体的に示したものに加えて、問題として
いる処方物の型について、この分野で従来から用
いられている材料、たとえば、経口投与に適当な
ものとして風味剤を含有しうる。 本発明はさらに、上記定義のような活性成分の
少なくとも１種類を獣医用の担体とあわせて含有
する、獣医用組成物を提供する。 獣医用担体は、本発明の組成物を投与する目的
に有用な材料で、獣医の分野で用いて不活性であ
るかまたは許容されそして活性成分と混和しう
る、固体、液体またはガス材料でありうる。これ
らの獣医用組成物は、経口、注射または他の望む
ルートで投与しうる。 経口投与のためには、組成物は、錠剤、顆粒、
ドレンチ、ペースト、カシエー、カプセルまたは
飼料添加物の形状でありうる。顆粒は、湿式顆粒
化、プレコンプレツシヨンまたは充填のようなよ
く知られている方法で実施しうる。不活性液体ビ
ヒクル中でドレンチとするかまたは水または油ベ
ースで懸濁液となしうる。なるべくはさらに追加
の成分たとえば調剤用の成分を含有する。これら
の処方物はなるべくは15から85％の活性成分を含
有する。 例 つぎに実施例で本発明を説明する。例中、
XAD−２はポリスチレンパール（pearl）の吸収
剤を意味する。NMRスペクトルのシグナルはつ
ぎのように示す。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝
三重線、ｍ＝多重線、brs＝ブロードシグナル 例 １ ９−（２−グリシルオキシエトキシメチル）グ
アニン塩酸塩の製造 （式でR3＝−COCH2NH2・HCl） ａ） 1.25ｇ（5.55ミリモル）の９−（２−ヒド
ロキシエトキシメチル）グアニンおよび0.78ml
（5.55ミリモル）のトリエチルアミンを40mlの
乾燥ジメチルホルムアミドに含有する溶液を氷
冷し十分にかくはんしておき、0.84ml（8.4ミ
リモル）のアジドアセチルクロライドを５mlの
乾燥ジメチルホルムアミドに含有する溶液を10
分で滴加した。０℃で45分十分にかくはんして
から、0.11ml（1.1ミリモル）のアジドアセチ
ルクロライドを１mlのジメチルホルムアミドに
含有する溶液を滴下し、15分かくはんした。15
mlの７％NaHCO3を加えて反応を止め、混合
物を減圧で蒸発乾こした。残留物は塩化メチレ
ン：ジエチルエーテル：エタノール（容量比
５：５：１）混合物の20mlでこねた。生成固型
物を取し、冷水で十分に洗い、活性炭処理後
熱水より再結した。1.02ｇ（62％）の９−（２
−アジドアセトキシエトキシ−メチル）グアニ
ンを得た。融点175−177℃（分解）。 MS ｍ／e308（＋+），151（base＋Ｈ）；IR
（KBr）2110（N3），1745（COOR）cm-1；UV
（リン酸塩緩衝液，PH＝７）λnax253nm（ξ8.42
×103），270（肩）；TLCRf0.27（CHCl3−
MeOH，８：２），Rf0.60（EtOH−HOAc，
８：２）。 ｂ） 段階ａ）の生成物の1.23ｇ（４ミリモル）
と、10％pd／ｃの1.0ｇと、1.0N HClの４mlと
の混合物を、水とエタノールとの混合物（容量
比１：１）の250mlに含有する混合物を、2.758
バールの水素圧で90分水素添加した。触媒を
去し水で十分に洗つた。液を洗浄液と合併
し、減圧で蒸発乾こした。残留物を水とエタノ
ールの混合物より２度結晶化し、0.83ｇ（65
％）の９−（２−グリシルオキシエトキシメチ
ル）グアニン塩酸塩を得た。融点148−150℃。
IR（KBr）3200−2350（NH3 +），1750（COOR）
cm-1；UV（0.1N HCl）．λnax253nm（ξ8.53×
103），275（肩）；NMR（60MHz，DMSO−d6／
D2O）δ3.85（ｓ，2H，Ｎ−CH2−CO），4.25
（ｍ，4H，−CH2CH2−），5.5（ｓ，2H，０−
CH2−Ｎ），8.3（ｓ，1H，８−Ｈ）；TLCRf
0.29（EtOH−HOAc，８：２）； 分析値：計算値，C10H14N6O4.HCl：C37.69
％，H4.74％，N26.87％、実験値，C37.84％，
H4.64％，N26.25％）． 例 ２ ９−（２−Ｏ−α−アラニルオキシエトキシメ
チル）グアニン塩酸塩の製造 （式中、R3＝−COCH（CH3）NH2・HCl） ａ） ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グ
アニンの0.99ｇ（４ミリモル）と、Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−α−アラニン（Aldrich）の
1.026ｇ（4.3ミリモル）と、無水ｐ−トルエン
スルホン酸の0.04ｇと、Ｎ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの1.755ｇ（5.6ミリモル）
とを80mlの乾燥ピリジンに含有する混合物を、
室温で１日十分にかくはんした。ついで、１ml
の酢酸を加え、さらに１時間十分にかくはんし
た。反応混合物を過し、沈殿は熱メタノール
で十分に洗つた。液を洗液と合併し蒸発乾こ
し、残留物をシリカゲルカラム（50ｇ）に加
え、クロロホルム：メタノール（容量比９：
１）の混合物で溶出した。メタノールより結晶
化し、1.15ｇ（67％）の保護されたα−アラニ
ンエステル（式、R3＝−COCH（CH3）
NHCOOCH2OC6H5）融点145−147℃を得た。 UV（MeOH）〓nax255nm（ξ9.87×103，270（肩）；
TLCRf0.40（CHCl3−MeOH，８：２）． ｂ） ａ）で得た保護されたα−アラニンエステ
ルの0.662ｇ（1.54ミリモル）と0.5NのHClの
3.1mlとを、水：メタノール（容量比１：１）
の混合物200mlに含有する混合物を、0.30ｇの
10％パラジウム−炭の存在で2.758バールの水
素圧で２時間水素添加した。そのあとで触媒を
去し、水洗した。液を水洗後と合併し減圧
で蒸発乾こした。固体残留物を水とエタノール
との混合物より結晶化し、0.354ｇ（71％）の
９−（２−Ｏ−アラニルオキシエトキシメチル）
グアニン−塩酸塩を得た。融点153−155℃。
UV（0.1N HCl）〓nax254nm（ξ1.10×104），273
（肩）；NMR（100MHz，DMSO−d6）1.36（ｄ，
3H，CH3，Ｊ＝８Hz），3.72（ｍ，2H，
COOCH2−CH2 −０），4.04（ｑ，1H，CH，Ｊ
＝８Hz）；4.26（ｍ，2H，COOCH2−），5.38
（ｓ，2H，０−CH2−Ｎ），6.74（ｓ，2H，２−
NH2），7.84（ｓ，1H，８−Ｈ）8.56（br ｓ，
3H，−NH3 +），10.9（br ｓ，1H，１−NH）；
TLCRf0.23（EtOH−HOAc，８：２）． 分析値：計算値，C11H16O4N6.HCl：C39.69
％，H5.15％，N25.36％，実験値，C39.52％，
H5.06％，N25.18％． 例 ３ ９−（（２−Ｏ−β−アラニルオキシエトキシメ
チル）グアニン塩酸塩の製造 （式中で、R3＝−COCH2CH2NH2・HCl） ａ） 0.99ｇ（４ミリモル）の９−（２−ヒドロ
キシメチル）グアニンおよび1.026ｇ（4.3ミリ
モル）のＮ−カルボベンジルオキシ−β−アラ
ニン（Aldrich）を用い、例2a）の方法を反復
した。メタノールより結晶化し、1.24ｇ（72
％）の保護されたβ−アラニンエステルを得
た。融点147−148℃．UV〓nax254nm（ξ9.91×
103）（MeOH）270（肩）NMR（60MHz，ピリ
ジン−d5）δ2.65（ｔ，2H，−CH2−COO，Ｊ＝
６Hz），3.65（ｍ，4H，Ｎ−CH2 −CH2 and
COOCH2−CH2 −Ｏ），4.20（ｍ，2H，
COOCH2−），5.20（ｓ，2H，０−CH2−Ｎ），
5.50（ｓ，2H，PhCH2−０）7.3（ｍ，5H，フエ
ニル），8.1（ｓ，1H，８−Ｈ）；TLCRf0.41
（CHCl3−MeOH，8.2）． ｂ） 段階ａ）で得られた保護されたβ−アラニ
ンエステルの0.99ｇ（2.3ミリモル）を、当量
のHClの存在で例2b）の類似の方法で水素添加
した。例2b）の方法で反応混合物を処理した
あとで、融点202−204℃（分解）の９−（２−
Ｏ−β−アラニルオキシエトキシメチル）グア
ニン塩酸塩の0.590ｇ（77％）を得た。UV
（0.1N HCl）〓nax2.54nm（1.09×104），273（肩）；
NMR（100MHz，DMSO−d6）δ2.69（ｍ，2H，
−CH2−COO），3.01（ｍ，2H，Ｎ−CH2 −
CH2），3.71（ｍ，2H，COOCH2−CH2 −０），
4.15（ｍ，2H，COOCH2−），5.38（ｓ，2H，０
−CH2−Ｎ），6.71（ｓ，2H，２−NH2），7.84
（ｓ，1H，８−Ｈ），8.08（br ｓ，3H，−
NH3 +），10.86（br ｓ，1H，１−NH），
TLCRf0.23（EtOH−HOAC，８：２）； 分析値：計算値，C11H16O4.HCl：C39.69％，
H5.15％，N25.36％． 実験値，C39.78％，H5.23％，N25.21％． 例 Ａ 点眼薬処方物 1.52ｇのホウ酸、0.0008ｇのホウ砂および0.01
ｇのベンズアルコニウムクロライドを100mlの蒸
留水に含有する等張緩衝液に１％（重量／容量）
に例１から３までのいずれかの化合物を溶解し、
点眼処方物とした。溶液のPHは5.7であつた。 生物活性 ａ） イン ビトロー抗ウイルス活性 一次うさぎ腎臓細胞の細胞培養物中の種々のウ
イルスに対し、アサイクロビルと比較し、例１か
ら３の化合物の活性について１連の生物試験を行
なつた。 ウイルスは、単純性疱疹ウイルスタイプ１（株
KOS、McIntyreおよびＦ）および同じくタイプ
２（株Lyons，Ｇおよび196）である。 ６個の株の由来およびウイルスでおこされる細
胞病原性の抑制の測定はE.de Clercq等により、
J.Infect Dis.，141，563（1980）に記載されてい
る。 試験の結果は次表に示すが、最小阻止濃度つま
り細胞培養物中にウイルスでひきおこされる細胞
病原性を50％減少さすに必要な濃度（μｇ／ml）
が示されている。すべての場合、２または３回の
別々の測定の平均が示してある。 略記は、 HSV−１：単純性疱疹ウイルス、タイプ１ HSV−２：単純性疱疹ウイルス、タイプ２
【表】
この表は、例１から３までの化合物の抗ウイル
ス活性が、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）
グアニンの活性と実質的に同じことを示す。 ｂ） インビボーでの抗ウイルス活性 例１の化合物のインビボー抗ウイルス活性を既
知の抗ウイルス剤ブロムビニルデオキシウリジン
と比較した。 0.5（Ｗ／Ｖ）のブロムビニルデオキシウリジン
または１％Ｗ／Ｖの例１の化合物を含有する点眼
薬を、100mlの蒸留水中1.52ｇのホウ酸0.008ｇの
ホウ砂および0.01ｇのベンズアルコニウムクロラ
イドを含有する等張ホウ酸塩緩衝液中で調製し
た。溶液のPHは5.7であつた。抗ウイルス成分を
含まないビヒクルのみをプラセボーに用いた。点
眼薬にはコードを付した。 1.5から２Kgの体重の、Califoniaアルビノうさ
ぎとDendermonde白うさぎの交配種を用いた。
McNeillおよびKaufmanの技術（Arch.
Ophthalmol.97：727−729、1979）の技術によ
り、30頭のラツトに支質角膜炎をおこした。１
mg／Kgにフエンタニルサイトレート（fentanyl
citrate）を皮下注射してうさぎを麻酔した。ml
について104・5プラスチツク形成単位のHSV−
１（McIntyre株）を含有するウイルス懸濁液0.2
mlを、両方の眼の角膜支質の中心に注射した。 うさぎには１連番号を付し、各３頭の群とし
た。例１の化合物含有、ブロムビニルデオキシ含
有、プラセボの、それぞれの点眼薬をたらした。
ウイルス接種の翌日から治療を始めた。処方物の
１滴宛を１時間おきにたらした。１日９回実施し
た。連続５日間治療した。それぞれのうさぎの両
眼共に同じ処置をした。 角膜炎の重篤さを、スリツトランプを用いて同
一人が評価した。角膜支質および前室の構造を調
べるのに白色の照明を用いた。上皮性角膜炎およ
び角膜の潰瘍を判定するのに１％のフルオルセイ
ンナトリウム点眼液およびコバルトブルーのフイ
ルターを用いた。 例１の化合物およびブロムビニルデオキシウリ
ジン点眼薬は、支質性角膜炎の抑制に有効であつ
た。プラセボー群と２種の活性化合物とのあいだ
の角膜炎の程度を示すスコアに全観察期間を通じ
て統計的に有意差があつた。プラセボー群では、
感染させてから最初の２日に重篤な角膜炎を生じ
た。例１の化合物は病気の進行を止めた。それで
治療が始まつてからスコアは一定に留まつた。ブ
ロムビニルデオキシウリジンによる治療は序々に
進んだ。治療４日目より以降、ブロムビニルデオ
キシウリジンの有利な効果は、例１の化合物を凌
いだ。実験におけるHSV−１支質角膜炎には虹
彩炎が伴なつた。この複雑な虹彩炎の重篤さは、
角膜炎のスコアと同じパターンを示した。それ
で、両方の化合物共に虹彩炎のスコアを著しく減
少させた。虹彩炎のスコアについて、プラセボー
群と例１の化合物群とのあいだに、２から８日に
おいて有意差があつた。プラセボー群とブロムビ
ニルデオキシウリジン群とのあいだにも有意差が
あつた。 ｃ） 本発明の化合物の毒性 上記のインビボーでの抗ウイルス活性の試験に
おいて、例１の化合物を含有する点眼薬をうさぎ
に投与した際、いずれのうさぎにおいても何らの
刺激も与えず例１の化合物の毒性を示唆するよう
な病態変化は現れなかつた。
ス活性が、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）
グアニンの活性と実質的に同じことを示す。 ｂ） インビボーでの抗ウイルス活性 例１の化合物のインビボー抗ウイルス活性を既
知の抗ウイルス剤ブロムビニルデオキシウリジン
と比較した。 0.5（Ｗ／Ｖ）のブロムビニルデオキシウリジン
または１％Ｗ／Ｖの例１の化合物を含有する点眼
薬を、100mlの蒸留水中1.52ｇのホウ酸0.008ｇの
ホウ砂および0.01ｇのベンズアルコニウムクロラ
イドを含有する等張ホウ酸塩緩衝液中で調製し
た。溶液のPHは5.7であつた。抗ウイルス成分を
含まないビヒクルのみをプラセボーに用いた。点
眼薬にはコードを付した。 1.5から２Kgの体重の、Califoniaアルビノうさ
ぎとDendermonde白うさぎの交配種を用いた。
McNeillおよびKaufmanの技術（Arch.
Ophthalmol.97：727−729、1979）の技術によ
り、30頭のラツトに支質角膜炎をおこした。１
mg／Kgにフエンタニルサイトレート（fentanyl
citrate）を皮下注射してうさぎを麻酔した。ml
について104・5プラスチツク形成単位のHSV−
１（McIntyre株）を含有するウイルス懸濁液0.2
mlを、両方の眼の角膜支質の中心に注射した。 うさぎには１連番号を付し、各３頭の群とし
た。例１の化合物含有、ブロムビニルデオキシ含
有、プラセボの、それぞれの点眼薬をたらした。
ウイルス接種の翌日から治療を始めた。処方物の
１滴宛を１時間おきにたらした。１日９回実施し
た。連続５日間治療した。それぞれのうさぎの両
眼共に同じ処置をした。 角膜炎の重篤さを、スリツトランプを用いて同
一人が評価した。角膜支質および前室の構造を調
べるのに白色の照明を用いた。上皮性角膜炎およ
び角膜の潰瘍を判定するのに１％のフルオルセイ
ンナトリウム点眼液およびコバルトブルーのフイ
ルターを用いた。 例１の化合物およびブロムビニルデオキシウリ
ジン点眼薬は、支質性角膜炎の抑制に有効であつ
た。プラセボー群と２種の活性化合物とのあいだ
の角膜炎の程度を示すスコアに全観察期間を通じ
て統計的に有意差があつた。プラセボー群では、
感染させてから最初の２日に重篤な角膜炎を生じ
た。例１の化合物は病気の進行を止めた。それで
治療が始まつてからスコアは一定に留まつた。ブ
ロムビニルデオキシウリジンによる治療は序々に
進んだ。治療４日目より以降、ブロムビニルデオ
キシウリジンの有利な効果は、例１の化合物を凌
いだ。実験におけるHSV−１支質角膜炎には虹
彩炎が伴なつた。この複雑な虹彩炎の重篤さは、
角膜炎のスコアと同じパターンを示した。それ
で、両方の化合物共に虹彩炎のスコアを著しく減
少させた。虹彩炎のスコアについて、プラセボー
群と例１の化合物群とのあいだに、２から８日に
おいて有意差があつた。プラセボー群とブロムビ
ニルデオキシウリジン群とのあいだにも有意差が
あつた。 ｃ） 本発明の化合物の毒性 上記のインビボーでの抗ウイルス活性の試験に
おいて、例１の化合物を含有する点眼薬をうさぎ
に投与した際、いずれのうさぎにおいても何らの
刺激も与えず例１の化合物の毒性を示唆するよう
な病態変化は現れなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ただし式中、Ｘは酸素原子を表し、R1はヒド
ロキシ基を表し、R2は水素原子を表し、そして
R3は脂肪族アミノ酸アシル基を表わす）を有す
る化合物およびそれらの薬剤として許容されうる
塩。 ２ R3がグリシル基またはα−またはβ−アラ
ニル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ ９−（２−Ｏ−グリシルオキシエトキシメチ
ル）グアニンである、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ４ ９−（２−Ｏ−α−アラニルエトキシメチル）
グアニンである、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ５ ９−（２−Ｏ−β−アラニルオキシエトキシ
メチル）グアニンである、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ６ 塩化水素酸付加塩の形である、特許請求の範
囲第１項から第５項のいずれかに記載の化合物。 ７ 式 （ただし式中、Ｘは酸素原子を表し、R1 aは場合
により保護されているヒドロキシ基を表し、R4
は場合により保護されているアミノ基を表し、Ｙ
は水素原子を表わす）の化合物と、場合により保
護されている脂肪族アミノ酸またはそれと機能的
に同等の化合物とを反応させ；そして場合によつ
ては、以下の変換； ） 保護基があればそれの除去； ） 生成物が式（）の化合物の場合に、その
化合物の薬剤として許容されうる塩への変換；
そして ） 生成物が式（）の化合物の薬剤として許
容されうる塩の場合に、該塩の親化合物への変
換のうちのひとつまたはひとつより多くを実施
することを包含する、一般式（） （ただし式中、Ｘは酸素原子を表し、R1はヒド
ロキシ基を表し、R2は水素原子を表し、そして
R3は脂肪族アミノ酸アシル基を表わす）を有す
る化合物またはそれらの薬剤として許容されうる
塩の製造方法。 ８ 活性成分としての一般式 （ただし式中、Ｘは酸素原子を表し、R1はヒド
ロキシ基を表し、R2は水素原子を表し、そして
R3は脂肪族アミノ酸アシル基を表わす）を有す
る化合物またはそれらの薬剤として許容されうる
塩にあわせて、それらに対する少なくとも１種類
の担体または助剤を含有する、哺乳動物のウイル
ス性疾患の治療または予防に使用するための医薬
または獣医用処方物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8202626A NL8202626A (nl) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. |
| NL8202626 | 1982-06-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5910587A JPS5910587A (ja) | 1984-01-20 |
| JPH04990B2 true JPH04990B2 (ja) | 1992-01-09 |
Family
ID=19839947
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58116807A Granted JPS5910587A (ja) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | グアニン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0099493B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5910587A (ja) |
| AT (1) | ATE45580T1 (ja) |
| CA (1) | CA1208637A (ja) |
| DE (1) | DE3380410D1 (ja) |
| DK (1) | DK159444C (ja) |
| FI (1) | FI76087C (ja) |
| GB (1) | GB2122618B (ja) |
| HU (1) | HU189709B (ja) |
| IL (1) | IL69095A (ja) |
| MY (1) | MY102248A (ja) |
| NL (1) | NL8202626A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| GB8513460D0 (en) * | 1985-05-29 | 1985-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719367D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
| GB8725939D0 (en) * | 1987-11-05 | 1987-12-09 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
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| GB8800312D0 (en) * | 1988-01-07 | 1988-02-10 | Glaxo Group Ltd | Process |
| AU618436B2 (en) * | 1988-12-19 | 1991-12-19 | Wellcome Foundation Limited, The | Antiviral cytosine and guanine derivatives |
| GB8829571D0 (en) * | 1988-12-19 | 1989-02-08 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US5451799A (en) * | 1992-12-28 | 1995-09-19 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | MOS transistor for protection against electrostatic discharge |
| US5831075A (en) * | 1993-06-10 | 1998-11-03 | Rolabo Sl | Amino acid ester of nucleoside analogues |
| GB9320316D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
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| US5543414A (en) * | 1994-07-28 | 1996-08-06 | Syntex (Usa) Inc. | Achiral amino acid acyl esters of ganciclovir and its derivatives |
| US5840891A (en) * | 1994-07-28 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| WO1997027198A1 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing purine derivatives |
| US5756736A (en) * | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US6040446A (en) | 1996-01-26 | 2000-03-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5700936A (en) * | 1996-01-26 | 1997-12-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol valinate |
| US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
| US5869493A (en) * | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| ZA9810490B (en) * | 1997-12-03 | 1999-05-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor |
| KR100978904B1 (ko) | 2001-12-14 | 2010-08-31 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 치료용 ｎ4-아실사이토신 뉴클레오사이드 |
| WO2005120577A2 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Derivatives of chemotherapeutic agents with a formaldehyde releasing moeity |
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| CN115745997A (zh) * | 2022-11-30 | 2023-03-07 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种高纯度伐昔洛韦杂质h制备方法 |
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| AU515553B2 (en) * | 1976-03-01 | 1981-04-09 | The Wellcome Foundation Limited | Purine derivatives |
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1982
- 1982-06-29 NL NL8202626A patent/NL8202626A/nl not_active Application Discontinuation
-
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